CN104602712A - 基于透明质酸的药物递送系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含加载有药物或蛋白质或核酸的囊泡的新型透明质酸(HA)水凝胶。所述新型HA水凝胶提供可用于多种临床和手术应用的持续释放制剂,包括但不限于,眼科学(例如,青光眼,角膜,眼部炎症,玻璃体视网膜和医学视网膜疾病)和皮肤病学病症。
Description
相关申请的交叉参考
依据35U.S.C.§119(e),本申请要求于2012年9月6日提交的名称为“Hyaluronic Acid-Based Drug Delivery Systems(基于透明质酸的药物递送系统)”的美国临时申请号61/697,296的优先权权益,将其整个公开内容通过引用以其整体结合在本文中用于所有的目的。
发明领域
本发明涉及透明质酸(HA)水凝胶用于以可控的速率递送药物(如小分子或蛋白质或肽或核酸)用于多种临床和外科手术应用的用途,所述临床或手术应用包括但不限于,眼科学(例如,青光眼,角膜,眼部炎症,玻璃体视网膜和医学视网膜疾病)和皮肤病学病症。具体地,本发明涉及HA水凝胶,其包含分散在所述HA水凝胶中的加载的囊泡(loadedvesicle),其中所述囊泡加载有一种或多种药物,一种或多种蛋白质,或一种或多种核酸。所述药物或蛋白质或核酸以可控方式释放。另外,本发明涉及用于制备包含加载有药物或蛋白质或核酸的囊泡的HA水凝胶的多种方式。本发明涉及用于制备包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶的方法。
发明背景
公知的是,透明质酸(HA),作为一种天然存在的糖胺聚糖(GAG),在伤口愈合中起关键作用。HA具有100至10,000,000Da的天然存在的分子大小范围。HA参与组织的水体内稳态,参与通过空间排阻现象调节其他物质的渗透性,并且参与关节的润滑。HA还特异性地结合细胞外基质中、细胞表面上和细胞胞质溶胶内的蛋白质,由此在软骨基质稳定、细胞运动性、生长因子活动、形态发生以及胚胎发育和炎症中起作用。未改性的HA在药物递送和手术中具有多种重要的应用。例如,其用作眼科药物递送的辅药。另外,HA在粘性手术、粘度补充和伤口愈合领域具有重要的应用。HA还是用于药物递送、组织改造和粘度补充的生物相容性和生物可降解聚合物的结构单元。
水凝胶由交联的聚合物形成,并且能够吸收大量的水而不被溶解。HA水凝胶是物理或共价交联的HA凝胶。HA分子通常被官能化,以允许与交联剂反应。例如,已经通过与诸如双环氧丁烷、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)或聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)的分子交联而制备了交联的HA水凝胶。
HA水凝胶已经用于一些应用,包括药物递送应用。它们能够提供多种治疗剂的持续的、局部递送。由于HA水凝胶的生物相容性、低毒性、缺少免疫反应和生物可降解性,已经研究了HA在水凝胶中作为构架材料的用途。
尽管已经关于药物递送应用研究了HA水凝胶,但是递送速率是难以控制的。如果将亲水药物结合在水凝胶中,则结合是容易的(可以加载大量),但是释放也是快速的。另一方面,由于溶解度原因,难以将大量的疏水药物结合在所述水凝胶中。任何未溶解的药物将迁移到水凝胶表面并且爆发式释放(在一天或两天内释放)。
因此,需要提供避免上文提及的缺点、允许疏水和亲水药物、蛋白质或核酸的有效且局部化的可控的释放的另外的改善的药物/蛋白质/核酸持续不变的递送制剂。
发明概述
本发明通过提供新型和改善的可控释放的药物或蛋白质或核酸制剂及制备其的方法解决了此需要。
在第一方面,本发明涉及透明质酸(HA)水凝胶,其包含分散在其中的加载的囊泡,其中所述囊泡加载有药物或蛋白质和肽或核酸(“加载的囊泡”)。
所述加载的囊泡选自胶束(micelle)、脂质体和/或颗粒如微粒(microparticle)或纳米颗粒(nanoparticle)。优选地,所述胶束由两性自组装分子制成。两性自组装分子优选地选自聚合物(包括嵌段共聚物)和表面活性剂。优选地,所述颗粒选自脱乙酰壳聚糖(chitosan)纳米颗粒或微粒以及聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米颗粒或微粒。优选地,加载的囊泡的量是整个HA水凝胶系统(包括加载的囊泡的HA水凝胶)的1重量%至40重量%。更优选地,整个HA水凝胶系统的1-20重量%。
药物优选地选自疏水或亲水药物,更优选地其选自抗生素药物如环丙沙星,化学治疗药物如紫杉醇(paclitaxel)或多柔比星或5-氟尿嘧啶,用于治疗青光眼或高眼压的药物,如拉坦前列素,以及抗瘢痕药物,如5-氟尿嘧啶。
蛋白质优选地选自单克隆抗体的组,如贝伐珠单抗(Avastin)和雷珠单抗(Lucentis),或类似的治疗性蛋白质。
肽优选地是利钠肽(natriuretic peptide),包括C-型利钠肽(C-NP),A-型利钠肽(A-NP),嵌合型利钠肽(CD-NP),突变型心房利钠肽(M-ANP)。
核酸优选地选自RNA、siRNA、DNA、cDNA和质粒DNA的组。
本发明所述的HA水凝胶优选是共价交联的HA水凝胶的HA水凝胶。形成水凝胶的HA部分(骨架)用要与交联剂连接的官能团官能化。所述交联剂是在HA水凝胶制备中适于充当交联剂的任意分子。交联在加载的囊泡存在下进行,以提供本发明的HA水凝胶。官能团是与HA连接、优选共价连接的且能够与交联剂分子反应以交联官能化的HA并且用于HA凝胶的任意分子或部分或基团。备选地,所述官能团是与HA连接、优选共价连接的且本身能够充当交联剂以形成HA水凝胶的任意分子或部分或基团。优选地,HA用甲基丙烯酸或酸酐官能化以产生甲基丙烯酸酯-HA(HA-MA),HA用己二酸二酰肼(ADH)官能化以产生HA-ADH,或者HA用乳酸官能化以产生MeLAHA,或用己内酯官能化以产生MeCLHA。优选地,交联剂分子是聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDE)。在加载的囊泡存在下,HA-MA用PEGDE的交联提供根据本发明的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶。备选地,在加载的囊泡存在下,HA-ADH用PEGDE的交联提供根据本发明的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶。
备选地,在官能化的HA中,官能化基团是交联剂。优选地,官能化的HA选自HA-MA和HA-ADH。官能团MA可以充当交联剂而形成HA-MA水凝胶。官能团ADH可以充当交联剂而形成HA-ADH水凝胶。
优选地,HA水凝胶选自HA-MA水凝胶,HA-ADH水凝胶,用PEGDE交联的HA-ADH水凝胶,用PGDE交联的HA-MA水凝胶。
优选地,被有效官能化的HA与交联剂的摩尔比(其中交联剂不是官能团本身)的范围为1∶20至1∶1,优选1∶10至1∶2,更优选1∶5至1∶2。因此,优选地,加入的交联剂的量是被有效官能化的HA的摩尔数的2-10倍。例如,对于如HA-ADH体系的体系,使用交联剂(其不是ADH本身)。例如,对于HA-ADH,使用交联剂PEGDE。通常,PEGDE以是被有效官能化的HA-ADH的摩尔数的2-10倍的比率使用。例如,如果HA-ADH的官能化程度为50%(即,整个HA分子的50%具有ADH),那么可以加入该量的2-10倍的PEGDE。
在第二方面,本发明提供用于制备根据本发明的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶的方法。
所述方法包括:a)提供具有适于与交联剂连接的官能团/部分的官能化的HA,和b)任选地在交联剂存在下,交联所述官能化的HA部分,其中交联在加载的囊泡存在下发生,并且其中当不存在交联剂时,HA上的官能团/部分充当交联剂。优选地,所述官能化的HA选自HA-MA或HA-ADH。优选地,交联剂选自PEGDE。优选地,当官能团充当交联剂时,所述官能团是MA。
按照本发明的方法,加载的囊泡与官能化的HA混合以形成混合物。然后,向所述混合物中加入交联剂,并且使之交联,从而提供包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶。备选地,将加载的囊泡与交联剂混合,并且随后加入官能化的HA。
在其中不需要交联剂的实施方案中,由于HA官能化部分的官能团/部分充当交联剂,所以使包含官能化的HA和加载的囊泡的混合物发生交联。可以向包含加载的囊泡的溶液中作为冷冻干燥的官能化的HA加入官能化的HA。在包含加载的囊泡的溶液中,官能化的HA的浓度优选为1%至20%(w/v),更优选为2%至4%(w/v)。
交联是一种化学反应或自由基聚合(交联),优选光交联。优选地,光交联是UV光交联,其任选地在光引发剂存在下发生。使用引发剂如Irgacure 2959来起始交联。引发剂的量是官能化的HA的3重量%至15重量%,优选是官能化的HA的10重量%。例如,当使用HA-MA来制备HA-MA水凝胶时,引发剂的量是HA-MA的3重量%至15重量%,优选是HA-MA的10重量%.
在第三方面,本发明涉及利用本发明的任一种方法可获得的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶。
在第四方面,本发明涉及如上定义的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶,其用作药物。
在第五方面,本发明涉及一种药物制剂,其包含如上定义的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶。所述药物制剂用于口服、局部、静脉内、皮下、眼内或肌肉内施用。
附图描述
当结合非限制性实施例和附图考虑时,参考详述将更好地理解本发明,在附图中:
图1显示形成PEG/PPG/PEG嵌段共聚物的胶束和加载疏水药物的示意图。
图2显示形成PEG/PLA嵌段共聚物的胶束和加载疏水药物的示意图。
图3a是的磷脂结构(脂质体的构成单元)的图片。图3b显示脂质体的截面。其显示亲水药物可以加载在脂质体核心中,并且疏水药物可以停留在脂质体的双层中。
图4是显示在Egg脂质体中加载有Ltp或没有加载Ltp的HA水凝胶中的%累积拉坦前列素(Ltp)释放的图表。
图5是使用可光交联的HA-MA制备具有分散的加载的囊泡的HA水凝胶的方法的方案。
图6显示其中直接加载Ltp(无囊泡)的HA-MA水凝胶相对于根据本发明的HA-MA水凝胶4%(即,具有Ltp加载的脂质体)在15天内的%累积药物释放。
图7显示加载有5-FU的PLGA微粒的SEM图片,其显示了粒度和球形。
图8显示HA水凝胶中5-FU从批次10、11和6的PLGA微粒的释放分布曲线。
图9显示1)HA-MA+5FU溶液、2)HA-MA+5-FU凝胶和3)HA-MA+PLGA/5FU批次6微粒的%累积释放的比较。
详述
本发明的发明人已经发现,在HA水凝胶中结合加载有疏水和/或亲水药物或蛋白质或核酸的囊泡提供这样的制剂,其具有可控释放分布并且没有直接在水凝胶中结合亲水/疏水药物或蛋白质或核酸的缺点(分别地,快速释放和在一天或两天内爆发式释放)。
有利地,本发明的发明人已经发现,当与其中药物或蛋白质或核酸直接加载在HA水凝胶中的系统相比较时,和当与其中药物或蛋白质或核酸加载在囊泡中并且仅从所述囊泡释放的系统(不存在HA水凝胶)相比较时,包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶提供具有改善的可控释放分布的系统。
因此,在一方面,本发明涉及包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶,其中所述囊泡加载有一种或多种药物、一种或多种蛋白质或一种或多种核酸。
“囊泡(vesicle)”在本文中定义为能够包含(容纳,contain)药物/蛋白质/肽/核酸并且能够在所需生理条件下将其释放的小袋/小泡。优选地,根据本发明的囊泡选自脂质体或胶束或颗粒,所述颗粒选自纳米颗粒和微粒。所述囊泡被制成使其加载有疏水或亲水药物、蛋白质、肽或核酸。优选地,在加载的囊泡结合到HA水凝胶中之前制备所述加载的囊泡。
“胶束”由自组装的两性分子制成。在超过一定浓度时,自组装的两性分子自发地以特有的结构(胶束)存在。该浓度称为“临界胶束浓度”(CMC)。例如,自组装的两性分子可以是聚合物和表面活性剂。实例包括表面活性剂,如(C10-C22烷基硫酸酯、C10-C22烷基甜菜碱、C10-C22烷基三甲基铵盐和C10-C22烷基葡糖苷,和聚合物,优选嵌段共聚物,如PLGA(聚(丙交酯-共-乙交酯))与PEG(聚乙二醇)的共聚物、聚己内酯(PCL)与PEG的共聚物、聚乙二醇-聚乳酸的共聚物(PEG/PLA)、聚乙二醇(PEG)与聚丙二醇(PPG)(还称为聚乙烯和聚丙烯氧化物)的共聚物。聚乙二醇(PEG)与聚丙二醇(PPG)的共聚物通常以商标出售。
如所述,自组装两性分子如的定义性能是称为“单聚体(unimer)”的分子在水溶液中自组装成胶束的能力。当分子浓度低于CMC时,这些“单聚体”在水中形成分子分散体。在高于CMC的浓度,单聚体聚集,通过称为“胶束化”的过程形成胶束。例如,在嵌段共聚物情况下,胶束化的驱动力是疏水嵌段(如中的PO嵌段)的疏水相互作用。疏水嵌段自组装成由亲水嵌段(如中的EO嵌段)的亲水罩(hydrophilic corona)所覆盖的胶束的内核。例如,胶束图像化为由PO核心和EO罩组成的球体(图1)。可以形成包括薄片(lamelles)或棒的另外的胶束形态。一般地,取决于所用的嵌段聚合物的类型,胶束具有不同的平均流体动力学直径。例如,取决于所用的类型,胶束可以具有在20至约80nm范围内的平均流体动力学直径。形成一个胶束的嵌段聚合物的数目称为“聚集数”。
胶束的中心是疏水性的。如果在这样的聚合物中混合疏水药物或分子,则药物将会停留在疏水核心中,如图1所示。将疏水药物转移到胶束溶液的疏水核心(如PO核心)中的过程称为“增溶作用”。然后,通过药物递送机制发生药物的释放。
聚乙二醇-聚乳酸(PEG/PLA)共聚物是在高于CMC的浓度在水溶液中形成胶束的另一个共聚物实例。(图2)。本发明的发明人已经发现,PEG/PLA共聚物能够形成结合疏水药物如紫杉醇的胶束。本发明的发明人已经发现,为了获得更大水平的释放控制,以及总体药物加载,可以将大量的这样的胶束结合到HA水凝胶中(~10-20重量%),由此将药物释放的持续时间由数天延长至数月。
在本发明的一个方面中,胶束由自组装的两性分子制成。自组装的两性分子可以选自表面活性剂,如C10-C22烷基硫酸酯、C10-C22烷基甜菜碱、C10-C22烷基三甲基铵盐和C10-C22糖苷,或聚合物,如嵌段共聚物。优选地,根据本发明的自组装两性分子是嵌段共聚物。优选地,自组装两性分子选自聚乙二醇(PEG)与聚丙二醇(PPG)的共聚物,如和PEG/PLA;更优选地,为127。
“脂质体”是由脂双层组成的囊泡。脂质体通常由富含磷脂酰胆碱的磷脂组成。(图3)。亲水和疏水药物都可以加载在脂质体中。疏水药物结合在脂质囊泡的双层中,而亲水药物加载在脂质体的“核心”中(图3)。例如,本发明的发明人已经将抗生素环丙沙星结合在脂质体核心中,环丙沙星是一种亲水药物,具有良好的加载和可控的释放。当这样加载的脂质体与HA水凝胶前体混合并交联时,获得进一步的释放控制。另外,本发明的发明人已经将疏水药物如拉坦前列素结合在脂质体双层中。在HA水凝胶交联之前,将加载的脂质体进一步结合在HA水凝胶前体中。使所述水凝胶前体形成HA水凝胶。将脂质体结合在HA水凝胶中进一步增加了药物的受控释放。
在另一个实施方案中,疏水和亲水药物都可以加载到同一个脂质体中。疏水药物通过被动加载处于脂质体的双层部分中,而亲水药物通过主动加载处于脂质体的核心中。
脂质体优选地选自EPC(或EggPC)脂质体,基于1-棕榈酰-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)的脂质体和基于1,2-二肉豆蔻酰(d54)-sn-甘油酰-3-磷酸胆碱(DMPC)的脂质体。
根据本发明的颗粒是尺寸(直径)在5nm-50μm范围内的非自组装颗粒。依据其尺寸(直径)范围,颗粒定义为纳米颗粒或微粒。一般地,纳米颗粒具有5nm-250nm的尺寸范围。微粒具有>250nm到50m的尺寸范围。纳米颗粒和微粒通过形成药物(优选亲水药物)与阴离子或阳离子物质之间的复合物,然后形成纳米颗粒而制备。例如,用于制备纳米颗粒和微粒的阴离子物质例如是聚苯乙烯磺酸盐或聚丙烯酸,阳离子物质例如是脱乙酰壳聚糖。
通过非限制性实例的方式:药物,如5-氟尿嘧啶(5-FU)
将溶解在NH4OH中,并且在高pH下以负离子存在,而在较低pH下以正离子存在。因此,在低pH,这样的药物可以与阴离子物质(例如,聚苯乙烯磺酸盐或聚丙烯酸)复合,而形成相比于纯药物能够更有效地加载到水凝胶中的复合物。在较高的pH,这些药物可以与阳离子(如脱乙酰壳聚糖)复合。
由此,对于亲水药物,本发明还包括制备复合的药物,例如,利用脱乙酰壳聚糖。使用脱乙酰壳聚糖的复合之后是纳米颗粒或微粒形成。所形成的纳米颗粒或微粒混合到HA水凝胶前体(其被交联)。释放控制被优化。可以加载到脱乙酰壳聚糖纳米颗粒或微粒中的药物类型包括用作化学治疗和抗瘢痕剂的5-氟尿嘧啶(5-FU)。核酸,如siRNA;质粒DNA可以加载到纳米颗粒或微粒中。
根据本发明的纳米颗粒或微粒还是聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)-纳米颗粒(NP)或PLGA-微粒(PLGA-MP)。PLGA-NP或PLGA-MP加载有药物或蛋白质或多肽或核酸。然后,经由HA水凝胶前体的聚合作用将加载的PLGA-NP或PLGA-MP包埋在HA水凝胶中。PLGA-NP或PLGA-MP可以通过复乳剂溶剂蒸发(double emulsion solvent evaporation)而制备。复乳剂溶剂蒸发法例如公开在Liao X,Wang J,Wang J,Zhang H:Preparationpoly(lactide-co-glycolide)microsphere of bone sialoprotein(制备骨唾液酰蛋白的聚(丙交酯-共-乙交酯)微球体).Nano Biomed Eng 2010,2:133中。
根据本发明的纳米颗粒具有的直径范围为5nm至250nm,优选40至100nm。根据本发明的微粒具有的直径范围为>250nm至50μm。
HA是一种阴离子的、未硫酸化的糖胺聚糖。如本文定义的“HA水凝胶”是交联的HA网络。交联优选是共价交联,即,HA共价键合到交联剂分子上,以形成聚合物网络。HA含有大量对水具有亲和性的亲水基团。由于经由交联剂在HA链之间形成的键所致,HA水凝胶被防止溶解。由此,HA或化学改性的HA可以经由聚合作用(交联)形成HA水凝胶。
HA分子具有羧基基团、乙酰胺基基团和OH基团,其可以用适于交联的化学基团官能化。按照本发明,官能化的HA是“HA水凝胶前体”。交联剂是另一种“HA水凝胶前体”。当官能化的HA任选地在交联剂分子存在下交联时,其形成HA水凝胶。官能化的HA的实例是己二酸二酰肼HA(HA-ADH),甲基丙烯酸酯化的HA(HA-MA),硫醇化的(thiolated)HA(HA-SH)。可以合成HA-ADH并通过与甲基丙烯酸酐反应用于制备HA-MA。通过与Traut′s试剂(亚氨基硫烷(imminothiolane))反应,HA-ADH可以用于制备硫醇化的HA(HA-SH)。其他官能化的HA为MeLAHA和MeCLHA。优选的官能化的HA是HA-MA和HA-ADH。
“交联剂”或交联试剂/剂是含有两个以上能够化学连接到HA或官能化的HA的特定官能团的反应性末端的分子。可以用于制备根据本发明的HA水凝胶的交联剂的非限制性实例是:丁二醇二缩水甘油醚(buthyleneglycol diglycidyl ether)(BDG),丁二醇二缩水甘油醚(butanediol diglycidylether)(BDDGE)或聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEGDE)。优选地,交联剂是PEGDE,更优选地是下式的PEGDE:
其中n=1至50,优选地,n=3-6。
官能化的HA可以在交联剂存在下交联。作为本发明这一实施方案的示例性实例,在加载的囊泡存在下,HA-ADH与PEGDE或HA-MA与PEGDE可以交联而产生本发明的HA水凝胶。由于官能团充当交联剂,所以官能化的HA可以在加载的囊泡存在下和没有交联剂下交联。作为本发明这一实施方案的示例性实例,在加载的囊泡存在下,HA-MA可以交联,优选地光交联,产生具有加载的囊泡分散在其中的HA水凝胶(HA-MA水凝胶)。作为本发明这一实施方案的示例性实例的备选方案,在加载的囊泡存在下,HA-ADH可以化学交联,产生具有加载的囊泡分散在其中的HA水凝胶(HA-ADH水凝胶)。
HA水凝胶中的加载的囊泡的量可以为在整个HA水凝胶体系(HA水凝胶加加载的囊泡)的1重量%至60重量%的范围内。优选地,加载的囊泡的量为整个HA水凝胶体系的2重量%至30重量%,更优选地,为整个HA水凝胶体系的4重量%至20重量%。
HA骨架上的官能化百分比/程度可以取决于官能化基团。典型地,官能化的百分比为5至80%(即,5-80的HA分子具有官能化/携带官能团)。优选地,HA-ADH的官能化程度为20至80%,优选地,HA-MA的官能化程度为5%至20%,更优选地为10%;优选地,HA-ADH的官能化程度为45%至50%。
由此,根据本发明的表述“官能化的HA”或“HA-ADH”或“HA-MA”等是指包含官能化的和未官能化的HA的HA的组合物。官能化程度通过如上文公开的百分比表示。表述“有效官能化的HA”是指有效携带官能团的“官能化的HA”的部分。作为解释性的非限制性实例,具有50%官能化程度的HA-MA意指这样的组合物,其中一半HA分子被MA官能化,而一半的HA分子未被官能化。50%的HA分子有效地被MA官能化。作为另外的解释性的非限制性实例,具有60%官能化程度的HA-MA意指这样的组合物,其中60%的HA分子被MA官能化,而40%的HA分子未被官能化,即,为HA。60%的HA分子“有效地”被MA官能化。
在第二方面,本发明涉及一种用于制备其中分散有加载的囊泡的HA水凝胶的方法。所述方法包括:
a)提供具有官能部分的官能化的HA,其中所述官能部分用于交联;
b)任选地在交联剂存在下,交联所述官能化的HA;
其中
所述交联在加载的囊泡存在下发生;并且
其中
当不存在交联剂时,所述官能部分充当交联剂。
官能化的HA是HA水凝胶前体。在本发明的方法中,官能化的HA可以是适于制备HA水凝胶的任意官能化的HA。官能化的HA例如为HA-MA,HA-ADH,HA-SH,MeLAHA和MeCLHA。优选地,官能化的HA选自HA-ADH和HA-MA。
交联剂分子是HA水凝胶前体。“交联剂”或“交联试剂”是含有两个以上能够化学连接到HA或官能化的HA的特定官能团的反应性末端的分子:可以用于制备根据本发明的HA水凝胶的交联剂的非限制性实例为:丁二醇二缩水甘油醚(BDG),丁二醇二缩水甘油醚(BDDGE)或聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEGDE)。优选地,交联剂是PEGDE,更优选地是下式的PEGDE:
其中n=50至400,其中n=1至50,优选地,n=3-6。
包括如上文公开的胶束、脂质体以及选自纳米颗粒和微粒的颗粒并且加载有药物或蛋白质或肽或核酸的囊泡用在本发明的方法中以制备包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶。
交联反应可以是化学交联,例如,经由缩合或加成反应,或自由基聚合,其中聚合(交联)包括通过一些引发剂源,如光、温度或氧化还原反应来形成自由基。优选地,自由基聚合(交联)经由光聚合(光交联)发生。典型地,UV辐射用于光交联。典型地,当经由光交联形成HA水凝胶时,在含有HA水凝胶前体和加载的囊泡的溶液中存在光引发剂,如Irgacure 2959。
使用己二酸二酰肼(ADH)将HA的OH基团转化为醛,然后与乙烯二碳二亚胺(EDC)反应以在HA骨架(HA-ADH)中产生反应性官能团,可以用在本发明的方法中。然后,根据以下方案,通过在交联剂如PEDGE存在下交联,形成水凝胶:
凝胶前体(在此情形中,为HA-ADH和PEGDE)可以与加载的囊泡(如上文公开的加载的脂质体/加载的胶束/加载的纳米颗粒)混合,然后交联。交联过程经由化学-或光-交联进行。交联过程在任意适当的温度下进行。优选地,其在环境温度下进行。优选地,其在20℃至25℃范围内的温度下进行。这一特征的优点在于囊泡中加载的蛋白质/核酸不变性。
根据本发明的囊泡可以是脂质体、胶束(优选自组装两性分子的)或选自纳米颗粒和微粒的颗粒,如上文公开的。
加载的囊泡可以提供在溶液中或混悬液中。溶剂可以依据囊泡进行选择。溶剂可以例如是水或乙醇。优选地,溶剂是水。
按照本发明使用的HA是以适于形成水凝胶的形式的HA。其可以称为HA水凝胶前体。由此,HA水凝胶前体可以是官能化的HA。在一方面,用于交联目的的官能化的任意HA可以用在本发明的方法中。优选地,HA-ADH、HA-MA、HA-SH用于本发明的方法。可交联的官能化的HA可以作为冷冻干燥的官能化的HA或作为溶液加入到加载的囊泡的溶液/混悬液中。
可以将适用于制备HA水凝胶的交联剂加入到含有加载的囊泡和官能化的HA的溶液/混悬液中。本发明的方法设想了使用适用于制备HA水凝胶的任何交联剂。优选的交联剂是(BDG),丁二醇二缩水甘油醚(BDDGE)或聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEDGE)。更优选的交联剂是PEGDE。
当包含加载的囊泡的溶液/混悬液与HA水凝胶前体混合时,诱导交联反应。交联反应可以是化学交联反应,如缩合或加成反应,或自由基聚合(交联)。自由基聚合可以通过光(光交联)、温度或氧化还原反应引发,优选地,自由基聚合是光交联。优选地,光交联是UV交联反应。
典型地,在PEDGE和HA-ADH存在下HA水凝胶的制备是化学交联反应。典型地,在存在HA-MA和没有另外的交联剂下HA水凝胶的制备是光交联反应。光交联可能需要光引发剂的存在。光引发剂可以在将其加入到加载的囊泡的溶液/混悬液中之前与HA-水凝胶前体混合。备选地,HA水凝胶前体和光引发剂可以顺序地或同时加入到包含加载的囊泡的溶液中。然后,通过将包含加载的囊泡、HA水凝胶前体和光引发剂的溶液/混悬液暴露于适当的照射而起始光交联反应。根据本发明的光引发剂优选是下式的Irgacure 2959:
使用HA-MA的光交联HA水凝胶制备的示例性方案报告在图5中。
施用方法
依据施用方法,可以用适当的赋形剂相应地制备包含本发明的HA水凝胶的药物制剂。适当的药物制剂可以是片剂、胶囊、溶液如注射液、混悬剂、霜剂的形式。
上文讨论的HA水凝胶制剂可以通过注射施用,更具体地通过皮下、皮内、眼内或肌肉内注射、口服或局部施用。在癌症治疗中,它们还可以局部递送(例如,脊髓内或肿瘤内)。本发明的HA水凝胶含有有效量的药物、蛋白质或肽或核酸、准确的剂量将随着患者因素而不同,所述患者因素如年龄、性别、总体状况等。本领域技术人员能够容易地考虑到这些因素并且利用它们来确定有效的治疗浓度,而无需过度实验。
根据本发明的HA水凝胶可以有利地在原位制备。换言之,交联可以恰好在将所述水凝胶施加到关注部位之前发生。
根据本发明的且如上文公开的透明质酸(HA)水凝胶以可控速率递送药物或蛋白质或肽或核酸,用于多种临床和外科手术应用,包括但不限于,眼科(例如,青光眼,角膜,眼部炎症,玻璃体视网膜和医学视网膜疾病)和皮肤病学病症。
定义
如本文使用的,术语“C10-C22烷基”是指分别含有10-22个碳原子的饱和的、直链-或支链-烃基等。C10-C22烷基基团的实例包括,但不限于,C10,C12,如月桂基基团,C14,C16基团。
实施例
实施例1:制备拉坦前列素加载的脂质体:延长抗青光眼药物拉坦前列素(Ltp)的释放的持续时间
Ltp是一种疏水药物。为了制备Ltp加载的EPC脂质体,在圆底烧瓶中将0.5mM浓度的Ltp和10mm EPC溶解在以2∶1(v/v)比率的氯仿∶甲醇的溶剂混合物中(药物与脂质比为0.05)。手动混合该药物-脂质溶液,并且使用保持在40℃水浴上达2小时的旋转蒸发器从烧瓶中去除溶剂。获得薄的、干燥的药物-脂质薄膜,并将该薄膜使用PBS(pH7.4)缓冲液水合。通过在保持在60℃的水浴中手动摇动10-15分钟将所述薄膜完全水合,以形成多层囊泡(MLV)。通过安装在工作台顶部挤压机上的尺寸为0.2μm和0.08μm的聚碳酸酯滤器,将MLV混悬液挤压15次,以获得Ltp加载的EPC的大型多层囊泡(LUV)(尺寸~100nm)。
实施例2:制备甲基丙烯酸酯HA(HA-MA)+Ltp加载的EPC溶液
取20mg或40mg冷冻干燥的HA-MA并直接溶解在1ml Ltp加载的EPC脂质体混悬液中,并且允许在室温搅拌过夜,以分别制备2%(w/v)或4%HA-MA溶液。
实施例3:制备己二酸二酰肼HA(HA-ADH)+Ltp加载的EPC溶液
取40mg冷冻干燥的HA-ADH并直接溶解在1ml Ltp加载的EPC脂质体混悬液中,并且允许在室温搅拌过夜,以制备4%(w/v)的HA-ADH溶液。
实施例4:通过离子型胶凝(Ionotropic Gelation)制备脱乙酰壳聚糖 /5-FU纳米颗粒
材料:脱乙酰壳聚糖100kDa(US样品),脱乙酰壳聚糖(Sigma:20-200cps),三聚磷酸钠(TPP),亲水药物(5-FU)
装置:IKA高架搅拌器,磁力搅拌器,Thermo离心机,超离心机
方案I:
§制备在1%乙酸中的1mg/mL脱乙酰壳聚糖-5FU(亲水药物)溶液,并且使用0.22μm滤器过滤(100mL)
§制备在超纯水中的浓度为0.5mg/mL的三苯基膦(TPP),并且使用0.22μm滤器过滤(50mL)
§通过加入5M NaOH将脱乙酰壳聚糖溶液的pH调节为4.6至4.8
§在使用IKA高架搅拌器以1200rpm搅拌下在30分钟内将TPP溶液逐滴加入到脱乙酰壳聚糖溶液中,并且继续搅拌30分钟
§以25000rpm离心所述溶液,将沉淀物重新分散,并且使用Malvernzeta尺寸仪测量尺寸。
观察结果:在按照上述方案制备的所有批次中,约90%的颗粒具有50至140nm的尺寸范围。
实施例5:具有和不具有Ltp-EggPC脂质体-化学交联的HA水凝胶
EggPC是形成脂质体的脂质。使用文献中描述的标准方法将拉坦前列素(Ltp)加载到eggPC中。然后,将这些脂质体与HA-ADH和环氧交联剂PEGDE混合,并且允许静置过夜。然后定量拉坦前列素的释放。制备具有拉坦前列素加载(无脂质体)的HA水凝胶。然后,定量拉坦前列素的释放。
测量从具有和不具有脂质体的HA-水凝胶的累积Ltp释放。结果报道在图4中。
清楚地,与直接分散在水凝胶中的药物相比,拉坦前列素加载的脂质体更缓慢地释放药物。
实施例6:用于5-FU的结膜下(sub-conjuntival)可控释放的基于PLGA 微粒的系统
通过复乳剂技术制备加载有5-FU的PLGA微粒。然后将微粒冻干并且分散在HA前体溶液(HA-MA)中。Irgacure用作引发剂。然后UV交联,得到其中分散有加载了5-FU的PLGA微粒的HA水凝胶。批次制剂公开在表1中:
图7报告了获得的微粒的SEM图像。
图8显示三个批次在15天时间期内的释放分布。
然后,将批次6的水凝胶与分散在HA-MA水凝胶中的5-FU的制剂(5-FU不含/无颗粒)和分散在HA-MA溶液中的5-FU进行比较。可以清楚地看出,结合加载有5-FU的PLGA微粒延迟药物的释放。(图9)特别地,图9显示如果加载在溶液中(无X-连接)或从交联的凝胶中,5-FU在几天内完全释放。
实施例7:可UV交联的水凝胶
将疏水药物在交联之前结合到凝胶中,并且测量其释放分布。另外,还将含有相同的疏水药物的脂质体在交联之前结合到凝胶前体中,并且也定量由此产生的释放分布。特别地,拉坦前列素用作药物,并且HA-MA用作HA官能化部分。水凝胶是4%(w/v)的HA-MA水凝胶。数据显示在图6中。
可以清楚看出,将脂质体结合在水凝胶中延迟了药物的释放,并且导致在2周内的几乎线性的(理想的)释放分布。这一原理可以应用于首先结合在脂质体/胶束中然后结合在水凝胶中的疏水药物。
本文示例性描述的发明可以适当地在不存在本文没有具体公开的任何一个要素或多个要素、一种限制或多种限制下实施。因此,例如,术语“包含”、“包括”、“含有”等应被扩大地且没有限制地解读。另外,本文所用的术语和表达用作描述的术语,而没有限制,并且使用此类术语或表达并不意欲排除所示的或所述的特征的任何等价物或其部分,但是应该认识到,在所要求保护的发明范围内可能有多种改变。因此,应该理解,尽管已经通过示例性的实施方案和任选的特征具体公开了本发明,但本领域技术人员可以采用本文中公开的实施本发明的修改和改变,并且这样的修改和改变被认为在本发明的范围之内。
本文已经宽泛地和概括性地描述了本发明。落入总体公开内容的每个更狭小的范围和子分组也形成本发明的一部分。这包括从概述中去除任何主题的附加条件或否定限制的本发明的一般描述,而不管本文中是否具体陈述所去除的内容。
其他实施方案在所附权利要求之内。另外,在本发明的特征或负面依据马库什基团进行描述时,本领域技术人员应该认识到,本发明由此也关于马库什基团的任意个体成员或成员子组进行描述。
Claims (29)
1.一种透明质酸(HA)水凝胶,所述透明质酸水凝胶包含分散在其中的加载的囊泡,其中所述加载的囊泡加载有一种或多种药物、一种或多种蛋白质或一种或多种核酸。
2.根据权利要求1所述的HA水凝胶,其中所述加载的囊泡选自胶束、脂质体和/或颗粒,所述颗粒选自纳米颗粒和微粒。
3.根据权利要求1-2所述的HA水凝胶,其中所述胶束由两性自组装分子制成。
4.根据权利要求1-2所述的HA水凝胶,其中所述囊泡是脂质体。
5.根据权利要求1-4所述的HA水凝胶,其中所述自组装分子选自聚合物和表面活性剂,优选嵌段聚合物,更优选Pluronic嵌段共聚物。
6.根据权利要求1-5所述的HA水凝胶,其中所述颗粒选自脱乙酰壳聚糖纳米颗粒、脱乙酰壳聚糖微粒、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)纳米颗粒和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)微粒。
7.根据权利要求1-6所述的HA水凝胶,其中所述药物选自疏水或亲水药物,优选地选自抗生素药物,化学治疗药物,用于治疗青光眼或高眼压的药物如拉坦前列素或5-氟尿嘧啶(5-FU),所述蛋白质选自治疗性肽或蛋白质或单克隆抗体,抗-VEGF抗体如贝伐珠单抗和雷珠单抗,所述核酸选自siRNA和质粒DNA。
8.根据权利要求1-7所述的HA水凝胶,其中所述HA水凝胶是共价交联的水凝胶。
9.根据权利要求1-8所述的HA水凝胶,其中在所述HA水凝胶中,
a)被官能化用于交联的官能化的HA通过交联剂相互连接;或
其中
b)所述官能化的HA,官能化基团是所述交联剂。
10.根据权利要求1-9所述的HA水凝胶,其中所述官能化的HA选自甲基丙烯酸酯-HA(HA-MA)或己二酸二酰肼HA(HA-ADH)。
11.根据权利要求1-10所述的HA水凝胶,其中所述交联剂是聚(乙二醇)二缩水甘油醚(PEGDE)。
12.根据权利要求1-10所述的HA水凝胶,其中所述HA水凝胶选自HA-MA水凝胶,HA-ADH水凝胶,用PEGDE交联的HA-ADH水凝胶,用PEGDE交联的HA-MA水凝胶。
13.根据前述权利要求中任一项所述的HA水凝胶,其中分散在所述HA水凝胶中的加载的囊泡的量是整个HA水凝胶的1重量%至40重量%。
14.根据权利要求9a)所述的HA水凝胶,其中交联剂的摩尔数是有效官能化的HA的摩尔数的2至10倍。
15.根据前述权利要求中任一项所述的HA水凝胶,其中所述囊泡选自加载有5-FU的PGLA纳米颗粒,加载有5-FU的PGLA微粒或加载有拉坦前列素的EggPC脂质体,加载有5-FU的脱乙酰壳聚糖纳米颗粒,加载有5-FU的脱乙酰壳聚糖微粒,加载有紫杉醇的PEG/PLA胶束,加载有多柔比星的脂质体,加载有siRNA的脂质体,加载有质粒DNA的脂质体。
16.一种用于制备前述权利要求中任一项所述的HA水凝胶的方法,所述方法包括:
a)提供具有官能部分的官能化的HA,其中所述官能部分用于交联;
b)任选地在交联剂存在下,使所述官能化的HA交联,
其中
所述交联在加载的囊泡存在下发生,并且
其中
当不存在所述交联剂时,所述官能部分充当交联剂。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述官能化的HA选自HA-MA或HA-ADH。
18.根据权利要求16-17所述的方法,其中所述交联剂选自PEGDE。
19.根据权利要求16-18所述的方法,其中所述加载的囊泡与所述官能化的HA混合以形成混合物,然后向所述混合物中加入所述交联剂。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述官能化的HA是冷冻干燥的HA-MA。
21.根据权利要求16-20所述的方法,其中所述有效官能化的HA和所述交联剂以1∶1至1∶20的比率存在。
22.根据权利要求16-21所述的方法,其中所述交联在20℃至25℃的温度发生。
23.根据权利要求16-22所述的方法,其中所述交联是光交联。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述光交联是UV光交联。
25.一种通过权利要求16-24所述的任一种方法可获得的HA水凝胶,所述HA水凝胶包含分散在其中的加载的囊泡。
26.一种如权利要求1-15和25所述的包含分散在其中的加载的囊泡的HA水凝胶,其用作药物。
27.一种包含如权利要求1-15和25-26所述的HA水凝胶的药物制剂。
28.根据权利要求27所述的药物制剂,其用于口服、局部、静脉内、皮下或肌肉内施用。
29.根据权利要求16-25所述的方法,其中所述官能化的HA具有在5至80%范围的官能化程度。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105288594A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 武汉理工大学 | 一种被可注射水凝胶包裹的生长因子多孔微球复合系统 |
CN106397795A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN109091468A (zh) * | 2018-09-29 | 2018-12-28 | 上海交通大学 | 一种抗体、多肽和核酸组合治疗靶向载体及制法和用途 |
CN111467349A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-07-31 | 华熙生物科技股份有限公司 | 人工泪液及其制备方法 |
CN112457481A (zh) * | 2019-09-06 | 2021-03-09 | 天津大学 | 一种具有导电活性的端环氧基超支化结构聚醚大分子及其制备方法 |
CN113368034A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-10 | 叶晓慧 | 败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10272040B2 (en) | 2010-08-12 | 2019-04-30 | Nanyang Technological University | Liposomal formulation for ocular drug delivery |
US10335515B2 (en) * | 2013-09-25 | 2019-07-02 | The University Of Kansas | Hydrogel precursors having nanoparticles |
US9782345B2 (en) | 2013-10-17 | 2017-10-10 | Jade Therapeutics, Inc. | Ocular composition and method |
US9956195B2 (en) | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
CN110200927A (zh) * | 2014-05-10 | 2019-09-06 | 上海珀理玫化学科技有限公司 | 一种紫杉醇冻干粉制备工艺及产物 |
CN104511022A (zh) * | 2014-05-10 | 2015-04-15 | 上海珀理玫化学科技有限公司 | 一种紫杉醇的药物组合物 |
WO2015186101A1 (en) * | 2014-06-05 | 2015-12-10 | University Of The Witwatersrand, Johannesburg | Wound dressing |
WO2016049360A1 (en) * | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Massachusetts Institute Of Technology | Shear-thinning self-healing networks |
CA2969716C (en) * | 2014-12-10 | 2023-12-19 | Incept, Llc | Hydrogel drug delivery implants |
WO2016116922A1 (en) * | 2015-01-19 | 2016-07-28 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Ubiquitin ligase kpc1 promotes processing of p105 nf-kappab1 to p50, eliciting strong tumor suppression |
US20180117058A1 (en) * | 2015-10-07 | 2018-05-03 | Cormedix Inc. | Skin-penetrating formulation of taurolidine |
TWI609701B (zh) | 2016-01-05 | 2018-01-01 | 國立交通大學 | 滴點式複合藥物凝膠及其製備方法 |
US9763047B1 (en) | 2016-09-28 | 2017-09-12 | International Business Machines Corporation | Anonymizing location data |
EP3624731A4 (en) * | 2017-05-18 | 2021-02-24 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | TARGETED IN-SITU THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF SECRETED FACTORS FROM STEM CELLS FOR THE TREATMENT OF INJURED TISSUES |
US11826358B2 (en) | 2017-09-13 | 2023-11-28 | North Carolina State University | Locally-induced adipose tissue browning by microneedle patch for obesity treatment |
WO2020041689A1 (en) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Bernstein Eric F | Systems, devices and methods for applying anti-vegf compounds and using such compounds to treat skin conditions |
EP3860613A4 (en) * | 2018-10-01 | 2022-07-06 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | INJECTABLE HYDROGELE FOR CONTROLLED RELEASE OF IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS |
CA3143071A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Proqr Therapeutics Ii B.V. | Ophthalmic compositions comprising viscosifying polymers and nucleic acids |
TWI712403B (zh) * | 2019-08-26 | 2020-12-11 | 長庚大學 | 水膠敷材 |
US11452703B2 (en) * | 2020-05-21 | 2022-09-27 | Peregrine Ophthalmic PTE LTD. | Methods and compositions for reducing adipocyte numbers |
EP4122442A1 (en) * | 2020-08-31 | 2023-01-25 | Vaim Co. Ltd. | Biodegradable polymer dispersion, composition comprising same, and skin improvement system |
CN112980925A (zh) * | 2021-04-06 | 2021-06-18 | 厦门大学附属厦门眼科中心有限公司 | 一种基于DNA水凝胶电化学发光体系的microRNA检测方法 |
CN113398283B (zh) * | 2021-06-18 | 2022-12-27 | 上海市伤骨科研究所 | 一种基于生物膜耦合的可吸入雾化微球及制备方法与应用 |
CN113736043B (zh) * | 2021-11-03 | 2022-05-20 | 北京华芢生物技术有限公司 | 一种pH响应型水凝胶生物载体及应用 |
CN114767922B (zh) * | 2022-03-15 | 2023-09-12 | 青岛大学 | 搭载益生菌的透明质酸水凝胶及其制备方法和应用 |
CN114869862A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-08-09 | 温州医科大学附属眼视光医院 | 一种带引流功能的青光眼手术缓释抗瘢痕膜及制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010005501A1 (en) * | 1996-09-27 | 2001-06-28 | Christopher Marriott | Hyaluronic drug delivery system |
US20030157161A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents |
US20100285113A1 (en) * | 2005-04-25 | 2010-11-11 | Shoichet Molly S | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
WO2010140869A2 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Iljin Copper Foil Co., Ltd. | Complex, multilayer using the same, and device coated with the multilayer |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3898783B2 (ja) * | 1996-08-26 | 2007-03-28 | 久光製薬株式会社 | 生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル組成物及び生体内分解性ヒアルロン酸架橋ゲル製剤 |
US20040067540A1 (en) * | 2001-01-09 | 2004-04-08 | Piotr Lassota | Rapid method for screening compounds for in vivo activity |
EP1387676A2 (en) * | 2001-05-01 | 2004-02-11 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising an anti-microtubule agent and a polypeptide or a polysaccharide and the use thereof for the preparation of a medicament for the treatment of inflammatory conditions |
JP4636883B2 (ja) * | 2002-11-21 | 2011-02-23 | 中外製薬株式会社 | 薬物徐放担体 |
AU2003901834A0 (en) | 2003-04-17 | 2003-05-01 | Clearcoll Pty Ltd | Cross-linked polysaccharide compositions |
JP2004323454A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Chisso Corp | 薬剤 |
JPWO2005054302A1 (ja) * | 2003-12-05 | 2007-12-06 | 中外製薬株式会社 | 薬物担体及びその製造方法 |
DE602004017477D1 (de) * | 2004-11-09 | 2008-12-11 | Novagali Pharma Sa | Öl-in-Wasser-Emulsion mit niedriger Konzentration des kationischen Mittels und positivem Zetapotential |
US20070141134A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Kosak Matthew K | Shielded micelles for polynucleotide delivery |
KR100852944B1 (ko) * | 2007-02-15 | 2008-08-19 | (주)아모레퍼시픽 | 화학적으로 가교된 히알루론산 하이드로겔 나노입자의제조방법 |
US20090226531A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-10 | Allergan, Inc. | Methods and composition for intraocular delivery of therapeutic sirna |
DK2370112T3 (en) * | 2008-11-24 | 2017-07-24 | Bonus Cellora Ltd | IMPLANTABLE LIPOSOM INHIBITED MATRIX COMPOSITION AND APPLICATIONS THEREOF |
PL2742070T3 (pl) * | 2011-08-10 | 2022-01-31 | Glycores 2000 Srl | Odporny na rozkład usieciowany hialuronian o niskiej masie cząsteczkowej |
US9901660B2 (en) * | 2013-07-04 | 2018-02-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Low friction hydrogels and hydrogel-containing composite materials |
US9956195B2 (en) * | 2014-01-07 | 2018-05-01 | Nanyang Technological University | Stable liposomal formulations for ocular drug delivery |
-
2013
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20010005501A1 (en) * | 1996-09-27 | 2001-06-28 | Christopher Marriott | Hyaluronic drug delivery system |
US20030157161A1 (en) * | 2001-05-01 | 2003-08-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents |
US20100285113A1 (en) * | 2005-04-25 | 2010-11-11 | Shoichet Molly S | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
WO2010140869A2 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Iljin Copper Foil Co., Ltd. | Complex, multilayer using the same, and device coated with the multilayer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YOON YEO,ET AL.: "In situ cross-linkable hyaluronan hydrogels containing polymeric nanoparticles for preventing postsurgical adhesions", 《ANNALS OF SURGERY》 * |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105288594A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 武汉理工大学 | 一种被可注射水凝胶包裹的生长因子多孔微球复合系统 |
CN106397795A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN106397795B (zh) * | 2016-08-31 | 2018-12-21 | 陕西佰傲再生医学有限公司 | 一种混合透明质酸凝胶及其制备方法 |
CN109091468A (zh) * | 2018-09-29 | 2018-12-28 | 上海交通大学 | 一种抗体、多肽和核酸组合治疗靶向载体及制法和用途 |
CN112457481A (zh) * | 2019-09-06 | 2021-03-09 | 天津大学 | 一种具有导电活性的端环氧基超支化结构聚醚大分子及其制备方法 |
CN112457481B (zh) * | 2019-09-06 | 2021-10-08 | 天津大学 | 一种具有导电活性的端环氧基超支化结构聚醚大分子及其制备方法 |
CN111467349A (zh) * | 2020-05-14 | 2020-07-31 | 华熙生物科技股份有限公司 | 人工泪液及其制备方法 |
CN111467349B (zh) * | 2020-05-14 | 2021-06-01 | 华熙生物科技股份有限公司 | 人工泪液及其制备方法 |
CN113368034A (zh) * | 2021-06-23 | 2021-09-10 | 叶晓慧 | 败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2892564A4 (en) | 2016-04-27 |
US20150250891A1 (en) | 2015-09-10 |
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