CN103316596B - 一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法。目前临床广泛应用的是醋酸纤维素膜和聚砜膜。聚乳酸具有良好的成膜性，但聚乳酸偏疏水性，而与血液接触的材料往往需具有良好的亲水性，可减少蛋白质在材料表面吸附、减少血小板的聚集。本发明方法首先通过一步法制备具有环氧基团的聚乳酸中空纤维膜，然后将聚乳酸中空纤维膜进行二胺活化，最后在活化的聚乳酸中空纤维膜表面引入肝素，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。本发明采用聚乳酸为透析膜材料，运用干/湿溶液纺丝法制备新型透析膜，通过带双键和环氧基团单体的原位聚合，向聚乳酸基体中引入高反应活性的基团，在后续的二胺接枝、肝素固定过程中反应条件温和，是一种方便易行的改性方法。
Description
技术领域
本发明涉及高分子医用材料及血液透析技术领域，具体涉及一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法。
发明背景
我国目前有透析患者近25万，其中血液透析近21万，与2010年的数据相比，增加了近60﹪。随着血液透析人数的增加，对透析器的需求会大大增加，同时对透析效果也会有更高的要求。透析膜是决定透析器性能的主要部分，目前临床广泛应用的是醋酸纤维素膜和聚砜膜。进一步提高透析膜的血液相容性一直是重要的课题，其中，开发新型血液相容性膜材料是重要的方向。聚乳酸本身纯净无毒，对人体无毒副作用，被视为最有前景的生物医用材料。此外，聚乳酸也具有良好的成膜性，采用干/湿诱导相转化法将其制备成中空纤维膜，有望用于血液透析领域。但聚乳酸也有自身的缺陷，比如偏疏水性，而与血液接触的材料往往需具有良好的亲水性，可减少蛋白质在材料表面吸附、减少血小板的聚集，所以还需对聚乳酸进行亲水性改性。
对于聚乳酸材料的亲水改性，已有诸多专利报道，比如在公开号为CN1418904A的中国发明专利中，将壳聚糖与聚乳酸接枝共聚，来制备具有更好加工性能和亲水性能的生物材料，具体方案是通过熔融缩聚反应制得低分子量的聚乳酸，然后通过酯化及氧化反应，，将聚乳酸的羟基转化为醛基，与壳聚糖反应。该方法虽然提高了亲水性，但涉及熔融缩聚、酯化、氧化及醛化反应，过程繁琐，反应条件复杂。从中也可获知，在聚乳酸中引入高反应活性的基团并非易事。
在公告号为CN1654541A的中国发明专利中，具有创造性地采用原位聚合的方法，制备聚乳酸/蒙脱土纳米复合材料的方法，具体方案是将丙交酯与有机改性过的蒙脱土在适当的催化剂作用下进行原位聚合，聚合过程中丙交酯单体或乳酸低聚物逐渐插入到蒙脱土片层之间，导致片层被撑开，最后均匀分散在聚乳酸基体中，形成纳米复合材料。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，该方法首先通过一步法制备了具有环氧基团的聚乳酸中空纤维膜，然后将聚乳酸中空纤维膜进行二胺活化，最后在活化的聚乳酸中空纤维膜表面引入肝素，得到了抗凝血聚乳酸血液透析膜。
本发明方法的具体步骤是：
步骤(1).GMA原位聚合
50～90℃下，将聚乳酸、聚乙二醇溶于溶剂中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气30～40min后加入引发剂，在氮气保护60～80℃下进行自由基聚合反应5～20h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
所述的聚乳酸混合液中各组分的质量百分含量为：15～20﹪聚乳酸、3～7﹪聚乙二醇、73～82﹪溶剂。
所述的甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体与聚乳酸的质量比为（1～10）：（150～200）；引发剂与甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体的质量比为1～2：1000。
所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷的一种或任意两种的混合液；
所述的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢；
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡24～48h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将二胺溶解在浓度为0.1～2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，4～30℃下反应1～36h，得到二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的二胺；每mLPBS缓冲液溶解0.2～5mg二胺。
所述的二胺为乙二胺、己二胺、丙二胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、丁二胺、N-（2-羟乙基）乙二胺、N-乙酰乙二胺、辛二胺、N,N,N-三甲基乙二胺或四甲基丁二胺；
所述的干/湿诱导相转化法为现有的成熟技术。
步骤(3).肝素固定
将肝素溶解于pH值为4～6.8、浓度为0.1～2mol/L的酸性缓冲溶液后，加入缩合剂，2～6℃下预先将肝素活化3～8h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，4～30℃下反应8～48h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
每mL酸性缓冲溶液溶解0.1～2mg肝素；肝素与缩合剂中主缩合剂的质量比为100：10～60。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：30～60；所述的主缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDAC）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）或N,N'-二异丙基碳二酰亚胺（DIC），辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺（NHS）、4-二甲基吡啶（DMAP）或1-羟基苯骈三氮唑一水物（HOBt）。
所述的酸性缓冲溶液为PBS缓冲液、MES缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
本发明的有益效果：
本发明采用聚乳酸为透析膜材料，运用干/湿溶液纺丝法制备新型透析膜。通过带双键和环氧基团单体的原位聚合，向聚乳酸基体中引入高反应活性的基团，在后续的二胺接枝、肝素固定过程中反应条件温和，是一种方便易行的改性方法。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征易于明白和理解，下面结合具体实例，进一步阐述本发明：
实施例1
步骤(1).GMA原位聚合
50℃下，将150g聚乳酸、70g聚乙二醇溶于780gN-甲基吡咯烷酮中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入1g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气30min后加入0.001g偶氮二异丁腈，在氮气保护60℃下进行自由基聚合反应20h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡24h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将0.2g乙二胺溶解在1L浓度为0.1mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，4℃下反应36h，得到乙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的乙二胺。
步骤(3).肝素固定
将1g肝素溶解于10L pH值为4、浓度为0.1mol/L的PBS缓冲液后，加入0.13g缩合剂，2℃下预先将肝素活化8h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，4℃下反应48h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：30；主缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺（DCC），辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺（NHS）。
实施例2
步骤(1).GMA原位聚合
55℃下，将200g聚乳酸、30g聚乙二醇溶于770g二甲基亚砜中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入2.6g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气32min后加入0.003g偶氮二异庚腈，在氮气保护62℃下进行自由基聚合反应18h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡25h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将0.25g己二胺溶解在1L浓度为0.4mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，5℃下反应35h，得到己二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的己二胺。
步骤(3).肝素固定
将0.2g肝素溶解于1L pH值为4.5、浓度为0.2mol/L的MES缓冲液后，加入0.04g缩合剂，3℃下预先将肝素活化7.5h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，5℃下反应45h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：35；主缩合剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDAC），辅缩合剂为4-二甲基吡啶（DMAP）。
实施例3
步骤(1).GMA原位聚合
60℃下，将150g聚乳酸、50g聚乙二醇溶于800g二甲基乙酰胺中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入10g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气35min后加入0.02g过氧化二苯甲酰，在氮气保护65℃下进行自由基聚合反应16h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡30h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将1g丙二胺溶解在1L浓度为0.5mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，10℃下反应30h，得到丙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的丙二胺。
步骤(3).肝素固定
将0.5g肝素溶解于1LpH值为4.6、浓度为0.5mol/L的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液后，加入0.136g缩合剂，4℃下预先将肝素活化7h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，10℃下反应40h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：36；主缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），辅缩合剂为1-羟基苯骈三氮唑一水物（HOBt）。
实施例4
步骤(1).GMA原位聚合
62℃下，将200g聚乳酸、70g聚乙二醇溶于730g二甲基甲酰胺中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入1g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气38min后加入0.001g叔丁基过氧化氢，在氮气保护68℃下进行自由基聚合反应15h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡35h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将1.5g四甲基乙二胺溶解在1L浓度为0.6mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，15℃下反应25h，得到四甲基乙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的四甲基乙二胺。
步骤(3).肝素固定
将1g肝素溶解于1L pH值为5、浓度为0.8mol/L的PBS缓冲液后，加入0.35g缩合剂，5℃下预先将肝素活化6.5h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，15℃下反应35h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：40；主缩合剂为N,N'-二异丙基碳二酰亚胺（DIC），辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺（NHS）。
实施例5
步骤(1).GMA原位聚合
65℃下，将150g聚乳酸、30g聚乙二醇溶于820g 1,4-二氧六环中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入4.4g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气40min后加入0.009g偶氮二异丁腈，在氮气保护70℃下进行自由基聚合反应14h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡40h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将2gN,N-二甲基乙二胺溶解在1L浓度为1mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，20℃下反应20h，得到N,N-二甲基乙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的N,N-二甲基乙二胺。
步骤(3).肝素固定
将1.2g肝素溶解于1L pH值为5.2、浓度为1mol/L的MES缓冲液后，加入0.52g缩合剂，6℃下预先将肝素活化3h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，20℃下反应30h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：42；主缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺（DCC），辅缩合剂为4-二甲基吡啶（DMAP）。
实施例6
步骤(1).GMA原位聚合
70℃下，将180g聚乳酸、70g聚乙二醇溶于750g氯仿中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入6.2g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气30min后加入0.007g偶氮二异庚腈，在氮气保护72℃下进行自由基聚合反应13h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡45h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将2.5g丁二胺溶解在1L浓度为1.2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，30℃下反应15h，得到丁二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的丁二胺。
步骤(3).肝素固定
将1.5g肝素溶解于1L pH值为5.5、浓度为1.2mol/L的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液后，加入0.77g缩合剂，5℃下预先将肝素活化4h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，25℃下反应10h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：45；所述的主缩合剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDAC），辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺（NHS）。
实施例7
步骤(1).GMA原位聚合
72℃下，将150g聚乳酸、70g聚乙二醇溶于780g二氯甲烷中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入5.8g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气35min后加入0.009g过氧化二苯甲酰，在氮气保护75℃下进行自由基聚合反应10h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡48h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将3gN-乙酰乙二胺溶解在1L浓度为1.5mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应， 30℃下反应5h，得到N-乙酰乙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的N-乙酰乙二胺。
步骤(3).肝素固定
将1.8g肝素溶解于1L pH值为6、浓度为1.5mol/L的PBS缓冲液后，加入1.22g缩合剂， 6℃下预先将肝素活化3h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，30℃下反应8h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：50；主缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU），辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺（NHS）。
实施例8
步骤(1).GMA原位聚合
80℃下，将200g聚乳酸、30g聚乙二醇溶于370g N-甲基吡咯烷酮和400g二甲基亚砜的混合液中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入8.4g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气40min后加入0.015g叔丁基过氧化氢，在氮气保护75℃下进行自由基聚合反应5h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡48h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将4gN-（2-羟乙基）乙二胺溶解在1L浓度为2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，30℃下反应1h，得到N-（2-羟乙基）乙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的N-（2-羟乙基）乙二胺。
步骤(3).肝素固定
将2g肝素溶解于1L pH值为6.8、浓度为2mol/L的MES缓冲液后，加入1.8g缩合剂，6℃下预先将肝素活化5h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，30℃下反应10h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：50；主缩合剂为N,N'-二异丙基碳二酰亚胺（DIC），辅缩合剂为4-二甲基吡啶（DMAP）。
实施例9
步骤(1).GMA原位聚合
90℃下，将150g聚乳酸、50g聚乙二醇溶于400g二甲基乙酰胺和400g二甲基甲酰胺的混合液中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入6.75g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气40min后加入0.007g偶氮二异丁腈，在氮气保护80℃下进行自由基聚合反应5h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡48h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将5g辛二胺溶解在1L浓度为2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，30℃下反应1h，得到辛二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的辛二胺。
步骤(3).肝素固定
将2g肝素溶解于1L pH值为6.8、浓度为2mol/L的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液后，加入1.92g缩合剂，5℃下预先将肝素活化8h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，4～30℃下反应8～48h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：60；主缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺（DCC），辅缩合剂为1-羟基苯骈三氮唑一水物（HOBt）。
实施例10
步骤(1).GMA原位聚合
90℃下，将200g聚乳酸、70g聚乙二醇溶于230g 1,4-二氧六环、250g氯仿、250g二氯甲烷的混合液中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入10g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气35min后加入0.02g过氧化二苯甲酰，在氮气保护70℃下进行自由基聚合反应15h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡40h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将4gN,N,N-三甲基乙二胺溶解在1L浓度为2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，30℃下反应25h，得到N,N,N-三甲基乙二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的N,N,N-三甲基乙二胺。
步骤(3).肝素固定
将1.5g肝素溶解于1L pH值为6、浓度为1.5mol/L的MES缓冲液后，加入1.44g缩合剂，6℃下预先将肝素活化3h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，10℃下反应45h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：60；所述的主缩合剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐（EDAC），辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺（NHS）。
实施例11
步骤(1).GMA原位聚合
70℃下，将200g聚乳酸、30g聚乙二醇溶于270g 1,4-二氧六环和500g氯仿的混合液中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入1g甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）单体，通入氮气35min后加入0.001g过氧化二苯甲酰，在氮气保护70℃下进行自由基聚合反应15h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液。
步骤(2).二胺接枝
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡40h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将4g四甲基丁二胺溶解在1L浓度为2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，30℃下反应25h，得到四甲基丁二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的四甲基丁二胺。
步骤(3).肝素固定
将1.5g肝素溶解于1L pH值为6、浓度为1.5mol/L的MES缓冲液后，加入1.44g缩合剂，6℃下预先将肝素活化3h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，10℃下反应45h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜。
所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：60；所述的主缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺（DCC），辅缩合剂为1-羟基苯骈三氮唑一水物（HOBt）。
所述的干/湿诱导相转化法为现有的成熟技术。
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤(1).GMA原位聚合：
50～90℃下，将聚乳酸、聚乙二醇溶于溶剂中，得到聚乳酸混合液；然后在聚乳酸混合液中加入甲基丙烯酸缩水甘油酯单体，通入氮气30～40min后加入引发剂，在氮气保护60～80℃下进行自由基聚合反应5～20h，得到混有PGMA的聚乳酸铸膜液；
所述的聚乳酸混合液中各组分的质量百分含量为：15～20﹪聚乳酸、3～7﹪聚乙二醇、73～82﹪溶剂；
所述的甲基丙烯酸缩水甘油酯单体与聚乳酸的质量比为（1～10）：（150～200）；引发剂与甲基丙烯酸缩水甘油酯单体的质量比为1～2：1000；
步骤(2).二胺接枝：
反应结束后，将步骤（1）中得到的聚乳酸铸膜液脱泡过滤后倒入反应釜，用干/湿诱导相转化法纺制成聚乳酸中空纤维膜；将聚乳酸中空纤维膜用去离子水中浸泡24～48h,除去膜上残留溶剂，干燥，制备成聚乳酸中空纤维膜组件；将二胺溶解在浓度为0.1～2mol/L的PBS缓冲液后，然后注入聚乳酸中空纤维膜组件内腔进行环氧基团与氨基的反应，4～30℃下反应1～36h，得到二胺改性过的聚乳酸中空纤维膜；最后用去离子水冲洗聚乳酸中空纤维膜，去掉未反应的二胺；每mLPBS缓冲液溶解0.2～5mg二胺；
步骤(3).肝素固定：
将肝素溶解于pH值为4～6.8、浓度为0.1～2mol/L的酸性缓冲溶液后，加入缩合剂，2～6℃下预先将肝素活化3～8h，得到活化后的肝素；然后将活化后的肝素注入聚乳酸中空纤维膜内腔，4～30℃下反应8～48h，得到抗凝血聚乳酸血液透析膜；
每mL酸性缓冲溶液溶解0.1～2mg肝素；肝素与缩合剂中主缩合剂的质量比为100：10～60。
2.如权利要求1所述的一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的溶剂为N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、氯仿、二氯甲烷的一种或任意两种的混合液。
3.如权利要求1所述的一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢。
4.如权利要求1所述的一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的二胺为乙二胺、己二胺、丙二胺、四甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、丁二胺、N-（2-羟乙基）乙二胺、N-乙酰乙二胺、辛二胺、N,N,N-三甲基乙二胺或四甲基丁二胺。
5.如权利要求1所述的一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的缩合剂为主缩合剂与辅缩合剂的组合溶剂，其中主缩合剂与辅缩合剂的质量比为100：30～60；所述的主缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺盐酸盐、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或N,N'-二异丙基碳二酰亚胺，辅缩合剂为羟基丁二酰亚胺、4-二甲基吡啶或1-羟基苯骈三氮唑一水物。
6.如权利要求1所述的一种抗凝血聚乳酸血液透析膜的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的酸性缓冲溶液为PBS缓冲液、MES缓冲液或柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液。
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