CN101747523B - 医用聚氨酯表面一步嫁接聚氧化乙烯或聚乙二醇的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用聚氨酯表面一步嫁接聚氧化乙烯或聚乙二醇的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：(1)医用聚氨酯材料表面活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；(2)将活化预处理后的聚氨酯材料直接与含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系进行嫁接反应得到嫁接后的聚氨酯材料；(3)将嫁接后的聚氨酯材料充分清洗，去除残留反应物后经真空干燥即得。该方法进行嫁接获得的改性表面具有良好的生物相容性，特别是优良的血液相容性，可广泛使用各类采用聚氨酯作为原材料的医用材料或者医用器械领域。

Description

医用聚氨酯表面一步嫁接聚氧化乙烯或聚乙二醇的方法

技术领域

本发明属于医用聚合物材料的领域，具体涉及了一种用于制备医用导管、导丝、心脏阀和血液透析膜等高端医用聚合物材料表面制备稳定的聚氧化乙烯或聚乙二醇涂层的方法。

背景技术

在生物材料原料选择时，聚合物具有良好的主体性质，例如力学性质、热稳定性、抗溶剂性能和易制备等特点，通常可作为原材料的首选之一。然而，其表面性质在生物医学应用中常未达到最佳。在生物器件表面，表面改性能够减少血栓形成、控制蛋白和细胞的粘附。其中一个有效的表面改性方法是在表面引入亲水性的成分，例如聚氧化乙烯(polyethylene oxide，PEO)，或者当分子量小于10,000时，可表示为聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)。

PEO或PEG是典型的亲水性物质。PEO或PEG具有如下特点：表面能较低、独特的水溶液性、亲水性、链流动性较高和空间排位的稳定性等。PEO或PEG和其衍生物(含有功能化基团，如对甲苯磺酸酯、氨基、羧基、醛基等亦可被引入到PEO或者PEG链的两端)已经展现了良好的生物相容性。此外，在新型生物材料的改性中，PEO或PEG作为材料的一部分，将赋予材料新的特性和功能，如亲水性、柔性、抗凝血性和抗巨噬细胞吞噬性等。因此，PEO或PEG在医学、药学和生物等众多领域得到了广泛的应用。

医用级聚氨脂(Polyurethane，PU)由于其具有优良的力学性能和相对较好的生物相容性，成为血液接触产品的主要原材料。医用聚氨酯相关产品在疾病诊断、治疗和化验等领域发挥着越来越重要的作用。在临床使用的医用导管中，聚氨酯材料具有高的附加值，例如经皮冠脉腔内成形术(PTCA)的导管耗材在一万元以上。但是，医用级PU大部分具有憎水性，没有完全的抗凝血性能，要进一步推广其应用，特别是在长时间与血液或者组织接触的产品，仍需要提高其生物相容性。在PU表面嫁接PEO或PEG已经有大量的研究。通常而言，PU在辛酸亚锡的甲苯溶液中，通过含两个(或者以上)异氰酸活性基团的化合物在表面引入-NCO基团，然后在催化剂存在的条件下，和PEO或PEG中的羟基发生反应，从而在PU表面获得活性PEO。另外一种方法是，采用PEO或PEG的衍生物，或者作为分子链，嫁接在聚合物和金属分子上。传统的方法中具有如下的缺点：采用的含异氰酸活性基团的化合物具有很强的毒性；另外一方面其残留物对产品的生物毒性有巨大的影响。国内无法合成医用级的PU，其中一个重要的问题是其在合成PU过程中异氰酸类物质的残留量超标。采用PEO或PEG的衍生物，则是存在PEO或PEG的衍生物价格昂贵、成本高等问题。此外，含异氰酸基团的物质、催化剂和甲苯等对环境具有极大的破坏作用，在制备过程中，需要进行相应的处理。因此，如果能够将中间的反应步骤去除，仍然能够在PU表面嫁接PEO或PEG，对PU的表面功能化有极其重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种在医用聚氨酯材料表面嫁接聚氧化乙烯或聚乙二醇的新方法，该方法解决了现有技术中聚氨酯表面嫁接过程中有毒有害物质如异氰酸类物质、催化剂和甲苯的引入影响产品的生物毒性以及环境污染等问题。

为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：

一种医用聚氨酯表面一步嫁接聚氧化乙烯或聚乙二醇的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)医用聚氨酯材料表面活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；

(2)将活化预处理后的聚氨酯材料直接与含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系进行嫁接反应得到嫁接后的聚氨酯材料；

(3)将嫁接后的聚氨酯材料充分清洗，去除残留反应物后经真空干燥即得。

优选的，所述方法步骤(1)中对医用聚氨酯材料表面进行活化预处理的方法包括选用臭氧氧化、离子溅射、辐射或紫外光照方法对医用聚氨酯材料表面进行活化处理。

优选的，所述反应步骤(2)中所述含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系浓度为0.1％～20％，嫁接反应温度40～120℃，嫁接反应时间为6～72小时。

优选的，反应在搅拌下进行，可在空气或者氮气气氛下反应。

优选的，所述反应步骤(2)中所述含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系的溶剂选自芳香烃类、脂环烃类和卤化烃类有机溶剂或上述溶剂的混合溶剂，且所述溶剂可溶解聚氧化乙烯或聚乙二醇。

优选的，所述反应步骤(2)中所述含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系的溶剂选自甲苯、苯、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和甲乙酮或上述溶剂的任意组合。

优选的，所述步骤(3)方法清洗步骤包括将经步骤(2)制备得到的嫁接后的聚氨酯材料样品，在50～100℃下使用蒸馏水洗涤12～48h后，在乙醇中进行超声清洗0.2～1h。

优选的，所述含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系中聚氧化乙烯或聚乙二醇为单一分子量的化合物或多种分子量化合物的组合。

较为具体的，先对医用聚氨酯材料表面进行清洗，然后通过选用臭氧、离子溅射、辐射或紫外光照等方式对医用聚氨酯材料表面活化处理，活化处理的特征为表面能够获得足够的各类活性反应位。在此方法中，表面活化处理的程度和方式对后续的嫁接反应有重要的影响。

然后将预处理后的聚氨酯材料置入含聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应溶液体系中进行嫁接反应；这里反应体系不含有毒催化剂，且直接与表面活化的医用聚氨酯反应，无其它反应步骤。反应体系的溶剂为芳香烃类、脂环烃类和卤化烃类有机溶剂，并且可以溶解聚氧化乙烯或聚乙二醇，例如甲苯、苯等。优选的聚氧化乙烯或聚乙二醇的反应浓度为0.1％～20％，反应温度40～120℃，反应时间为6～72小时。反应在搅拌下进行，可在空气或者氮气气氛下反应。

需要注意的是，在加入聚氨酯材料前，聚氧化乙烯或聚乙二醇在反应溶剂中应均匀的分散和溶解。聚氧化乙烯或聚乙二醇可以为一个分子量的化合物或者不同分子量化合物的组合。

最后，将嫁接后的聚氨酯材料样品充分清洗、去除残留反应物；清洗步骤可通过先在50～100℃下使用蒸馏水洗涤12～48h，然后在乙醇中超声清洗0.2～1h，真空干燥获得样品。

最为具体的，可以如下步骤进行嫁接反应：

(1)医用聚氨酯材料(可以各种形态，例如薄膜，导管，导丝等)表面清洗分别用蒸馏水，乙醇清洗，真空干燥后待用；

(2)医用聚氨酯材料，通过臭氧、离子溅射，辐射或者紫外光照，进行活化处理。以获得充分的表面活性位为处理程度的依据。

(3)在无水有机溶剂中制备反应浓度为0.1％～20％的聚氧化乙烯或聚乙二醇。其中有机溶剂为芳香烃类、脂环烃类和卤化烃类有机溶剂，并且可以溶解聚氧化乙烯或聚乙二醇，例如甲苯、苯和三氯甲烷等。其中聚氧化乙烯或聚乙二醇需要均匀分散和溶解在有机溶剂中。

(4)聚氨酯材料加入反应溶液中，在搅拌的条件下反应。其中，反应温度40～120℃，反应时间为6～72小时。

(5)反应后的医用聚氨酯材料，在蒸馏水中洗涤24h，在乙醇中超声清洗1h，真空干燥至恒重后保存使用。最后清洗过程中，在蒸馏水中洗涤温度为50～100℃，至少更换蒸馏水10次以上。

相比于现有技术的嫁接方法，本发明具有以下这些优点：

1、本发明技术方案采用的新方法为单步法，一步嫁接成功，不但能够减少含两个(或者以上)异氰酸活性基团的化合物和催化剂的使用，而且简化了反应过程。该新方法同时具有过程易控，工艺易放大等特点，并且经嫁接后扫描检测证实，本发明的方法进行嫁接获得的改性表面具有良好的生物相容性，特别是优良的血液相容性。

2、本发明技术方案中由于大大减少了聚氨酯表面嫁接过程中有毒有害物质的引入，而且反应过程无需催化剂，减少了这些有毒有害物质对环境的污染和操作人员的损害，特别是处理后的材料因化合物残留引起的生物毒性大大减少，提高了医用聚氨酯材料产品的合格率。

3、本发明技术方案中由于采用一步嫁接，在医用聚氨酯表面嫁接高生物相容性聚氧化乙烯或聚乙二醇，嫁接成功率高，此制备方法简单易行，对设备要求不高，条件易控，容易实现工业化生产，也大量减少了中间步骤产生的有毒污染物对环境的影响。

综上所述，本发明的一步嫁接方法简单易行可控，采用该方法修饰的聚氨酯表面，具有涂层稳定、表面平整、抗凝血性强等特点，可广泛使用各类采用聚氨酯作为原材料的医用材料或者医用器械领域。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

图1为本发明具体实施例1未进行嫁接的医用聚氨酯材料表面血小板粘附的电镜扫描图像；

图2为本发明具体实施例1进行嫁接后制备的医用聚氨酯材料表面血小板粘附的电镜扫描图像。

具体实施方式

为了更详尽的表述上述发明的技术方案，以下本发明人列举出具体的实施例来表明技术效果；需要强调的是，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1在医用聚氨酯材料嫁接聚氧化乙烯(M.W.＝300,000)，用臭氧氧化作表面预处理

在50℃油浴下，氮气保护条件，磁力搅拌下，在200ml的三口烧瓶中制备浓度为5％的聚氧化乙烯(M.W.＝300,000)甲苯溶液。取5g洁净的聚氨酯薄膜，在20mg/L的臭氧中活化40min。表面活化的聚氨酯薄膜加入反应溶液中，反应温度为62℃，反应时间为48小时。取刚反应的聚氨酯导管，在80℃的纯净水中清洗24h，至少更换蒸馏水10次，然后再乙醇中超声清洗30min，60℃真空干燥至恒重后保存使用.

如图1为未嫁接的医用聚氨酯材料，图2为嫁接后制备的医用聚氨酯材料，从图可知，嫁接后制备的医用聚氨酯材料表面形成光滑的涂层，其表面平整。经检测，嫁接后的医用聚氨酯材料表面亲水性明显提高，水接触角低于20°，而且具有良好的血液相容性，基本无血小板粘附。

实施例2在医用聚氨酯材料嫁接聚氧化乙烯(M.W.＝100,000)，用臭氧氧化作为表面预处理

在50℃油浴下，氮气保护条件，磁力搅拌下，在200ml的三口烧瓶中制备浓度为2％的聚氧化乙烯(M.W.＝100,000)甲苯溶液。取5g洁净的聚氨酯导管，在25mg/L的臭氧中活化20min。表面活化的聚氨酯导管加入反应溶液中，反应温度为70℃，反应时间为30小时。取刚反应的聚氨酯导管，在80℃的纯净水中清洗24h，至少更换蒸馏水10次，然后再乙醇中超声清洗30min，60℃真空干燥至恒重后保存使用。

制备的医用聚氨酯材料，表面亲水性明显提高，水接触角低于22°。具有良好的血液相容性，表面基本无血小板粘附。

实施例3在医用聚氨酯材料嫁接聚氧化乙烯(M.W.＝100,000)，用紫外光照做表面活化处理

在70℃油浴下，氮气保护条件，磁力搅拌下，在200ml的三口烧瓶中制备浓度为10％的聚氧化乙烯(M.W.＝100,000)苯溶液。取5g洁净的聚氨酯薄膜，在2mW的紫外光照下活化15min。表面活化的聚氨酯薄膜加入反应溶液中，反应温度为76℃，反应时间为24小时。取刚反应的聚氨酯薄膜，在80℃的纯净水中清洗24h，至少更换蒸馏水10次，然后再乙醇中超声清洗30min，60℃真空干燥至恒重后保存使用.

制备的医用聚氨酯材料，表面亲水性明显提高，水接触角低于28°。具有良好的血液相容性，表面基本无血小板粘附。

上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种医用聚氨酯表面一步嫁接聚氧化乙烯或聚乙二醇的方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

(1)医用聚氨酯材料表面活化预处理，制备表面活化的医用聚氨酯材料；

(2)将活化预处理后的聚氨酯材料直接与聚氧化乙烯或聚乙二醇的有机溶剂溶液进行嫁接反应得到嫁接后的聚氨酯材料；

(3)将嫁接后的聚氨酯材料充分清洗，去除残留反应物后经真空干燥即得；

所述方法步骤(1)中对医用聚氨酯材料表面进行活化预处理的方法包括选用臭氧氧化、离子溅射、辐射或紫外光照方法对医用聚氨酯材料表面进行活化处理；

所述聚氧化乙烯或聚乙二醇的有机溶剂溶液浓度为0.1％～20％，嫁接反应温度40～120℃，嫁接反应时间为6～72小时；有机溶剂选自甲苯、苯、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷和甲乙酮或上述溶剂的任意组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述嫁接反应在空气或者氮气气氛下搅拌进行。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)方法清洗步骤包括将经步骤(2)制备得到的嫁接后的聚氨酯材料样品，在50～100℃下使用蒸馏水洗涤12～48h后，在乙醇中进行超声清洗0.2～1h。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述含聚氧化乙烯或聚乙二醇的有机溶剂溶液中聚氧化乙烯或聚乙二醇为单一分子量的化合物或多种分子量化合物的组合。

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