BRPI0718615A2 - Uso de tropoelastina para reparo ou restauração de tecido. - Google Patents
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Description
USO DE TROPOELASTINA PARA REPARO OU RESTAURAÇÃO DE TECIDO Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se à tropoelastina e ao reparo e restauração de tecido usando materiais elásticos.
Fundamento da invenção
A elastina é uma proteína de matriz extracelular que é primariamente encontrada na pele, vasos sanguíneos, pulmão e outros tecidos e órgãos que requerem um grau de elasticidade para funcionar. É formada quando os resíduos 10 de lisina em moléculas de tropoelastina se tornam reticulados com resíduos de lisina em outras moléculas de tropoelastina pela lisil oxidase.
A elastina é esperada ser útil em aplicações médicas incluindo o reparo e restauração de tecido e em fornecer 15 superfícies biocompatíveis para os dispositivos médicos tendo predeterminada elasticidade. Nestas aplicações, a elastina é geralmente feita pela reticulação das cadeias laterais de resíduos de lisina em moléculas de tropoelastina recombinantes usando reagentes que reagem com
2 0 lisina e outros resíduos carregados, tais como
glutaraldeído.
Um problema com a elastina produzida da tropoelastina recombinante é que os agentes de reticulação, tais como glutaraldeído podem ser tóxicos ou causar reações de tecido 25 indesejáveis ou alergia em alguns indivíduos. Adicionalmente, como as propriedades elásticas da elastina tendem a ser dependentes da reticulação de cadeias laterais de lisina, há um limite à faixa de propriedades elásticas que a elastina pode fornecer. Também, a exigência para a
3 0 reticulação impossibilita a liberação eficaz através de algumas rotas padrão de administração, por exemplo, injeção, pois sem precaução especial, o agente de reticulação pode fazer a elastina se formar antes da liberação ao local em que a formação de elastina é 5 pretendida.
Há uma necessidade para os materiais elásticos que podem ser formados sem uso de um agente de reticulação.
Há também uma necessidade para composições que podem ser administradas ao tecido por injeção para formar um material elástico em um local em relação ao local de inj eção.
Há também uma necessidade para materiais elásticos tendo qualidades elásticas não encontradas na elastina ou outras proteínas e biomateriais usados para reparo de tecido, aumento e cura de ferida.
Há também uma necessidade para novas formulações para a liberação prolongada ou controlada de compostos farmacêuticos e fatores de tecido e para novas matrizes de célula e tecido.
2 0 Sumário da invenção
A invenção procura pelo menos minimizar uma das limitações ou problemas acima e em determinadas modalidades fornecer um processo para produzir um material elástico de tropoelastina. 0 processo inclui a etapa de aquecimento de 25 uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino para formar um material elástico da tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina. O processo inclui aquecer uma solução de tropoelastina tendo um pH
3 0 alcalino de pelo menos aproximadamente 7,5 e uma concentração de sal de pelo menos aproximadamente 25 mM para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para 5 produzir um material elástico de tropoelastina. 0 processo inclui fornecer um pH alcalino a uma solução de tropoelastina tendo uma temperatura de aproximadamente 370C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para
produzir um material elástico de tropoelastina. O processo inclui fornecer um pH alcalino a uma solução de tropoelastina e permitir que a temperatura da solução aumente a aproximadamente 37 0C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina. O processo inclui a adição de tropoelastina a uma solução tendo um pH alcalino e uma temperatura de aproximadamente 37 0C para
2 0 formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina. 0 processo inclui a adição de tropoelastina a uma solução tendo um pH alcalino e permitir que a temperatura de solução aumente a 25 aproximadamente 37 0C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina. 0 processo inclui ajustar a concentração de sal de uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino e uma temperatura de aproximadamente 370C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina. 0 processo 5 inclui ajustar a concentração de sal de uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino e permitir que a temperatura da solução aumente a aproximadamente 370C para formar um material elástico da tropoelastina na solução.
Em uma outra modalidade é fornecido um agente de volume para aumentar um tecido ou corrigir um defeito de tecido, o agente de volume sendo formado de um material elástico produzido por um processo descrito acima.
Em uma outra modalidade é fornecido um selante para uma ferida, o selante sendo formado de um material elástico produzido por um processo descrito acima.
Em uma outra modalidade é fornecido uma prótese ou dispositivo médico tendo um material elástico sendo produzido por um processo descrito acima.
Em uma outra modalidade é fornecido um kit para formar 20 um material elástico incluindo um primeiro recipiente incluindo tropoelastina, um segundo recipiente incluindo um reagente a ser adicionado â tropoelastina para formar uma solução alcalina incluindo a tropoelastina e instruções escritas para formar um material elástico da tropoelastina
2 5 e do reagente.
Em uma outra modalidade é fornecida uma composição para formar um material elástico incluindo uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino e uma temperatura selecionada para prevenir a formação de um material
3 0 elástico de tropoelastina na solução. Em outra modalidade é fornecido um aparelho para formar um material elástico de tropoelastina incluindo uma primeira câmara incluindo uma solução de tropoelastina; uma segunda câmara incluindo um reagente para ajustar o pH da 5 solução da primeira câmara; meios distribuidores em uso para dispensar a solução da primeira câmara e o reagente para formar uma mistura da solução e do reagente, para formar o material elástico de tropoelastina no mistura.
Em uma outra modalidade é fornecido um aparelho para 10 formar um material elástico de tropoelastina incluindo uma primeira câmara incluindo uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino; uma segunda câmara incluindo uma solução para fornecer uma concentração de sal de aproximadamente 150 mM ou menos à solução da primeira 15 câmara; e meios distribuidores em uso para dispensar as soluções da primeira câmara e segunda câmara para formar uma mistura das soluções, para formar o material elástico de tropoelastina na mistura.
Em outra modalidade é fornecido um implante de
2 0 liberação prolongada ou controlada o implante sendo formado de um material elástico produzido por um processo descrito acima.
Em outra modalidade é fornecida uma matriz de célula ou tecido, a matriz de célula ou tecido sendo formada de um material elástico produzido por um processo descrito acima.
Em outra modalidade é fornecido um método de formar uma solução purificada de tropoelastina incluindo:
- fornecer uma solução de tropoelastina;
- ajuste do pH da solução para formar uma solução tendo pH alcalino, para fazer a tropoelastina na solução ao precipitar;
- remover o precipitado;
- adicionar o precipitado removido a uma solução tendo um pH substancialmente não alcalino, e/ou uma temperatura
substancialmente diminuída, para fazer o precipitado dispersar na solução, para formar uma solução purificada de tropoelastina.
Em outra modalidade é fornecido um método de formar um material elástico da solução de tropoelastina incluindo:
- (1) fornecer uma solução de tropoelastina;
- (2) ajustar o pH da solução para formar uma solução tendo pH alcalino, para fazer a tropoelastina na solução precipitar;
- (3) remover o precipitado;
- (4) adicionar o precipitado removido a uma solução
tendo um pH substancialmente não alcalino, e/ou uma temperatura substancialmente diminuída, para fazer o precipitado dispersar na solução; e
- (5) permitir que a temperatura da solução aumente a
2 0 aproximadamente 370C para formar um material elástico da
tropoelastina na solução.
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1: H&E tingiu a fatia coletada do local de injeção no rato 15 dias após injeção.
Figura 2: H&E tingiu a fatia de material elástico com
fibroblastos integrados. As células estão presentes nos pores dentro do material elástico.
Figura 3: Imagens SEM mostrando a folha de células de fibroblasto crescendo em cima do material elástico.
3 0 Descrição detalhada das modalidades Os inventores descobriram que uma solução de tropoelastina pode ser feita para formar um material elástico ajustando a alcalinidade, temperatura ou concentração de sal da solução. Em determinadas 5 modalidades, o material elástico é formado ajustando a temperatura e/ou alcalinidade somente. Em outras determinadas modalidades, o material elástico pode ter uma concentração de sal de 0 mM.
0 material elástico que os inventores desenvolveram
não é o mesmo que a elastina, pois não requer o reticulação de moléculas de tropoelastina para sua formação. Em contraste, a elastina é formada quando a tropoelastina é reticulada pela lisil oxidase ou glutaraldeído ou agentes similares.
Uma vantagem é que o material elástico da invenção é
geralmente mais biocompatível, pois não contém reticulantes químicos. Será compreendido, entretanto, que o material elástico da invenção pode ser reticulado com a lisil oxidase ou outros agentes químicos, tais como
2 0 glutaraldeído.
Outra vantagem é que o material elástico desta invenção pode ser fornecido com as propriedades que não podem ser encontradas na elastina. Estas propriedades incluem a força de tração e extensão, retrocesso,
compressibilidade, biodegradabilidade e persistência, particularmente em uma cavidade de tecido ou corpo. Consequentemente, com a invenção, a tropoelastina pode ser usada para fornecer dispositivos, próteses e agentes de reparo de tecido que não foram obteníveis usando elastina.
3 0 Uma vantagem adicional é que a formação do material elástico pode ser controlada simplesmente ajustando a temperatura, pH ou sal. Como demonstrado aqui, isto permite mais eficazmente formar um material elástico em um tecido por uma rota de administração, tal como injeção.
Será compreendido que um "material elástico" refere-se
a um material que possa ser formado de tropoelastina sem a reticulação de resíduos de aminoácido de tropoelastina que são de outra maneira reticulados quando a elastina é naturalmente formada (por exemplo, pela lisil oxidase) ou 10 quando a elastina é fabricada (por exemplo, pelo glutaraldeído). Uma vez formado, o material elástico da invenção pode ser reticulado com a lisil oxidase ou outros agentes químicos, tais como glutaraldeído.
Como discutido abaixo um "material elástico" pode também incluir outros componentes.
Geralmente um "material elástico" não é um líquido de fluxo livre. Pode ser um gel, pasta, sólido, ou outra fase que significativamente não tem as propriedades de fluxo. Vantajosamente, de acordo com a invenção, pode-se projetar
2 0 ou de outra maneira selecionar as propriedades da fase que é requerida por parâmetros de manipulação de temperatura, pH ou sal durante a formação do material elástico, ou de outra maneira pela reticulação do material com um agente capaz de reticular as cadeias laterais de aminoácido
2 5 reticuláveis, onde um exemplo de tal reticulador é
glutaraldeído.
Um "material elástico" geralmente retorna a um formato particular ou conformação após uma força, tal como compressão ou extensão que lhe foi aplicada foi retirada.
3 0 0 "material elástico" é referido também como uma elasticidade compressível e extensível, mecanicamente durável, ou material flexível de histerese relativamente baixa. Este material pode ser referido como extensível, tração, resiliente ou capaz de retrocesso.
5 É possível observar visualmente a formação de um
material elástico de uma solução de tropoelastina. A solução de tropoelastina é substancialmente límpida. Quando
o material elástico se forma, a solução diminui em clareza e se torna opaco devido a uma fase tipo precipitado 10 transitória. O material elástico está substancialmente na forma sólida como mencionado acima e pode ter várias aparências dependendo de sua composição. A formação de material elástico pode também ser observada usando qualquer técnica analítica apropriada conhecida na técnica, tal como 15 o monitoramento de uma mudança na temperatura ou transmissão.
Será compreendido que a "tropoelastina" geralmente significa um peptídeo que inclui ou consiste em uma seqüência que é a mesma que ou similar a um domínio
2 0 hidrofílico de tropoelastina. Um domínio hidrofílico tem
uma seqüência que é tipicamente rica em resíduos de lisina e alanina. Estes domínios frequentemente consistem de estiramentos de lisina separados por 2 ou 3 resíduos de alanina, tais como AAAKAAKAA (N° de Id. de Seq.: 1). Outros 25 domínios hidrofílicos não contêm o intervalo de poli- alanina, mas tem lisina próxima de uma prolina preferivelmente. Em contraste, os domínios hidrofóbicos de tropoelastina são ricos em aminoácidos não polares especialmente glicina, valina, prolina e alanina e
3 0 frequentemente ocorrem em repetições de 3 a 6 peptídeos, tais como GVGVP (N° de Id. de Seq. : 2) , GGVP (N° de Id. de Seq.: 3) e GVGVAP (N° de Id. de Seq.: 4).
É importante que o peptídeo que é usado para formar o material elástico inclui pelo menos parte do domínio 5 hidrofílico enquanto este domínio é acreditado ser importante para fazer o material elástico formar quando a alcalinidade, temperatura ou concentração de sal da solução de tropoelastina for ajustada.
Os exemplos de tropoelastina que poderiam ser usados 10 para formar o material elástico da invenção são aqueles que consistem em um domínio hidrofílico ou um homólogo do mesmo, e aqueles que incluem um domínio hidrofílico ou homólogo e parte ou todo de um domínio hidrofóbico. Alguns exemplos são estabelecidos abaixo:
- GGVPGAIPGGVPGGVFYP (N° de Id. de Seq.: 5), GVGLPGVYP
(N° de Id. de Seq.: 6), GVPLGYP (N° de Id. de Seq.: 7), PYTTGKLPYGYGP (N° de Id. de Seq.: 8), GGVAGAAGKAGYP (N° de Id. de Seq.: 9), TYGVGAGGFP (N° de Id. de Seq.: 10) ;
- KPLKP (N° de Id. de Seq.: 11), ADAAAAYKAAKA (N° de 20 Id. de Seq.: 12), GAGVKPGKV (N° de Id. de Seq.: 13), GAGVKPGKV (N° de Id. de Seq. : 14) , TGAGVKPKA (N° de Id. de Seq. : 15) , QIKAPKL (N° de Id. de Seq. : 16) , AAAAAAAKAAAK (N° de Id. de Seq.: 17), AAAAAAAAAAKAAKYGAAAGLV (N° de Id. de Seq. : 18) , EAAAKAAAKAAKYGAR (N° de Id. de Seq. : 19) , 25 E AQAAAAAKAAKY GV GT (N° de Id. de Seq.: 20), AAAAAKAAAKAAQFGLV (N° de Id. de Seq. : 21) , GGVAAAAKSAAKVAAKAQLRAAAGLGAGI (N° de Id. de Seq. : 22) , GALAAAKAAKYGAAV (N° de Id. de Seq. : 23) , AAAAAAAKAAAKAA (N° de Id. de Seq. : 24) , AAAAKAAKYGAA (N° de Id. de Seq. : 25) ,
3 0 CLGKACGRKRK (N° de Id. de Seq.: 26). "Tropoelastina" pode ter uma seqüência que é a mesma que a entrada mostrada na entrada de GenBank AAC98394. Outras seqüências de tropoelastina incluindo um domínio hidrofílico são conhecidas na técnica, incluindo, mas não 5 limitadas a, CAA33627 (Homo sapiens) , P15502 (Homo sapiens), AAA42271 (Rattus norvegicus), AAA42272 (Rattus norvegicus), AAA42268 (Rattus norvegicus), AAA42269 (Rattus norvegicus), AAA80155 (Mus musculus), AAA49082 (Gallus gallus), P04985 (Bos taurus), ABF82224 (Danio rerio),
ABF82222 (Xenopus tropicalis) , P11547 (Ovis aries) .
"Tropoelastina" pode também ser um fragmento destas seqüências contanto que o fragmento inclui pelo menos parte de um domínio hidrofílico como discutido acima. Um exemplo são os aminoácidos 27 a 724 de AAC98394.
Tropoelastina pode também incluir um homólogo de um
peptídeo tendo uma seqüência, tal como descrito acima, em particular AAC983 94, ou seja um homólogo de um peptídeo tendo uma seqüência tal como descrita acima, ou ser um fragmento de um homólogo de um peptídeo tendo uma seqüência
2 0 tal como descrito acima. Aqui "homólogo" refere-se a uma proteína tendo uma seqüência que não é a mesma que, mas que é similar a, uma seqüência de referência. Também tem a mesma função que a seqüência de referência, por exemplo, uma capacidade para formar um material elástico quando uma
2 5 solução do homólogo é manipulada para ajustar a
alcalinidade, temperatura ou concentração de sal como discutido aqui.
Em determinadas modalidades o homólogo tem pelo menos 60% de homologia a um peptídeo tal como descrito acima, em
3 0 particular AAC983 94 ou um fragmento de um peptídeo tal como descrito acima que inclui pelo menos parte de um domínio hidrofílico.
Será compreendido que "tropoelastina" pode ser natural ou recombinante.
5 Aqui "peptídeos tipo elastina" (ELP) refere-se aos
compostos formados pela polimerização de pequenas seqüências de aminoácido (tipicamente menos de 5 aminoácidos em comprimento) isolados das regiões hidrofóbicas de tropoelastina ou elastina que são 10 essenciais para a coacervação das moléculas. Algumas seqüências geralmente usadas incluem GVGVP (N° de Id. de Seq. : 2) , GGVP (N° de Id. de Seq. : 3) , e GVGVAP (N° de Id. de Seq.: 4).
Os inventores descobriram que existe um subconjunto de 15 condições de temperatura, alcalinidade, e concentração de sal dos quais uma solução de tropoelastina pode ser feita para formar um material elástico. Ao não querer ser limitado pela hipótese, acredita-se que estas condições influenciam uma interação entre domínios hidrofílicos de
2 0 moléculas de tropoelastina que conduzem à formação do material elástico. Portanto, o material elástico não é o mesmo que a elastina natural ou artificial que é formada por reticulação de cadeias laterais de aminoácido carregadas. Nem é o mesmo que o material que é formado por
2 5 coacervação de ELP.
Assim em uma modalidade é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo aquecer uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino para formar um material elástico da tropoelastina na
3 0 solução. Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo fornecer um pH alcalino a uma solução de tropoelastina tendo uma temperatura de aproximadamente 370C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo fornecer um pH alcalino a uma solução de tropoelastina e permitir que a temperatura da solução aumente a 10 aproximadamente 37 0C para formar um material elástico da tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo a adição de tropoelastina a uma solução tendo um pH alcalino e uma temperatura de aproximadamente 37 0C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo a adição de tropoelastina a uma solução tendo um pH alcalino
2 0 e permitindo que a temperatura da solução aumente a aproximadamente 3 7 °C para formar um material elástico da tropoelastina na solução.
Em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo o
2 5 ajuste da concentração de sal de uma solução de
tropoelastina tendo um pH alcalino e uma temperatura de aproximadamente 370C para formar um material elástico da tropoelastina na solução.
Geralmente uma solução de concentração de
3 0 tropoelastina maior do que aproximadamente 1,5 mg/mL é capaz de formar um material elástico de integridade desejável embora poucas concentrações sejam também úteis. Na maioria das aplicações a concentração de solução é menor do que aproximadamente 3 00 mg/mL. Consequentemente, uma 5 solução de tropoelastina tendo uma concentração de aproximadamente 1,5 mg/mL a aproximadamente 3 00 mg/mL é preferível. Mais preferivelmente, uma solução de tropoelastina tendo uma concentração entre aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 3 00 mg/mL é usada. Mais 10 preferivelmente, uma solução de tropoelastina tendo uma concentração entre aproximadamente 10 mg/mL a aproximadamente 200 mg/mL é usada.
Determinou-se que um pH de aproximadamente 7,5 ou mais é suficiente para fazer um material elástico se formar da 15 tropoelastina na solução. O pH é geralmente mantido do excedente aproximadamente pH 13 como acima disto o material elástico é menos bem formado. Mais preferivelmente um pH entre aproximadamente pH 9 e pH 13 de é desejável. Entretanto, mais preferivelmente um pH entre 20 aproximadamente pH 10 e pH 11 é usado. Outras medidas de pH que poderiam ser usadas incluem 8,0, 8,5, 9,5, 10, 10,5, e
11,5.
A alcalinidade pode ser ajustada por um número de aproximações incluindo 1) diretamente adindo uma substância
2 5 que aumente o pH a uma solução de tropoelastina, 2)
misturando uma solução contendo quantidades suficientes de uma substância que aumente o pH para fazer com que seja alcalina com uma solução de tropoelastina. A substância que aumente o pH podia ser uma base, tampão, material
3 0 adsorvente de próton. Os exemplos incluindo base Tris, NH4OH e NaOH foram descobertos por serem úteis como substâncias que aumentam ou controlam o pH.
Onde o pH é alcalino e menor do que aproximadamente
9,5, o sal pode ser requerido para formar o material 5 elástico da invenção. Onde o sal é usado, a concentração é geralmente mais do que 2 5 mM e pode ser até 2 00 mM. Preferivelmente, a concentração de sal está entre aproximadamente 100 mM e 150 mM. Mais preferivelmente, a concentração de sal é aproximadamente 15 0 mM. Em 10 particular, os inventores descobriram que enquanto opH diminui (no entanto permanece alcalino) abaixo de pH 10, o sal é requerido para fazer a formação do material elástico e a quantidade de sal requerida aumenta enquanto o pH diminui. Assim por exemplo, aproximadamente em pH 9 a 10, o 15 sal é requerido, por exemplo, uma concentração de sal equivalente a aproximadamente 6 0 mM deve ser fornecida à solução. Em algumas modalidades, a solução deve ter uma osmolaridade equivalente à da solução salina isotônica de mamífero (150 mM) ou menos. Em outras modalidades, a
2 0 solução deve ter uma osmolaridade maior do que 150 mM. A
concentração de sal pode também ser 0 mM.
A concentração de sal da solução pode ser controlada adicionando o sal, incluindo qualquer composto iônico, íons monovalentes ou divalentes, ou espécies de baixo peso 25 molecular capazes de afetar a osmolaridade da solução. Por exemplo, NaCl, KCl, MgSO4, Na2CO3 ou glicose podem ser usados. Um sal preferido é NaCl.
Em uma outra modalidade é fornecido um método de formar um material elástico da solução de tropoelastina
3 0 incluindo: - (1) fornecendo uma solução de tropoelastina;
(2) ajustando o pH da solução para formar uma solução tendo pH alcalino, para fazer a tropoelastina na solução precipitar;
5 - (3) removendo o precipitado;
- (4) adicionando o precipitado removido a uma solução tendo um pH substancialmente não alcalino, e/ou uma temperatura substancialmente diminuída, para fazer o precipitado à dispersão na solução; e
- (5) permitindo que a temperatura da solução aumente
a aproximadamente 370C para formar um material elástico da tropoelastina na solução.
Em uma modalidade a temperatura da solução está preferivelmente entre aproximadamente 4°C a aproximadamente 15 3 7 0C na etapa (2) e menos do que aproximadamente 4 0C na etapa (4) . Adicionalmente, em uma modalidade o pH da solução é preferivelmente pelo menos aproximadamente pH 9 na etapa (2) e menos do que aproximadamente pH 9 na etapa (4) . O pH pode ser tão baixo quanto aproximadamente pH 7,5 20 na etapa (4) . Ainda, em uma modalidade a concentração de sal da solução está preferivelmente entre aproximadamente 0 mM e 2 00 mM.
Assim, em outras modalidades é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina 25 incluindo aquecer uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino que é menos de 10 e uma concentração de sal de 150 mM ou menos para formar um material elástico da tropoelastina na solução. Estas modalidades são particularmente preferíveis para aplicações in vivo desde
3 0 que o pH da solução de tropoelastina e o material elástico é mais próximo ao pH de mamífero
Em modalidades adicionais é fornecido um processo para produzir um material elástico de tropoelastina incluindo o ajuste da concentração de sal de uma solução de 5 tropoelastina tendo um pH alcalino e permitindo que a temperatura da solução aumente aproximadamente a 37 0C para formar um material elástico de tropoelastina na solução.
Determinou-se que uma temperatura ao redor de 37 0C é preferível para fazer um material elástico se formar da 10 tropoelastina na solução. Entretanto, em determinadas modalidades uma temperatura de menos de 37 0C pode ser usada. Geralmente a temperatura é maior do que 4°C. É geralmente menor do que 42°C. Os inventores descobriram que a temperatura requerida para formar um material elástico é 15 inversamente relacionada à concentração de tropoelastina na solução de tropoelastina. Isto é, uma solução com uma concentração baixa de tropoelastina irá requerer uma temperatura mais alta para formar um material elástico. Os inventores descobriram também que a flexibilidade aumenta,
2 0 e a integridade persiste por mais tempo, como uma função do tempo onde a solução de tropoelastina é mantida em uma determinada temperatura.
A solução pode ser aquecida fornecendo a solução em ou sobre um tecido de mamífero e permitindo que transferência
2 5 de calor de tecido aumente a temperatura da solução, ou
irradiando o tecido.
Alternativamente, a solução pode ser aquecida contatando a solução com uma superfície inanimada e aquecendo a superfície. A superfície inanimada pode ser
3 0 fornecida em um molde fornecendo o material elástico formado pelo método com um formato ou conformação predefinida, e em uma pode adicionalmente ser fornecida em uma prótese, stent ou dispositivo similar.
Onde o aquecimento da solução é fornecido para 5 provocar a formação do material elástico (isto é, onde o pH apropriado e/ou condições de sal foram fornecidos) , a solução é geralmente armazenada em temperaturas abaixo de
3 0°C, preferivelmente aproximadamente 4 °C, até que seja requerida para a formação de um material elástico.
É preferível que a maioria de tropoelastina
inicialmente em solução seja usada para formar o material elástico.
Em determinadas modalidades o material elástico formada de uma solução de tropoelastina por um processo 15 descrito acima pode ser reticulada com um agente capaz de reticular as cadeias laterais de resíduos de tropoelastina, tais como lisina. Como discutido aqui, a reticulação não é necessária para a formação do material elástico e certamente este é um ponto de distinção entre o material 20 elástico da invenção e elastina. Ao não desejarem ser limitados pela teoria, os inventores acreditam que os materiais elásticos formam pelo menos em parte devido a uma combinação de interações de carga incluindo resíduos de tirosina, lisina e arginina carregados, assim como 25 estabilizando ligações de hidrogênio. Os inventores acreditam que ditirosina pode ser formada. De forma importante, estas interações ocorrem na ausência de um agente de reticulação.
Entretanto, em determinadas aplicações descritas
3 0 abaixo, é útil reticular estas cadeias laterais quando o material elástico foi formado enquanto este fornece propriedades adicionais ao material elástico.
Especificamente, em comparação com o material elástico formado na ausência de reticulador, o uso de um 5 reticulador, tal como glutaraldeído dá um material elástico que é mais duro, mais denso, mais resistente, e portanto provavelmente mais bioestável in vivo. Os inventores sugerem que este material pode ser preferível sobre o material elástico ligado não reticulado para aplicações de 10 restauração de tecido mais exigentes ou quando a adesão com
o tecido natural circunvizinho é não essencial. Nota-se, quando o glutaraldeído é adicionado a uma solução de pH alcalino de tropoelastina, os inventores descobriram surpreendentemente que uma cor distintiva aparece quando o 15 material elástico se forma, que podem ser clinicamente úteis como um determinante de formação sólida.
Contempla-se que qualquer agente de reticulação que pode ser usado para formar a elastina, se naturalmente ou artificialmente, pode ser usado. Os exemplos incluem lisil
2 0 oxidase, transglutaminase, glutaraldeído, genipina e
reticulantes reativos a amina, tais como BS3. Em uma modalidade, o agente de reticulação é glutaraldeído e é usado em uma concentração de aproximadamente 0,001% de peso/vol de solução a aproximadamente 0,5% de peso/vol de solução.
O processo da invenção e o material elástico formado deste são particularmente úteis em aplicações de volume de tecido, por exemplo, aplicações onde há uma necessidade em realçar ou melhorar cosmeticamente a aparência (por
3 0 exemplo, enchimento de lábios, preenchendo dentro de dobras nasolabiais, redução de rugas ou outros melhoramentos de tecido), ou aplicações médicas onde há uma necessidade de suportar um defeito congênito, ou defeito causado por doença ou ressecção cirúrgica.
5 Mais detalhadamente, enquanto a formação do material
elástico pode ser controlada simplesmente ajustando a temperatura, pH ou sal, isto permite formar um agente de volume in si tu injetando uma solução de tropoelastina tendo, um pH alcalino em um local desejado e permitir que 10 transferência de calor do tecido faça que o material elástico se forme. Adicionalmente, o sincronismo da formação do material elástico, e as propriedades e persistência elástica do material assim formado podem ser ajustadas manipulando o sal ou pH, ou adicionando agentes 15 de reticulação após o material elástico ter sido forma.
Um benefício principal é que o agente de volume pode eficazmente ser fornecido usando uma agulha de calibre fino. Neste modo de administração, a viscosidade da solução de tropoelastina para formar o agente de volume pode ser
2 0 controlada manipulando um ou mais de temperatura,
concentração de pH ou sal, ou o tempo de incubação em pH elevado antes de abaixar o pH em preparação para a injeção.
A solução de tropoelastina pode ser injetada intradermicamente ou subcutaneamente, ou mais profundo ou abaixo da derme, ou em outro tecido, a fim de fornecer um depósito de material elástico.
Consequentemente, em uma modalidade a invenção fornece um método para cosmeticamente melhorar um tecido incluindo injetar uma solução contendo tropoelastina em um tecido que
3 0 requerendo melhoramento cosmético para formar um material elástico de acordo com um processo descrito acima no tecido. 0 melhoramento cosmético pode ser remover ou reduzir as rugas de pele, aumentar lábios ou de outra maneira reduzir ou remodelar a aparência de um tecido, 5 perfil de tecido, ou característica facial. A solução de tropoelastina pode ser mantida fresca, por exemplo aproximadamente 40C antes de injeção e ser aquecida à temperatura corporal por transferência de calor do tecido. Alternativamente, uma fonte de energia externa pode ser 10 usada para irradiar o tecido para aumentar a temperatura da solução de tropoelastina para formar o material elástico no tecido.
A solução de tropoelastina pode também ser aplicada à superfície de um tecido para fornecer uma cobertura ou sustentação pelo material elástico.
Consequentemente, em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para sustentar um tecido ou órgão em um local de doença, trauma, ressecção cirúrgica ou outra ferida incluindo injetar ou de outra maneira aplicar uma
2 0 solução contendo tropoelastina em ou sobre um tecido ou
órgão requerendo suporte para formar um material elástico de acordo com um processo descrito acima em ou sobre o tecido ou órgão. Em um exemplo a solução de tropoelastina é injetada para formar um material elástico que fornece o 25 aumento sobre o local de um esfíncter, tal como seria requerido para aumentar em torno do esfíncter de bexiga como uma forma de tratamento de incontinência urinária.
Nas modalidades acima, a solução de tropoelastina alcalina pode ser resfriada, por exemplo a aproximadamente
3 0 4 °C, antes da injeção e então ser aquecida à temperatura corporal por transferência de calor do tecido. Alternativamente, uma fonte de energia externa pode ser usada para irradiar o tecido para aumentar a temperatura da solução de tropoelastina para formar o material elástico no 5 tecido.
Será compreendido que o material elástico pode ser preparado externamente de acordo com um processo descrito acima e então inserido em um tecido ou cavidade de tecido.
Por exemplo, a solução de tropoelastina pode ser 10 moldada em um molde e o material elástico formado de acordo com um processo descrito acima a fim gerar um formato apropriado para implantação subsequente em um paciente. Um exemplo é onde a remoção cirúrgica de parte de um tecido de paciente deixa uma cavidade requerendo preenchimento com um 15 material elástico biocompatível. Sob estas condições, o formato da posição que requer preenchimento pode ser avaliado usando métodos conhecidos e um molde apropriado preparado baseado nesta avaliação. A solução de tropoelastina é então moldada dentro do molde e um material
2 0 elástico formado de acordo com um processo descrito acima
para implantação dentro da posição requerendo preenchimento.
Em um outro exemplo, a solução de tropoelastina pode ser formada em um material elástico de acordo com um 25 processo descrito acima na forma de partículas. Por exemplo, as partículas podem ser formadas usando uma emulsão, microfluidica, ou outro sistema como conhecido na técnica para fazer partículas. As partículas podem também ser formadas de uma solução de tropoelastina de
3 0 concentração de tropoelastina menor do que aproximadamente 1,5 mg/mL. As partículas podem ser substancialmente esféricas e ter um diâmetro variando de 0,1 micrômetros a 10 micrômetros. As partículas de material elástico podem ser enviadas à posição requerendo tratamento usando as 5 técnicas de liberação de alta velocidade conhecidas na técnica.
Uma vantagem de formar o material elástico de uma solução de tropoelastina de acordo com um processo descrito acima é que o material elástico pode ser feito para se 10 formar rapidamente, certamente mais rapidamente do que pode ser conseguido quando a elastina é formada. Isto permite uma variedade de formatos intricados e complexos a serem formados em um molde que não pode ser formado pela elastina. Uma vantagem adicional é que como a taxa de 15 formação do material elástico de um material de tropoelastina pode ser controlada pela temperatura, pH e/ou sal de manipulação, os gases podem ser introduzidos em um processo controlado para formar bolhas e gerar uma matriz tipo esponja aberta. Alternativamente, a formação de bolhas
2 0 pode ser evitada se desejado.
Uma outra abordagem para formar um implante de tecido externamente é o uso de técnicas incluindo a litografia a base de laser, eletropulverização e eletrorotação.
O material elástico formado de uma solução de 25 tropoelastina de acordo com um processo descrito acima é particularmente útil para o fechamento de feridas, ou para adicionar sustentação às feridas recentemente reparadas, em particular feridas onde o tecido de granulação foi colocado, mas a fibrose substancial que daria de outra
3 0 maneira a força à ferida curada não ocorreu. Os exemplos destas feridas incluem feridas cirúrgicas, ou feridas causadas por trauma, tal como laceração, abrasão, perfuração, ou queimaduras ou outros defeitos. As feridas podem ser encontradas dermicamente, subcutaneamente, em 5 tecido profundo ou em um órgão requerndo pelo menos alguma elasticidade para funcionar.
0 material elástico formado da solução de tropoelastina de acordo com um processo descrito acima é útil em circunstâncias em que os selantes de fibrina e
colas cirúrgicas são convencionalmente usados. Um exemplo é onde uma anastomose requer o fechamento eficaz para reduzir a perda de fluido. Outro exemplo é onde há uma necessidade de rapidamente originar fluxo sanguíneo, ou prevenir a invasão por microrganismos.
Há várias rotas de administração. Estas incluem
pulverização, limpar, derramar, colar ou contatar uma solução de tropoelastina na ferida para fazer o material elástico se formar de acordo com um processo descrito acima, e/ou na superfície da ferida.
2 0 Assim, em uma modalidade é fornecido um método para
fechar um tecido ferido incluindo a pulverizar, colar, derramar, limpar ou contatar uma solução de tropoelastina contra uma ferida de tecido para fazer um material elástico se formar de acordo com um processo descrito acima.
Nestas modalidades, a solução de tropoelastina pode
ser suplementada com outros compostos, proteínas e fatores para facilitar, modular ou melhorar o fechamento de uma ferida.
Como notado acima, uma vantagem de formar o material
3 0 elástico de uma solução de tropoelastina de acordo com um processo descrito acima é que o material elástico pode ser feito para se formar rapidamente, certamente mais rapidamente do que pode ser conseguido quando elastina é formada. Consequentemente, é previsto que seria possível 5 obter o fechamento rápido de uma ferida. Adicionalmente, o fato que a manipulação de temperatura, pH e/ou sal afeta a taxa de formação do material elástico significa que a taxa de fechamento de uma ferida pode ser controlada mais eficazmente.
Adicionalmente à sustentação de tecido e agentes de
volume descritos, o material elástico formado de uma solução de tropoelastina de acordo com um processo descrito acima é particularmente útil para a fabricação de próteses e dispositivos médicos. Os exemplos incluem enxertos ou
stents para prender estruturas biológicas abertas, tais como vasos e câmaras. Outros exemplos incluem faixas para ajudar as estruturas biológicas com retrocesso.
Uma aplicação adicional é fornecer um revestimento biocompatível a um dispositivo médico de outra maneira
2 0 biologicamente incompatível (tal como um marcapasso ou
implante coclear) que é elástico, resiliente e capaz de persistir em um local de tecido. Nestas modalidades, o material elástico é particularmente importante para evitar fibrose.
0 fato que o material elástico pode ser feito para se
formar rapidamente, certamente mais rapidamente do que pode ser conseguido quando elastina é formada, significa que um revestimento de superfície uniformemente fino pode ser aplicado a um dispositivo médico, fornecendo
3 0 biocompatibilidade sem interferir com o desempenho do dispositivo.
Em outras modalidades são fornecidos kits e composições úteis para formar um material elástico usando uma solução de tropoelastina de acordo com um método 5 descrito acima. Em uma forma, um kit inclui um primeiro recipiente incluindo tropoelastina, um segundo recipiente incluindo um reagente para fornecer uma solução alcalina, e instruções escritas para formar um material elástico usando a tropoelastina e o reagente.
Em uma modalidade é fornecido uma composição para
formar um material elástico incluindo uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino e uma temperatura selecionados para prevenir a formação de um material elástico de tropoelastina na solução. A composição pode 15 incluir o sal, particularmente onde o pH da solução é menos do que pH 10, como discutido acima. Em determinadas formas, a composição pode ser fornecida em uma forma de pó que em uso deve ser hidratada para fornecer uma solução de tropoelastina. Em aquecimento, o material elástico é
2 0 formado da tropoelastina na solução.
Dependendo do uso ao qual os kits e composições são postos (por exemplo, para aumentar tecido, fechamento de ferida ou outras aplicações descritas aqui), os kits e composições podem também ser fornecidos com moléculas 25 adicionais. Por exemplo, outras moléculas de tecido conectivo podem ser fornecidas em formulação com, ou para formulação com, tropoelastina. Os exemplos incluem colágeno, elastina, queratina, fibrina, glicosaminoglicanos tais como sulfato de hialuronan e de heparina, condroitinas 30 e moléculas similares. As formas artificiais destas moléculas podem também ser fornecidas, por exemplo, ELPs.
Em outras formas, compostos farmacêuticos, incluindo antibióticos, promotores de crescimento, anti-sépticos, compostos angiogênicos, agentes anticâncer, e similares, podem ser fornecidos para formulação com, ou em formulação com, tropoelastina.
Formas adicionais podem fornecer fatores biológicos, tais como fatores de tecido, citocinas, fatores de crescimento e similares. São preferidos particularmente aqueles fatores envolvidos no fechamento de ferida, fibrose e granulação.
Outras formas podem fornecer células, em particular, células que são envolvidas na cura da ferida. Os exemplos incluem células epiteliais, fibrõcitos, fibroblastos, precursores de queratinócito, queratinócitos,
miofibroblastos, fagócitos e similares.
Em outra modalidade é fornecido um aparelho ou um dispositivo para formar um material elástico de tropoelastina incluindo uma primeira câmara incluindo uma
2 0 solução de tropoelastina; uma segunda câmara incluindo um
reagente para ajustar o pH da solução da primeira câmara; meios distribuidores para dispensar a solução à primeira câmara e o reagente da segunda câmara para formar um mistura da solução e do reagente, para formar o material elástico de tropoelastina na mistura.
Em uma outra modalidade é fornecido um aparelho para formar um material elástico de tropoelastina incluindo uma primeira câmara incluindo uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino; uma segunda câmara incluindo uma
3 0 solução para fornecer uma concentração de sal de aproximadamente 150 mM ou menor à solução da primeira câmara; e meios distribuidores para dispensar as soluções das primeira e segunda câmaras para formar uma mistura das soluções, para formar o material elástico de tropoelastina na mistura.
Estes aparelhos podem ser usados para aplicar a solução de tropoelastina para formação de um produto elástico de acordo com um processo descrito acima pulverizando, colando, esfregando ou injetando a solução a
um local desejado de tecido ou a uma superfície inanimada, tal como um molde. Por exemplo, o aparelho pode ser adaptado para ser conectável a uma agulha de calibre fino. Em outra forma o aparelho pode ser adaptado para ser conectável a um atomizador.
Será compreendido que o aparelho pode conter outras
moléculas, compostos, fatores e células como descritos acima na primeira ou segunda câmara, ou em uma câmara adicional do aparelho.
Os inventores descobriram que um precursor ou uma
2 0 forma intermediária do material elástico da invenção pode ser gerado que pode ser retornado para forma de solução quando pH, concentração de sal, ou temperatura são apropriadamente manipulados. Mais detalhadamente, os inventores descobriram que quando o pH de uma tropoelastina
2 5 contendo a solução é ajustado aproximadamente a pH acima de
9 em temperaturas maiores do que aproximadamente 4°C, preferivelmente aproximadamente 37°C, um precipitado é formado que pode então ser separado da solução. Quando o pH é então diminuído às condições não alcalinas e/ou a
3 0 temperatura é diminuída, é possível fazer o precipitado dissociar e dispersar. 0 precipitado dispersado contém pelo menos alguma tropoelastina livre.
Esta descoberta espera-se ser particularmente útil na purificação de tropoelastina dos sistemas de expressão recombinante.
Em outra modalidade é fornecido um método de formar uma solução purificada de tropoelastina incluindo:
- fornecendo uma solução de tropoelastina;
- ajustando o pH da solução para formar uma solução tendo pH alcalino, para fazer a tropoelastina na solução
precipitar;
- removendo o precipitado;
- adicionando o precipitado removido a uma solução tendo um pH substancialmente não alcalino, e/ou uma
temperatura substancialmente diminuída, para fazer o precipitado dispersar na solução, para formar uma solução purificada de tropoelastina.
Uma particularmente de aplicação importante do material elástico formado de uma solução de tropoelastina 20 de acordo com um método descrito acima é fornecer um mecanismo para a liberação prolongada ou controlada de um composto. Mais especificamente, manipulando o pH ou sal durante a formação do material, ou por reticulação do material com glutaraldeído ou outros agentes de reticulação 25 depois que o material é formado, é possível projetar ou selecionar um material elástico que tenha qualidades particulares de persistência. Por exemplo, os inventores descobriram que as formas reticuladas do material elástico tendem a ser mais duras, mais densas e mais robustas do que
3 0 as formas não reticuladas. 0 último tende a assemelham-se mais proximamente à elastina natural. Algumas formas tendem a ser degradadas mais facilmente no tecido, portando fornecendo uma liberação mais rápida de um produto farmacêutico ou molécula similar semeada dentro do material 5 elástico. Outas formas são mais persistentes, degradadas menos prontamente e fornecem um termo mais longo de liberação de um produto farmacêuticos ou molécula similar.
Assim em uma modalidade é fornecido um implante de liberação prolongada ou controlada, o implante sendo um 10 material elástico que é formado de uma solução de tropoelastina de acordo com um processo descrito acima. 0 implante de liberação prolongada pode conter moléculas, compostos, fatores e células como descritas acima.
Como discutido acima, como a taxa de formação do 15 material elástico de uma solução de tropoelastina pode ser controlada manipulando a temperatura, pH e/ou sal, gases podem ser introduzidos em um processo controlado para formar bolhas e gerar um material elástico tendo uma matriz aberta tipo esponja. Isto fornece uma estrutura ou matriz 20 particularmente útil para semear células, tecidos e fatores para permitir a regeneração de tecido e reparo de ferida. Os exemplos de células e fatores apropriados são discutidos acima.
Vantajosamente, a porosidade do material elástico pode
2 5 ser controlada, permitindo uma estrutura ser formada
através da qual o tecido regenerando possa penetrar. Alternativamente, uma estrutura pode de ser formada tendo pores que são suficientes para permitir a difusão de moléculas e fatores dentro e fora do material elástico
3 0 somente. Assim em outra modalidade é fornecido uma matriz de célula ou tecido, a matriz de célula ou tecido sendo formada de um material elástico produzido por um processo descrito acima.
Exemplos
Exemplo 1 - Formação de material elástico na ausência de agente de reticulação
Tropoelastina é misturada preferivelmente em uma concentração de mais de 1,5 mg/mL, tipicamente 10-200 mg/mL 10 em solução salina tamponada de fosfato e a solução é ajustada usando IM de NaOH a um pH entre aproximadamente de pH 9 aproximadamente a pH 13, preferivelmente pH 11. A solução é então aquecida mais de 4°C preferivelmente a aproximadamente 37°C. Uma entidade tipo pasta macia é 15 formada, que então se ajusta para formar o material elástico.
Exemplo 2 - Formação de material elástico em um pH alcalino mais baixo varia com sal
Tropoelastina foi dissolvida em uma solução aquosa em
2 0 uma concentração de 10 mg/mL. A concentração de sal e pH da solução aquosa foi titulada entre 0 - 150 mM e pH 7-12, respectivamente. A temperatura da solução de tropoelastina foi elevada para 370C e a habilidade de formar um material elástico avaliada visualmente e pelo tato. Qualquer 25 material elástico assim formado foi testado para sua persistência sob resfriamento.
Dois pontos de transição foram vistos quando o pH diminuiu. Acima de um pH 10, não havia nenhuma necessidade para o sal dentro da solução a fim de formar um material elástico persistente da tropoelastina na solução. Entretanto, quando o pH diminuiu abaixo de 10, uma concentração de sal de aproximadamente 60 mM foi necessária a fim de formar um material elástico persistente da tropoelastina na solução.
Exemplo 3 - Formação de material elástico na presença
de reticulador
Uma solução de tropoelastina é misturada em uma concentração de mais de 1,5 mg/mL, tipicamente 10-200 mg/mL com glutaraldeído (0,001-0,5% de peso/vol) em solução
salina tamponada de fosfato em um pH alcalino de aproximadamente 8,5 e aquecida para formar um material elástico. O material tem uma cor rosa e uma densidade e rigidez mais elevadas do que o material elástico formado de acordo com os exemplos 1 e 2.
Exemplo 4 - Purificação de tropoelastina
Uma tropoelastina crua contendo o sobrenadante obtido de um sistema de expressão bacteriano foi ajustada para dar um pH entre 9 e 13, preferivelmente 11, para precipitar as moléculas de tropoelastina da solução para formar um
2 0 precipitado. 0 precipitado foi separado do sobrenadante e ressuspenso em um tampão tendo um pH não alcalino e uma temperatura mais baixa para fazer o precipitado dispersar para formar uma solução no tampão. A solução foi armazenada então sob condições de refrigeração.
2 5 Exemplo 5 - Formação material de elástico in vivo
Uma única dose bolus (0,1 ml) de pH ajustado de 200 mg/ml de solução de tropoelastina foi injetada intradermicamente usando uma agulha de calibre 2 6 em um rato Sprague Dawley fêmea saudável. A temperatura corporal
3 0 do rato conduziu ao início rápido da formação de material elástica induzida por calor. 0 animal foi observado por um período de 15 dias e então examinado histologicamente. Um material substancialmente amorfo estava presente na hipoderme incluindo o tecido conectivo frouxo abaixo do 5 músculo cutâneo (Figura 1) . A presença de um material elástico persistente neste depósito grande foi confirmada por imunohistotingimento com o anticorpo específico de elastina BA-4.
Exemplo 6 - Material elástico com fármacos incorporados
O material elástico foi feito ajustando o pH a 10,8, incubando em 37°C por 1 hora, resfriando então reajustando
o pH a 7,4. As partículas do fármaco paclitaxel foram incorporadas na amostra. Aquecendo a 370C o conjunto de 15 amostra para dar um material elástico que contivesse partículas distribuídas do fármaco. As células de câncer de pulmão H1299 foram semeadas sobre e em torno do material elástico preparado. Uma amostra de material elástico controle não continha nenhum paclitaxel. As células
2 0 semeadas em material elástico contendo paclitaxel foram observadas como sendo apoptóticas. As células invadiram as amostras controle. As amostras controle e o material elástico que continham o paclitaxel, mas não encostaram nas células não eram apoptóticas.
Exemplo 7 - Interação de material elástico e célula
As células de fibroblasto foram incorporadas em (Figura 2), ou semeadas sobre (Figura 3), o material elástico. 20
25
30
35
40
45
50
55
1/6
Listagem de Seqüência
<110> The University of Sydney
< 120> USO DE TROPOELASTINA PARA REPARO OU RESTAURAÇÃO DE TECIDO
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<160> 26
<170> PatentIn na versão 3.4
<210> 1
<211> 9
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 1
Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Ala Ala
1 5
<210> 2
<211> 5
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 2
Gly Val Gly Val Pro
1 5
<210> 3
<211> 4
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 3
Gly Gly Val Pro 1
<210> 4
<211> 6
<212 > PRT
<213 > Homo sapiens
<4 0 0 > 4
Gly Val Gly Val Ala Pro 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
2/6
I 5
<210> 5
<211> 18
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 5
Gly Gly Val Pro Gly Ala He Pro Gly Gly Val Pro Gly Gly Val Phe 10 15
Tyr Pro
<210> 6
<211> 9
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gly Val Gly Leu Pro Gly Val Tyr Pro
1 5
<210> 7
<211> 7
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gly Val Pro Leu Gly Tyr Pro
1 5
<210> 8
<211> 13
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Pro Tyr Thr Thr Gly Lys Leu Pro Tyr Gly Tyr Gly Pro 10
<210> 9
<211> 13
<212 > PRT
<213> Homo sapiens <400> 9
Gly Gly Val Ala Gly Ala Ala Gly Lys Ala Gly Tyr Pro
10
<210 > 10
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 10
Thr Tyr Gly Val Gly Ala Gly Gly Phe Pro 1 5 10
<210 > 11
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 11
Lys Pro Leu Lys Pro
1 5
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
35
<4 0 0 > 12
Ala Asp Ala Ala Ala Ala Tyr Lys Ala Ala Lys Ala 10
40 <210> 13
<211> 9
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
45 <400> 13
Gly Ala Gly Val Lys Pro Gly Lys Val
1 5
50
55
<210> 14
<2I1> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
4/6
Gly Ala Gly Val Lys 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0 > 15 Thr Gly Ala Gly Val 1 5 <210> 16 <211> 7 <212 > PRT <213 > Homo sapiens <4 0 0 > 16 Gln Ile Lys Ala Pro 1 5 <210 > 17 <211> 12 <212> PRT <213 > Homo sapiens <4 0 0 > 17 Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys 10
<210 > 18
<211> 22
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 18
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly 10 15
Ala Ala Ala Gly Leu Val 20
<210> 19 <211> 16 <212> PRT 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
5/6
<213> Homo sapiens <4 0 0 > 19
Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Arg
10 15
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 20
Glu Ala Gln Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Val Gly 10 15
Thr
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala Gln Phe Gly Leu 10 15
Val
<210> 22
<211> 29
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 22
Gly Gly Val Ala Ala Ala Ala Lys Ser Ala Ala Lys Val Ala Ala Lys 10 15
Ala Gln Leu Arg Ala Ala Ala Gly Leu Gly Ala Gly Ile 20 25
<210> 23 <211> 15 <212 > PRT <213> Homo sapiens <400> 23
Gly Ala Leu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala Val
10 15
<210> 24
<211> 14
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
15
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala Lys Ala Ala 15 10
<210 > 25
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 25
Ala Ala Ala Ala Lys Ala Ala Lys Tyr Gly Ala Ala 15 10
30
35
<210 > 26
<211> 11
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 26
Cys Leu Gly Lys Ala Cys Gly Arg Lys Arg Lys 15 10
Claims (15)
1. Processo para produzir um material elástico a partir de tropoelastina caracterizado pelo fato de incluir o aquecimento de uma solução de tropoelastina tendo um pH alcalino para formar um material elástico a partir da tropoelastina na solução.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH alcalino é maior do que aproximadamente 7,5.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o pH alcalino é maior do que aproximadamente 9.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a temperatura é maior do que aproximadamente 4°C.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que a temperatura é aproximadamente 37°C.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a solução de tropoelastina tem uma concentração de sal de menos do que aproximadamente 200 mM.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a concentração de sal é maior do que aproximadamente 60 mM e o pH é menor do que aproximadamente 10 .
8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a tropoelastina está presente na solução em uma concentração maior do que aproximadamente 1,5 mg/mL.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que a tropoelastina está presente na solução em uma concentração entre aproximadamente 10 mg/mL e 200 mg/mL.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a tropoelastina inclui uma seqüência que é a mesma ou similar a um domínio hidrofílico de tropoelastina.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que a tropoelastina consiste em uma seqüência que é a mesma ou similar a um domínio hidrofílico de tropoelastina.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o material elástico ainda inclui um componente selecionado do grupo consistindo de produtos farmacêuticos, células biológicas, fatores biológicos, e moléculas biológicas.
13. Material elástico para o uso em aplicações médicas caracterizado pelo fato de que o material elástico é formado de acordo com o processo de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12.
14. Material elástico, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a aplicação médica é selecionada do grupo consistindo de aumentar um tecido, corrigir um defeito de tecido, e fechar uma ferida.
15. Material elástico, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que o material elástico é ura produto selecionado do grupo consistindo de uma prótese ou dispositivo médico, um implante de liberação prolongada ou controlada, uma matriz de célula ou tecido.
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