ES2618280T3 - Hilos de ácido hialurónico reticulado y procedimientos de preparación y uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para preparar un hilo de ácido hialurónico reticulado, que comprende: a) la combinación de ácido hialurónico y éter diglicidílico de butanodiol en una composición acuosa hasta que el ácido hialurónico se ha reticulado sustancialmente para proporcionar una composición reticulada sustancialmente, donde la proporción en peso entre ácido hialurónico y agente de reticulación en la etapa de combinación es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1; b) la extrusión de la composición reticulada sustancialmente para proporcionar un hilo mojado; y c) el secado del hilo mojado para proporcionar un hilo de ácido hialurónico reticulado.
Description
caso de la descripción, el líquido es la mezcla acuosa y la superficie sólida o rígida es el sustrato en el que se extrude la composición. El ángulo de contacto es una medida del ángulo que forma el borde de una gota ideal con una superficie plana. Cuanto menor es el ángulo de contacto, mayor es la atracción entre la superficie y el líquido. Por ejemplo, el agua se extiende casi por completo en vidrio y tiene un ángulo de contacto muy bajo de casi 0
5 grados. En cambio, el mercurio forma perlas y se extiende muy poco; su ángulo de contacto es muy grande.
El procedimiento tal como se especifica en la reivindicación 1 comprende la combinación de una composición
10 acuosa que comprende ácido hialurónico y éter diglicidílico de butanodiol, donde la relación en peso del ácido hialurónico y el agente de reticulación es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1, por ejemplo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1. En una realización, la proporción es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1. En otra realización, la proporción es aproximadamente 2:1.
15 Dicha composición acuosa puede comprender además agua, donde la concentración del ácido hialurónico puede ser de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 2%, o del 0,1% a aproximadamente el 1%, o de aproximadamente el 0,25% a aproximadamente el 0,75% p/p, tal como aproximadamente del 0,40% a aproximadamente el 0,55%. En otra realización de la presente descripción, la concentración del ácido hialurónico puede ser de aproximadamente el 8% a aproximadamente el 15%.
20 Dicha composición acuosa puede excluir componentes que tienen un peso molecular medio de hasta aproximadamente 14 kDa a aproximadamente 100 kDa o hasta aproximadamente 200 kDa. En otra realización, dicha composición acuosa puede excluir componentes que tienen un peso molecular de hasta aproximadamente 12 kDa. La cantidad no incluye ningún agente de reticulación.
25 En otra realización de la presente descripción, el procedimiento tal como se especifica en las reivindicaciones puede comprender además la liofilización de la composición reticulada antes de la extrusión para proporcionar una composición liofilizada donde la composición recién descrita está liofilizada. Antes de la liofilización, la composición puede someterse opcionalmente a diálisis o diafiltración. Normalmente, esta etapa se realiza para eliminar el agente
30 de reticulación sin reaccionar o los subproductos de reticulación. A continuación la composición liofilizada puede ser esterilizada opcionalmente por irradiación por haz electrónico para proporcionar una composición liofilizada esterilizada. La composición liofilizada (y opcionalmente esterilizada) puede formularse mediante rehidratación. Los sólidos de HA pueden ser de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 25% basándose en el peso total en la formulación rehidratada.
35 Dentro de los aspectos y realizaciones divulgados en la presente memoria descriptiva, en una realización de la presente descripción, el ácido hialurónico de dicha composición acuosa comprende ácido hialurónico que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 1 MDa a aproximadamente 3,5 MDa. En otra realización de la presente descripción, el ácido hialurónico de dicha composición acuosa comprende ácido hialurónico que tiene un peso
40 molecular medio de aproximadamente 1,2 MDa a aproximadamente 3 MDa, de aproximadamente 1,4 MDa a aproximadamente 2,5 MDa o de aproximadamente 1,6 MDa a aproximadamente 2 MDa. En otra realización más de la presente descripción, el peso molecular es aproximadamente 1,7 MDa. También puede emplearse una mezcla de ácidos hialurónicos que tenga diferentes pesos moleculares.
45 De acuerdo con la invención, el agente de reticulación es éter diglicidílico de butanodiol (BDDE)
que no está unido por enlaces covalentes al ácido hialurónico cuando se combina tal como se indica en la reivindicación 1.
50 De acuerdo con el procedimiento indicado en la reivindicación 1, se proporciona un hilo que comprende una composición que comprende un ácido hialurónico reticulado esterilizado que tiene una velocidad de degradación comparable o superior a la velocidad de degradación de ácido hialurónico reticulado antes de la esterilización.
En otra realización, el hilo puede tener una carga de rotura de 0,1 libras o más. En otra realización, el hilo puede
55 estar trenzado, enrollado, estratificado o tejido para formar un material. En otra realización, el hilo puede ser sustancialmente cilíndrico, sustancialmente en forma de D, sustancialmente en forma de cinta o sustancialmente elipsoidal. En otra realización, el hilo puede comprender además un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un agente terapéutico, un agente diagnóstico, un agente potenciador de la fibrogenia, un agente potenciador del poder lubricante, un agente que impide la biodegradabilidad y combinaciones de los mismos.
En una realización, los hilos tal como se divulga en la presente memoria descriptiva pueden tener una elasticidad a lo largo de su longitud de menos de aproximadamente el 150%, o aproximadamente el 100%, o aproximadamente el 50%, o aproximadamente el 25%, o menos de aproximadamente el 50%. En otra realización, las composiciones
5 reticuladas y los hilos tal como se divulga en la presente memoria descriptiva no pueden ser viscoelásticos. En otra realización, las composiciones y los hilos tal como se divulga en la presente memoria descriptiva no pueden ser biomateriales termoplásticos amorfos. En una realización, las composiciones y los hilos tal como se divulga en la presente memoria descriptiva no pueden comprender colágeno y/o ácido órtico.
10 3. Procedimientos de preparación de los hilos
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento para preparar un hilo de ácido hialurónico, que comprende:
a) la combinación de ácido hialurónico y éter diglicidílico de butanodiol en una composición acuosa hasta que el
15 ácido hialurónico se ha reticulado sustancialmente para proporcionar una composición reticulada donde la proporción en peso entre ácido hialurónico y agente de reticulación en la etapa de combinación es de 1:2 a aproximadamente 10:1; b) la extrusión de la composición reticulada para proporcionar un hilo mojado; y c) el secado del hilo mojado para proporcionar un hilo de ácido hialurónico reticulado.
20 En otro aspecto, se proporciona un hilo de ácido hialurónico reticulado, preparado por el proceso de:
a) combinación de ácido hialurónico y éter diglicidílico de butanodiol en una composición acuosa hasta que el ácido hialurónico se ha reticulado sustancialmente para proporcionar una composición reticulada sustancialmente donde la
25 proporción en peso entre ácido hialurónico y agente de reticulación en la etapa de combinación es de 1:2 a aproximadamente 10:1; b) extrusión de la composición reticulada sustancialmente para proporcionar un hilo mojado; y c) secado del hilo mojado para proporcionar un hilo de ácido hialurónico reticulado.
30 En algunas realizaciones, después de combinar el HA y el agente de reticulación, la composición se liofiliza. Se contempla que cuando el BDDE se combina con el HA, el HA se activa, y la reticulación tiene lugar durante la liofilización cuando el BDDE está más concentrado. Se contempla además que la reticulación puede continuar durante la etapa de secado.
35 Dentro de los dos aspectos indicados anteriormente, en otra realización, la proporción entre ácido hialurónico y agente de reticulación es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 10:1 o de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1. En una realización, la proporción es de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 1,5:1. En otra realización, la proporción es aproximadamente 2:1.
40 En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de esterilización de la composición reticulada sustancialmente antes de la extrusión. En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de esterilización del hilo mojado antes del secado. En otra realización, la etapa de esterilización comprende esterilización por haz electrónico. Se contempla que las composiciones también pueden esterilizarse mediante otros diversos procedimientos, que incluyen óxido de etileno y autoclave. Estos procedimientos de esterilización pueden
45 emplearse en todas las etapas de esterilización del proceso descrito en la presente memoria descriptiva.
En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de liofilización de la composición antes de la extrusión para proporcionar una composición liofilizada. En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de diálisis de la composición antes de la liofilización para proporcionar una composición dializada seca.
50 En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de diálisis de la composición antes de la extrusión para proporcionar una composición reticulada sustancialmente dializada. En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de esterilización de la composición reticulada sustancialmente dializada seca para proporcionar una composición reticulada sustancialmente dializada seca esterilizada. En otra realización, la etapa de
55 esterilización comprende esterilización por haz electrónico o esterilización en autoclave o esterilización con óxido de etileno.
En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de hidratación de la composición reticulada sustancialmente dializada seca esterilizada para proporcionar la composición reticulada sustancialmente. En otra
realización, la etapa de hidratación comprende un tampón.
En otra realización, la composición reticulada sustancialmente dializada excluye los componentes que tienen un peso molecular medio de menos de aproximadamente 14 kDa, o menos de aproximadamente 12 kDa.
5 En otra realización, la etapa de secado comprende de aproximadamente 36 horas a aproximadamente 60 horas, o aproximadamente 48 horas. En otra realización, el procedimiento comprende además la etapa de aplicación al hilo de ácido hialurónico seco de una cantidad suficiente de un agente terapéutico, un agente diagnóstico, un agente potenciador de la fibrogenia, un agente que impide la biodegradabilidad, un agente potenciador del poder lubricante
10 o combinaciones de los mismos, seguido opcionalmente por la etapa de nuevo secado del hilo.
En otra realización, la etapa de extrusión comprende la extrusión del hilo mojado en un sustrato. En otra realización, el sustrato se selecciona de entre el grupo que consiste en politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido, nailon, tereftalato de polietileno (PET), poliestireno, silicio, poliuretano y celulosa activada.
15 El agente de reticulación es éter diglicidílico de butanodiol.
20 En otro aspecto, se proporciona un procedimiento no terapéutico de tratamiento de una arruga en un paciente necesitado del mismo, comprendiendo dicho procedimiento:
1) la inserción de un hilo proporcionado en la presente memoria descriptiva en la piel del paciente adyacente a o debajo de la arruga; y
25 2) la aplicación del hilo adyacente a o debajo de la arruga tratando así la arruga.
En otra realización, las etapas 1) y 2) se realizan de 2 a 6 veces. En otra realización, el hilo se inserta mediante una aguja. En otra realización, el procedimiento comprende además la retirada de la aguja de la piel. En otra realización, el procedimiento comprende además la hidratación del hilo. En otra realización, antes de la etapa 1), se aplica al hilo
30 un agente potenciador del poder lubricante.
En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento de tratamiento de una herida en un sujeto que comprende la fijación del vendaje de la herida proporcionado en la presente memoria descriptiva a la herida del sujeto necesitado del mismo. En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento
35 de uso de la sutura proporcionada en la presente memoria descriptiva en aplicaciones quirúrgicas. En otro aspecto de la presente descripción, se proporciona un procedimiento de uso de un hilo proporcionado en la presente memoria descriptiva en aplicaciones quirúrgicas, cirugía oftalmológica, cierre de heridas, administración de fármacos e inyección intraarticular.
40 Los hilos, trenzas, cordones, mallas tejidas o estructuras tridimensionales descritos en la presente memoria descriptiva pueden usarse, por ejemplo, para llenar arrugas, para llenar aneurismas, obstruir el flujo sanguíneo en tumores (es decir, oclusión de tumores), en cirugía de los párpados, en aumento del pene (por ejemplo, para aumento de tamaño o reducción de la sensibilidad, es decir, tratamiento de la eyaculación precoz), dispositivos de administración internasal (barrera hematoencefálica) para agentes diagnósticos y/o terapéuticos, implantes de
45 córnea para administración de fármacos, aumento o reconstrucción de la nariz, aumento reconstrucción de los labios, aumento o reconstrucción facial, aumento o reconstrucción del lóbulo de la oreja, implantes raquídeos (por ejemplo, para el soporte de un disco protuberante), relleno del conducto radicular (medicado con agente terapéutico), insuficiencia glótica, tratamiento con láser fotorrefractor (por ejemplo, hilo/cordón de ácido hialurónico usado a modo de cojín), soporte para crecimiento de órganos, tratamiento de la médula espinal (BDNF y NGF), en
50 enfermedad de Parkinson (administración estereotáctica), suministro preciso de moléculas terapéuticas o diagnósticas, en implantación pulpar, tratamiento de sustitución del conducto radicular pulpar, sistema del conducto radicular conformado, tratamiento de heridas con presión negativa, barreras de adhesión y vendajes de heridas.
Procedimientos de tratamiento de una arruga
55 Se contempla que los hilos tienen una capacidad mejorada para promover la fibrogenia y/o la reparación tisular in vivo formando una estructura de tipo andamiaje en el cuerpo para el depósito de colágeno. Esta reparación tisular podría prolongar los efectos de "relleno" del hilo cuando se usa para tratar o llenar una arruga in vivo mucho más allá de la vida media del hilo basado en ácido hialurónico. Se describe en el Ejemplo 8.
La presente descripción aborda los inconvenientes descritos anteriormente. Además de abordar los inconvenientes enumerados para los productos de aumento de los tejidos blandos temporales existentes descritos anteriormente, se ha encontrado que el procedimiento basado en hilos de HA para mejorar el aspecto de los labios es muy rápido. Un paciente típico puede tener 3 hilos en sus labios en sólo 3 minutos. Los procedimientos actuales para labios con
5 productos de aumento de los tejidos blandos pueden durar de 15 a 20 minutos.
En las realizaciones dirigidas al remodelado del contorno facial, el clínico responsable puede entumecer la zona de tratamiento de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica usando diversos anestésicos, que incluyen, pero no se limitan a, lidocaína tópica, hielo o bloqueo con inyección de lidocaína. Los hilos hechos de HA (ácido
10 hialurónico) pueden fijarse al extremo proximal de una aguja y tirar de ellos hacia el labio. La aguja puede servir a modo de guía, y también usarse para predecir y corregir la posición del implante antes de tirar del hilo hasta la posición deseada. Este mecanismo de aplicación preciso puede usarse para suministrar hilos a lo largo del borde bermellón para remodelado del contorno, superficialmente si se desea, así como en la unión húmeda-seca para dar carnosidad, más profundamente en el labio si se desea.
15 Se contempla que cuando el hilo se usa para el remodelado del contorno facial, puede usarse cualquier número de hilos dependiendo del efecto deseado y del tamaño del hilo. Por ejemplo, la descripción del procedimiento realizada para el aumento y remodelado del contorno de los labios se expone más adelante en el Ejemplo 11.
20 De forma sorprendente e inesperada se ha encontrado que los hilos pueden implantarse en varios planos de tejidos del paciente para proporcionar una apariencia más natural cuando se realiza el remodelado del contorno facial. Por ejemplo, los hilos pueden implantarse de una manera que forme un dibujo de hamaca en la posición deseada. Dadas las propiedades singulares de los hilos, el clínico responsable puede depositar o implantar los hilos en la epidermis, la dermis y la capa subcutánea.
25 Esta técnica se facilita por la precisión con la que pueden colocarse los hilos, y su tamaño en relación con la dermis y las estructuras subyacentes. Los hilos pueden impartir diferentes efectos en los rasgos faciales tales como arrugas, perfiles, pliegues y oquedades dependiendo del lugar en que se implanten.
30 Por ejemplo, la experiencia clínica reciente indica que la colocación de un hilo (en este caso uno que tenía 0,008" de diámetro) en profundidad, por ejemplo en el espacio subcutáneo, a lo largo del eje de una arruga en la frente puede ayudar a aligerar después el aspecto de la arruga que se forma cuando el paciente se anima, al fruncir la frente, lo cual en condiciones normales acentuaría la apariencia de la arruga. Estos tipos de arrugas dinámicas en la actualidad sólo se tratan bien con Botox®, que tiene el efecto no deseable de impedir que el paciente exprese todas
35 las expresiones faciales. Además, las experiencias clínicas recientes muestran que las arrugas estáticas, que son visibles en reposo, pueden tratarse de manera efectiva mediante la colocación de un hilo (de 0,004 a 0,008" de diámetro) superficialmente, por ejemplo dentro de la dermis.
La técnica de estratificar los planos del tejido de implante del hilo se usa también con éxito para mejorar el aspecto 40 de los pliegues nasolabiales (hasta 4x hilos de 0,008"), las líneas de la glabela, las líneas de marioneta y los labios.
Existe otra técnica facilitada por los hilos de HA y su procedimiento de implantación. Para suavizar el aspecto de los huecos y los salientes como, por ejemplo, en el surco lagrimal, u otros elementos que perfilan la cara en zonas tales como los pómulos o la barbilla, por ejemplo, los hilos pueden implantarse en patrones en cuadrículas (véase Fig.
45 11A) y/o cruzados (véase Fig. 11B) para producir zonas mayores que la anchura de un solo hilo. Tal como se observa en la Fig. 11A y 11B, dos pacientes tienen sus surcos lagrimales suavizados de manera efectiva mediante la colocación de hilos paralelos en un caso (Fig. 11A) y cruzados en otro caso (Fig. 11B). El patrón cruzado puede realizarse de forma oblicua con respecto a la dirección inicial, como sucedía en el caso de la Fig. 11B, o en perpendicular. Además, las líneas pueden situarse en diferentes planos de tejido.
50 En otra realización de esta técnica, el patrón en cuadrículas puede realizarse en sentido oblicuo con respecto a la dirección de la zona sometida a tratamiento. Por ejemplo, en la Fig. 11A mostrada a continuación los hilos se colocan alineados con el eje del surco lagrimal. Como alternativa, los hilos podrían colocarse en sentido oblicuo al eje del surco lagrimal para dar soporte al tejido de la zona de manera diferente.
55 Se contempla que también puede realizarse la implantación de los hilos en diversos planos en el tratamiento de arrugas tal como se ha descrito anteriormente.
aproximadamente 9,0.
2. Se añade éter diglicidílico de butanodiol (BDDE) en una proporción entre BDDE y HA comprendida entre 2:1 y 0,25:1 y se agita la solución durante aproximadamente 6 a aproximadamente 48 horas. También pueden usarse otros agentes de reticulación usados habitualmente para reticular el ácido hialurónico tales como divinilsulfona.
5 Dependiendo del agente de reticulación pueden variarse asimismo el pH de la solución y la concentración del agente de reticulación. Además, pueden emplearse también proporciones adicionales de HA y BDDE. Se deja reaccionar el BDDE y el HA en cualquier intervalo entre aproximadamente 6 horas y aproximadamente 24 horas o más.
3. Si el nivel de agente de reticulación sin reaccionar o subproductos de reticulación es elevado, se dializa o se somete a diafiltración la solución del ácido hialurónico reticulado.
10 4. Se liofiliza la solución de HA reticulada dializada.
- 5.
- El HA reticulado liofilizado puede esterilizarse mediante irradiación por haz electrónico. También pueden usarse otras formas de esterilización como irradiación gamma, óxido de etileno, vapor etc.
- 6.
- Se hidrata el HA reticulado liofilizado. El pH de la solución de hidratación puede estar comprendido entre
aproximadamente 6,0 y aproximadamente 9,0. El contenido en sólidos de la formulación puede estar comprendido 15 entre aproximadamente el 10 y aproximadamente el 25%.
- 7.
- Se extruden los hilos usando boquillas comprendidas entre 15G y 20G.
- 8.
- Se secan los hilos extruidos a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a aproximadamente 72 h.
20
Se preparó una solución de ácido hialurónico (HA) al 0,5% p/p (aproximadamente 1,5 MDa) disolviendo el HA en tampón TRIS 10 mM (pH 7,00). Se añadió éter diglicidílico de butanodiol (BDDE) a la solución de HA y se agitó la
25 solución durante toda la noche. La proporción entre BDDE y HA fue de 2:1. A continuación se dializó la solución de HA reticulado sustancialmente frente a agua desionizada en exceso usando una membrana de diálisis con un corte de peso molecular de aproximadamente 12 a aproximadamente 14 KDa. A continuación se liofilizó la solución dializada para obtener ácido hialurónico reticulado sustancialmente seco.
30 Se expuso el ácido hialurónico reticulado seco (2,0 g) a un haz electrónico de 25 KGy (temperatura de irradiación 1-3°C), y 1,0 g de ácido hialurónico reticulado seco no se expuso a irradiación. A continuación se formularon los dos grupos en sólidos al 16% (p/p) en tampón TRIS 10 mM (pH 7,00).
A continuación se extruyó el gel con HA reticulado irradiado a través de dos boquillas de tamaño diferente (20G y
35 16G). Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 h a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales de los hilos secos extruidos con la boquilla 20G fueron de 0,007 pulgadas de grosor y 0,011 pulgadas de anchura.
Las dimensiones nominales de los hilos secos extruidos con la boquilla 16G fueron de 0,016 pulgadas de grosor y 40 0,019 pulgadas de anchura.
A continuación se extruyó el gel con HA reticulado no irradiado a través de una boquilla 16G. Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 horas a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales de los hilos secos fueron de 0,025 pulgadas de grosor y 0,029 pulgadas de anchura.
45
Se preparó una solución de ácido hialurónico al 0,5% p/p (aproximadamente 2,7 MDa) disolviendo el HA en tampón TRIS 10 mM (pH 7,00). Se añadió éter diglicidílico de butanodiol (BDDE) a la solución de HA y se agitó la solución
50 durante toda la noche. La proporción entre BDDE y HA fue de 2:1. A continuación se dializó la solución de HA reticulada frente a agua desionizada en exceso usando una membrana de diálisis con un corte de peso molecular de 12-14 KDa. A continuación se liofilizó la solución dializada para obtener ácido hialurónico reticulado sustancialmente seco.
55 Se expuso el ácido hialurónico reticulado sustancialmente seco (2,0 g) a un haz electrónico de 25 KGy (temperatura de irradiación 1-3°C), y 1,0 g del ácido hialurónico reticulado sustancialmente seco no se expuso a irradiación por haz electrónico. A continuación se formularon los dos grupos en sólidos al 16% (p/p) en tampón TRIS 10 mM (pH 7,00).
A continuación se extruyó el gel con HA reticulado irradiado a través de dos boquillas de tamaño diferente (20G y 16G). Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 horas a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales de los hilos secos extruidos con la boquilla 20G fueron de 0,009 pulgadas de grosor y 0,010 pulgadas de anchura. No se midieron las dimensiones nominales de los hilos secos extruidos con la boquilla 16G.
5 A continuación se extruyó el gel con HA reticulado no irradiado a través de una boquilla 16G. Se secaron los hilos extruidos durante aproximadamente 48 horas a temperatura ambiente. Las dimensiones nominales de los hilos secos fueron de 0,026 pulgadas de grosor y 0,016 pulgadas de anchura. A continuación se colocaron los hilos fabricados tal como se describe anteriormente en un tampón fisiológico (PBS) y se incubaron a 37°C. Todos los hilos
10 conservaron sustancialmente su estructura durante al menos 3 días.
En una realización, se lavan los hilos. Los hilos secos se lavan con un disolvente acuoso para eliminar los
15 contaminantes. El lavado se realiza mediante distintos procedimientos, tales como inmersión en un disolvente acuoso o uso de un sistema de flujo concurrente colocando el hilo en una bandeja con una inclinación y dejando que sobre el hilo fluya un disolvente acuoso. Además, el hilo, una vez rehidratado, se estira antes de que vuelva a secarse. El hilo rehidratado y lavado se vuelve a secar a continuación para proporcionar el hilo seco. El nuevo secado se realiza normalmente en condiciones ambientales (es decir, temperatura y/o presión ambiente) durante
20 aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas o hasta que el hilo seco tenga una humedad porcentual de menos de aproximadamente el 30%. Se observa la integridad estructural del hilo, el aumento en la longitud total del hilo, tras varias veces de lavado (por ejemplo, 10 o más veces).
25 Los hilos preparados tal como se describe en la presente memoria descriptiva se someten a ensayo para medir la resistencia a la tracción usando un calibre de fuerza (por ejemplo, calibre de fuerza digital por instrumentos de precisión). Se usa Monocryl® adquirido de forma estándar. El fallo se determina según la fuerza a la cual se rompe el hilo. Una medida nula es el resultado de la incapacidad de formar un hilo de calidad de ensayo.
30
Se fijan agujas hipodérmicas (22 Ga) con una hebra simple o doble de hilos de ácido hialurónico (reticulados con BDDE) con LocTite 4014. Se usa más de un hilo para tratar las arrugas con el fin de conseguir el efecto de llenado
35 deseado (dos a cuatro hilos). Dado que el tejido de cadáveres no tiene las mismas características de hidratación que el tejido vivo, se hidratan los hilos aplicando una solución salina al 0,9% en la zona tratada. Se observa a simple vista el efecto de la hidratación del hilo después de aligerar la arruga.
40 Se realizan estudios caninos agudos y crónicos. Se fijan agujas hipodérmicas (22 a 25 Ga) con una hebra simple o doble de hilos de ácido hialurónico (reticulados con BDDE), con grosores comprendidos entre 0,004 pulgadas y 0,008 pulgadas. Se esterilizan las muestras con haz electrónico a 29 kGy. Se observa a simple vista el impacto en la superficie de la piel de los animales, por ejemplo, en forma de un abultamiento lineal. Se observan los hilos
45 adicionalmente por disección (por ejemplo, después de 3 días).
La organización de los hilos reticulados y los geles se determina por microscopia de fuerza atómica (MFA). Las
50 imágenes de MFA se recogen con NanoScope III Dimension 5000 (Digital Instruments, Santa Barbara, California, EE.UU.). Se calibra el instrumento con respecto a un patrón trazable NIST. Se usan puntas de silicio NanoProbe®. Se emplean procedimientos de procesamiento de imágenes que incluyen autoalisamiento, ajuste de planos o convolución. Se somete a estudio de imagen una zona de 20 cm x 20 cm en una posición aleatoria para las muestras de gel y de hilo. Las diferencias topográficas en estas imágenes se presentan en grados de sombreado
55 donde las zonas oscuras son bajas y las zonas claras son altas.
Ejemplo 8: Ensayos in vitro o in vivo referidos al aumento de la fibrogenia
La estimulación in vivo de la producción de colágeno causada por los hilos de la descripción se realiza usando
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-
imagen1 imagen2
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