TWI712403B - 水膠敷材 - Google Patents

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Abstract

一種水膠敷材包含帶電水膠膜及帶電奈米粒子組分。帶電水膠膜包括具有正電荷的基團。帶電奈米粒子組分包括帶電第一奈米粒子、帶電第二奈米粒子及帶電第三奈米粒子中至少一者。每一帶電第一奈米粒子包括抗發炎藥物及具有負電荷的載體。該等帶電第一奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團。每一帶電第二奈米粒子包括促進傷口癒合的藥物及具有負電荷的載體。該等帶電第二奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團。每一帶電第三奈米粒子包括抑制瘢痕的藥物及具有負電荷的載體。該等帶電第三奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團。

Description

水膠敷材
本發明是有關於一種醫用敷料，特別是指一種含有藥物的水膠敷材。
根據世界衛生組織(World Health Organization)的報導，目前全球約有兩億人受困於視覺功能障礙。由於人口老化，罹患致盲眼疾的患者數目正以約兩百萬人的年增長率持續累加中。臨床上普遍認為角膜相關疾病乃當前導致失明的主因之一。角膜乃位於眼球最外圍的薄層組織，且直接與外界環境接觸。由於角膜長期暴露於外界環境，角膜極可能肇因於各種潛在/顯性因子而呈現組織損傷病癥。其中，創傷性角膜磨損(corneal abrasion)乃眼科常見的重要疾病之一。組織創傷所衍生的角膜基質缺損極可能導致角膜瘢痕形成，進而影響視力。
就眼用藥物的生物可利用性(bioavailability)而言，含有抗生素的眼藥水經常受限於組織生理屏障(例如淚液沖刷效應)，而不易使有效成份能滯留在眼表層，導致有效成分流失，因 而無法達到有效治療。為改善上述眼藥水的問題，利用隱形眼鏡做為藥物遞送載體的方式被提出，且該方法透過角膜與鏡片間能夠形成一層極薄的淚鏡層(post-lens tear film，簡稱POLTF)。相較於上述眼藥水僅可停留於眼表2分鐘(生物可利用性僅為1%~5%)，藉由POLTF的方式，從隱形眼鏡中釋放的藥物分子則可於角膜前停留至少30分鐘。
利用隱形眼鏡做為藥物遞送載體的方式，是在軟式隱形眼鏡製備過程中將藥物一併混入於內進行自由基聚合，形成功能性隱形眼鏡(imprinted contact lenses)，又或者，是將水膠隱形眼鏡浸泡於藥物(例如，lipophilic vitamins)內長達24小時。前者雖可將藥物承載於隱形眼鏡材料內，但僅延長藥物釋放達90分鐘，而後者雖可延長藥物釋放，但最長也僅達4小時。基於上述，雖該等方式能延長藥物釋放時間，但對於需長時間修復且具極複雜病徵的角膜缺損疾病而言，仍是無法達到有效治療。
因此，本發明的第一目的，即在提供一種能夠延長釋放藥物時間的水膠敷材。
於是，本發明水膠敷材包含帶電水膠膜及帶電奈米粒子組分。該帶電水膠膜包括膜本體，及複數個結合至該膜本體上的具有正電荷的基團。該帶電奈米粒子組分包括至少一種由下列群組所 組成的帶電奈米粒子：複數個帶電第一奈米粒子、複數個帶電第二奈米粒子及複數個帶電第三奈米粒子。每一帶電第一奈米粒子包括抗發炎藥物及承載該抗發炎藥物的具有負電荷的載體，且該等帶電第一奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上，且該具有負電荷的載體為與分泌型磷脂酶A2接觸會崩解的載體。每一帶電第二奈米粒子包括促進傷口癒合的藥物及承載該促進傷口癒合的藥物的具有負電荷的載體，且該等帶電第三奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上，且該具有負電荷的載體為具有生物降解性的載體。每一帶電第三奈米粒子包括抑制瘢痕的藥物及承載該抑制瘢痕的藥物的具有負電荷的載體，且該等帶電第三奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上，且該具有負電荷的載體為具有生物降解性的載體。
本發明的第二目的，即在提供一種將上述的水膠敷材供應用於製備一用來治療眼睛疾病之醫藥品的用途。
本發明的第三目的，即在提供一種能夠延長釋放藥物時間的藥物遞送系統。
本發明藥物遞送系統，包含上述的水膠敷材。
本發明的功效在於：相較於以往將水膠隱形眼鏡浸泡於藥物(即，藥物附著於水膠隱形眼鏡的表面)的藥物遞送系統或將藥物置入於水膠隱形眼鏡內的藥物遞送系統的藥物釋放時間，本發明 水膠敷材透過該帶電奈米粒子組分以靜電吸附該帶電水膠膜，而具有較長的釋放藥物時間。再者，透過該等帶負電第一奈米粒子、該等帶負電第二奈米粒子及該等帶負電第三奈米粒子的設計，本發明水膠敷材能夠分別針對發炎、細胞癒合及瘢痕進行階段性釋藥，因而當應用至治療會促使發炎反應提升、細胞凋亡而遷徙緩慢、細胞分化而產生不透明的瘢痕組織的角膜損傷時，能夠提升角膜修復效率，且優於傳統僅以抗生素眼藥治療法。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中：圖1是一曲線圖，說明本發明水膠敷材在不同時間下釋放EGCG的程度；圖2是一曲線圖，說明本發明水膠敷材在不同時間下釋放β-1,3-葡聚醣的程度；圖3是一曲線圖，說明本發明水膠敷材在不同時間下釋放TGF-β/ALK5的抑制劑的程度；圖4是一條狀圖，說明實驗組與對照組的細胞發炎狀態；圖5是一影像圖，說明實驗組與對照組的細胞遷徙狀態；圖6是一條狀圖，說明實驗組與對照組的角蛋白傳訊核糖核酸 (keratocan mRAN)的表現；圖7是一組織圖，說明實驗組與對照組的眼表狀況；及圖8是一組織染色圖，說明實驗組與對照組的眼表狀況。
以下將就本發明進行詳細說明。
本發明水膠敷材包含帶電水膠膜及吸附於該帶電水膠膜上的帶電奈米粒子組分。
<帶電水膠膜>
該帶電水膠膜包括膜本體，及複數個結合至該膜本體上的具有正電荷的基團。該具有正電荷的基團並無特別限制，例如是由殼聚醣(chitosan)所形成。在本發明的實施態樣中，該具有正電荷的基團是由殼聚醣所形成。
該帶電水膠膜是由水膠膜所形成。該水膠膜是使水膠(hydrogel)與改質劑進行反應，而形成具有反應基團的水膠，接著，使該具有反應基團的水膠與能夠形成帶電基團的試劑進行點擊化學反應，而使該試劑鍵結至該具有反應基團的水膠上。
該水膠並未有特別的限制，可採以往所知的水膠，例如丙烯酸酯系水膠。舉例來說，該水膠是由組成物經聚合反應所形成，其中，該組成物包含0.72毫升至0.82毫升的甲基丙烯酸2-羥基 乙酯(2-hydroxyethyl methacrylate，簡稱HEMA)、0毫升至0.2毫升的丙烯酸(acrylic acid，簡稱AAc)、0.02毫升至0.06毫升的2,2-二乙氧基苯乙酮(2,2-diethoxyacetophenone，簡稱DEAP，作為起始劑)，及0.02毫升至0.06毫升的三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(trimethylolpropane trimethacrylate，簡稱TMPTMA，作為交聯劑)，且該聚合反應是利用紫外光照射來進行。當應用至生物體時，該水膠採用具有生物相容性的水膠。為使該帶電水膠膜能夠具有抗紫外線功能，進一步地，該膜本體還具有抗紫外線材料。該抗紫外線材料可單獨一種使用或混合多種使用，且該抗紫外線材料例如但不限於一氧化鋅、二氧化鈦，或二氧化鈰等。以該膜本體的總量為100wt%計，該抗紫外線材料的用量範圍為5wt%至25wt%。當本發明水膠敷材應用至眼睛疾病的治療時，能夠保護眼睛上皮細胞，而提升眼睛上皮細胞的存活率。
該改質劑例如但不限於疊氮化環氧氯丙烷(azidated epichlorohydrin)、疊氮化納(sodium azide)、亞硝酸鈉(sodium nitrite)、N-二氮雜-1,1,1-三氟甲磺醯胺(triflyl azide)，或1H-咪唑-1-磺醯基疊氮鹽酸鹽(imidazole-1-sulfonyl azide hydrochloride)等。在本發明的實施態樣中，該改質劑是疊氮化環氧氯丙烷。在本發明的實施態樣中，能夠形成具有正電荷基團的試劑為殼聚醣。
<帶電奈米粒子組分>
該帶電奈米粒子組分包括至少一種由下列群組所組成的帶電奈米粒子：複數個帶電第一奈米粒子、複數個帶電第二奈米粒子及複數個帶電第三奈米粒子。在本發明的實施態樣中，該帶電奈米粒子組分包括該等帶電第一奈米粒子、該等帶電第二奈米粒子，及該等帶電第三奈米粒子。
[帶電第一奈米粒子]
每一帶電第一奈米粒子包括抗發炎藥物及承載該抗發炎藥物的具有負電荷的載體。該等帶電第一奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上。
該抗發炎藥物可單獨一種使用或混合多種使用，且該抗發炎藥物例如但不限於酚類藥物、黃酮類藥物、抗生素、類固醇藥物，或非類固醇藥物等。該酚類藥物例如但不限於表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，簡稱EGCG)。
該具有負電荷的載體為與分泌型磷脂酶A2(secretory Phopholipase Type A2，簡稱sPLA2)接觸會崩解的載體，例如但不限於脂質體(liposome)載體。在本發明的實施態樣中，該具有負電荷的載體是由包含二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(dipalmitoylphosphatidylcholine，簡稱DPPC)的組分所形成。當使用脂質體載體並應用於治療眼部疾病時，由於脂質體載體中的 脂質成份能夠與淚膜的脂質層相互作用，因而能夠附著於疏水性細胞(例如角膜上皮細胞)，以促進抗發炎藥物進入角膜組織內的生物利用率。此外，二棕櫚醯磷脂醯膽鹼用於作為具發炎反應敏感性(inflammation-sensitive)的藥物載體，並能夠在分泌型磷脂酶A2作用下產生結構崩解現象，而釋放出藥物，因此，當本發明水膠敷材應用至眼睛的眼表時，該帶電第一奈米粒子能夠展現出智慧型控制藥物的功能，而將藥物釋出至該眼表，以緩解並修復該眼表的組織初期環境炎性反應。該二棕櫚醯磷脂醯膽鹼例如但不限於1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)。
每一帶電第一奈米粒子是由各自的第一奈米粒子所形成。每一第一奈米粒子包括抗發炎藥物及承載該抗發炎藥物的載體，且該載體為與分泌型磷脂酶A2接觸會崩解的載體。該等帶電第一奈米粒子的直徑範圍為80nm至150nm。
[帶電第二奈米粒子]
每一帶電第二奈米粒子包括促進傷口癒合的藥物及承載該促進傷口癒合的藥物的具有負電荷的載體。該等帶電第二奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上。
該促進傷口癒合的藥物可單獨一種使用或混合多種使用，且該促進傷口癒合的藥物例如但不限於β-1,3-葡聚醣(β -1,3-glucan)。
該具有負電荷的載體為具有生物降解性的載體。在本發明的實施態樣中，該具有生物降解性的載體為交聯硫醇化透明質酸載體。該交聯硫醇化透明質酸載體是由包括透明質酸、改質劑、活化劑及硫化劑的組分經交聯反應所形成。該改質劑可單獨一種使用或混合多種使用，且該改質劑例如但不限於碳二亞胺系改質劑或醯肼系改質劑等。該碳二亞胺系改質劑例如但不限於1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide，簡稱EDC]。該醯肼系改質劑例如但不限於己二酸醯二肼(adipic dihydrazide，簡稱ADH)。該活化劑可單獨一種使用或混合多種使用，且該活化劑例如但不限於N-羥基琥珀醯亞胺(N-hydroxysuccinimide，簡稱NHS)。該硫化劑可單獨一種使用或混合多種使用，且該硫化劑例如但不限於L-半胱氨酸(L-cysteine)。
每一帶電第二奈米粒子是由各自的第二奈米粒子所形成。每一第二奈米粒子包括促進傷口癒合的藥物及承載該促進傷口癒合的藥物的載體，且該載體為具有生物降解性的載體。該等帶電第二奈米粒子的直徑範圍為80nm至150nm。
[帶電第三奈米粒子]
每一帶電第三奈米粒子包括抑制瘢痕的藥物及承載該抑制瘢痕的藥物的具有負電荷的載體。該等帶電第三奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上。
該抑制瘢痕的藥物可單獨一種使用或混合多種使用，且該抑制瘢痕的藥物例如但不限於轉化生長因子β(TGF-β)抑制劑。該轉化生長因子β抑制劑例如產品名稱Trabedersen、AP-11014、Lerdelimumab、Metelimumab、GC-1008(fresolimumab)、D10、LY2109761、LY-580276、LY2157299、SB-431542，或SB-505124等。
該具有負電荷的載體為具有生物降解性的載體。在本發明的實施態樣中，該具有生物降解性的載體為交聯硫醇化透明質酸載體。該交聯硫醇化透明質酸載體是由包括透明質酸、改質劑、活化劑及硫化劑的組分經交聯反應所形成。該改質劑可單獨一種使用或混合多種使用，且該改質劑例如但不限於碳二亞胺系改質劑或醯肼系改質劑等。該碳二亞胺系改質劑例如但不限於1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺。該醯肼系改質劑例如但不限於己二酸醯二肼。該活化劑可單獨一種使用或混合多種使用，且該活化劑例如但不限於N-羥基琥珀醯亞胺。該硫化劑可單獨一種使用或混合多種使用，且該硫化劑例如但不限於L-半胱氨酸。
每一帶電第三奈米粒子是由各自的第三奈米粒子經靜電 處理所形成。每一第三奈米粒子包括抑制瘢痕的藥物及承載該抑制瘢痕的藥物的載體，且該載體為具有生物降解性的載體。該等帶電第三奈米粒子的直徑範圍為80nm至150nm。
為使該等帶電第三奈米粒子在釋放藥物時間點上或在釋放藥物時間上要比該等帶電第二奈米粒子晚或長，能夠透過使每一帶電第三奈米粒子的具有負電荷的載體的生物降解性差於每一帶電第二奈米粒子具有負電荷的載體的生物降解性的方式來達成，例如使每一帶電第三奈米粒子的具有負電荷的載體的交聯密度大於每一帶電第二奈米粒子具有負電荷的載體的交聯密度。舉例來說，在本發明的實施態樣中，該等帶電第三奈米粒子中的交聯硫醇化透明質酸載體的交聯密度大於該等帶電第二奈米粒子中的交聯硫醇化透明質酸載體的交聯密度。
<水膠敷材的製備方法>
本發明水膠敷材是利用靜電作用方式將該水膠膜與奈米粒子組分分別形成該帶電水膠膜與帶電奈米粒子組分，並使該帶電奈米粒子組分吸附於該帶電水膠膜上而形成。該奈米粒子組分包括至少一種由下列群組所組成的奈米粒子：上述第一奈米粒子、上述第二奈米粒子及上述第三奈米粒子。
<用途>
上述的水膠敷材能夠供應用於製備醫藥品，且該醫藥品 能夠用來治療眼睛疾病。該眼睛疾病例如角膜損傷或乾眼症等。在本發明的實施態樣中，該眼睛疾病為角膜損傷。該角膜損傷會促使發炎反應提升、細胞凋亡而遷徙緩慢，及基質細胞(keratocyte)分化而產生不透明的瘢痕組織。
在本發明的實施態樣中，本發明水膠敷材能夠分別針對發炎、細胞癒合及瘢痕進行階段性釋藥，因而當應用至角膜損傷的治療時，能夠提升角膜基質修復效率，解緩角膜組織發炎、促進角膜細胞癒合與抑制瘢痕的形成，且優於傳統僅以抗生素眼藥治療法。
<藥物遞送系統>
該藥物遞送系統包含上述水膠敷材。該藥物遞送系統的型態例如隱形眼鏡等。
本發明將就以下實施例來作進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為本發明實施之限制。
製備例1 水膠膜
將0.82毫升的2-羥基乙基甲基丙烯酸酯、0.1毫升的丙烯酸、0.04毫升的二乙氧基苯乙酮、0.04毫升的三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯，及100毫克的一氧化鋅(ZnO)溶液於室溫下混合，形成混合物。接著，將該混合物塗佈於一基材上，而在該基材上形成一 層塗膜，然後，利用160W的Blak-Ray紫外光燈提供365nm的光照射該塗膜，以使該塗膜進行30分鐘的光聚合反應，而獲得共聚物膜。將該共聚物膜浸泡於95wt%的乙醇水溶液中24小時，然後，再浸泡於去離子水中24小時，以除去未反應的原料。最後，進行48小時的真空乾燥處理，以得到乾燥膜。
將0.47克的疊氮化鈉(NaN3)溶入由1.18毫升的四丁基溴化銨水溶液(包括四丁基溴化銨及水，其中，該四丁基溴化銨的濃度為4.9mg/mL，作為催化劑)中，再加入0.57毫升的環氧氯丙烷，並置於暗室中且於室溫下反應12小時，形成混合液。將該乾燥膜與該混合液接觸並反應24小時。待反應結束後，使用大量去離子水清洗，以去除未反應的物質。最後，進行48小時的真空乾燥處理，以得到第一改質膜。
點擊化學反應(click chemistry reaction)：將0.1mmol的炔基化殼聚糖溶於50毫升的四氫呋喃中，形成第一溶液，其中，該炔基化殼聚糖是由殼聚糖(chitosan)與溴丙炔進行鹵化反應(halogenating reaction)所形成。將該第一改質膜浸泡於該第一溶液中，並加入10毫升的1M硫酸銅水溶液，然後，攪拌10分鐘。接著，逐滴加入50毫升的1M抗壞血酸鈉水溶液，並於氮氣下攪拌且反應48小時。然後，在真空環境下，去除四氫呋喃。接著，加入二氯甲烷和氨水溶液，並反應10分鐘。在反應結束後，使用大量去 離子水清洗，以去除未反應的物質。最後，進行48小時真空乾燥處理，以得到水膠膜。
製備例2 第一奈米粒子
將5毫克的1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼溶於1毫升的氯仿甲醇溶液(氯仿與甲醇的體積比為2：1)，並於50℃反應3小時，形成薄膜。接著，加入5毫升的第二溶液[包括1毫克的表沒食子兒茶素沒食子酸酯、0.75毫升的乙醇及1mM的氯化鈉水溶液，其中，在該第二溶液中，該酒精濃度為15wt%]，並進行2小時的水合反應，然後，利用超聲波震盪儀，於20℃下震盪10分鐘，形成複數第一奈米粒子，其中，每一第一奈米粒子包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯，及承載該表沒食子兒茶素沒食子酸酯的二棕櫚醯磷脂醯膽鹼載體。利用穿透式電子顯微鏡觀測該等第一奈米粒子的外觀，該等第一奈米粒子的粒徑為100nm。以Doppler microelectrophoresis(Zetasizer Nano ZS,Malvern Instruments,Worcestershire,UK)分析該等第一奈米粒子的電位，該等第一奈米粒子的電位為-26.7mV。
製備例3 第二奈米粒子
步驟(a)：將200毫克的透明質酸溶於80毫升的去離子水中，並加入β-1,3-葡聚醣溶液(包括β-1,3-葡聚醣及去離子水，且該β-1,3-葡聚醣的濃度為200μg/mL)，接著，加入136毫升的丙 酮，並攪拌15分鐘，形成透明質酸溶液。
步驟(b)：將40毫克的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺與20毫克的己二酸二醯肼溶於2毫升的去離子水中，形改質劑溶液。將該改質劑溶液與該透明質酸溶液混合並攪拌30分鐘，再加入131毫升的丙酮，並攪拌3小時，而獲得複數個改質透明質酸奈米粒。
步驟(c)：將200毫克的改質透明質酸奈米粒與50毫升的去離子水混合，並加入0.1M鹽酸水溶液，以將pH調整至5.5。接著，加入於1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺及N-羥基琥珀醯亞胺，形成反應液，其中，在該反應液中，該1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺的濃度及N-羥基琥珀醯亞胺的濃度為50mM。在室溫下劇烈攪拌該反應液20分鐘，並加入250毫克的L-半胱氨酸，接著，加入1N的鹽酸水溶液，以將pH調整至6.0，然後，在室溫下攪拌4小時，即獲得複數個作為第二奈米粒子的硫醇化透明質酸奈米粒子，其中，每一第二奈米粒子包括β-1,3-葡聚醣，及承載該β-1,3-葡聚醣且交聯程度(cross linking index)為19%的硫醇化透明質酸載體。利用穿透式電子顯微鏡觀測該等第二奈米粒子的外觀，該等第二奈米粒子的粒徑為20nm。以Doppler microelectrophoresis分析該等第二奈米粒子的電位，該等第二奈米粒子的電位為-30.1mV。
製備例4 第三奈米粒子
該製備例4是與該製備例3的方法類似，不同在於：步驟(a)及步驟(b)。在步驟(a)中，將β-1,3-葡聚醣溶液置換成TGF-β/ALK5的抑制劑溶液[包括TGF-β/ALK5的抑制劑(產品名稱SB-431542，CAS.No為301836-41-9)及去離子水，且該TGF-β/ALK5的抑制劑的濃度為20μM]。在步驟(b)中，將80毫克的1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺]與40毫克的己二酸二醯肼溶於2毫升的去離子水中，形成改質劑溶液。將該改質劑溶液與該透明質酸溶液混合並攪拌30分鐘，再加入131毫升的丙酮，並攪拌3小時，而獲得改質透明質酸奈米粒。在該製備例4中，獲得複數作為第三奈米粒子的硫醇化透明質酸奈米粒子，其中，每一第三奈米粒子包括TGF-β/ALK5的抑制劑，及承載該TGF-β/ALK5的抑制劑且交聯程度為42%的硫醇化透明質酸載體。利用穿透式電子顯微鏡觀測該等第三奈米粒子的外觀，該等第三奈米粒子的粒徑為20nm。以Doppler microelectrophoresis分析該等第三奈米粒子的電位，該等第三奈米粒子的電位為-24.8mV。
實施例1 水膠敷材
將製備例1的水膠膜、製備例2的第一奈米粒子、製備例3的第二奈米粒子，及製備例4的第三奈米粒子混合並進行24小時的靜電作用，透過靜電作用方式，使該水膠膜、該等第一奈米粒子、 該等第二奈米粒子及該等第三奈米粒子分別形成帶正電水膠膜、複數帶負電第一奈米粒子、複數帶負電第二奈米粒子及複數帶負電第三奈米粒子，且該等帶負電第一奈米粒子、該等帶負電第二奈米粒子及該等帶負電第三奈米粒子吸附於該帶正電水膠膜上，而形成水膠敷材。
該帶正電水膠膜包括膜本體及複數結合至該膜本體上的帶正電基團。每一帶負電第一奈米粒子包括EGCG及承載該EGCG的帶負電DPPC載體。每一帶負電第二奈米粒子包括β-1,3-葡聚醣及承載該β-1,3-葡聚醣的帶負電硫醇化透明質酸載體。每一帶負電第三奈米粒子包括TGF-β/ALK5的抑制劑及承載該TGF-β/ALK5的抑制劑的帶負電硫醇化透明質酸載體。
<釋放時間及釋放率量測>
將實施例1的水膠敷材浸泡於sPLA2水溶液中，並利用高效液相層析法分析實施例1的水膠敷材中該等帶負電第一奈米粒子在不同時間下釋放EGCG的程度，並獲得橫軸為釋放時間(單位：小時)且縱軸為累積釋放率(單位：%)的累積釋放曲線，如圖1所示。
將實施例1的水膠敷材浸泡於透明質酸酶水溶液中，並利用高效液相層析法分析實施例1的水膠敷材中該等帶負電第二奈米粒子在不同時間下釋放β-1,3-葡聚醣的程度，並獲得橫軸為釋放時間(單位：小時)且縱軸為累積釋放率(單位：%)的累積釋放曲線， 如圖2所示。
將實施例1的水膠敷材浸泡於透明質酸酶水溶液中，並利用高效液相層析法分析實施例1的水膠敷材中該等帶負電第三奈米粒子在不同時間下釋放TGF-β/ALK5的抑制劑的程度，並獲得橫軸為釋放時間(單位：小時)且縱軸為累積釋放率(單位：%)的累積釋放曲線，如圖3所示。
參閱圖1至圖3，以累積釋放率為90%來看，該實施例1的水膠敷材中的EGCG於8小時內被大量釋放、β-1,3-葡聚醣可持續釋放長達3天，而TGF-β/ALK5的抑制劑可持續釋放長達7天。由上述可知，本發明的水膠敷材具有持續釋放的特性，基於此，對於需長時間修復且具極複雜病徵的角膜缺損疾病而言，是能夠達到有效治療。
再者，透過該等帶負電第一奈米粒子、該等帶負電第二奈米粒子及該等帶負電第三奈米粒子的設計，本發明水膠敷材能夠依據發炎、傷口癒合及瘢痕的病變進程，進行階段性釋放藥物，而能夠緩解角膜組織發炎、促進角膜傷口癒合(例如促進角膜上皮細胞遷徙)與抑制瘢痕組織形成(例如抑制角膜基質細胞轉分化)的特性，因而修復或治療例如角膜等眼表組織的損傷。詳細地說，當眼表產生劇烈發炎反應時，透過釋放該等帶負電第一奈米粒子中的EGCG，進行第一階段釋藥，接著，當促進角膜上皮細胞遷徙以進 行癒合時，透過釋放該等帶負電第二奈米粒子中的β-1,3-葡聚醣，進行第二階段釋藥，最後，當抑制瘢痕組織形成時，透過釋放該等帶負電第三奈米粒子中的TGF-β/ALK5的抑制劑，進行第三階段釋藥。
此外，透過該實施例1的水膠敷材中帶電第二奈米粒子的帶負電硫醇化透明質酸載體的交聯密度是小於帶電第三奈米粒子的帶負電硫醇化透明質酸載體的交聯密度的設計，由圖2及圖3可知，在相同累積釋放率的情況下，包含高交聯密度的帶負電硫醇化透明質酸載體的水膠敷材越能夠減緩藥物釋放，因而在持續釋放上會有更佳的表現。
<一般實驗材料與方法>
實驗動物：紐西蘭白兔是購自於國家實驗動物繁殖及研究中心(National Laboratory Animal Breeding and Research Center)，且16週至20週大，而體重約為3kg至3.5kg。該紐西蘭白兔被飼養於一個光照與黑暗各為12小時、溫度維持在21℃至24℃，以及濕度維持在45至75%的獨立空調的動物房內，而且水分與飼料被充分地供給。有關實驗動物的飼養環境、處理以及一切實驗程序均符合實驗動物委員會以及視覺與眼科學研究協會(Association for Research in Vision and Ophthalmology，簡稱ARVO)的準則。
麻醉方法：紐西蘭白兔是以舒泰(Zoletil,Virbac,Carros,France)(劑量為2.5mg/kg體重)、鹽酸賽拉嗪(xylazine hydrochloride)(劑量為1mg/kg體重)的肌肉內注射(intramuscular injection)及0.5%鹽酸丙美卡因(proparacaine hydrochloride)(劑量為2滴)的局部投藥而被麻醉。
兔子角膜基質細胞的來源與培養：兔子角膜基質細胞(RCK)是分離自成年雄性紐西蘭白兔(New Zealand white rabbits)的角膜基質層，參照例如International Journal of Nanomedicine,7,1101-1114(2012)中所述方法來進行細胞分離。RCK細胞被培養於含有KSFM培養基(keratinocyte serum-free medium)的培養皿中，其中，該KSFM培養基包括10,000U/mL的盤尼西林(penicillin)、10mg/mL的鏈黴素(streptomycin)以及25μg/mL的雙性黴素B(amphotericin B)。接著，在培養條件被設定為37℃與含有5%的CO2的培養箱中進行培養。然後，大約每隔2天更換新鮮的KSFM培養基。當細胞密度達到約80%匯聚(confluence)時，移除KSFM培養基，並以磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline，簡稱PBS)洗滌細胞，共計3次，接著，加入胰蛋白酶-乙二胺四乙酸溶液(trypsin-EDTA solution)，以使細胞自該培養皿的底部脫離，而獲得脫離的細胞。 加入新鮮的KSFM培養基至該脫離的細胞中，以中和胰蛋白酶的活性，並以量吸管(pipette)反覆地吸KSFM培養基，並利用KSFM培養基沖洗，以充分打散該脫離的細胞，然後，將所形成的細胞懸浮液分配到新的培養皿中，並在培養條件被設定為37℃與含有5%的CO2的培養箱中進行培養，而獲得經培養的細胞。
統計學分析：在下面的試驗中所得到的實驗數據是以“平均值(mean)±平均值的標準誤差(standard error of the mean,SEM)”來表示。所有的數據是藉由單因子變異數分析(one-way ANOVA)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。當所得到的統計分析結果是p<0.05，代表有統計學顯著性(statistical significance)。
<細胞抗發炎試驗>
步驟(a)：將2x104顆兔子角膜上皮細胞(簡稱SIRC细胞)置於48孔盤中培養72小時，再放置於細胞培養嵌套板中(cell culture insert)。
步驟(b)：加入1毫升的IL-1 β劑(包含IL-1 β且該IL-1 β的濃度為1ng/mL)與細胞共培養18小時，而獲得細胞培養液。取出25μL的細胞培養液，並置於經由抗體修飾的特殊孔盤，且於4℃培養一日後，利用磷酸鹽緩衝生理鹽水清洗。接著，於常溫下將生物素標記抗人細胞激素抗體(biotin-labeled anti-human cytokine antibodies)加至該特殊孔盤內。一小時後，加入鏈黴親和素-藻紅蛋白(streptavidin-phycoerythrin)並持續反應30分鐘。待反應完成後，以Luminex 200TM儀器(Luminex,Austin,TX)與Statila軟體(Brendan Technologies Inc.,Carlsbad,CA)套組分析細胞激素-6(interleukin-6，簡稱IL-6)的濃度，如圖4所示。
參閱圖4，對照組1為未經任何處理的兔角膜上皮細胞、對照組2為上述細胞抗發炎試驗下的實驗態樣、實驗組1為於細胞抗發炎試驗的步驟(a)中加入EGCG的情況下的實驗態樣，及實驗組2為於細胞抗發炎試驗的步驟(a)中加入實施例1的水膠敷材的情況下的實驗態樣。”＊”表示當與對照組2作比較，t檢定的p值小於0.05。如圖4所示，由對照組2可知，IL-1 β劑的存在確實會提升IL-6的表現，表示細胞具有顯著發炎反應，但由實驗組2可知，IL-6的表現是降低的，此表示本發明水膠敷材確實能夠有效地釋放EGCG，而顯著降低發炎反應的現象。
<細胞遷徙試驗>
步驟(a)：於12孔盤中，放入培養嵌套板(Culture Inserts)，並於兩邊的培養孔分別種入1.0×104個兔角膜上皮細胞(簡稱SIRC細胞)，於培養液中隔夜培養，以使細胞貼附。接著，移除培養嵌套板，以製造寬度約180μm無細胞的間隙，然後，移 除培養液，並於室溫下用磷酸緩衝鹽溶液(phosphate buffer saline，簡稱PBS)潤洗細胞三次。
步驟(b)：加入含有樣品的MEM培養液。接著，藉由倒立式相位差顯微鏡在18小時後觀察細胞遷徙情況，如圖5所示。以下各對照組及各實驗組皆進行三重複實驗。細胞未癒合面積藉由ImageJ的圖像軟體處理而獲得，並計算出癒合能力(healing rate)，而癒合能力為[(0小時的細胞未癒合的面積-18小時的細胞未癒合的面積)/0小時的細胞未癒合的面積]×100%。
參閱圖5，對照組1為未經任何處理的兔角膜上皮細胞、對照組2表示於細胞遷徙試驗的步驟(b)中樣品為β-1,3-葡聚醣劑(β-1,3-葡聚醣的濃度為200μg/mL)時細胞遷徙的狀況、實驗組1表示於細胞遷徙試驗的步驟(b)中樣品為製備例1的水膠膜時細胞遷徙的狀況，而實驗組2表示於細胞遷徙試驗的步驟(b)中樣品為實施例1的水膠敷材及透明質酸酶劑(透明質酸酶的濃度為100U/mL)時細胞遷徙的狀況。”＊”表示當與對照組2作比較，t檢定的p值小於0.05。如圖5所示，對照組2與實驗組2皆呈現具顯著促進細胞癒合的能力，但實驗組1卻無法達到促進細胞遷徙的能力，此表示本發明水膠敷材確實能夠有效地釋放β-1,3-葡聚醣，而利於角膜上皮細胞的癒合，從而具有傷口癒合的能力。此外，對照組1、對照組2、實驗組1及實驗組2的癒合能力依序為9%、73%、 17%及65%，由此可知，本發明水膠敷材確實能夠有效地釋放β-1,3-葡聚醣，而利於角膜上皮細胞的癒合。
<基質細胞表現試驗>
步驟(a)：自上述兔子角膜基質細胞的來源與培養的經培養的細胞中取出2x104顆兔子角膜基質細胞置於48孔盤培養24小時，並加入TGF-β劑(包含TGF-β且該TGF-β的濃度為10ng/mL)誘發細胞轉分化，共培養48小時。
步驟(b)：利用TRIzol試劑將核糖核酸(RNA)從細胞中分離出來，然後，加入200μL的氯仿，並於室溫下反應3分鐘，接著，置於轉速設定在12000rpm的離心機內離心10分鐘，然後，加入500μL的異丙醇，並於室溫下反應10分鐘，接著，再置於轉速設定在12000rpm的離心機內離心10分鐘。待離心完成後，去除上清液，然後，加入0.8毫升的酒精溶液(酒精濃度為75wt%)，接著，以震動方式進行混合，然後，置於轉速設定在12000rpm的離心機內離心10分鐘，接著，加入20μL的焦碳酸二乙酯水(即經焦碳酸二乙酯處理過的水，DEPC-treated water)，然後，在55℃下培養10分鐘。接著，取出的1毫克的核糖核酸(RNA)，並加入10mM的脫氧核糖核苷三磷酸(簡稱dNTP)、Oligo(dT)、5倍緩衝液(5X buffer)、二硫蘇糖醇(dithiothreitol，簡稱DTT)及莫洛尼氏鼠類白血腫瘤病毒(Moloney Murine Leukemia Virus，簡稱M-MLV) 作反轉錄。接著，與1.5μL的焦碳酸二乙酯水、1μM的引子(primer)、2.5μL的互補脫氧核醣核酸(簡稱cDNA)及5μL的螢光標記試劑(SYBR Green I reagent)混合，並開始測量，且進行重複測定，共三次，而結果如圖6所示。
參閱圖6，對照組1為未經任何處理的兔子角膜基質細胞、對照組2表示為上述基質細胞表現試驗下的實驗態樣、實驗組1表示於基質細胞表現試驗的步驟(a)中加入TGF-β/ALK5的抑制劑組分(TGF-β/ALK5的抑制劑的濃度為20μM)的情況下的實驗態樣、實驗組2表示於基質細胞表現試驗的步驟(a)中加入製備例1的水膠膜的情況下的實驗態樣，而實驗組3表示於基質細胞表現試驗的步驟(a)中加入實施例1的水膠敷材及透明質酸酶劑(透明質酸酶的濃度為100U/mL)的情況下的實驗態樣。”＊”表示當與對照組2作比較，t檢定的p值小於0.05。
如圖6所示，利用TGF-β誘發兔子角膜基質細胞轉分化的情況下，對照組2的基質蛋白(keratocan)的表現顯著地低於對照組1，此表示基質細胞確實因TGF-β誘發而降低其基本特性。而實驗組1與實驗組3的基質蛋白的表現亦顯著地高於對照組2，此表示TGF-β/ALK5的抑制劑確實能夠有效地調控TGF-β的表現，因而對於抑制瘢痕的形成具有極大的潛力。
<動物實驗>
乾眼症的患者可能由於眼睛刺激、眼睛的異物感、視力模糊和光敏感而經歷劇烈疼痛，且若不加以治療，乾眼症會對眼表造成破壞性後果，例如：角膜磨損導致瘢痕或潰瘍，並可能導致視力喪失。本發明將紐西蘭白兔使用苯扎氯銨(Benzalkonium chloride，簡稱BAC)溶液(BAC的濃度為0.2%w/v)進行角膜磨損動物模型誘發，且每天進行兩次，而每次供藥量為50μL，並持續誘發7天。
對照組1表示未經過任何處理的兔角膜的眼表於2小時及1週後的狀況、對照組2表示經誘發7天後的兔角膜的眼表於2小時及1週後的狀況、實驗組1表示誘發7天後的兔角膜經施予抗生素眼藥水治療後的眼表於2小時及1週後的狀況、實驗組2表示利用經處理的水膠膜覆蓋並治療誘發7天後的兔角膜後的眼表於2小時及1週後的狀況，其中，該經處理的水膠膜是將製備例1的水膠膜浸泡於包含EGCG、β-1,3-葡聚醣及TGF-β/ALK5的抑制劑的藥物組分中24小時所形成、實驗組3表示利用實施例1的水膠敷材覆蓋並治療誘發7天後的兔角膜後的眼表於2小時及1週後的狀況。首先，施打Zotile/Rompum(1：1)肌肉麻醉劑，以使眼部進行局部麻醉，並以裂隙燈觀測眼表狀況，參閱圖7，接續，滴入2μL的螢光素染劑(螢光素的濃度為1%w/v)至結膜囊中，再以眨眼方式，將螢光素染劑分散在眼表後，以裂隙燈並搭配生物顯微鏡藍色濾片拍攝，如 圖8所示。
參閱圖7及圖8，對照組1為正常眼睛，且由螢光染色結果可知，並未具有任何角膜傷痕。由對照組2的結果可知，具有顯著角膜瘢疤，代表眼組織具有嚴重發炎反應且上皮細胞無法迅速遷徙，造成螢光素染劑於術後1周內都無法淡化，更嚴重的是，角膜瘢痕組織明顯，亦會造成視力顯著喪失。由實驗組1及實驗組2的結果可知，僅給予眼藥水或是經處理的水膠材，並無法有效達到治療效果。由實驗組3的結果可知，瘢痕組織逐漸淡化，且淡化速度明顯較實驗組1及實驗組2更快。此表示本發明水膠敷材確實能夠有效地抑制瘢痕的形成，而具有促進組織修復的效果。
綜上所述，相較於以往將水膠隱形眼鏡浸泡於藥物的藥物遞送系統或將藥物置入於水膠隱形眼鏡的藥物遞送系統的藥物釋放時間，本發明水膠敷材的釋放藥物時間長。再者，透過該等帶負電第一奈米粒子、該等帶負電第二奈米粒子及該等帶負電第三奈米粒子的設計，本發明水膠敷材能夠分別針對發炎、細胞癒合及瘢痕進行階段性釋藥，因而當應用至會促使發炎反應提升、細胞凋亡而遷徙緩慢、基質細胞分化而產生不透明的瘢痕組織的角膜損傷的治療時，能夠提升角膜基質修復效率，且優於傳統僅以抗生素眼藥治療法，故確實能達成本發明的目的。
惟以上所述者，僅為本發明的實施例而已，當不能以此 限定本發明實施的範圍，凡是依本發明申請專利範圍及專利說明書內容所作的簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋的範圍內。

Claims (11)

  1. 一種水膠敷材，包含：帶電水膠膜，包括膜本體，及複數個結合至該膜本體上的具有正電荷的基團；及帶電奈米粒子組分，包括至少一種由下列群組所組成的帶電奈米粒子：複數個帶電第一奈米粒子、複數個帶電第二奈米粒子及複數個帶電第三奈米粒子，其中，每一帶電第一奈米粒子包括抗發炎藥物及承載該抗發炎藥物的具有負電荷的載體且該等帶電第一奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上，且該具有第二電荷的載體為與分泌型磷脂酶A2接觸會崩解的載體；每一帶電第二奈米粒子包括促進傷口癒合的藥物及承載該促進傷口癒合的藥物的具有負電荷的載體，且該等帶電第二奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上，且該具有負電荷的載體為具有生物降解性的載體；每一帶電第三奈米粒子包括抑制瘢痕的藥物及承載該抑制瘢痕的藥物的具有負電荷的載體，且該等帶電第三奈米粒子吸附至對應的具有正電荷的基團上，且該具有負電荷的載體為具有生物降解性的載體。
  2. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，該帶電奈米粒子組分包括該等帶電第一奈米粒子、該等帶電第二奈米粒子及該等帶電第三奈米粒子。
  3. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，每一具有正電荷的基團由殼聚醣所形成。
  4. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，每一第一奈米粒子的具有負電荷的載體為脂質體載體。
  5. 如請求項4所述的水膠敷材，其中，每一具有負電荷的載體是由包含二棕櫚醯磷脂醯膽鹼的組分所形成。
  6. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，每一帶電第二奈米粒子的具有負電荷的載體為交聯硫醇化透明質酸載體。
  7. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，每一帶電第三奈米粒子的具有負電荷的載體為交聯硫醇化透明質酸載體。
  8. 如請求項6及7中任一項所述的水膠敷材，其中，該交聯硫醇化透明質酸載體是由包括透明質酸、改質劑、活化劑及硫化劑的組分經交聯反應所形成。
  9. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，每一帶電第三奈米粒子的具有負電荷的載體的交聯密度大於每一帶電第二奈米粒子的具有負電荷的載體的交聯密度。
  10. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，該帶電水膠膜的膜本體具有抗紫外線材料。
  11. 如請求項1所述的水膠敷材，其中，該等帶電第一奈米粒子的直徑範圍為80nm至150nm、該等帶電第二奈米粒子的直徑範圍為80nm至150nm，及該等帶電第三奈米粒子的直徑範圍為80nm至150nm。
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