JP6153529B2 - 架橋ヒアルロン酸の糸およびその使用法 - Google Patents
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Description
本願は、2011年10月11日に出願された米国特許仮出願第61/545,962号、2011年12月7日に出願された米国仮特許第61/568,077号および2012年5月9日に出願された米国特許仮出願第61/644,945号の米国特許法第119(e)条に基づく利益を主張し、各々は、その全体をここに組み込む。
本開示は、一般に、ヒアルロン酸の糸、そのような糸を作製する方法、および例えば美容用途(例えば顔の輪郭形成、皮膚充填)、手術(例えば縫合糸)、薬物送達、陰圧閉鎖療法、湿潤創傷ドレッシング材などへの使用に関する。
ある特定の態様は、以下の詳細な記述を添付の図面と関連して読むことでもっともよく理解される。慣例に従い、図面の様々な特徴は一定比率ではないことを強調しておく。反対に、様々な寸法が明瞭にするため任意に拡大または縮小されている。図面には以下の図が含まれる。
ここでは、実質的に架橋されたヒアルロン酸の糸、それらが作られる組成物、それらを調製する方法およびそれらの使用、およびそれらから形成される特定の形状を記載する。しかし、まずは以下の用語を定義する。
本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、別途指示されない限り、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。ここでは、以下の用語は以下の意味を有する。
上述のように、成分の相対量、反応条件、ヒアルロン酸の共有結合的修飾、および/または製造プロトコルの変更が、架橋ヒアルロン酸を含む糸の特定の特性に顕著な影響を及ぼし得ることが驚くべきことにも見出された。したがって、改良された特徴を有する糸が開発され、それらを調製する方法がここに記載される。そのような糸はより平滑であることが企図される。以下に記載する一部の糸はより強い。それらは、より大きい引っ張り強さと改良された水吸収能を有する。したがって、ここに記載される糸は医師にとって扱いやすく患者に埋め込みやすいことが意図される。
架橋ヒアルロン酸を含む糸は、ここに記載される方法により調製され、ヒアルロン酸の二糖繰り返し単位に対し増加された比率の架橋結合剤(例えばBDDE誘導体)を有する。
架橋ヒアルロン酸の調製後、余剰の架橋剤は全て洗い流され得る。典型的には水でのすすぎだけでは全ての余剰の架橋剤を除去するには不十分である。水ですすいだ後、または水でのすすぎの代わりに、緩衝液および/またはエタノールなどのアルコール溶媒ですすいで未反応BDDEを除去することもできる。全てのまたは実質的に全ての余剰の架橋剤を除去するには複数回の洗浄が必要であり得ることが企図される。さらに、洗浄ステップの効率を高めるために、ゲルを切断して小片にするかシリンジから押し出すことが企図される。
いくつかの実施形態では、架橋ヒアルロン酸と非架橋ヒアルロン酸を含む水性ゲル組成物を押出し前に脱気(すなわち脱ガス)して、押出し後の気泡を最小限にする。脱ガスはシリンジを用いてもなされ得る。糸の引っ張り強さは、一般に、糸を作製するのに使用される組成物の脱気後に増加することが発見された。
ここに記載される糸は、実質的に架橋されたヒアルロン酸を含む組成物から調製される。特定の実施形態では、糸は、実質的に架橋されたヒアルロン酸を含み、非架橋ヒアルロン酸などの結合剤をさらに含む組成物から調製される。糸は、AA/BB@XX/YYという命名法により記述され得、ここでAA/BBは実質的に架橋されたヒアルロン酸を含む最初に形成された組成物を記述し、XX/YYは非架橋ヒアルロン酸などの結合剤を有する組成物を記述する。
糸の洗浄に加えて、糸は、治療剤、診断剤、線維形成増強剤、生分解阻害剤、潤滑性増強剤およびそれらの組合せからなる群より選択されるメンバーを十分な量吸着することでさらに機能化することもでき、糸は次いで所望により再度乾燥される。そのような治療剤は、抗菌剤、麻酔剤、インビボでの配置を視認するための色素などを含む。いくつかの実施形態では、糸の特性を改変するために、乾燥糸または水和糸は、コラーゲン、PEG、PLGAまたは相間移動プルロニック(商標)などの、液体として導入でき、インビボで固形化する、生体吸収性生体高分子でコーティングされている。
1つの実施形態では、ヒアルロン酸を含む乾燥糸が提供され、ここでヒアルロン酸の少なくとも一部が、ヒアルロン酸の二糖繰り返し単位に対し少なくとも約15モル%のBDDE誘導体で実質的に架橋されている。別の実施形態では、実質的に架橋されたヒアルロン酸は、約15モル%から約20モル%のBDDE誘導体で架橋されている。1つの実施形態では、実質的に架橋されたヒアルロン酸は、約16モル%から約19モル%のBDDE誘導体で架橋されている。
本明細書に記載の糸、紐、コード、織網、または三次元構造物は、例えば、皺の充填、動脈瘤の充填、腫瘍への血流の閉塞(すなわち、腫瘍閉塞)、眼瞼手術、(例えば、拡大または感度低下、すなわち、早漏症の治療のための)陰茎増強、診断剤および/または治療剤の鼻腔内(血液脳関門)送達手段、薬物送達のための角膜埋め込み物、隆鼻または鼻の再建、口唇の増強または再建、顔の増強または再建、耳垂の増強または再建、脊髄移植(例えば、膨隆型椎間板ヘルニア(bulging disk)を支持するための脊髄移植)、根管充填材(治療剤が加えられる)、声門機能不全、レーザーフォトリフラクティブ療法(例えば、クッションとして用いられるヒアルロン酸糸/織物)、臓器の再成長のための足場材料、脊髄治療(BDNFおよびNGF)、パーキンソン病(定位送達)におけるもの、歯髄移植におけるもの、交換歯髄根管治療(replacement pulp root canal treatment)、整形された根管系、陰圧閉鎖療法、癒着バリア(例えば腹部、骨盤、心臓、脊髄および腱の癒着)、創傷用ドレッシング材、無細胞皮膚マトリックス、非水性(non-hydraulic)薬物送達(例えば痛み(整形外科)、眼科など)、管腔内薬物送達(例えば前立腺肥大、クローン病、血管狭窄など)および徐放性局所薬物送達における治療分子または診断分子の正確な送達において使用することができる。
組織修復は、皺を治療または充填するのにインビボで使用される場合の糸の「充填剤」効果を、ここに記載されるヒアルロン酸ベースの糸の半減期よりも遥かに長引かせ得る。このことは実施例11に記載されている。
ここに記載される糸は、顔の輪郭形成に有用である。顔の輪郭形成とは、単なる例として口唇、鼻唇溝および眼頬溝を含む、患者が増強させたいと所望する顔、首または胸の任意の部位に糸を適用できることを意味する。
いくつかの実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、陰圧創傷ドレッシング材を含む創傷ドレッシング材に使用される。
いくつかの実施形態では、対象の脱毛を治療する方法が提供される。例えば典型的な男性パターンの禿頭を有する男性などの対象は、例えば図2、3Aおよび3Bに示されるように、所望により針に取り付けれらた糸を用いて治療され得る。針の遠位端が毛の生え際のうちの1つに挿入され得る。針は次いで対象の毛の生え際の下を横断して対象の皮膚を抜け出得る。次いで針は、対象から出てしまうまで遠位に引かれ、その結果として先に針が占めていた箇所に糸が引き込まれる。最後に、余分な糸が対象の皮膚表面で針から切り取られ、こうして糸が埋め込まれる。いくつかの実施形態では、糸は発毛を促進する1または複数の化合物をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、上述のような様々な美容用途において軟組織増強材として使用される。他の実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、様々な医学的および/または外科的用途において縫合糸として使用される。さらに他の実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、眼科手術、薬物送達および関節内注入において使用される。他の実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、例えば腹部、骨盤、心臓、脊髄および/または腱の癒着を治療するための癒着バリアとして使用される。他の実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、無細胞皮膚マトリックスに組み込まれる。ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物と組み合わせた無細胞皮膚マトリックスは、改良された血管再生および/または生物学的統合を提供することが企図される。ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、他の再生バイオ材料、生物学的剤および/または薬剤をさらに含み得る。他の実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、徐放性局所薬物送達デバイスとして使用される。いくつかの実施形態では、レセルピン、グアネチジン、フェノキシベンズアミンおよびフェントラミン、ヘキサメトニウム、6−ヒドロキシドーパミン、テトロドトキシン、グルタメートなどを含む。他の実施形態では、ここに記載される糸、紐、コード、織網または三次元構造物は、受動的薬物溶出ステントとして使用される。
ここに記載される糸を含む構成要素のキットも提供される。いくつかの実施形態では、キットは糸と、糸を患者に送達または埋め込む手段をさらに含む。1つの実施形態では、患者に送達する手段はシリンジまたは針である。別の実施形態では、患者に送達する手段はエアガンである。針の寸法(または直径)は糸の用途によるので、使用される糸の断面積にも基づく。針またはシリンジの外径は、糸が真皮に適用されているときの必要張力を減ずるように、使用される糸の断面積よりも大きいか同じであり得る。糸の外径は針の外径よりも大きくてよいことがさらに企図される。皮膚は非常に柔らかいので、大径の糸を使用する場合でも小径の針を用いることで穿刺寸法を小さくすることができる。さらに、糸の太さは、糸が縫合糸である場合と、より細い糸が使用され得る細かい線や皺の治療の場合とは異なろう。1本の針には2本以上の糸が取り付けられもよい。
架橋ヒアルロン酸糸は、以下の手順により作製できる。
ヒアルロン酸(HA)の粉末を、適切な容器内で、NaOHの所望の全体積の約75%中約50℃で約30分水和させる。次に水和HAをシリンジに入れてよく混合する(例えばシリンジ・ツー・シリンジで約20回)。およそ30分間加熱を続ける。
・HA分子量(MDa):例えば0.7、1.7、2.7。
・HA水和時間:例えば0分、30分、1時間、2時間または一晩。
・反応pH:例えば0.00001〜0.25MのNaOHを用いて、9〜13.4。
・架橋反応時間:例えば3〜4.5時間。
・HA濃度(HA:NaOH水溶液のw/w%):例えば5、6、7、8、9、10、11、12。
・BDDE濃度(BDDE:HAのw/w%):例えば0.5、2、2.5、5、7.5、8、10、20、30、40、100。
架橋ヒアルロン酸ゲルをすすぎ、水酸化ナトリウムと全ての未反応BDDEを除去する。水も除去され得、ゲルを小片化して押し出しステップを容易にし、かつ/またはすすぎ効率を上げる。そのような場合、定寸は、ゲルを約0.5cmの立方体に切り出して達成される。次に、すすぎは、10mMのリン酸ナトリウムの約40体積pH6.0で3回、それぞれ約30分すすぎ、100%エタノールで6回、約30分すすぎ、次に水で4回、約30分すすいで、行う。
架橋ヒアルロン酸ゲルは次に約2:1で水に希釈し、パンに入れて乾燥させる。乾燥は、周囲条件下での風乾または凍結乾燥により達成される。あるいは、ゲルはエタノール沈殿により単離する。ゲルは所望の最終濃度になるまで部分乾燥させるか、完全に乾燥させる。
完全乾燥した架橋ヒアルロン酸ゲルを所望のHA濃度(例えば2.5%、5%、7.5%、10%、12.5%、15%、20%)の水性組成物として配合する。部分乾燥した架橋ヒアルロン酸ゲルは、配合においてさらに処理することなく水性組成物として使用できる。
次に、最終ゲル配合物を適切な表面上に押し出し、湿潤糸が得られる。最終的な所望の糸の太さにより、様々なノズル寸法が使用される(例えば20G、19G、18G、17G、16G)。
次に、湿潤糸を周囲条件下で乾燥させ、水和率約30%未満、または約15%未満、または約10%未満とし、乾燥糸を得ることができる。所望により、糸は、約20%から約80%の相対湿度下、約20℃から約37℃の温度で乾燥され得る。例えば、糸は、周囲条件で二日かけて風乾され得る。
乾燥糸は、既知の手法を用いて針に取り付けられ得る(例えば図2、3Aおよび3B参照)。
ここに開示される糸は、電子ビーム(eビーム)滅菌法を用いて滅菌され得る。実施例1のBDDEで架橋して調製された糸を、pH10のリン酸緩衝液またはTris緩衝溶液で洗った。一部の溶液は、1mMのアスコルビン酸、10mMのアスコルビン酸、100mMのアスコルビン酸、1Mのアスコルビン酸、10mMのビタミンEおよび50mMのNa3PO4をさらに含んでいた。次いで標準的な電子ビーム手法を用いて4kGyまたは20kGyで糸を滅菌した。いくつかの実施形態では、滅菌前に糸の温度が変更され得る。いくつかの実施形態では、糸の温度は約−20℃まで下げられる。いくつかの実施形態では、糸は滅菌後は5℃直下の温度である。
糸は以下のステップを用いて調製され得る:
1.架橋結合
2.すすぎ
3.定寸
4.乾燥
5.架橋HAを結合剤と配合
6.脱気
7.押出
8.糸の乾燥
9.針への取付け
10.滅菌
糸は以下のステップを用いても調製され得る:
1.架橋結合
2.すすぎ
3.定寸
4.乾燥
5.架橋HAを結合剤と配合
6.脱気とオートクレーブ処理
7.押出
8.糸の乾燥
9.針への取付け
10.(所望により)滅菌
糸は以下のステップを用いても調製され得る:
1.架橋結合
2.押出
3.糸の乾燥
4.すすぎ
5.糸の乾燥
6.針への取付け
7.オートクレーブ処理
糸は以下のステップを用いても調製され得る:
1.架橋結合
2.すすぎ
3.定寸および架橋HAを結合剤と配合
4.乾燥
5.脱気
6.押出
7.糸の乾燥
8.針への取付け
9.滅菌
糸は以下のステップを用いても調製され得る:
1.架橋結合
2.すすぎ
3.定寸
4.エタノールからの沈殿および乾燥
5.架橋HAを結合剤と配合
6.脱気
7.押出
8.糸の乾燥
9.針への取付け
10.(所望により)滅菌
乾燥糸を水系溶媒で洗浄して未反応架橋剤などのあらゆる汚染物質が除去され得る。洗浄は、水系溶媒に浸漬する、または並流系を用いてある傾斜で糸を溝に配置し糸の上から水系溶媒を流すなどの様々な方法により実行され得る。さらに、糸は再水和されると再乾燥前に引き伸ばされ得る。引き伸ばしは、実施例1で上述の手段により実行され得る。再水和され洗浄された糸を次いで再乾燥させて乾燥糸を得る。再乾燥は典型的には周囲条件(すなわち周囲温度および/または圧力)下で約8時間から約24時間、または乾燥糸が約30%未満の水和率を有するまで、実行される。糸はその構造的完全性を失うことなく数回(例えば10回以上)洗浄され得る。複数洗浄サイクル中、糸の全体的な長さは約25%から約100%増加され得る。
上述のように調製された様々な糸の糸密度、乾燥糸の真円度および直径を評価した。糸密度は、長さを測定した糸の重量を測定し、重量の長さに対する比を計算して求めた。乾燥糸の真円度(W:T)と直径(D)は、糸を軸方向で区切り、所与の断面の最短(W)と最長(T)の直径を測定して求めた。真円度またはアスペクト比は、W:T比である。糸の直径(D)は、短い(W)直径と長い(T)直径の平均である。20G、19G、18Gの針で作製した糸の平均密度は、それぞれ1.78mg/インチ(n=7)、2.61mg/インチ(n=8)、2.07mg/インチ(n=3)であった。
上述のように調製された様々な糸の引っ張り強さを荷重測定器(例えばPrecision Instruments社またはChatillon社のデジタル荷重測定器)を用いて試験した。破壊は、糸が破断した重量により決定した。極限引っ張り強さは、張力/破壊荷重を糸の断面積で除算して計算した。20Gと19Gの針で作製した非滅菌糸の平均破壊荷重(ポンド)は、約0.420lb(ポンド)から約1.172lbであった。20G、19Gおよび18Gの針で作製した電子ビーム滅菌糸の平均破壊荷重(ポンド)は、約0.330lbから約0.997lbであった。20Gと19Gの針で作製した非滅菌糸の平均伸度(インチ)は、約0.028インチから約0.192インチであった。20G、19Gおよび18Gの針で作製した電子ビーム滅菌糸の平均伸度(インチ)は、約0.021インチから約0.078インチであった。20Gと19Gの針で作製した非滅菌糸の平均引っ張り強さ(psi)は、約3236psiから約19922psiであった。20Gと19Gの針で作製した電子ビーム滅菌糸の平均引っ張り強さ(psi)は、約1943psiから約12859psiであった。
V2/V0で表される質量膨潤比は、膨潤ゲル重量の完全乾燥ゲル重量に対する比率である(表2と表3)。
糸を1mLの緩衝液(100mMの酢酸ナトリウム、pH4.5、150mM NaCl)中1mg/mLでヒアルロニダーゼと37℃で培養し;対照の糸はヒアルロニダーゼ非存在下に置いた。様々な時点で上清40μLのアリコートを取ってCarbazoleアッセイ(Cesaretti, M, et al., Carbohydrate Polymers 54: 59-61 (2003))によりヒアルロン酸を分析した。垂直方向の矢印は、1mg/mLのヒアルロニダーゼの新たな添加に対応している。上清は緩衝液中新たな酵素1mg/mLと取り替えた。糸A〜Fについて:A=10/40@15/20CaCl2;B=10/40@15/40;C=10/40@15/20;D=10/40@10/50;E=8/40@15/20H2O洗浄;F=8/40@15/20;G=10/40@15/20CaCl2の対照;H=10/40@15/40の対照;I=10/40@15/20の対照;J=8/40@15/20の対照。これらの酵素分解の詳細は、図12と表4に示される。このことは、ヒアルロニダーゼ非存在下の対照糸はモニタリング期間にわたり分解しないが、ヒアルロニダーゼ存在下の糸は分解することを示している。
一名の盲検評価者が、動物につき全試料部位(sample site)を採点し、触診し、予め印刷されたデータシートに数値を記録する。データを集計し、試料部位について平均化した。評価者スコアは、0=埋込片の触知の徴候なし、1=埋込片の触知の徴候わずかにあり、2=埋込片の触知の徴候が高い、である。埋込片触知の採点(定性的触診)は、対象に対し、プロトコルに従い、試験期間内で予め定めた間隔を置き、埋込み後の皮膚表面応答を測定して実施された。測定した応答は、埋込片の連続長であった。例えば、2か所から触診し、埋込片が破断せず連続していると感じられた場合、「2」と採点され、埋込片が長手方向に間欠的と感じられた場合は「1」と採点され、埋込片が検知されない場合、スコアは「0」と採点される。日数対平均触診スコアのプロットを図13に示す。
糸埋込片を含む組織試料を酸−ホルマリンエタノール固定剤で固定してからメチルメタクリレート中に包理した。ヘマトキシリンとエオシン(H&E)ならびにニュートラルレッドとアルシアンブルーを用いて組織片を染色し、細胞応答と埋込片の存在をそれぞれ視認化した。8/40@15/20配合物の1か月、2か月、3か月、6か月、9か月の組織画像を図9A、9B、9C、9D、9Eに示す。試料の外観は類似しており、糸がインビボで存在していることが示された。
糸配合物の存続性および生体反応を含むインビボの性能を長期的なウサギでの試験において評価した。ここに記載される糸配合物をニュージーランドホワイトラビットの背側皮膚に埋め込み、1週間、1か月、2か月、3か月、6か月、9か月の各時点で評価した。存命相中、埋込部位の埋込片の存在を触診および触知採点システムにより評価した(実施例8参照)。予定した間隔で動物を安楽死させ、埋込部位を採取して全体的および組織学的評価を行った。埋込部位のサブセットをメスで軸方向に直角に切断し、顕微鏡下で皮膚組織の埋込片物質の目視的存在を評価した。埋込部位に加圧して、埋込片が組織内に良好に取り込まれているか、または埋込部位から押し出され得るかを評価した。埋込部位の残りのサブセットを固定し、組織学的評価用に処理した(実施例9参照)。糸がまだ存在していることを示す、8/40@15/20配合物の1か月と2か月の組織画像を図10と11にそれぞれ示す。
皮下針(22から25Ga)に、0.004インチから0.008インチの太さの1重または2重のヒアルロン酸糸(BDDEで架橋済)を固定する。試料はNuTek Corp.により29kGyで電子ビーム滅菌する。針は取り付けられた糸を引くかまたは糸を皮内に引き込む。治療される皺は、鼻唇溝、口周囲、眼周囲、前頭筋(額)および眉間の皺である。次に、針が皮膚を通して糸を引くと、先に針が挿入されたところに糸が配置される。所望の充填効果を得るために2本以上の糸を皺治療に使用できる(2本から4本以上の糸)。皺は糸が水和すると肉眼的に減少する。
患者は、輪郭形成および/または肉付き増のどちらでも口唇増大のためにHA糸を埋め込まれ得る。患者は顔に局所麻酔を受けてもよいが、以下の手順によれば特に口唇には適用されない:
・袋を開封し、HA(ヒアルロン酸)糸が入った無菌トレイを出す。
・無菌手袋またはピンセットなどの無菌器具を用いて所望のHA糸をトレイから取り出す。
・針の鋭利端を意図する治療部位の一方の周縁部に挿入する。
・糸を意図する治療部位の下または付近の皮内で平行移動させる。針がいずれの時点においても、所望の箇所にない場合は、針をゆっくりと引き出して正しい箇所に再度挿入する。
・針の鋭利端を用いて意図する治療部位の反対側の周縁部から皮膚を抜け出る。針が所望の箇所にない場合は、針をゆっくりと引き出して正しい箇所に再度挿入する。
・針の所望の箇所を確認後、速やかに針を遠位に引き、糸を皮内の位置に引く。
・滅菌手術用ハサミまたはメスを用いて治療部位の両方の周縁部で皮膚から出ている余分な糸を切断する。これにより、適切に廃棄されるべき針が効果的に分離される。
NMR試験を行って、架橋ヒドロゲル中の1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル誘導体(BDDE)の、ヒアルロン酸(HA)の二糖副単位に対する比率を決定した。ヒドロゲルを、BDDE3.2%と4%でそれぞれ架橋されたHA濃度8%と10%で作製した。ゲルを丁寧にすすいで残留BDDEを除去し、ヒアルロニダーゼ消化し、乾燥させた。得られた粉末をD2O中に溶解させ、プロトンNMRで分析した。BDDEの、HAの二糖副単位に対する比率は、1,4−ブタンジオール内部のメチレン水素の1.6ppmを、N−アセチルグルコシラミンのアセチルメチル基の2.0ppmのピークと比較して決定した。同じモル量のBDDEと二糖副単位ではこれらのピーク面積はそれぞれ4と3に積分されよう。8%HAヒドロゲルの結果から、それぞれ0.75と3に積分されるピーク面積が得られ、これは1モルの二糖副単位当たり約0.19モルのBDDEに対応する。10%HAヒドロゲルの結果から、それぞれ0.72と3に積分されるピーク面積が得られ、これは二糖副単位の1モル当たり約0.18モルのBDDEに対応する。
以下の方法により生産された滅菌ヒアルロン酸糸を動物に留置し、インビボの持続性を評価した。
HA糸は、10mMの重炭酸ナトリウム緩衝液(pH10)中配合され(HA質量に対し)10%の1,4−ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)で架橋された10%w/wのヒアルロン酸(MW=1.47MDa)から調製した。試験項目1と2の糸を100mMのアスコルビン酸を含むTris緩衝液(50mNのTris、150mMのNaCl)中ですすぎ、試験項目3と4の糸を100mMのビタミンEを含むTris緩衝液(50mNのTris、150mMのNaCl)中ですすぎ、試験項目5と6の糸を最終乾燥(風乾)前に水中ですすいだ。試験項目7と8の糸は、10mMの重炭酸ナトリウム緩衝液(pH10)ではなく10mMのTris緩衝液(pH7)中で調製し、最終乾燥前に水中ですすいだ。乾燥させた糸は筒状の形状であり、直径0.006〜0.008インチ、長さ1.0〜1.5インチであった。皮下ステンレス鋼27ゲージ薄壁Keith針を全試験項目に使用した。針の長さは2と1/2インチであり、シングルベベル先端を有した。架橋HA糸を機械的圧着により針に取り付けた。試験項目は電子ビーム照射により最終滅菌した。試験項目1と3は4kGyの照射線量を受けた。試験項目2と4は20kGyの照射線量を受けた。試験項目6と8は20kGy凍結の照射線量を受けた。試験項目5と7は無菌様の環境で処理され、最終滅菌はされなかった。
HAを10mMのTRIS緩衝液(pH7)中に溶解させて0.75%w/wのヒアルロン酸(1.7MDa)溶液を調製した。ブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)をHA溶液に添加し、溶液を一晩撹拌した。BDDEのHAに対する比率は2:1であった。次に、実質的に架橋されたHA溶液を大量の脱イオン化水に対し透析膜を用いて分子量カットオフ値約12から約14KDaで透析した。次に、透析した溶液を凍結乾燥し、乾燥した実質的に架橋されたヒアルロン酸を得た。乾燥架橋ヒアルロン酸(2.0g)を25KGyの電子ビーム(放射温度1〜3℃)に曝露し、10mMのTRIS緩衝液(pH7.00)中16%の固形分(w/w)とし、押し出し、周囲温度で約48時間乾燥させた。
6本の架橋糸を実施例1にしたがって調製した。試験項目15〜20の糸を以下のようにして調製した。直径0.008インチから0.010インチの架橋糸を、全組成物に対し10重量%のヒアルロン酸と4重量%のBDDEを有し、残部が0.1Nの水酸化ナトリウムからなるゲルを形成して作製した。架橋ゲル中のBDDEのHAに対する比率は、二糖副単位の1モル当たり0.18モルのBDDEであった。すすぎ、定寸、凍結乾燥および非架橋結合剤との結合後、ゲルを20Gノズルを用いて糸の形に押し出した。次に湿潤糸を48時間乾燥させて乾燥糸を準備する。
Claims (29)
- 少なくとも5%のヒアルロン酸を含む組成物であって、ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸の二糖繰り返し単位に対し少なくとも約15モル%のブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)誘導体で架橋されており、該組成物は、非架橋ヒアルロン酸をさらに含み、非架橋ヒアルロン酸は、組成物全重量に基づき1重量%から15重量%の量で存在する、組成物を含む、糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、15モル%から25モル%のBDDE誘導体で架橋されている、請求項1に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、17モル%から20モル%のBDDE誘導体で架橋されている、請求項1または2に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、ヒアルロン酸の重量に対し少なくとも約12重量%のBDDE誘導体で架橋されている、請求項1に記載の糸。
- 組成物が、約8%のヒアルロン酸を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の糸。
- 組成物が、約10%のヒアルロン酸を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の糸。
- 組成物が、約12%のヒアルロン酸を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の糸。
- ヒアルロン酸の分子量が0.5MDaから3.0MDaである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、組成物全重量に基づき、1重量%から50重量%の量で存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、組成物全重量に基づき、5重量%から20重量%の量で存在する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の糸。
- 非架橋ヒアルロン酸が、組成物全重量に基づき、2重量%から8重量%の量で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の糸。
- 組成物が、5重量%から15重量%の架橋ヒアルロン酸と、2重量%から8重量%の非架橋ヒアルロン酸を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の糸。
- 乾燥している、請求項1〜12のいずれか一項の糸。
- ヒアルロン酸の二糖繰り返し単位に対し少なくとも約15モル%のブタンジオールジグリシジルエーテル(BDDE)誘導体で架橋されている架橋ヒアルロン酸と、全ヒアルロン酸固形分に対し少なくとも約5%の非架橋ヒアルロン酸とを含む、糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、15モル%から25モル%のBDDE誘導体で架橋されている、請求項14に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、17モル%から20モル%のBDDE誘導体で架橋されている、請求項14または15に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、架橋ヒアルロン酸の重量に対し少なくとも約18重量%のBDDE誘導体で架橋されている、請求項14に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、水分を除いた糸の全重量に基づき、60重量%から90重量%の量で存在する、請求項14〜17のいずれか一項に記載の糸。
- 架橋ヒアルロン酸が、水分を除いた糸の全重量に基づき、70重量%から80重量%の量で存在する、請求項18に記載の糸。
- 非架橋ヒアルロン酸が、水分を除いた糸の全重量に基づき、10重量%から40重量%の量で存在する、請求項14に記載の糸。
- 非架橋ヒアルロン酸が、水分を除いた糸の全重量に基づき、15重量%から25重量%の量で存在する、請求項20に記載の糸。
- 糸が2kpsi(13.8MPa)から20kpsi(138MPa)の極限引っ張り強さを有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の糸。
- 糸が4kpsi(27.6MPa)から10kpsi(68.9MPa)の極限引っ張り強さを有する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の糸。
- 糸が少なくとも約0.004インチ(0.10mm)の直径を有する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の糸。
- 糸が0.011インチ(0.28mm)から0.016インチ(0.41mm)の直径を有する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の糸。
- 糸が1.5mg/インチ(0.059mg/mm)から3.5mg/インチ(0.14mg/mm)の重量/長さ比を有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の糸。
- 糸が約0.3ポンド(0.14kg)以上の破壊荷重を有する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の糸。
- 糸が0.3ポンド(0.14kg)から1.3ポンド(0.59kg)の破壊荷重を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の糸。
- 糸に取り付けられた針をさらに含む、請求項1〜28のいずれか一項に記載の糸。
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