CN1246372C - 一种聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法，属于生物医学工程领域。其特征在于：该方法首先将聚合物薄膜用乙醇抽提清洗，再将其放入一定浓度的过硫酸铵水溶液中活化形成过氧化基团；然后以硫酸亚铁铵引发含羧基的乙烯基单体在表面聚合；再以1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)为偶联剂，通过与α，ω-氨丙基-聚乙二醇反应，将端羧基转化为端氨基；再通过肝素结构中羧基和氨基的缩合反应将肝素以共价键固定在聚合物薄膜表面。本发明提供的肝素共价接枝方法简单，可有效改善常见PE、PP或PET等医疗制品如一次性注射器、血袋、血液透析膜及氧合器中空纤维膜等表面抗凝血性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种将肝素通过共价键接枝在聚合物薄膜表面，以提高抗凝血性能的方法，属于生物医学工程领域。
技术背景
肝素(Heparin)是一种阴离子粘多糖，其结构中特征五糖单元由于能够有效络合并提高血液中抗凝血酶原III(antithrombin III)结合凝血酶原(thrombin)形成无活性产物的活性，进而阻止由凝血酶控制的纤维蛋白原(fibrinogen)向纤维蛋白(fibril)的转化、沉积，因而具有良好的抗凝血性能【Kwon 0H，Nho YC et al.Biocompatible surfaces byimmobilization of heparin on diamond-like carbon films deposited on varioussubstrates.Surf.Interface Anal.，2000，29：386】。
在众多合成材料中，聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等以其优越的化学稳定性、良好的力学性能及透明、无毒易于成型等特点被广泛用作一次性注射器、血袋、血液透析膜及氧合器等医疗器械。但未经抗凝处理的表面与血液接触后容易诱发血液凝聚系统级联反应、激活补体系统，刺激血纤维的沉积和血小板粘附，形成血栓，极大制约了其应用范围和产品使用效果。研究表明，将抗凝血性能优良的生物活性大分子肝素高效地共价接枝在表面，是提高制品血液相容性、降低(消除)血栓形成的有效方法。
虽然此类高分子链结构中缺乏活性反应官能团，但通过等离子体表面处理、高能粒子辐照、臭氧活化、化学活化产生的自由基引发具有羟基、氨基或环氧基等活泼官能团的乙烯基单体如羟乙基丙烯酸甲酯(HEMA)、丙烯酸(AAc)、甲基丙烯酸(MAA)、丙烯酰胺(AAm)或甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)等接枝聚合引入上述官能团，再将肝素通过其子结构中的羧基同上述官能团的缩合反应，共价接枝在材料表面是一种常用方法。其中，化学活化法由于具有简便、高效、活化产物成分明确及对材料本体损伤较小等优点而逐渐得到广泛应用。Bamford等通过过硫酸钾(KPS)活化引入羟基，再以硝酸铈铵(Ce4+)为氧化—还原引发剂、AAm为单体，引入活性官能团-NH2，随后将肝素分子共价接枝在PP薄膜或中空纤维表面。在上述KPS活化过程中，Bamford等没有检测到过氧化基团，认为活化后材料表面不存在过氧化氢(-OOH)等能分解产生自由基的官能团，同时除了以Ce4+为氧化—还原引发剂外，其他体系均不能引发乙烯基单体聚合【Bamford CH，Al-Lamee KG.Studies in polymer surfacefunctionalization and grafting for biomedical and other applications.Polymer，1994，35：2884】。本发明专利通过实验证明，上述经过类似活化过程后，材料表面存在可分解产生自由基的过氧化基团，同时运用其他氧化—还原引发剂如亚铁离子(Fe2+)仍可引发上述乙烯基单体在表面接枝聚合。
考虑到通过上述方法将肝素分子共价接枝后，由于其天然构象不可避免会发生一定程度的变化，进而影响到其生理活性。实际过程中，采用长链分子如聚乙二醇(PEG)等为介于材料表面和肝素分子之间的间臂分子(Spacer molecules)将有助于维持其天然构象。研究表明，PEG由于具有良好的亲水性和高分子链柔韧性，将其接枝在材料表面，由于空间位阻效应及高分子链的高活动性，可有效防止蛋白质的吸附、沉积及细胞的粘附【Ko YG，KimYHet al.Immobilization of poly(ethylene glycol)or its sulfonate onto polymersurfaces bv ozone oxidation.Biomaterials 2001，22：2115】。a，ω-氨丙基-聚乙二醇(JeffamineED)与PEG分子结构相似，同样具有良好的亲水性和生物相容性，但利用其结构中游离端氨基将肝素分子固定在材料表面还鲜有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、易于实现规模化生产的聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法，以改善聚合物表面抗凝血性能。
本发明提出的一种聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法，其特征在于：该方法首先将聚合物薄膜用乙醇抽提清洗，再将其放入一定浓度的过硫酸铵水溶液中活化形成过氧化基团；然后以硫酸亚铁铵引发含羧基的乙烯基单体在表面聚合；再以1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)为偶联剂，通过与α，ω-氨丙基-聚乙二醇反应，将端羧基转化为端氨基；再通过肝素结构中羧基和氨基的缩合反应将肝素以共价键固定在聚合物薄膜表面，所述方法依次按如下步骤进行：
(1)聚合物薄膜预处理
将聚合物薄膜用无水乙醇抽提，超声清洗，真空干燥；
(2)聚合物薄膜表面活化
将步骤(1)处理的薄膜置于5～30％(w/v)的氧化剂过硫酸铵(NH4)2S2O8溶液中，通N2，50～90C下活化，取出用去离子水漂洗，室温下超声清洗，浸于去离子水中，备用；
(3)表面羧基官能团化
将步骤(2)活化的薄膜置于5～30％(v/v)的端羧基乙烯基单体水溶液中，N2吹扫除去溶液中的O2，加入0.3～3.0ml浓度的硫酸亚铁铵(NH4)2Fe(SO4)2水溶液，N2吹扫、20～50℃下接枝聚合；反应结束后，将薄膜取出，超声清洗，室温下，浸于去离子水中保存；
(4)表面接枝
将经步骤(3)接枝的薄膜浸于吗啉乙磺酸(MES)水溶液中，加入端氨基聚乙二醇，用HCl调节体系pH至4-6，再加入N-羟基丁二酰亚胺(NHS)及1-乙基-3-(3-二氨基丙基)碳二亚胺，搅拌反应；反应结束后，将薄膜取出，超声清洗；
(5)肝素共价接枝
将经步骤(4)接枝的薄膜浸于溶液吗啉乙磺酸(MES)水溶液中，分别加入肝素钠、N-羟基丁二酰亚胺及1-乙基-3-(3-二氨基丙基)碳二亚胺，室温下，搅拌反应12～48h；反应结束后，将薄膜取出用，超声清洗；
在上述方法中，步骤(1)所述聚合物薄膜为聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯中的任何一种。
在上述方法中，步骤(2)所述氧化剂还可以是过硫酸钾K2S2O8。
在上述方法中，步骤(2)所述活化反应结束后，立即将薄膜从过硫酸铵水溶液中取出并清洗。
在上述方法中，步骤(3)所述端羧基乙烯基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸。
本发明提供的肝素共价接枝方法简单，可有效改善常见PE、PP或PET等医疗制品如一次性注射器、血袋、血液透析膜及氧合器中空纤维膜等表面抗凝血性能。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步说明：
本发明通过表面过硫酸铵活化，用Fe2+引发含有羧基的乙烯基单体表面接枝聚合，以EDC为偶联剂，通过与JeffamineED反应，将端羧基转化为端氨基，经肝素结构中的羧基和薄膜表面氨基的偶联反应将肝素以共价键固定于薄膜表面。包含以下步骤：
(1)薄膜预处理
将薄膜在索氏提取器上用无水乙醇抽提1～12h，取出超声清洗5～30min，真空干燥24h，待用。本专利特征在于薄膜可以是聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)等。
(2)薄膜表面活化
将步骤(1)薄膜置于5～30％(w/v)的过硫酸铵(NH4)2S2O8(APS)溶液中，通N2，50～100℃下活化30～180min，立即取出用去离子水漂洗4次，室温下超声清洗3×10min，浸于去离子水中，备用。本专利特征在于氧化剂还可以是过硫酸钾K2S2O8(KPS)以及活化反应结束后立即将薄膜从APS水溶液中取出并清洗。
(3)表面过氧化氢浓度[OOH]测定
薄膜表面过氧化氢浓度[OOH]的测定采用碘量法。将经过步骤(2)活化的薄膜(2×2cm2)浸于20mL蒸馏水中，分别向其中加入2mlHAc和1g KI，振荡均匀，室温下避光保存8h，溶液由于有I2的析出而呈现棕黄色，用Na2S2O3溶液滴定至无色，根据消耗的Na2S2O3溶液的体积计算表面[OOH]。
(4)表面羧基官能团化
将经步骤(2)活化的薄膜置于5～30％(v/v)的端羧基乙烯基单体如丙烯酸(AAc)或甲基丙烯酸(MAA)水溶液中，N2吹扫20min除去溶液中的O2，加入0.3～3.0ml浓度为15mM的硫酸亚铁铵(NH4)2Fe(SO4)2(AFS)水溶液，N2吹扫、20～70℃下接枝聚合4～24h；反应结束后，将薄膜取出，在0.1wt％TritonX-100水溶液中超声清洗3×20min，除去表面粘附的均聚物，室温下，浸于去离子水中保存。
(5)表面羧基浓度[COOH]的测定
薄膜表面羧基浓度[COOH]的测定采用甲苯胺蓝(TBO)染色法。标准曲线的绘制取7支比色皿，依次向其中加入0.5ml，0.4ml，0.25ml，0.2ml，0.1ml，0.05ml，0.02ml浓度1mM的TBO水溶液及3.5ml，3.6ml，3.75ml，3.8ml，3.9ml，3.95ml，3.98ml去离子水，在UV分光光度计上读取631nm处的吸收值；假定TBO与COOH严格按照1∶1结合，以TBO摩尔含量(COOH摩尔含量)对吸收值A做图，取其中线性部分为标准曲线。
将经步骤(4)表面接枝的薄膜(1×1cm2)浸入10ml pH＝10的含有1ml 0.5mM TBO溶液中，室温下，搅拌反应3h，取出用pH＝9的NaOH溶液冲洗3次，然后置于比色皿中，分别加入1ml HAc及3ml去离子水，振荡均匀，在UV分光光度计上读取631nm处的吸收值，对照标准曲线，得到薄膜表面[COOH]。
(6)JeffamineED表面接枝
向10～50ml pH＝4.5的吗啉乙磺酸(MES)溶液中加入1～3ml 0.1M的JeffamineED水溶液，用0.1M HCl调节体系pH至4.7，将经步骤(4)接枝的薄膜浸于其中，再加入0.5～3ml20mM N-羟基丁二酰亚胺(NHS)溶液及10～100mg 1-乙基-3-(3-二氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，磁力搅拌反应12～48h；反应结束后，将薄膜取出用去离子水仔细冲洗3次，超声清洗20min，除去未反应的JeffamineED。本专利特征在于JeffamineED的分子量可以为600，900，2000。
(7)肝素共价接枝
向10～50ml pH＝4.5的MES溶液中加入0.5～3ml10mg/ml的肝素纳水溶液及0.5～3ml20mM NHS溶液和10～80mg EDC，搅拌反应0.5h以活化肝素结构中的羧基；再将经步骤(6)表面端氨基化的薄膜(3×2cm2)浸于其中，室温下，搅拌反应4～48h；反应结束后，将薄膜取出用去离子水冲洗3次，超声清洗2×10min，除去表面吸附的肝素。
(8)肝素接枝量的测定
薄膜表面肝素接枝量的测定采用TBO染色法。标准曲线的绘制将0.5ml 1mM的TBO溶液分别加入7支试管中，再分别依次加入100μl，80μl，50μl，30μl，20μl，10μl，5μl1mg/ml的肝素水溶液及0.4ml，0.42ml，0.45ml，0.47ml，0.48ml，0.49ml，0.495ml去离子水，室温下反应10～180min；再分别向其中加入3ml正己烷，在涡漩混合器上混合均匀，静置20min，移取一定体积的下层水相溶液，放入比色皿中，加入一定量去离子水，在UV分光光度计上读取631nm处的吸收值，以肝素加入量对吸收值A作图，得到标准曲线。
将按步骤(7)接枝的薄膜(1×1cm2)浸入含有0.5ml 1mM TBO溶液及0.5ml去离子水的试管中，室温下反应10～180min，再加入3ml正己烷，振荡混合20min，静置20min，吸取一定体积的下层水相溶液置于比色皿中，加入一定量去离子水，在UV分光光度计上读取631nm处的吸收值，对照标准曲线，得到薄膜表面肝素接枝量。
本发明所用材料与试剂如下：
聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜，市售；硫代硫酸钠(Na2S2O3)，过硫酸铵((NH4)2S2O8)，无水乙酸(HAc)，碘化钾(KI)，硫代硫酸钠(Na2S2O3)，硫酸亚铁铵((NH4)2Fe(SO4)2，AFS)，丙烯酸(AAc)，甲基丙烯酸(MMA)，北京益利精细化学品厂；N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，端氨基聚乙二醇(JeffamineED-600，ED-900，ED-2000)，FlukaCo.Ltd；1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)，甲苯胺蓝(TBO)，中国医药集团上海化学试剂厂；TritonX-100(1wt％)，Farco Chemical Supplies；肝素钠(Heparin，120IU/mg)，常州新华活性材料厂。
实施例1
将PP薄膜(6×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入1O％的APS水溶液中，通N2，70℃下活化100min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为4.67×10-7mol/cm2；将此薄膜置于10％(v/v)的丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的O2，加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、30℃下反应8h，取在0.1wt％TritonX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去物理吸附的聚丙烯酸均聚物，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.12×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.5MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED600，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至4.7，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入20mgNHS及20mgEDC，室温下搅拌反应24h后，再加入20mg EDC，待反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为3.12×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.5的MES水溶液中，加入1ml 10mg/ml肝素水溶液及7mg NHS和20mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为1.86μg/cm2。
实施例2
将PP薄膜(6×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入20％的APS水溶液中，通N2，90℃下活化80min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为5.23×10-7mol/cm2；将此薄膜置于30％(v/v)的甲基丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的02，加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、50℃下反应3h，取在0.1wt％TritonX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去物理吸附的聚甲基丙烯酸均聚物(PMAA)，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.09×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.5MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED600，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至5.5，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入10mgNHS及20mg EDC，室温下搅拌反应24h后，待反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为2.97×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.5的MES水溶液中，加入1ml 10mg/ml肝素水溶液及7mg NHS和20mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为1.95μg/cm2。
实施例3
将PP薄膜(6×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入5％的APS水溶液中，通N2，80℃下活化150min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为5.54×10-7mol/cm2；将此薄膜置于20％(v/v)的丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的O2，加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、20℃下反应12h，取在O.1wt％o TritonX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去物理吸附的聚丙烯酸均聚物，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.21×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.5MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED600，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至4.0，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入10mg NHS及30mgEDC，室温下搅拌反应24h，反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为3.08×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.5的MES水溶液中，加入1ml 10mg/ml肝素水溶液及7mg NHS和20mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为2.03μg/cm2。
实施例4
将PP薄膜(6×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入30％的APS水溶液中，通N2，60℃下活化100min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为5.42×10-7mol/cm2；将此薄膜置于5％(v/v)的丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的O2，加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、30℃下反应8h，取在0.1wt％TritonX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去吸附的聚丙烯酸均聚物，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.18×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.5MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED900，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至4.7，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入10mgNHS及30mgEDC，室温下搅拌反应24h，反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为5.87×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.5的MES水溶液中，加入1ml 10mg/ml肝素水溶液及10mg NHS和20mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为0.86μg/cm2。
实施例5
将PP薄膜(6×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入20％的APS水溶液中，通N2，50℃下活化150min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为5.48×10-7mol/cm2；将此薄膜置于10％(v/v)的丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的O2，加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、20℃下反应12h，取在0.1wt％TritonX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去物理吸附的聚丙烯酸均聚物，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.27×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.5MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED2000，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至6.0，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入10mg NHS及30mgEDC，室温下搅拌反应24h，反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为8.17×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.5的MES水溶液中，加入1ml 10mg/ml肝素水溶液及7mg NHS和20mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为0.49μg/cm2。
实施例6
将PE薄膜(6×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入15％的APS水溶液中，通N2，90℃下活化90min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为6.13×10-7mol/cm2；将此薄膜置于20％(v/v)的丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的O2，再加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、30℃下反应8h，取在0.1wt％TritoX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去物理吸附的聚丙烯酸均聚物，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.32×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.35MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED600，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至4.7，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入10mg NHS及20mgEDC，室温下搅拌反应24h后，再加入20mg EDC，待反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为2.41×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.35的MES水溶液中，加入1ml 10mg/ml肝素水溶液及10mg NHS和30mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为2.35μg/cm2。
实施例7
将PET薄膜(5×4cm2)在Soxhlet提取器上用无水乙醇抽提4h，取出超声清洗10min。然后放入20％的APS水溶液中，通N2，70℃下活化120min，取出清洗除去表面附着的APS及其分解产物，按步骤(3)所示方法，测其表面[OOH]为5.63×10-7mol/cm2；将此薄膜置于15％(v/v)的丙烯酸水溶液中，通N220min除去溶液中的O2，再加入1ml 15mM Mohr’s salt水溶液，N2吹扫、40℃下反应6h，取在O.1wt％TritonX-100水溶液中超声清洗3×15min，除去物理吸附的聚丙烯酸均聚物，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为1.08×10-7mol/cm2；向20ml pH＝4.35MES溶液中加入1.5ml 0.1M的JeffamineED600，分别用0.1M的HCl和NaOH溶液调节溶液pH至4.8，放入表面接枝羧基的薄膜，在分别加入10mg NHS及20mgEDC，室温下搅拌反应24h后，再加入20mg EDC，待反应结束，取出，清洗，按步骤(5)所示方法测定表面[COOH]为4.52×10-8mol/cm2；将薄膜放入20ml pH＝4.5的MES水溶液中，加入1ml10mg/ml肝素水溶液及10mg NHS和30mg EDC，反应24h后取出清洗，按步骤(8)所示方法测定表面肝素接枝量约为1.58μg/cm2。
Claims (3)
1、一种聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法，其特征在于：该方法首先将聚合物薄膜用乙醇抽提清洗，再将其放入一定浓度的过硫酸铵水溶液中活化形成过氧化基团；然后以硫酸亚铁铵引发含羧基的乙烯基单体在表面聚合；再以1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐为偶联剂，通过与α，ω-氨丙基-聚乙二醇反应，将端羧基转化为端氨基；再通过肝素结构中羧基和氨基的缩合反应将肝素以共价键固定在聚合物薄膜表面，所述方法依次按如下步骤进行：
(1)聚合物薄膜预处理
将聚合物薄膜用无水乙醇抽提，超声清洗，真空干燥，所述聚合物薄膜为聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯中的任何一种；
(2)聚合物薄膜表面活化
将步骤(1)处理的薄膜置于5～30％w/v的氧化剂过硫酸铵(NH4)2S2O8溶液中，通N2，50～90℃下活化，取出用去离子水漂洗，室温下超声清洗，浸于去离子水中，备用；
(3)表面羧基官能团化
将步骤(2)活化的薄膜置于5～30％v/v的端羧基乙烯基单体水溶液中，N2吹扫除去溶液中的O2，加入硫酸亚铁铵(NH4)2Fe(SO4)2，N2吹扫、20～50℃下接枝聚合；反应结束后，将薄膜取出，超声清洗，室温下，浸于去离子水中保存，所述端羧基乙烯基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸中的任何一种；
(4)表面接枝
将经步骤(3)接枝的薄膜浸于吗啉乙磺酸水溶液中，加入端氨基聚乙二醇，用HCl调节体系pH至4-6，再加入N-羟基丁二酰亚胺及1-乙基-3-(3-二氨基丙基)碳二亚胺，搅拌反应；反应结束后，将薄膜取出，超声清洗；
(5)肝素共价接枝
将经步骤(4)接枝的薄膜浸于溶液吗啉乙磺酸水溶液中，分别加入肝素钠、N-羟基丁二酰亚胺及1-乙基-3-(3-二氨基丙基)碳二亚胺，室温下，搅拌反应；反应结束后，将薄膜取出用超声清洗。
2、按照权利要求1所述的聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法，其特征在于：步骤(2)所述氧化剂是过硫酸钾K2S2O8。
3、按照权利要求1所述的聚合物薄膜表面共价接枝肝素的方法，其特征在于：步骤(2)所述活化反应结束后，立即将薄膜从过硫酸铵水溶液中取出并清洗。
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