CN107823725B - 一种可延期回收的血栓滤器及其制作方法 - Google Patents

一种可延期回收的血栓滤器及其制作方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可延期回收的血栓滤器及其制作方法，具体地本发明公开了一种血液相容性涂层，所述血液相容性涂层包括聚丙烯酸层、和聚乙二醇层，并且所述聚乙二醇层的表面共价连接有2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱；本发明还公开了表面涂覆有该血液相容性涂层的医疗器械，如血栓滤器。根据本发明的技术方案，可以更好地阻止血栓形成和内皮组织生长。整个表面涂层厚度可调，表面接枝量可调，可以很好经受器械装配和释放过程中的应力和应变作用，分子牢固结合不脱落，不影响器械的力学性能。

Description

一种可延期回收的血栓滤器及其制作方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，涉及一种血栓滤器，尤其涉及一种可延期回收的血栓滤器及其制作方法。
背景技术
肺动脉栓塞(pulmonary embolism,PE)是内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征，PE通常由深静脉血栓引起，严重的PE可引发呼吸困难、晕厥、非正常低血压甚至突然死亡。通常PE采用抗凝溶栓治疗，如果抗凝治疗失败或效果很差，则可能需要植入下腔静脉滤器(inferior vena cava filters,IVCFs)。
一般来说，IVCFs由不锈钢、钛及其合金、NiTi合金以及其它材料制成，但这些材料的血液相容性很差，植入后容易引发血栓形成，从而引发更大的风险；同时，当滤器植入下腔静脉后，由于血管内皮细胞和平滑肌细胞在滤器表面的生长以及血液中纤维蛋白原在材料表面的吸附和激活，容易导致滤器表面严重的内皮化或组织增生，从而使滤器取出十分困难；而且，滤器上面的回收钩也经常被纤维蛋白覆盖，使得滤器取出的操作难度极大。另外，当IVCF在体内长期停留时，容易造成滤器移位、二次血栓形成等临床副反应，因此，大量植入血栓滤器的病人需要取出血栓滤器，目前使用的滤器通常在7天左右就得取出，否则就很难再取出了，但是病人在一周左右的时间内尚未治疗痊愈，还需要防止肺栓塞，因此临床急需一种能够在血管内放置更长时间的可回收血栓滤，对PE的治疗具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可延期回收的血栓滤器及其制作方法。
本发明的第一方面提供了一种血液相容性涂层，所述血液相容性涂层包括聚丙烯酸层、和聚乙二醇层，并且所述聚乙二醇层的表面共价连接有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
在另一优选例中，所述聚乙二醇层由氨基封端的聚乙二醇构成。
在另一优选例中，所述聚乙二醇层由双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇构成。
在另一优选例中，构成所述聚乙二醇层的聚乙二醇的分子量为800～2000。
在另一优选例中，构成所述聚丙烯酸层的聚丙烯酸的分子量为50-100，优选为72.06。
在另一优选例中，所述聚丙烯酸层和所述聚乙二醇层通过化学键连接。
在另一优选例中，所述聚乙二醇层和所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱之间通过化学键连接。
在另一优选例中，所述聚丙烯酸层和所述聚乙二醇层通过酰胺键连接。
在另一优选例中，所述聚乙二醇层和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱之间通过羟基与乙基的氢原子取代连接。
在另一优选例中，所述血液相容性涂层具有抗血栓形成能力。
在另一优选例中，所述血液相容性涂层具有组织细胞生长的能力。
在另一优选例中，所述血液相容性涂层的结构如下式(I)所示：
A－P－M,式(I)
其中，A为聚丙烯酸层，P为聚乙二醇层，M为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱层，“－”为化学键或接头(Linker)。
本发明的第二方面提供了一种医疗器械，所述医疗器械的表面涂覆有本发明的第一方面所述的血液相容性涂层。
在另一优选例中，所述医疗器械为血栓滤器、取栓支架、骨钢板、骨钉、导丝等。
在另一优选例中，所述医疗器械表面和所述血液相容性涂层通过酯键连接。
在另一优选例中，所述医疗器械的表面为金属材质，优选地为不锈钢、钛及其合金、或镍钛合金。
本发明的第三方面提供了一种制备本发明的第二方面所述的医疗器械的方法，所述方法包括步骤：
(1)表面活化
采用氧气等离子体处理所述医疗器械的表面，对所述医疗器械的表面进行活化；
(2)包被聚丙烯酸层
在经活化的表面上包被聚丙烯酸层；
(3)包被聚乙二醇层
在所述聚丙烯酸层的基础上包被聚乙二醇层；
(4)连接2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱
在所述聚乙二醇层的外表面连接2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
在另一优选例中，在步骤(2)中，采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面上包被聚丙烯酸层。
在另一优选例中，在步骤(3)中，采用表面原位接枝的方法包被聚乙二醇，从而在所述聚丙烯酸层的基础上包被聚乙二醇层。
在另一优选例中，在步骤(4)中，采用表面原位接枝的方法在所述聚乙二醇层的外表面连接2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
在另一优选例中，在步骤(1)中，采用射频放电的方法对氧气进行电离获得氧气等离子体；优选地，表面活化过程中，氧气流量为1-10L/min(优选为2-5L/min)，处理时间为5-60分钟(优选为10-30分钟)，放电功率为50-500W(优选为100-300W)。
在另一优选例中，在步骤(2)中，采用加热气化的方法产生聚丙烯酸气体；优选地，控制气体流量为0.5-5L/min(优选为1-3L/min)，射频放电功率为10-100W(优选为50-100W)，沉积时间为10-100min(优选为30-60min)。
在另一优选例中，在步骤(3)中，首先将包被有聚丙烯酸层的所述医疗器械浸没到1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC溶液中，然后加入N-羟基丁二酰亚胺NHS溶液，振荡反应(2-20小时(优选为4-12小时))后取出，充分干燥后浸没到聚乙二醇溶液中，进行振荡反应(3-30小时(优选为6-24小时))。
在另一优选例中，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC溶液中1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的浓度为5-50mM(优选为10-30mM)。
在另一优选例中，N-羟基丁二酰亚胺NHS溶液中N-羟基丁二酰亚胺的浓度为5-50mM(优选为10-30mM)。
在另一优选例中，聚乙二醇溶液中的聚乙二醇为双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇，优选地的浓度为1-20mg/ml(优选为2-10mg/ml)。
在另一优选例中，在步骤(4)中，将包被聚乙二醇层的所述医疗器械浸没到2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱溶液中，充分振荡反应(12-72小时,优选为24-48小时)，取出后干燥；优选地，2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱浓度为20-200mg/ml(优选为50-100mg/ml)。
本发明的第四方面提供了一种可延期回收的血栓滤器制作方法，所述制作方法包括：
步骤S1、采用氧气等离子体处理滤器表面，对滤器表面进行清洗和活化；
步骤S2、采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面引入大量羧基；和
步骤S3、采用表面原位接枝的方法依次固定聚乙二醇和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱MPC，获得表面改性的可延期回收血栓滤器。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为本发明可延期回收的血栓滤器制作方法的流程图。
图2本发明采用的表面改性技术路线图。
图3为器械样品表面血小板粘附情况示意图。
图4为器械样品表面内皮细胞粘附情况示意图。
图5位不同样品的部分凝血活酶凝血时间(APTT)检测结果。
图6位材料表面纤维蛋白原吸附测量结果。
具体实施方式
目前使用的血栓滤器通常在一周左右就得取出，否则就很难再取出了，但是病人大多需要两周甚至更长的时间来进行治疗，治疗期间需要继续防止肺栓塞，因此临床急需一种能够在血管内放置15-18日的可回收血栓滤器。
由于血栓形成与组织生长都与材料的表面性能有关，因此，采用表面改性技术改变滤器的表面性能并赋予其阻止细胞生长和血栓形成的能力是制备可延期回收血栓滤器的有效方法。
聚乙二醇是一种广泛应用的具有良好生物相容性的抗污染分子，材料或器械表面固定聚乙二醇可以有效阻止蛋白和细胞的粘附，从而提高器械的生物相容性，同时，由于其优异的抗生物污染特性，可以有效阻止组织的生长和血栓的形成，有利于可回收血栓滤器的二次取出。
MPC(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱)是一种具有良好生物相容性的两亲性分子，不仅可以赋予材料或器械良好的血液相容性，而且可以有效阻止细胞和组织的生长，从而也有利于制作可延期回收血栓滤器。
本发明所要解决的技术问题是：提供一种制作可延期回收血栓滤器的表面改性方法，通过该方法对血栓滤器进行表面改性，可以赋予滤器优良的抗血栓形成能力和阻止细胞与内皮组织生长的能力，并减少纤维蛋白的形成，有利于维持滤器在静脉内的正常生理功能和滤器的二次回收取出，从而达到可延期回收血栓滤器的延期放置治疗效果。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种可延期回收的血栓滤器制作方法，所述制作方法包括：
步骤S1、采用氧气等离子体处理滤器表面，对滤器表面进行清洗和活化；具体方法为：采用射频放电的方法对氧气进行电离，氧气流量为2～5L/min，处理时间为10～30分钟，放电功率为100～300W；
步骤S2、采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面引入大量羧基；具体方法为：采用加热气化的方法产生聚丙烯酸气体，控制气体流量为1～3L/min，射频放电功率为50～100W，沉积时间为30～60min；
步骤S3、采用表面原位接枝的方法依次固定聚乙二醇和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱MPC，获得表面改性的可延期回收血栓滤器；
滤器表面固定聚乙二醇的方法为，首先将滤器浸没到10～30mM的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC溶液中，然后加入10～30mM的N-羟基丁二酰亚胺NHS溶液，振荡反应4～12小时后取出滤器充分干燥，最后将滤器浸没到2～10mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应6～24小时，聚乙二醇的分子量为800～2000；
滤器表面固定MPC的方法为，将固定了聚乙二醇的滤器浸没到50～100mg/ml的MPC溶液中，充分振荡反应24～48小时，取出后充分干燥，获得表面依次固定了聚乙二醇和MPC的可延期回收血栓滤器。
在本发明的一个优选地实施方式中，本发明提供了一种可延期回收的血栓滤器制作方法，所述制作方法包括：
步骤S1、采用氧气等离子体处理滤器表面，对滤器表面进行清洗和活化；
步骤S2、采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面引入大量羧基；
步骤S3、采用表面原位接枝的方法依次固定聚乙二醇和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱MPC，获得表面改性的可延期回收血栓滤器。
作为本发明的一种优选方案，氧气等离子体清洗和活化的方法包括，采用射频放电的方法对氧气进行电离，氧气流量为2-5L/min，处理时间为10-30分钟，放电功率为100-300W。
作为本发明的一种优选方案，等离子体聚合沉积聚丙烯酸涂层的方法包括，采用加热气化的方法产生聚丙烯酸气体，控制气体流量为1-3L/min，射频放电功率为50-100W，沉积时间为30-60min。
作为本发明的一种优选方案，滤器表面固定聚乙二醇的方法包括，首先将滤器浸没到10-30mM的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC溶液中，然后加入10-30mM的N-羟基丁二酰亚胺NHS溶液，振荡反应4-12小时后取出滤器充分干燥，最后将滤器浸没到2-10mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应6-24小时，聚乙二醇的分子量为800-2000。
作为本发明的一种优选方案，滤器表面固定MPC的方法包括，将固定了聚乙二醇的滤器浸没到50-100mg/ml的MPC溶液中，充分振荡反应24-48小时，取出后充分干燥，获得表面依次固定了聚乙二醇和MPC的可延期回收血栓滤器。
作为本发明的一种优选方案，所述制作方法具体包括如下步骤：
(1)表面清洗与活化：制备好的血栓滤器首先用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声清洗，干燥后的样品放入等离子体处理仪中，抽真空至1Pa以下，充放高纯氧气3次后通入2L/min的样品，设置射频放电功率100W，氧气等离子体处理10min后用蒸馏水充分清洗后干燥。
(2)表面等离子聚合沉积聚丙烯酸薄膜：将氧气等离子体处理后的血栓滤器放入真空室中，抽真空至1Pa以下，通入1L/min的丙烯酸气体，50W射频放电，聚合沉积30min，获得表面沉积了聚丙烯酸薄膜的血栓滤器。
(3)表面接枝聚乙二醇：将步骤(2)中获得的血栓滤器蒸馏水清洗后浸没到10mM的EDC溶液中，加入等体积的10mM的NHS溶液，振荡反应4小时，取出滤器清洗干燥后浸没到2mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应6小时，得到表面固定聚乙二醇的血栓滤器。
(4)表面接枝MPC：首先将步骤(3)获得的血栓滤器清洗后干燥，然后将滤器浸没到50mg/ml的MPC溶液中，振荡反应24小时，取出后蒸馏水充分清洗后干燥，获得表面固定了聚乙二醇和MPC的临时血栓滤器。
作为本发明的一种优选方案，所述制作方法具体包括如下步骤：
(1)表面清洗与活化：制备好的血栓滤器首先用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声清洗，干燥后的样品放入等离子体处理仪中，抽真空至1Pa以下，充放高纯氧气3次后通入3L/min的样品，设置射频放电功率200W，氧气等离子体处理20min后用蒸馏水充分清洗后干燥；
(2)表面等离子聚合沉积聚丙烯酸薄膜：将氧气等离子体处理后的血栓滤器放入真空室中，抽真空至1Pa以下，通入2L/min的丙烯酸气体，80W射频放电，聚合沉积45min，获得表面沉积了聚丙烯酸薄膜的血栓滤器；
(3)表面接枝聚乙二醇：将步骤(2)中获得的血栓滤器蒸馏水清洗后浸没到20mM的EDC溶液中，加入等体积的20mM的NHS溶液，振荡反应4小时，取出滤器清洗干燥后浸没到5mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应12小时，得到表面固定聚乙二醇的血栓滤器；
(4)表面接枝MPC：首先将步骤(3)获得的血栓滤器清洗后干燥，然后将滤器浸没到75mg/ml的MPC溶液中，振荡反应36小时，取出后蒸馏水充分清洗后干燥，获得表面固定了聚乙二醇和MPC的临时血栓滤器。
作为本发明的一种优选方案，所述制作方法具体包括如下步骤：
(1)表面清洗与活化：制备好的血栓滤器首先用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声清洗，干燥后的样品放入等离子体处理仪中，抽真空至1Pa以下，充放高纯氧气3次后通入5L/min的样品，设置射频放电功率300W，氧气等离子体处理30min后用蒸馏水充分清洗后干燥；
(2)表面等离子聚合沉积聚丙烯酸薄膜：将氧气等离子体处理后的血栓滤器放入真空室中，抽真空至1Pa以下，通入3L/min的丙烯酸气体，100W射频放电，聚合沉积60min，获得表面沉积了聚丙烯酸薄膜的血栓滤器；
(3)表面接枝聚乙二醇：将步骤(2)中获得的血栓滤器蒸馏水清洗后浸没到30mM的EDC溶液中，加入等体积的30mM的NHS溶液，振荡反应4小时，取出滤器清洗干燥后浸没到10mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应24小时，得到表面固定聚乙二醇的血栓滤器；
(4)表面接枝MPC：首先将步骤(3)获得的血栓滤器清洗后干燥，然后将滤器浸没到100mg/ml的MPC溶液中，振荡反应48小时，取出后蒸馏水充分清洗后干燥，获得表面固定了聚乙二醇和MPC的临时血栓滤器。
本发明公开了一种可延期回收的血栓滤器的制作方法，通过表面改性达到延期放置的目的，首先对滤器表面采用氧气等离子体清洗和活化，然后进行等离子聚合沉积聚丙烯酸涂层引入羧基；最后将双氨基聚乙二醇和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(MPC)依次固定在滤器表面，得到表面改性的可延期回收血栓滤器。采用本发明的方法对可回收血栓滤器进行表面改性，可以充分利用聚乙二醇和MPC的抗生物污染特性和优异的生物相容性，阻止组织和细胞的生长，并赋予器械良好的生物相容性，有利于可回收血栓滤器植入后，在血管内能够延期置入并在达到治疗效果后再次取出。
本发明的有益效果在于：本发明提出的可延期回收的血栓滤器制作方法，采用等离子体聚合沉积聚丙烯酸涂层，大大增加了滤器表面的羧基含量，有利于提高聚乙二醇和MPC的接枝密度，更好地阻止血栓形成和内皮组织生长。
固定聚乙二醇和MPC都是利用端基的化学反应，不影响聚乙二醇和MPC的生物活性，从而更好地发挥可延期回收血栓滤器的作用。
由于沉积聚丙烯酸之前对滤器进行了氧气等离子体清洗和活化处理，因此，表面聚丙烯酸涂层结合力强，后续的聚乙二醇和PMC固定采用共价固定方法，具有牢固的结合力，可以更长时间地发挥作用。
整个表面改性层厚度可调，表面接枝量可调，由于表面固定的分子为高分子和生物活性分子，可以很好经受滤器装配和释放过程中的应力和应变作用，分子牢固结合部脱落，不影响滤器的力学性能。
请参阅图1，本发明提供的一种可延期回收的血栓滤器制作方法，所述制作方法包括：
【步骤S1】采用氧气等离子体处理滤器表面，对滤器表面进行清洗和活化。
具体方法为：采用射频放电的方法对氧气进行电离，氧气流量为2～5L/min，处理时间为10～30分钟，放电功率为100～300W；
【步骤S2】采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面引入大量羧基。
具体方法为：采用加热气化的方法产生聚丙烯酸气体，控制气体流量为1～3L/min，射频放电功率为50～100W，沉积时间为30～60min；
【步骤S3】采用表面原位接枝的方法依次固定聚乙二醇和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱MPC，获得表面改性的可延期回收血栓滤器。
滤器表面固定聚乙二醇的方法为，首先将滤器浸没到10～30mM的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC溶液中，然后加入10～30mM的N-羟基丁二酰亚胺NHS溶液，振荡反应4～12小时后取出滤器充分干燥，最后将滤器浸没到2～10mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应6～24小时，聚乙二醇的分子量为800～2000。
滤器表面固定MPC的方法为，将固定了聚乙二醇的滤器浸没到50～100mg/ml的MPC溶液中，充分振荡反应24～48小时，取出后充分干燥，获得表面依次固定了聚乙二醇和MPC的可延期回收血栓滤器。
请参阅图2，图2为本发明采用的表面改性技术路线图。
本发明的有益效果在于：
本发明提供的血液相容性涂层可以更好地阻止血栓形成和细胞、组织生长。整个涂层厚度可调，乙二醇和MPC接枝量可调，可以很好经受器械装配和释放过程中的应力和应变作用，分子牢固结合不脱落，不影响器械的力学性能。
本发明提供的制备具有所述血液相容性涂层的医疗器械的方法中采用等离子体聚合沉积聚丙烯酸涂层，大大增加了滤器表面的羧基含量，有利于提高聚乙二醇和MPC的接枝密度，更好地阻止血栓形成和组织生长。并且，固定聚乙二醇和MPC都是利用端基的化学反应，不影响聚乙二醇和MPC的生物活性，从而更好地发挥抑制血栓形成和抑制细胞生长的作用。
由于沉积聚丙烯酸之前对滤器进行了氧气等离子体清洗和活化处理，因此，表面聚丙烯酸涂层结合力强，后续的聚乙二醇和PMC固定采用共价固定方法，具有牢固的结合力，可以更长时间地发挥作用。
下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例1：依以下步骤对器械表面进行处理：
(1)表面清洗与活化：首先用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声清洗镍钛合金器械样品，干燥后的样品放入等离子体处理仪中，抽真空至1Pa以下，充放高纯氧气3次后通入2L/min的样品，设置射频放电功率100W，氧气等离子体处理10min后用蒸馏水充分清洗后干燥。
(2)表面等离子聚合沉积聚丙烯酸薄膜：将氧气等离子体处理后的器械样品放入真空室中，抽真空至1Pa以下，通入1L/min的丙烯酸气体，50W射频放电，聚合沉积30min，获得表面沉积了聚丙烯酸薄膜的器械样品。
(3)表面接枝聚乙二醇：将步骤(2)中获得的器械样品蒸馏水清洗后浸没到10mM的EDC溶液中，加入等体积的10mM的NHS溶液，振荡反应4小时，取出器械样品清洗干燥后浸没到2mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应6小时，得到表面固定聚乙二醇的器械样品。
(4)表面接枝MPC：首先将步骤(3)获得的器械样品清洗后干燥，然后将器械样品浸没到50mg/ml的MPC溶液中，振荡反应24小时，取出后蒸馏水充分清洗后干燥，获得表面固定了聚乙二醇和MPC的器械样品。
实施例2：依以下步骤对血栓滤器表面进行处理
(1)表面清洗与活化：制备好的血栓滤器首先用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声清洗，干燥后的样品放入等离子体处理仪中，抽真空至1Pa以下，充放高纯氧气3次后通入3L/min的样品，设置射频放电功率200W，氧气等离子体处理20min后用蒸馏水充分清洗后干燥。
(2)表面等离子聚合沉积聚丙烯酸薄膜：将氧气等离子体处理后的血栓滤器放入真空室中，抽真空至1Pa以下，通入2L/min的丙烯酸气体，80W射频放电，聚合沉积45min，获得表面沉积了聚丙烯酸薄膜的血栓滤器。
(3)表面接枝聚乙二醇：将步骤(2)中获得的血栓滤器蒸馏水清洗后浸没到20mM的EDC溶液中，加入等体积的20mM的NHS溶液，振荡反应4小时，取出滤器清洗干燥后浸没到5mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应12小时，得到表面固定聚乙二醇的血栓滤器。
(4)表面接枝MPC：首先将步骤(3)获得的血栓滤器清洗后干燥，然后将滤器浸没到75mg/ml的MPC溶液中，振荡反应36小时，取出后蒸馏水充分清洗后干燥，获得表面固定了聚乙二醇和MPC的临时血栓滤器。
实施例3：依以下步骤对血栓滤器表面进行处理
(1)表面清洗与活化：制备好的血栓滤器首先用丙酮、乙醇和蒸馏水依次超声清洗，干燥后的样品放入等离子体处理仪中，抽真空至1Pa以下，充放高纯氧气3次后通入5L/min的样品，设置射频放电功率300W，氧气等离子体处理30min后用蒸馏水充分清洗后干燥。
(2)表面等离子聚合沉积聚丙烯酸薄膜：将氧气等离子体处理后的血栓滤器放入真空室中，抽真空至1Pa以下，通入3L/min的丙烯酸气体，100W射频放电，聚合沉积60min，获得表面沉积了聚丙烯酸薄膜的血栓滤器。
(3)表面接枝聚乙二醇：将步骤(2)中获得的血栓滤器蒸馏水清洗后浸没到30mM的EDC溶液中，加入等体积的30mM的NHS溶液，振荡反应4小时，取出滤器清洗干燥后浸没到10mg/ml的双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇溶液中，振荡反应24小时，得到表面固定聚乙二醇的血栓滤器。
(4)表面接枝MPC：首先将步骤(3)获得的血栓滤器清洗后干燥，然后将滤器浸没到100mg/ml的MPC溶液中，振荡反应48小时，取出后蒸馏水充分清洗后干燥，获得表面固定了聚乙二醇和MPC的临时血栓滤器。
实施例4
本实施例对实施例1-3中制备的涂覆有血液相容性涂层的器械进行了测试。
对改性器械表面的血小板粘附性能、部分凝血活酶凝血时间(APTT)、溶血性能、蛋白吸附以及内皮细胞生长性能进行研究，并与对照材料进行比较。具体实施方法和结果如下：
(1)血小板粘附性能检测
将改性材料与对照材料与富血小板血浆在37℃孵育2小时后，用生理盐水进行漂洗，然后分别用0.2％和0.5％的戊二醛溶液一次固定6小时，最后用生理盐水漂洗后进行梯度脱水脱醇，零界点干燥后采用扫描电镜观察材料表面血小板的粘附数量。图3为血小板粘附实验结果，可以看出，未改性材料表面有大量的血小板粘附、聚集和激活，而改性材料表面几乎没有血小板粘附，表明表面改性显著提高了材料的抗凝血性能。
测试结果表明，与未涂覆本发明的血液相容性涂层的器械相比，涂覆有本发明的血液相容性涂层的器械可显著抑制血小板粘附和内皮细胞的粘附生长。
图3为器械样品表面血小板粘附情况示意图(其中，图3中a为采用NiTi合金表面；图3中b为采用表面改性样品(NiTi合金表面涂覆有血液相容性涂层，实施例1)。可以看出，经过表面处理后，材料表面几乎没有血小板粘附，因此有利于阻止血栓形成。
(2)内皮细胞粘附生长检测
材料表面接种细胞后培养6小时后，戊二醛固定，PBS缓冲液漂洗，采用荧光染色的方法对细胞骨架及细胞核进行标记，之后采用荧光显微镜对细胞数量和形态进行观察分析。
图4为器械样品表面内皮细胞粘附情况(其中，图4中a采用NiTi合金表面；图4中b为采用表面改性样品(NiTi合金表面涂覆有血液相容性涂层，实施例1)。可以看出，原始NiTi合金表面有大量细胞粘附，而表面改性后细胞粘附数量明显减少，反映出表面改性后材料具有良好的阻止细胞和组织生长的能力。
从图4的测量结果可以看出，原始NiTi合金表面大量细胞粘附，而表面改性后细胞粘附数量明显减少，表明表面改性后材料具有良好的阻止细胞和组织生长的能力。
(3)部分凝血活酶凝血时间(APTT)检测
将改性材料与对照材料与贫血小板血浆在37℃孵育30分钟后，取50μl血浆，并加入50μl的APTT试剂，孵育3分钟后加入50μl的0.025M的CaCl2溶液，采用全自动凝血仪测量凝血时间。
图5为测量结果，可以看出，未改性材料的凝血时间显著小于对照血浆凝血时间，表明其可能已经激活凝血途径，而表面接枝PEG后，凝血时间显著延长，接枝MPC后凝血时间进一步延长，表明血液相容性得到了显著提高。
(4)溶血性能检测
按照YY/T0127.1-1993口腔材料生物试验方法-溶血试验以及GB16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择规定的方法进行。测量结果为：未改性NiTi溶血率4.1％，固定PEG后溶血率降低到2.5％以内，而进一步固定MPC后，溶血率降低到1％以内，表面改性后几乎不发生溶血反应。
(5)纤维蛋白原吸附检测
将对照材料及Chi/HGO多层膜涂层改性材料分别浸没在贫血小板血浆中，孵育一定时间后，使用特异性一抗，通过酶联免疫法检测样品表面纤维蛋白原吸附量。
图6为测量结果，可以看出，表面改性后纤维蛋白吸附量大大降低，表明材料表面可以有效阻止血浆蛋白的吸附。
以上的测试结果表明，采用本发明的方法对NiTi合金材料进行表面改性，可以显著减少血小板吸附、有效降低溶血性能和显著延长凝血时间；同时，改性后的材料还具有显著阻止蛋白和细胞粘附的能力，表明改性后材料具有良好的血液相容性并同时具有阻止蛋白和组织生长的能力。因此，采用本发明的技术方法对血栓滤器进行表面改性，可以显著抑制内皮细胞生长和蛋白吸附，并同时使滤器具有良好的血液相容性，可以避免滤器植入后再次发生血栓的危险，从而有效避免目前临床血栓滤器使用产生的并发症，并可以有效延长滤器的回收时间，达到延期回收的临床效果。
综上所述，本发明提出的可延期回收的血栓滤器制作方法，采用等离子体聚合沉积聚丙烯酸涂层，大大增加了滤器表面的羧基含量，有利于提高聚乙二醇和MPC的接枝密度，更好地阻止血栓形成和组织生长。
固定聚乙二醇和MPC都是利用端基的化学反应，不影响聚乙二醇和MPC的生物活性，从而更好地发挥可延期回收血栓滤器的作用。
由于沉积聚丙烯酸之前对滤器进行了氧气等离子体清洗和活化处理，因此，表面聚丙烯酸涂层结合力强，后续的聚乙二醇和PMC固定采用共价固定方法，具有牢固的结合力，可以更长时间地发挥作用。
整个表面改性层厚度可调，表面接枝量可调，由于表面固定的分子为高分子和生物活性分子，可以很好经受滤器装配和释放过程中的应力和应变作用，分子牢固结合部脱落，不影响滤器的力学性能。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (19)

1.一种血液相容性涂层，其特征在于，所述血液相容性涂层包括聚丙烯酸层、和聚乙二醇层，并且所述聚乙二醇层的表面共价连接有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱；其中，所述聚丙烯酸层和所述聚乙二醇层通过化学键连接。
2.如权利要求1所述的血液相容性涂层，其特征在于，所述聚乙二醇层由氨基封端的聚乙二醇构成。
3.如权利要求2所述的血液相容性涂层，其特征在于，所述聚乙二醇层由双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇构成。
4.如权利要求1所述的血液相容性涂层，其特征在于，构成所述聚乙二醇层的聚乙二醇的分子量为800～2000。
5.如权利要求3所述的血液相容性涂层，其特征在于，所述聚丙烯酸层和所述聚乙二醇层通过酰胺键连接。
6.如权利要求1所述的血液相容性涂层，其特征在于，所述聚乙二醇层和所述2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱之间通过化学键连接。
7.如权利要求1所述的血液相容性涂层，其特征在于，所述血液相容性涂层的结构如下式（I）所示：
A－P－M , 式（I）
其中，A为聚丙烯酸层，P为聚乙二醇层，M为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱层，“－”为化学键或接头。
8.一种医疗器械，其特征在于，所述医疗器械的表面涂覆有权利要求1-7任一所述的血液相容性涂层。
9.如权利要求8所述的医疗器械，其特征在于，所述医疗器械为血栓滤器、取栓支架、骨钢板、骨钉、或导丝。
10.一种制备权利要求8所述的医疗器械的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
（1）表面活化
采用氧气等离子体处理所述医疗器械的表面，对所述医疗器械的表面进行活化；
（2）包被聚丙烯酸层
在经活化的表面上包被聚丙烯酸层；
（3）包被聚乙二醇层
在所述聚丙烯酸层的基础上包被聚乙二醇层；
（4）连接2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱
在所述聚乙二醇层的外表面连接2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面上包被聚丙烯酸层。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，采用表面原位接枝的方法包被聚乙二醇，从而在所述聚丙烯酸层的基础上包被聚乙二醇层。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，采用表面原位接枝的方法在所述聚乙二醇层的外表面连接2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，在步骤（1）中，采用射频放电的方法对氧气进行电离获得氧气等离子体。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，在步骤（2）中，采用加热气化的方法产生聚丙烯酸气体。
16.如权利要求12所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，首先将包被有聚丙烯酸层的所述医疗器械浸没到1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺EDC溶液中，然后加入N-羟基丁二酰亚胺NHS溶液，振荡反应后取出，充分干燥后浸没到聚乙二醇溶液中，进行振荡反应。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，聚乙二醇溶液中的聚乙二醇为双(3-氨基丙基)封端的聚乙二醇。
18.如权利要求13所述的方法，其特征在于，在步骤（4）中，将包被聚乙二醇层的所述医疗器械浸没到2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱溶液中振荡反应，取出后干燥。
19.一种可延期回收的血栓滤器制作方法，其特征在于，所述制作方法包括：
步骤S1、采用氧气等离子体处理滤器表面，对滤器表面进行清洗和活化；
步骤S2、采用等离子体聚合的方法沉积聚丙烯酸薄膜，从而在表面引入大量羧基；和
步骤S3、采用表面原位接枝的方法依次固定聚乙二醇和2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱MPC，获得表面改性的可延期回收血栓滤器。
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