JPWO2019065947A1 - ニッケルチタン合金を用いた抗血栓性医療材料 - Google Patents
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Abstract
本発明は、高分子電解質の厚みを低減しつつ、治療効果を発揮するのに十分な量の抗血栓性化合物を担持した、ニッケルチタン合金を用いた医療材料を提供することを目的としている。本発明は、ニッケルチタン合金の表面を多孔化し、孔内部に高分子電解質を浸潤させることで、ニッケルチタン合金の表面に露出した高分子電解質の厚みを低減しつつ、浸潤した高分子電解質の寄与によって十分量の抗血栓性化合物を担持した医療材料を提供する。
Description
本発明は、ニッケルチタン合金を用いた抗血栓性医療材料に関する。
金属は高い強度と成型性を兼ね備えるため、生理的環境下での防食性が高い、ステンレス鋼、コバルト合金、チタン合金等は、医療器材(医療機器及び医療器具)の材料として活用されている。この中でも、ニッケルチタン合金は、超弾性という特有の性質を示すため、他の材料へ代替することができない。
超弾性とは、形状回復温度以上の温度域において、負荷を加えて変形させても、加えた負荷を除去すると元の形状に回復する性質である。ニッケルチタン合金は組成や加工時の熱履歴を制御することで、形状回復温度を体温以下に設計することが可能であるため、体内で超弾性を発揮することができる。
しかしながら、ニッケルチタン合金を血液と接触する医療器材(より具体的には、人工腎臓、人工肺、人工血管、人工弁、ステント、ステントグラフト、カテーテル、遊離血栓捕獲器具、血管内視鏡、縫合糸、血液回路、チューブ類、カニューレ、血液バッグ及び注射器等)の材料として用いる場合、ニッケルチタン合金の表面で異物反応が生じ、血栓が形成されることが避けられない。既存の医療器材では、抗血栓薬(抗凝固薬や抗血小板薬)を服用することで血栓形成を抑制しているが、副作用である出血リスク、服薬の中断による血栓形成リスク、医療経済への負担などの観点から、抗血栓薬の服薬量を低減する、または必要としない、抗血栓処理が付与された医療器材に対するニーズが高まっている。
一般的な金属材料に抗血栓性を付与するために、抗凝固剤であるヘパリン又はヘパリン誘導体を金属材料の表面にコーティング又は化学結合させる手法が報告されている。ヘパリン又はヘパリン誘導体を金属材料の表面にコーティング又は化学結合させる手法としては、主に、1)有機カチオン混合物とヘパリン若しくはヘパリン誘導体との間でイオン複合体を形成させ、有機溶媒に溶かして金属材料の表面にコーティングする方法、2)金属材料の表面に導入された官能基と、ヘパリン又はヘパリン誘導体を共有結合あるいはイオン結合で固定化する方法、3)金属材料の表面に固定化したポリマーを介して、ヘパリン又はヘパリン誘導体を共有結合あるいはイオン結合で固定化する方法が知られている。
上記1)の方法としては、第4級アンモニウム塩等の有機カチオン混合物とヘパリン又はヘパリン誘導体との間でイオン複合体を形成させ、有機溶媒に溶かして金属材料の表面にコーティングする方法が報告されている(特許文献1)。
上記2)の方法としては、金属材料の表面に配位結合した低分子量のキレート分子を介してヘパリン等の薬剤を固定化する方法(特許文献2)等が報告されている。
上記3)の方法としては、ホスホン酸誘導体又はカテコール誘導体を介して金属材料の表面にカチオン性ポリマーを固定化した後、固定化したカチオン性ポリマーにヘパリン又はヘパリン誘導体をイオン結合で固定化する方法(特許文献3)等が報告されている。
一方で、金属自体へ薬剤を担持させる方法として、金属材料の表面に多孔層を形成して薬剤を担持させる方法(特許文献4)が報告されている。
また、金属材料の表面を多孔化する方法としては、チタン又はチタン合金をアルカリ溶液中に浸漬することで、アルカリチタン酸塩からなる多孔層を形成する方法(特許文献5)、酸化皮膜を物理研磨で除去したニッケルチタン合金を10規定の水酸化ナトリウム水溶液に浸漬して、金属材料の表面にチタン酸ナトリウム(Na2TiO3)の層を形成する方法(非特許文献1)が報告されている。
一方で、臨床で広く用いられている血管ステントとして、金属のみからなるステント(Bare Metal Stent、以下「BMS」)と平滑筋細胞の過増殖抑制を目的にBMSの表面に分厚いポリマー層と細胞増殖抑制薬を担持した薬物溶出ステント(Drug Eluting Stent、以下「DES」)が挙げられるが、近年、BMSとDESの長期的な予後を比較した結果が報告されている(非特許文献2)。
C.L.Chuら、Scripta Materialia、2005年、第52巻、p.1117−1121
H.Komiyamaら、World Jounal of Cardiology、2015年、第7巻、p.776−783
特許文献1で開示された方法は、第4級アンモニウム塩等の有機カチオン混合物とヘパリン又はヘパリン誘導体との間でイオン複合体を形成させ、有機溶媒に溶かして金属材料の表面にコーティングしている。ここで、イオン複合体は血液等の体液に接触すると容易に溶出し、ヘパリン又はヘパリン誘導体が抗血栓性を発揮するが、同時に放出される第4級アンモニウム塩等の有機カチオン混合物は溶血毒性を示してしまう恐れがある。
特許文献2で開示された方法では、金属と配位結合可能な官能基と薬剤と結合可能な官能基を有するキレート分子を金属材料の表面へ配位結合で固定化し、キレート分子中の薬剤と結合可能な官能基を介してヘパリン等の薬剤を固定化しているが、キレート分子が低分子の場合、被覆するカチオン性化合物の量が少なく、ヘパリン又はヘパリン誘導体を十分量担持できないため、必要な抗血栓性を得ることができない。また、ニッケルチタン合金の表面は不活性であることから、アミノ基やカルボキシル基を有するキレート分子をニッケルチタン合金の表面に安定して固定化することは困難であることが一般的に知られていた。
特許文献3で開示された方法では、ホスホン酸誘導体あるいはカテコール誘導体を金属材料の表面に強固に結合させるためには100℃以上の高温で加熱する必要があるが、金属材料としてニッケルチタン合金を用いる場合、加熱工程中に塑性変形したり、超弾性特性(具体的には、形状回復力や形状回復温度)が変化したりする恐れがある。
特許文献4で開示された方法では、金属材料の表面を多孔化することで、ポリマーを介さずに薬剤を担持させているが、水溶性の薬剤を用いる場合、薬剤の溶出挙動を制御することが困難である。薬剤担持後の金属材料の表面を、ポリマーで更に被覆することで、薬剤の溶出挙動を制御する手法については記載があるが、この手法では、薬剤が抗血栓性化合物である場合、金属を体内に留置した直後には十分な性能が得られないことが懸念される。
特許文献5で開示された方法は、チタンの表面に形成されたアルカリチタン酸塩の多孔層が凝固系タンパク質であるフィブロネクチン及び血小板の吸着を抑制している。一方で、凝固系自体を制御しているわけでは無いため、血栓形成を抑制することができない。また、改質後のチタンの表面を化学的に修飾する手法については全く検討されていなかった。
非特許文献1で開示された方法では、水酸化ナトリウム水溶液を用いてニッケルチタン合金の表面を改質しているが、疑似体液中でアパタイト層の生成を促進することを目的としており、改質後のニッケルチタン合金の表面を化学的に修飾する手法については全く検討されていなかった。
非特許文献2によると、血管閉塞部位にBMS又はDESを留置する事で、血管内治療直後の再狭窄率は著しく改善される。しかしながら、慢性期において、BMS又はDESの表面が血管内で新生した内膜により被覆され、さらに内膜上で新生内膜動脈硬化(Neoatherosclerosis,以下「NA」)が生じ、新たな病巣として閉塞に関与することが明らかとなっている。ここで、BMSと比較するとDESはNA発症までの期間が有意に短いことから、金属材料の表面に露出したポリマー及び薬剤がNAを促進していると考えられる。特許文献3で開示された手法や、特許文献4で外層にポリマー層を形成する手法等は、金属材料の表面がポリマーで厚く被覆されるため、DES同様にNA発症が促進されることが懸念される。
そこで本発明はかかる従来の技術の欠点を改良するため、ニッケルチタン合金の表面を多孔化し、孔の内部に高分子電解質を浸潤させることで、高分子電解質の露出量を低減させつつ、十分量の抗血栓性化合物で被覆された抗血栓性医療材料を提供することを目的としている。
本発明者らは、上記課題を克服するために鋭意検討を重ねた結果、以下の(1)〜(6)の発明を見出すに至った。
(1) ニッケルチタン合金の表面に高分子電解質が結合し、上記高分子電解質に該高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物が結合し、X線光電子分光法(XPS)を用いて測定すると以下の式1を満たし、オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式2を満たす、抗血栓性医療材料。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。]
(2) 上記高分子電解質は、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロタミン、グルコサミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択されるモノマーを含むカチオン性ポリマーである、(1)記載の抗血栓性医療材料。
(3) 上記高分子電解質は、アクリル酸、α―ヒドロキシアクリル酸、ビニル酢酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択されるモノマーを含むアニオン性ポリマーである、(1)記載の抗血栓性医療材料。
(4) 上記抗血栓性化合物は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、アルガトロバン、ベラプロストナトリウム、オザクレル及びカングレロールからなる群から選択される、(1)〜(3)のいずれか記載の抗血栓性医療材料。
(5) オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式3を満たし、アルゴンイオンエッチング深さがSiO2換算で20nm以上である、(1)〜(4)のいずれか記載の抗血栓性医療材料。
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中、Oratioは、アルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する酸素元素の存在比率(原子数%)を表し、Max(Oratio)は、Oratioの最大値を表す。]
(1) ニッケルチタン合金の表面に高分子電解質が結合し、上記高分子電解質に該高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物が結合し、X線光電子分光法(XPS)を用いて測定すると以下の式1を満たし、オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式2を満たす、抗血栓性医療材料。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。]
(2) 上記高分子電解質は、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロタミン、グルコサミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択されるモノマーを含むカチオン性ポリマーである、(1)記載の抗血栓性医療材料。
(3) 上記高分子電解質は、アクリル酸、α―ヒドロキシアクリル酸、ビニル酢酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択されるモノマーを含むアニオン性ポリマーである、(1)記載の抗血栓性医療材料。
(4) 上記抗血栓性化合物は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、アルガトロバン、ベラプロストナトリウム、オザクレル及びカングレロールからなる群から選択される、(1)〜(3)のいずれか記載の抗血栓性医療材料。
(5) オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式3を満たし、アルゴンイオンエッチング深さがSiO2換算で20nm以上である、(1)〜(4)のいずれか記載の抗血栓性医療材料。
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中、Oratioは、アルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する酸素元素の存在比率(原子数%)を表し、Max(Oratio)は、Oratioの最大値を表す。]
本発明の抗血栓性医療材料は、アルカリ溶液に浸漬してニッケルチタン合金の表面を改質することで、従来よりも高密度に高分子電解質を固定化することができる。この際、高分子電解質はニッケルチタン合金の表面より内側(深部)へ浸潤するため、総固定化量に対してニッケルチタン合金の表面に露出する量を低減でき、十分量の抗血栓性化合物を担持しつつも新生内膜動脈硬化のリスクを低減させることが可能である。
本発明の抗血栓性医療材料は、ニッケルチタン合金の表面に高分子電解質が結合し、
上記高分子電解質に該高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物が結合し、
X線光電子分光法(XPS)を用いて測定すると以下の式1を満たし、
オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式2を満たすことを特徴とする。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。]
上記高分子電解質に該高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物が結合し、
X線光電子分光法(XPS)を用いて測定すると以下の式1を満たし、
オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式2を満たすことを特徴とする。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。]
本明細書中において使用する用語は、特に断りがない限り、下記に示す定義を用いる。
本明細書において、抗血栓性医療材料とは、ニッケルチタン合金の表面に結合した高分子電解質を介して抗血栓性化合物が結合したものである。そのため、抗血栓性医療材料の表面は高分子電解質及び抗血栓性化合物が存在しているが、ニッケルチタン合金の表面の全てに高分子電解質及び抗血栓性化合物が存在しなくてもよい。しかしながら、抗血栓性の付与の観点から、ニッケルチタン合金の血液接触面の全てに高分子電解質及び抗血栓性化合物が存在することが好ましく、ステントの様にニッケルチタン合金の全ての表面が血液と接触する場合、抗血栓性医療材料の表面の全てに高分子電解質及び抗血栓性化合物が存在することが好ましい。
抗血栓性化合物とは、血液凝固を抑制する化合物であり、例えば、血小板の凝集を抑制する抗血小板薬や、トロンビンに代表される血液凝固因子の活性化等で進行する血液凝固を阻害する抗凝固薬を指す。ニッケルチタン合金の表面に抗血栓性化合物を担持させることで抗血栓性を付与することができる。高分子電解質と効果的に相互作用できるため、抗血栓性化合物は水溶性の抗血栓性化合物であることが好ましい。
上記のニッケルチタン合金とは、主要構成元素としてニッケル及びチタンを含む合金である。全体の重量に対して50重量%〜60重量%のニッケル元素及び全体の重量に対して40重量%〜50重量%のチタン元素を含むことが好ましく、インプラント用途で用いる場合、国際規格である、ASTM F2063で要求されている以上のグレードであることがより好ましい。ニッケルチタン合金は形状記憶性及び超弾性を示すため、ステントの様に閉塞した管腔を内側から拡張する用途に好適に用いることが可能である。
なお、上記のニッケルチタン合金の形状は特に限定されるものではないが、例えば、板、シート、棒、ワイヤー、微粒子を含む粉体、高分子又はセラミックスの表面に蒸着された薄膜が含まれる。また、下記の高分子電荷質を浸潤させるために、上記のニッケルチタン合金は表面に多孔層を有することが好ましい。
高分子電解質とは、繰り返し単位中に電離可能な官能基を有するポリマーのことである。電離可能な官能基の種類や組み合わせによって、アニオン性高分子電解質、中性高分子電解質、カチオン性高分子電解質に分類される。
ここで、電離可能な官能基とは、水中で電離してカチオン性を示す官能基及びアニオン性を示す官能基のことである。電離可能な官能基は、特に限定されるものではないが、例えば、カルボキシ基(−COOH)、ホスホン酸基(−PO3H)、スルホン酸基(−SO3H)、ヒドロキシ基(−OH)、チオール基(−SH)、シラノール基(―SiOH)、アミノ基(−NH2)、グアニジノ基(―NH―(C=N)NH2)、イミダゾイル基(−C3N3H2)等が挙げられる。
上記の高分子電解質は、イオン結合、水素結合、配位結合又は物理吸着を介してニッケルチタン合金の表面に結合することが可能である。
上記高分子電解質を構成するモノマーは、特に限定されるものではなく、例えば、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロタミン、グルコサミン、ジアリルジメチルアンモニウムクロライド、アクリル酸、α―ヒドロキシアクリル酸、ビニル酢酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸が挙げられる。ヘパリンのようなアニオン性の抗血栓性化合物を、ニッケルチタン合金の表面にイオン結合で固定する場合、高分子電解質はカチオン性官能基を有することが好ましいことから、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロタミン、グルコサミン又はジアリルジメチルアンモニウムクロライドをモノマーとして含むことが好ましい。また、アルガトロバンのようなカチオン性の抗血栓性化合物を、ニッケルチタン合金の表面にイオン結合で固定する場合、高分子電解質はアニオン性官能基を有することが好ましいことから、アクリル酸、α―ヒドロキシアクリル酸、ビニル酢酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸をモノマーとして含むことが好ましい。
上記高分子電解質を構成するモノマーは、電離可能な官能基が含まれないモノマーが含まれていてもよい。電離可能な官能基が含まれないモノマーは、特に限定されるものでは無いが、一例として、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリドアミド、エチレングリコール、プロピレングリコール、ビニルピロリドン、ビニルアルコール、ビニルカプロラクタム、酢酸ビニル又はスチレンが挙げられる。
上記高分子電解質は、天然高分子であってもよく、合成高分子であってもよい。また、単独重合体であってもよく、共重合体であってもよい。高分子電解質が共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体又は交互共重合体のいずれであってもよい。カチオン性又はアニオン性の抗血栓性化合物を、ニッケルチタン合金の表面にイオン結合で固定する場合、高分子電解質中の荷電を有する官能基を有するモノマーが連続するブロックの部分と抗血栓性化合物の荷電が相互作用する方が、ニッケルチタン合金の表面に対してより強固にイオン結合するため、ブロック共重合体がより好ましい。
ここで、単独重合体とは、1種類のモノマーを重合して得られる高分子化合物をいい、共重合体とは、2種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。中でもブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも2種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体をいい、ブロックとは、ブロック共重合体を構成する「繰り返し単位の異なる少なくとも2種類以上のポリマー」のそれぞれを指す。
上記高分子電解質は、直鎖状ポリマーでもよいし、分岐状ポリマーでもよい。しかしながら、抗血栓性化合物と多点でより安定なイオン結合を形成することができるため、分岐状ポリマーの方がより好ましい。
上記アニオン性の抗血栓性化合物に対しイオン相互作用に基づく吸着量が多いことから、高分子電解質としてポリアルキレンイミンを用いることが好ましい。ポリアルキレンイミンとしては、ポリエチレンイミン(以下、「PEI」)、ポリプロピレンイミン、ポリブチレンイミン又はアルコキシル化されたポリアルキレンイミン等が挙げられ、荷電密度が高いことからPEIがより好ましい。
PEIの具体例としては、“LUPASOL(登録商標)”(BASF社製)や“EPOMIN(登録商標)”(株式会社日本触媒社製)等が挙げられるが、他のモノマーとの共重合体であってもよく、変性体であってもよい。ここでいう変性体とは、ポリマーを構成するモノマーの繰り返し単位は同じであるが、例えば、放射線の照射により、その一部がラジカル分解や再結合等を起こしているものを指す。
また、上記カチオン性の抗血栓性化合物とイオン相互作用に基づく吸着量が多いことから、高分子電解質としてポリアクリル酸(以下、「PAA」)やポリビニル酢酸を用いることが好ましく、荷電密度が高いことからPAAを用いることがより好ましい。
上記高分子電解質の重量平均分子量が小さすぎると、抗血栓性化合物が結合可能な吸着サイトが少なくなるため、必要な薬効が得られにくくなる。一方で、高分子電解質の重量平均分子量が大きすぎると、抗血栓性化合物が高分子電解質によって内包されてしまい、薬効を発揮することが難しくなる。このため、上記高分子電解質の重量平均分子量は、600〜2000000が好ましく、1000〜1500000がより好ましく、10000〜1000000がさらにより好ましい。上記高分子電解質の重量平均分子量は、例えば、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー(GPC)法や、光散乱法等により測定することができる。
抗血栓性化合物の抗血栓性は、抗凝固作用又は抗血小板作用として発揮されるものであり、抗血栓性化合物の例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、アルガトロバン、ベラプロストナトリウム、オザクレル及びカングレロールからなる群から選択される。
このうち、抗凝固作用を有する抗血栓性化合物の例として、ヘパリン、ヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸及びアルガトロバン等が挙げられ、ヘパリン又はヘパリン誘導体がより好ましい。また、ヘパリン又はヘパリン誘導体は、血液凝固反応を阻害できるものであれば特に限定されず、ヘパリンであれば、臨床で一般的に広く使われている未分画ヘパリン等が挙げられ、ヘパリン誘導体であれば、同様に臨床で一般的に広く使われている低分子量ヘパリン又はアンチトロンビンIIIに高親和性のヘパリン等が挙げられる。
上記の低分子量ヘパリンとは、未分画ヘパリンを酵素又は化学処理した後、ゲルろ過して得られる重量平均分子量が1000〜10000の分画である。臨床で使用されていることから、低分子量ヘパリンとして、レビパリン、エノキサパリン、パルナパリン、セルトパリン、ダルテパリン及びチンザパリン並びにその薬理学的に許容される塩を好ましく用いることができる。
また、抗血小板作用を示す抗血栓性化合物の例として、ベラプロストナトリウム、オザクレル又はカングレロールが挙げられる。
上記の抗血栓性化合物は、水溶性の抗血栓性化合物の場合、25℃の水100g中に1g以上溶解する化合物であり、生体内において抗血栓性を示す化合物である。
上記抗血栓性医療材料は、医療器材、例えば医療機器及び医療器具に好適に用いることができるが、特にステント及びステントグラフトの材料として用いることが好ましい。
以下、上記抗血栓性医療材料の製造方法を記載する。高分子電解質と抗血栓性化合物の組み合わせは特に限定されるものではないが、一例として、高分子電解質としてPEIを用いるとともに、抗血栓性化合物としてヘパリンを用いた、抗血栓性医療材料の製造方法を記載する。
抗血栓性医療材料の製造方法は、特に限定されるものではないが、ニッケルチタン合金の表面で十分な効能を発揮させるためには、(1)ニッケルチタン合金の表面を改質する工程、(2)高分子電解質をニッケルチタン合金の表面に対して固定化する工程、(3)高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物を高分子電解質に対して固定化する工程、を含むことが好ましい。
ニッケルチタン合金の表面の汚染を除去するために、上記の(1)ニッケルチタン合金の表面を改質する工程の前に、ニッケルチタン合金の洗浄工程を追加することが好ましい。ここで、ニッケルチタン合金の洗浄工程としては、有機溶媒中での超音波洗浄、Arイオンエッチング、酸処理、塩基処理又は紫外線照射等の洗浄方法が挙げられるが、ニッケルチタン合金の表面の吸着物を除去できる方法であれば特に限定されるものではない。また、上記の洗浄方法を複数組み合わせて洗浄工程としてもよい。さらに、上記洗浄工程は、ピラニア溶液を用いてニッケルチタン合金の表面を洗浄する方法であることがより好ましい。ピラニア溶液は過酸化水素水と硫酸の混合溶液であり、極めて強い酸化力を持つ。そのため、ピラニア溶液を用いてニッケルチタン合金の表面を洗浄する洗浄工程を行うことで、ニッケルチタン合金の表面の有機物を十分に除去できる。
上記の(1)ニッケルチタン合金の表面を改質する工程は、細胞接着性や変異原性に影響するマクロなニッケルチタン合金の表面形状を変化させること無く、高分子電解質の浸潤を可能にする工程であり、特に限定されるものではないが、例えば、水酸化ナトリウム水溶液へ浸漬して表面に多孔層を形成する工程が挙げられる。
ニッケルチタン合金の表面の改質に水酸化ナトリウム水溶液を用いる場合、ニッケルチタン合金の表面が十分に改質される範囲内であれば特に限定されるものではないが、水酸化ナトリウム水溶液の濃度は、0.5mol/L〜18mol/Lであることが好ましく、取り扱いや反応時間の観点から、1mol/L〜10mol/Lであることがより好ましい。また、ニッケルチタン合金の表面が十分に改質される範囲内であれば特に限定されるものではないが、ニッケルチタン合金を浸漬する時間及び浸漬時の温度は、20℃〜150℃において数分間〜数日間であることが好ましく、8mol/Lの水酸化ナトリウム溶液を用いる場合、25℃〜80℃において30分〜24時間であることがより好ましい。なお、表面に多孔層を形成した後のニッケルチタン合金は、イオン交換水等で十分に洗浄することで、ニッケルチタン合金の表面に付着した水酸化ナトリウムを除去することができる。
特に限定されるものではないが、水酸化ナトリウム水溶液に浸漬することで、ニッケルチタン合金の表面へ高分子電解質が浸潤可能となるメカニズムを以下に説明する。
水酸化ナトリウム水溶液へ浸漬する前のニッケルチタン合金の表面は、主に酸化チタン(TiO2)からなる、厚さ数nmの不動態被膜で被覆されているが、水酸化ナトリウム水溶液に浸漬することで不動態被膜が溶解し、バルクのニッケルチタン合金が水酸化ナトリウム水溶液中に露出する。ニッケルとチタンの水酸化ナトリウム水溶液に対する耐食性を比較すると、ニッケルの方が優れた耐食性を示し、チタンはイオンとして溶出しやすい一方で、ニッケルはアルカリ水溶液に難溶な水酸化ニッケル(Ni(OH)2)等の形でニッケルチタン合金の表面へ残留しやすく、チタンイオンが溶出した部分が空隙となる。水酸化ニッケルは洗浄工程で除去できるため、最終的に孔内部の表面が酸化チタンの酸化皮膜で被覆された多孔層が形成され、高分子電解質や抗血栓性化合物の浸潤が可能となる。
上記の(2)高分子電解質を固定化する工程としては、特に限定されるものではないが、一例として、上記高分子電解質の水溶液へ、表面に多孔層を形成したニッケルチタン合金を浸漬する方法が挙げられる。ここで、上記高分子電解質の水溶液は、濃度が0.1重量%〜20重量%であることが好ましく、1重量%〜10重量%であることがより好ましい。
上記の高分子電解質が第1級〜第3級のアミノ基を含んでいる場合、pHに依存せずに高いカチオン性を発揮させるために、上記高分子電解質中のアミノ基を第4級アンモニウム化する第4級アンモニウム化工程を追加してもよい。
上記の第4級アンモニウム化工程を追加する場合、その工程は、上記の(2)高分子電解質を、改質されたニッケルチタン合金の表面に固定化する工程の前後どちらに実施してもよい。具体的には、高分子電解質をニッケルチタン合金の表面に固定化した後に、塩化メチル及び臭化エチル等のハロゲン化アルキル化合物又はグリシジル基含有4級アンモニウム塩を含む溶液中に浸漬することで第4級アンモニウム化しても良いし、あらかじめアミノ基を第4級アンモニウム化した高分子電解質を、上記の(2)の工程に用いても良い。
上記の高分子電解質がカチオン性の官能基を含んでいない場合、上記の高分子電解質に対しカチオン性ポリマーを共有結合により固定化することで、上記カチオン性ポリマーを介してアニオン性の抗血栓性化合物をイオン結合で結合させることができる。
特に限定されるものではないが、一例として、高分子電解質としてPAAを用いる場合、PAAのカルボキシル基とPEIのアミノ基を脱水縮合剤で縮合することで、共有結合を形成することができる。
上記の脱水縮合剤の種類は、特に限定されるものではないが、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド、1−エーテル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、1−エーテル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(以下、「EDC」)、1,3−ビス(2,2−ジメチルー1,3−ジオキソランー4−イルメチル)カルボジイミド、N−{3−(ジメチルアミノ)プロピル−}−N’−エチルカルボジイミド、N−{3−(ジメチルアミノ)プロピル−}−N’−エチルカルボジイミドメチオダイド、N−tert−ブチル−N’−エチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N’−(2−モルフォィノエチル)カルボジイミド メソ−p−トルエンスルフォネート、N,N’−ジ−tert−ブチルカルボジイミド又はN,N’−ジ−p−トリカルボジイミド等のカルボジイミド系化合物や、4(−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルフォリニウムクロリドn水和物(以下、「DMT−MM」)等のトリアジン系化合物が挙げられる。
上記の(3)高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物を固定化する工程としては、例えば、脱水縮合剤を用いて、高分子電解質が有する官能基と抗血栓性化合物が有する官能基を縮合反応させることで共有結合を形成させて固定化する方法や、上記高分子電解質がカチオン性官能基を有する場合、上記高分子電解質が有するカチオン性官能基と抗血栓性化合物が有するアニオン性官能基の間でイオン結合を形成させて固定化する方法が挙げられる。ここで、上記抗血栓性化合物の抗凝固作用や抗血小板作用は共有結合を形成することにより低下するため、イオン結合を形成させて固定化する方法が好ましい。具体的には、上記抗血栓性化合物を含む水溶液に対し、上記高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金を接触させる方法が挙げられるが、特に限定されるものではない。
具体的に、抗血栓性医療材料の表面における、組成物の存在は、飛行時間型2次イオン質量分析法(以下、「GCIB−TOF−SIMS」)によって求めることができる。
[測定条件]
装置 :TOF.SIMS5(ION−TOF社製)
1次イオン種 :Bi3 ++
2次イオン極性 :正又は負
エッチングイオン :Arガスクラスターイオン(Ar−GCIB)
質量範囲(m/z) :0〜1500
ラスターサイズ :300μm四方
ピクセル数(1辺) :128ピクセル
後段加速 :10kV
測定真空度(試料導入前) :4×10−7Pa以下
1次イオン加速電圧 :30kV
パルス幅 :5.1ns
バンチング :あり(高質量分解能測定)
帯電中和 :なし
[測定条件]
装置 :TOF.SIMS5(ION−TOF社製)
1次イオン種 :Bi3 ++
2次イオン極性 :正又は負
エッチングイオン :Arガスクラスターイオン(Ar−GCIB)
質量範囲(m/z) :0〜1500
ラスターサイズ :300μm四方
ピクセル数(1辺) :128ピクセル
後段加速 :10kV
測定真空度(試料導入前) :4×10−7Pa以下
1次イオン加速電圧 :30kV
パルス幅 :5.1ns
バンチング :あり(高質量分解能測定)
帯電中和 :なし
超高真空中に配置した抗血栓性医療材料の表面に、パルス化された1次イオンが照射され、抗血栓性医療材料の表面から放出された2次イオンが一定の運動エネルギーを得て飛行時間型の質量分析計へ導かれる。2次イオンの質量に応じて質量スペクトルが得られるため、抗血栓性医療材料の表面に存在する有機物や無機物の同定、そのピーク強度から存在量に関する情報が得られる。また、Arガスクラスターイオンビーム(以下、「GCIB」)を併用することで、深さ方向分析も可能である。
例えば、抗血栓性化合物がヘパリンである場合には、抗血栓性医療材料の表面におけるヘパリンの存在は、負2次イオンの80SO3 −ピーク、97SO4H−ピーク、71C3H3O2 −ピーク及び87C3H3O3 −ピークからなる群から選択される少なくとも一種類のピークの検出から確認できる。
例えば、高分子電解質にPEIが含まれる場合には、抗血栓性医療材料の表面におけるPEIの存在は、GCIB−TOF−SIMSにより観測される正2次イオンの18NH4 +ピーク、28CH2N+ピーク、43CH3N2 +ピーク、70C4H8N+ピーク、負2次イオンの26CN−ピーク及び42CNO−ピークからなる群から選択される少なくとも一種類のピークの検出から確認できる。
例えば、高分子電解質にPAAが含まれる場合には、抗血栓性医療材料の表面におけるPAAの存在は、GCIB−TOF−SIMSにより観測される負2次イオンの71C3H3O2 −ピークの検出から確認できる。
上記抗血栓性医療材料において、ニッケルチタン合金の表面に多孔層が存在し、孔の内部に高分子電解質が浸潤していることは、オージェ電子分光法(以下、「AES」)を用いた深さ方向分析によって確認することが可能である。AESは測定対象の表面における、特定元素の存在比率を「原子数%」で測定できる手法である。
[AES測定条件]
装置 :SAM−670型走査型オージェ電子分光装置(アルバック・ファイ株式会社製)
加速電圧 :10kV
試料電流 :20nA
試料傾斜角 :30°(試料面法線に対する検出器の傾き)
測定真空度 :1×10−5Pa
[AES測定条件]
装置 :SAM−670型走査型オージェ電子分光装置(アルバック・ファイ株式会社製)
加速電圧 :10kV
試料電流 :20nA
試料傾斜角 :30°(試料面法線に対する検出器の傾き)
測定真空度 :1×10−5Pa
AESでは、上記の抗血栓性医療材料の表面にX線を照射し、生じるオージェ電子のエネルギーを測定することで得られる、物質中の束縛電子の結合エネルギー値から、測定対象の表面における、元素の存在比率を得られる。
上記のAESを用いた深さ方向分析とは、測定対象の表面において、イオンエッチングとAES測定を繰り返し実施することで、測定対象の表面を原子レベルで削りながら組成分析を行う手法である。
イオンエッチングに用いるイオン種は特に限定されるものではなく、ArイオンエッチングやGCIBエッチングが挙げられるが、金属元素をエッチングする際には高いエネルギーが必要であるため、Arイオンエッチングを用いることが好ましい。
[イオンエッチング条件]
イオン種 :Ar+
加速電圧 :2kV
試料傾斜角 :30°(試料面法線に対する検出器の傾き)
エッチングレート:4.4nm/min(SiO2換算)
[イオンエッチング条件]
イオン種 :Ar+
加速電圧 :2kV
試料傾斜角 :30°(試料面法線に対する検出器の傾き)
エッチングレート:4.4nm/min(SiO2換算)
測定対象の表面において、上記のAESを用いた深さ方向分析を行うことで、エッチング深さと特定元素の存在比率の関係をプロットしたデプスプロファイルを作成することが可能である。上記のエッチング深さとは、エッチングレートとエッチング時間の積で算出することが可能であり、例えば4.4nm/min(SiO2換算)のエッチグレートで5分エッチングした際のエッチング深さは22nm(SiO2換算)となる。
上記多孔層への高分子電解質の浸潤は、抗血栓性医療材料の表面を深さ方向分析した際の、チタン元素のデプスプロファイルと炭素元素のデプスプロファイルを比較することで確認することが可能である。即ち、チタン元素(主に酸化皮膜中のTiO2由来)が10原子数%以上検出されるエッチング深さにおいて炭素元素(主に高分子電解質由来)が7原子数%以上検出されれば、上記エッチング深さまで高分子電解質が浸潤していることが確認できる。上記抗血栓性医療材料は、SiO2換算で20nmエッチング後の表面に7原子数%以上の炭素元素が検出され、以下の式2を満たすことが、実施例で示された。
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。]
また、バルクのニッケルチタン合金は酸素元素を含まず、多孔層は孔内の表面を占める酸化皮膜(主にTiO2)に由来する酸素元素を豊富に含むため、多孔層の厚さは、抗血栓性医療材料の表面を深さ方向分析した際の、酸素元素のデプスプロファイルから見積もることが可能である。即ち、全元素の存在量に対する酸素元素の存在比率(原子数%)が最大値の半分となるエッチング深さから見積もることが可能である。上記抗血栓性医療材料は、アルゴンイオンエッチング深さがSiO2換算で20nm以上の多孔層を有し、以下の式3を満たすことが、実施例で示された。
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中、Oratioは、アルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する酸素元素の存在比率(原子数%)を表し、Max(Oratio)は、Oratioの最大値を表す。]
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中、Oratioは、アルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する酸素元素の存在比率(原子数%)を表し、Max(Oratio)は、Oratioの最大値を表す。]
また、多孔層は酸化皮膜由来のTiO2を多く含むため、多孔層の厚さは、抗血栓性医療材料の表面を深さ方向分析した際の、ニッケル元素のデプスプロファイルとチタン元素のデプスプロファイルからも見積もることが可能である。即ち、エッチング深さに対するニッケル元素とチタン元素の存在比率(原子数%)の比から見積もることができ、上記比が1以上となるエッチング深さから見積もることが可能である。この測定により、抗血栓性医療材料が、ニッケルチタン合金の表面にSiO2換算で20nm以上の多孔層を有することを示す。
なお、AESの測定結果は測定対象の表面の汚染の影響を受けやすいため、測定前の測定対象は有機溶媒や水で十分に洗浄、乾燥させる必要がある。
また、上記抗血栓性医療材料を構成するニッケルチタン合金の表面の多孔層は走査型電子顕微鏡によって直接観察することが可能である。
[測定条件]
装置 :S―5500(株式会社日立ハイテクノロジーズ社製)
加速電圧 :5.0kV
観察倍率 :10000倍〜100000倍
[測定条件]
装置 :S―5500(株式会社日立ハイテクノロジーズ社製)
加速電圧 :5.0kV
観察倍率 :10000倍〜100000倍
多孔層の表層の孔径は、大きすぎると内部に浸潤した血液が淀んで血栓形成の起点になり、小さすぎると高分子電解質及び抗血栓性化合物をニッケルチタン合金の表面より内側(深部)に浸潤させることが難しくなるため、1nm〜1μmであることが好ましく、10nm〜200nmであることがより好ましい。
また、上記抗血栓性医療材料の表面における元素組成は、X線電子分光法(以下、「XPS」)でも検出可能である。XPSは測定対象の表面における、特定元素の存在比率を「原子数%」で測定できる。原子数%とは、検出される全元素の存在量を100とした際の、特定元素の存在量を原子数換算で示したものである。
[測定条件]
装置 :PHI5000 VersaProbe2(Ulvac−Phi社製)
励起X線 :monochromaticAlKα1,2線
(1486.6eV)
X線径 :10μm
X電子脱出角度 :90°(抗血栓性医療材料の表面に対する検出器の傾き)
[測定条件]
装置 :PHI5000 VersaProbe2(Ulvac−Phi社製)
励起X線 :monochromaticAlKα1,2線
(1486.6eV)
X線径 :10μm
X電子脱出角度 :90°(抗血栓性医療材料の表面に対する検出器の傾き)
ここでいう抗血栓性医療材料の表面とは、XPSの測定条件におけるX電子脱出角度、すなわち抗血栓性医療材料の表面に対する検出器の傾きを90°として測定した場合に検出される、測定表面からの深さ約10nmまでのことを指す。
XPSでは、上記抗血栓性医療材料の表面にX線を照射し、生じる光電子のエネルギーを測定することで得られる、物質中の束縛電子の結合エネルギー値から、抗血栓性医療材料の表面の元素情報が得られ、また各結合エネルギー値のピークのエネルギーシフトから価数や結合状態に関する情報が得られる。さらに、各ピークの面積比を用いて定量、すなわち各元素や価数、結合状態の存在比率を算出することができる。
具体的には、検出される全元素のピーク面積の比をとり、相対感度係数(RSF)で補正することで、検出領域に含まれる元素の存在比率を原子数%で得ることができる。例えば、ニッケル元素の存在を示すNi2p3/2ピークは結合エネルギーのピークトップ値が853eV〜857eV付近に、チタン元素の存在を示すTi2pピークは結合エネルギーのピークトップ値が453eV〜460eV付近に見られる。
血管内皮細胞の表面は、グリコカリックスと呼ばれる、グリコサミノグリカン及びシアロ糖タンパク質を主成分とする、アニオン性の被膜で保護されていることが知られている。グリコカサリックスの厚さは健常人で100nm〜1000nm、I型糖尿病患者で50nm〜500nmであるため、内皮細胞の表面のグリコカサリックスに影響を与えないためには、上記抗血栓性医療材料の表面に露出した高分子電解質は10nm未満であることが好ましく、特に高分子電解質がカチオン性ポリマーである場合、グリコカサリックスとの相互作用が強くなるため、5nm未満であることがより好ましい。
上記抗血栓性医療材料は、多孔層を有するニッケルチタン合金の多孔層に対し、高分子電解質を浸潤させることで抗血栓性医療材料の表面に露出する高分子電解質の量を抑制しているため、光電子の検出角度を45°に設定してXPS測定した際に、以下の式1を満たし、抗血栓性医療材料の表面に露出した高分子電解質及び抗血栓性化合物層の厚さが5nm以下であることが実施例で示された。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
なお、XPSの測定結果は測定対象の表面の汚染の影響を受けやすいため、測定前の測定対象は有機溶媒や水で十分に洗浄、乾燥させる必要がある。
また、上記の高分子電解質がアニオン性官能基を有する場合、ニッケルチタン合金の表面に固定化された高分子電解質に含まれるアニオン性官能基の量は、カチオン性官能基を有する色素を用いた染色法により定量可能である。
用いられるカチオン性官能基を有する色素の種類は、特に限定されるものではないが、水溶性であることが好ましく、トルイジンブルーo、マラカイトグリーン、メチレンブルー、クリスタルバイオレット及びメチルバイオレット等が挙げられる。
カチオン性官能基を有する色素としてトルイジンブルーoを用いた染色方法を以下に記す。
高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金の表面積1cm2に対し、1mLのトルイジンブルーo溶液(1mg/mL、pH10.0の水酸化ナトリウム溶液へトルイジンブルーoを溶解させて調製)に浸漬し、37℃で1時間染色する。高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金を染色液から取出し、pH10.0の水酸化ナトリウム溶液で3回洗浄後、50%(v/v)酢酸水溶液で37℃、30分処理して、高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金の表面に存在するアニオン性官能基に対し、イオン結合したトルイジンブルーoを抽出する。抽出液において、630nmと750nm(リファレンス)の吸光度を紫外・可視分光光度計(U−3900;株式会社日立ハイテクサイエンス製)にて測定し、差分を真の吸光度とする。別に作製した検量線を用い、真の吸光度から高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金へ静電的に吸着していたトルイジンブルーo量を定量することが可能である。
また、上記の高分子電解質がカチオン性官能基を有する場合、ニッケルチタン合金の表面に固定化された高分子電解質に含まれるカチオン性官能基の量は、アニオン性官能基を有する色素を用いた染色法により定量可能である。
用いられるアニオン性官能基を有する色素の種類は、特に限定されるものではないが、水溶性であることが好ましく、オレンジII、メチルオレンジ、メチルレッド、チモールブルー、ダイサルフィンブルー、ルモガリオン、ヒドロキシナフトールブルー及びクマシーブリリアントブルー等が挙げられる。
アニオン性官能基を有する色素としてオレンジIIを用いた染色方法を以下に記す。
高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金の表面積1cm2に対し、1mLのオレンジII溶液(1mg/mL、pH4.0の酢酸緩衝液にオレンジIIを溶解して調製)に浸漬し、37℃で1時間染色する。高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金を染色液から取出し、pH4.0の酢酸緩衝液で1回、蒸留水で2回洗浄後、1mM水酸化ナトリウム水溶液で37℃、30分処理して、高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金の表面のカチオン性官能基にイオン結合したオレンジIIを抽出する。抽出液において、482nmと550nm(リファレンス)の吸光度を紫外・可視分光光度計(U−3900;株式会社日立ハイテクサイエンス製)にて測定し、差分を真の吸光度とする。別に作製した検量線を用い、真の吸光度から高分子電解質を固定化したニッケルチタン合金へ静電的に吸着していたオレンジII量を定量することが可能である。
また、上記抗血栓性医療材料の抗血栓性を評価する方法は、具体的な方法の例としては、抗血栓性医療材料の表面の抗ファクターXa活性測定が挙げられる。
ここで、抗ファクターXa活性とは、プロトロンビンからトロンビンへの変換を促進する第Xa因子の活性をどの程度阻害するかを表す指標であり、例えば、抗血栓性化合物としてヘパリン又はヘパリン誘導体を用いる場合に、抗血栓性の指標として用いることができる。特に限定されるものではないが、抗トロンビンXa活性測定には、“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”(積水メディカル株式会社製)を用いることが可能である。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用いた、抗ファクターXa活性の具体的な測定方法を次に記す。
上記抗血栓性医療材料(一例として0.5cm×1.0cmの金属片)を準備し、生理食塩水を用いて37℃で30分間洗浄する。洗浄後の金属片を“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”(積水メディカル株式会社製)の操作手順に従って反応させ、405nmの吸光度をマイクロプレートリーダ(MTP−300;コロナ電気株式会社製)で測定して、操作手順に従って抗ファクターXa活性による表面量を算出した。抗ファクターXa活性が低すぎると、上記抗血栓性医療材料におけるヘパリン又はヘパリン誘導体の表面量が少なく、目的の抗血栓性は得られにくくなる。すなわち、抗ファクターXa活性は50mIU/cm2以上であることがより好ましく、75mIU/cm2以上であることがさらにより好ましい。
上記抗血栓性医療材料の滅菌にエチレンオキシドガス(以下、「EOG」)を用いる場合、EOG滅菌は抗血栓性医療材料の表面におけるヘパリン活性を低下させるため、EOG滅菌前の抗ファクターXa活性は100mIU/cm2以上であることが好ましい。
以下、参考例、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(参考例1)
ニッケルチタン合金のワイヤー(φ1mm)を用いた。ニッケルチタン合金の洗浄工程として、超音波洗浄とピラニア溶液による洗浄を施した。まず、ニッケルチタン合金のワイヤーをヘキサン、アセトン、メタノール、蒸留水(2回)の順で超音波洗浄し、真空乾燥した。続いて、ピラニア溶液に1時間浸漬し、蒸留水で5回超音波洗浄後、真空乾燥した。続いて、8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液へ浸漬し、60℃で1時間反応させた。反応後の水溶液を除去し、イオン交換水で洗浄した。このニッケルチタン合金の改質処理により、参考例1である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
ニッケルチタン合金のワイヤー(φ1mm)を用いた。ニッケルチタン合金の洗浄工程として、超音波洗浄とピラニア溶液による洗浄を施した。まず、ニッケルチタン合金のワイヤーをヘキサン、アセトン、メタノール、蒸留水(2回)の順で超音波洗浄し、真空乾燥した。続いて、ピラニア溶液に1時間浸漬し、蒸留水で5回超音波洗浄後、真空乾燥した。続いて、8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液へ浸漬し、60℃で1時間反応させた。反応後の水溶液を除去し、イオン交換水で洗浄した。このニッケルチタン合金の改質処理により、参考例1である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
(参考例2)
参考例1のワイヤーを、5.0重量%PEI(重量平均分子量75万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させて参考例1のワイヤーの表面にPEIを吸着させた。反応後の水溶液を除去し、未吸着のPEIを除去する工程として、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(以下、「DPBS」)や蒸留水で洗浄した。このポリマーの固定処理により、参考例2であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
参考例1のワイヤーを、5.0重量%PEI(重量平均分子量75万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させて参考例1のワイヤーの表面にPEIを吸着させた。反応後の水溶液を除去し、未吸着のPEIを除去する工程として、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(以下、「DPBS」)や蒸留水で洗浄した。このポリマーの固定処理により、参考例2であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
オレンジIIを用い、参考例2のワイヤーの表面に対しカチオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。結果を表1に示す。参考例2のワイヤーへのオレンジIIの吸着量は、23.7nmol/cm2であった。
(実施例1)
参考例2のワイヤーについて、以下の抗血栓処理を施して実施例1の抗血栓性医療材料を製造した。
参考例2のワイヤーについて、以下の抗血栓処理を施して実施例1の抗血栓性医療材料を製造した。
まず、PEI中のアミノ基を第4級アンモニウム化する第4級アンモニウム化工程として、参考例2のワイヤーを、臭化エチル(和光純薬工業株式会社製)の1重量%メタノール水溶液に浸漬し、35℃で1時間反応させた後、50℃に加温して4時間反応させ、PEIを第4級アンモニウム化した。反応後の水溶液を除去し、メタノールや蒸留水で複合材料を洗浄した。
続いて、PEIに対して抗血栓性化合物を固定化する抗血栓性化合物固定化工程として、アミノ基を第4級アンモニウム化した、参考例2のワイヤーを、0.75重量%ヘパリンナトリウム(Organon API社製)、0.1mol/L塩化ナトリウムの水溶液(pH=4)に浸漬し、70℃で6時間反応させて、PEIとヘパリンをイオン結合させた。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄して、実施例1である抗血栓性医療材料を製造した。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、実施例1の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。実施例1の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後のヘパリン担持量は、246mIU/cm2であり、抗血栓性を発揮するのに十分なヘパリンを担持していることを確認した。
Arイオンビームでエッチングしながらオージェ電子分光法(AES)測定することで、実施例1の抗血栓性医療材料の深さ方向元素組成を評価した。結果を図1に示す。SiO2換算で20nmエッチング後に検出される炭素元素は21.7原子数%、酸素元素のデプスプロファイルにおいて半値を示すエッチング深さは、SiO2換算で84nmであった。この場合、上記式2において、Cratio, AESは21.7であり、7を越えた結果となった。また、上記式3を満たすエッチング深さはSiO2換算で84nmであり、20nm以上となった。
光電子の検出角度を45°に設定してX線光電子分光法(XPS)で測定することで、実施例1の抗血栓性医療材料の表面の元素組成を評価した。結果を表3に示す。光電子の検出角度が45°の場合、抗血栓性医療材料の表面から5nm程度の元素が検出されるが、実施例1の抗血栓性医療材料において、抗血栓性医療材料の表面から検出される全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率は、3.5原子数%であった。この場合、上記式1において、Tiratio, XPSは3.5であり、2を超えた結果となった。
ヘパリン加ヒト全血中に37℃で2時間浸漬させて、凝固試験を行った。実施例1の抗血栓性医療材料の表面で血栓形成は全く観察されなかった。
倍率50000倍で抗血栓性医療材料の表面に対しSEM観察を行った。結果を図5に示す。実施例1の抗血栓性医療材料の表面は、全体に孔径100nm以下の孔、すなわち多孔層が形成されていることが確認された。
(参考例3)
8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液への浸漬時間を6時間に変えた点を除き、参考例1と同様のニッケルチタン合金の改質処理を行い、参考例3である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液への浸漬時間を6時間に変えた点を除き、参考例1と同様のニッケルチタン合金の改質処理を行い、参考例3である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
(参考例4)
参考例1のワイヤーに変えて、参考例3のワイヤーを用いた点を除き、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、参考例4であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
参考例1のワイヤーに変えて、参考例3のワイヤーを用いた点を除き、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、参考例4であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
オレンジIIを用い、参考例4のワイヤーの表面に対しカチオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。結果を表1に示す。参考例4のワイヤーへのオレンジIIの吸着量は、17.5nmol/cm2であった。
(実施例2)
参考例2のワイヤーに変えて、参考例4のワイヤーを用いた点を除き、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、実施例2である抗血栓性医療材料を得た。
参考例2のワイヤーに変えて、参考例4のワイヤーを用いた点を除き、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、実施例2である抗血栓性医療材料を得た。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、実施例2の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。実施例2の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後のヘパリン担持量は、166mIU/cm2であり、抗血栓性を発揮するのに十分なヘパリンを担持していることを確認した。
ヘパリン加ヒト全血中に37℃で2時間浸漬させて、凝固試験を行った。実施例2の抗血栓性医療材料の表面で血栓形成は全く観察されなかった。
(参考例5)
8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液への浸漬時間を24時間に変えた点を除き、参考例1と同様のニッケルチタン合金の改質処理を行い、参考例5である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液への浸漬時間を24時間に変えた点を除き、参考例1と同様のニッケルチタン合金の改質処理を行い、参考例5である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
(参考例6)
参考例1のワイヤーに変えて、参考例5のワイヤーを用いた点を除き、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、参考例6であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
参考例1のワイヤーに変えて、参考例5のワイヤーを用いた点を除き、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、参考例6であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
オレンジIIを用い、参考例6のワイヤーに対しカチオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。結果を表1に示す。参考例6のワイヤーへのオレンジIIの吸着量は、18.8nmol/cm2であった。
(実施例3)
参考例2のワイヤーに変えて、参考例6のワイヤーを用いた点を除き、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、実施例3である抗血栓性医療材料を得た。
参考例2のワイヤーに変えて、参考例6のワイヤーを用いた点を除き、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、実施例3である抗血栓性医療材料を得た。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、実施例3の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。実施例3の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後の表面へのヘパリン担持量は、141mIU/cm2であり、抗血栓性を発揮するのに十分なヘパリンを担持していることを確認した。
ArイオンビームでエッチングしながらAES測定することで、実施例3の抗血栓性医療材料の深さ方向元素組成を評価した。結果を図2に示す。SiO2換算で20nmエッチング後に検出される炭素元素は17.9原子数%、酸素元素のデプスプロファイルにおいて半値を示すエッチング深さは、SiO2換算で107nmであった。この場合、上記式2において、Cratio, AESは17.9であり、7を越えた結果となった。また、上記式3を満たすエッチング深さはSiO2換算で107nmであり、20nm以上となった。
光電子の検出角度を45°に設定してXPSで測定することで、実施例3の抗血栓性医療材料の表面の元素組成を評価した。結果を表3に示す。光電子の検出角度が45°の場合、抗血栓性医療材料の表面から深さ方向に5nm程度までの元素が検出されるが、実施例3の抗血栓性医療材料において、抗血栓性医療材料の表面から検出される全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率は、2.7原子数%であった。この場合、上記式1において、Tiratio, XPSは2.7であり、2を超えた結果となった。
倍率25000倍で抗血栓性医療材料の表面に対しSEM観察を行った。結果を図6に示す。実施例3の抗血栓性医療材料の表面には、孔径200nm前後の孔を有する多孔層が観察された。
(参考例7)
8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液への浸漬時間を0.5時間に変えた点を除き、参考例1と同様のニッケルチタン合金の改質処理を行い、参考例7である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液への浸漬時間を0.5時間に変えた点を除き、参考例1と同様のニッケルチタン合金の改質処理を行い、参考例7である表面に多孔層を有するニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
(参考例8)
参考例1のワイヤーに変えて、参考例7のワイヤーを用いた点を除き、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、参考例8であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
参考例1のワイヤーに変えて、参考例7のワイヤーを用いた点を除き、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、参考例8であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
オレンジIIを用い、参考例8のワイヤーに対しカチオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。結果を表1に示す。参考例8のワイヤーへのオレンジIIの吸着量は、12.3nmol/cm2であった。
(実施例4)
参考例2のワイヤーに変えて、参考例8のワイヤーを用いた点を除き、実施例3と同様の処理を行い、実施例4である抗血栓性医療材料を得た。
参考例2のワイヤーに変えて、参考例8のワイヤーを用いた点を除き、実施例3と同様の処理を行い、実施例4である抗血栓性医療材料を得た。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、実施例4の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。実施例4の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後の表面へのヘパリン担持量は、137mIU/cm2であり、抗血栓性を発揮するのに十分なヘパリンを担持していることを確認した。
ArイオンビームでエッチングしながらAES測定することで、実施例4の抗血栓性医療材料ワイヤーの深さ方向元素組成を評価した。結果を図3に示す。SiO2換算で20nmエッチング後に検出される炭素元素は9.66原子数%、酸素元素のデプスプロファイルにおいて半値を示すエッチング深さは、SiO2換算で70nmであった。この場合、上記式2において、Cratio, AESは9.66であり、7を越えた結果となった。また、上記式3を満たすエッチング深さはSiO2換算で70nmであり、20nm以上となった。
光電子の検出角度を45°に設定してXPSで測定することで、実施例4の抗血栓性医療材料の表面の元素組成を評価した。結果を表3に示す。光電子の検出角度が45°の場合、表面から深さ方向に5nm程度までの元素が検出されるが、実施例4の抗血栓性医療材料において、抗血栓性医療材料の表面から検出される全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率は、4.9原子数%であった。この場合、上記式1において、Tiratio, XPSは4.9であり、2を超えた結果となった。
倍率50000倍で抗血栓性医療材料の表面についてSEM観察を行った。結果を図7に示す。実施例4の抗血栓性医療材料の表面は全体に孔径が100nm以下の孔を有する多孔層が形成されていることが確認された。
(実施例5)
参考例8のワイヤーについて、以下の抗血栓処理を施して実施例5の抗血栓性医療材料を製造した。
参考例8のワイヤーについて、以下の抗血栓処理を施して実施例5の抗血栓性医療材料を製造した。
まず、PEI中のアミノ基を第4級アンモニウム化する第4級アンモニウム化工程として、参考例8のワイヤーを、臭化エチル(和光純薬工業株式会社製)の1重量%メタノール水溶液に浸漬し、35℃で1時間反応させた後、50℃に加温して4時間反応させ、PEIを第4級アンモニウム化した。反応後の水溶液を除去し、メタノールや蒸留水で複合材料を洗浄した。
続いて、PEIに対して抗血栓性化合物を固定化する抗血栓性化合物固定化工程として、アミノ基を第4級アンモニウム化した、参考例8のワイヤーを、54国際単位/mLダルテパリンナトリウム(ダルテパリンNa静注5000単位/5mL「サワイ」、沢井製薬株式会社製)、0.1mol/L塩化ナトリウムの水溶液(pH=4)に浸漬し、70℃で6時間反応させて、PEIとヘパリンをイオン結合させた。反応後の水溶液を除去し、蒸留水で洗浄して、実施例5である抗血栓性医療材料を製造した。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、実施例5の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。実施例5の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後の表面へのヘパリン担持量は、111mIU/cm2であり、抗血栓性を発揮するのに十分なヘパリンを担持していることを確認した。
(参考例9)
参考例1のワイヤーを、1.0重量%PAA(重量平均分子量1万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させ、参考例1のワイヤーの表面にPAAを吸着させた。反応後の水溶液を除去し、未吸着のPAAを除去する工程として、DPBSや蒸留水で洗浄した。このポリマーの固定処理により、参考例9であるニッケルチタン合金に対しPAAが固定されたワイヤーを得た。
参考例1のワイヤーを、1.0重量%PAA(重量平均分子量1万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させ、参考例1のワイヤーの表面にPAAを吸着させた。反応後の水溶液を除去し、未吸着のPAAを除去する工程として、DPBSや蒸留水で洗浄した。このポリマーの固定処理により、参考例9であるニッケルチタン合金に対しPAAが固定されたワイヤーを得た。
トルイジンブルーを用い、参考例9のワイヤーの表面に対しアニオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。参考例9のワイヤーに対するトルイジンブルー吸着量は、13.9nmol/cm2であった。PAAの負電荷を介して、正電荷を有する抗血栓性化合物を担持させることが可能である。また、PAAに対しヘパリンを共有結合で固定化する、あるいはPAAの末端カルボキシル基をカチオン性官能基へ変換してPAAに対しヘパリンをイオン結合することで高い抗血栓性を付与することもできる。
参考例1、3及び5のワイヤーをヘパリン加ヒト全血中に37℃で2時間浸漬させて、凝固試験を行った。凝固試験の結果、参考例1、3及び5のワイヤーの全てにおいて、ワイヤーの表面全面に非常に強固な赤色血栓の形成が確認された。
(参考例10)
ニッケルチタン合金のワイヤー(φ1mm)を用い、8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液へ全く浸漬せず、ニッケルチタン合金の改質処理を行わなかった点を除き、参考例1と同様の処理を行い、参考例10であるニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
ニッケルチタン合金のワイヤー(φ1mm)を用い、8mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液へ全く浸漬せず、ニッケルチタン合金の改質処理を行わなかった点を除き、参考例1と同様の処理を行い、参考例10であるニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
(比較例1)
参考例10のニッケルチタン合金のワイヤーに対し、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、比較例1であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
参考例10のニッケルチタン合金のワイヤーに対し、参考例2と同様のポリマーの固定処理を行い、比較例1であるニッケルチタン合金に対しPEIを固定したワイヤーを得た。
オレンジIIを用い、比較例1のワイヤーの表面へのカチオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。結果を表1に示す。比較例1のワイヤーへのオレンジIIの吸着量は、2.4nmol/cm2であった。
(比較例2)
比較例1のワイヤーに対し、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、比較例2である抗血栓性医療材料を得た。
比較例1のワイヤーに対し、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、比較例2である抗血栓性医療材料を得た。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、比較例2の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。比較例2の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後のヘパリン担持量は、12mIU/cm2であり、抗血栓性を発揮するのに十分なヘパリンを担持していないことを確認した。
ArイオンビームでエッチングしながらAES測定することで、比較例2の抗血栓性医療材料の深さ方向元素組成を評価した。結果を図4に示す。SiO2換算で20nmエッチング後に検出される炭素元素は4.3原子数%、酸素元素のデプスプロファイルにおいて半値を示すエッチング深さは、SiO2換算で5nmであった。この場合、上記式2において、Cratio, AESは4.3であり、7に満たない結果となった。また、上記式3を満たすエッチング深さはSiO2換算で5nmであり、20nm未満となった。
光電子の検出角度を45°に設定してXPSで測定することで、比較例2の抗血栓性医療材料の表面の元素組成を評価した。結果を表3に示す。光電子の検出角度が45°の場合、抗血栓性医療材料の表面から深さ方向に5nm程度までの元素が検出されるが、比較例2の抗血栓性医療材料において、抗血栓性医療材料の表面から検出される全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率は、3.8原子数%であった。この場合、上記式1において、Tiratio, XPSは3.5であり、2を超えた結果となった。
従って、(1)ニッケルチタン合金の表面を改質する工程を経ずに、高分子電解質をニッケルチタン合金の表面に直接結合させる方法では、十分な抗血栓性を発揮する抗血栓性医療材料を製造することができない。
(比較例3)
ニッケルチタン合金のワイヤー(φ1mm)を用いた。ニッケルチタン合金の洗浄工程として、超音波洗浄とピラニア溶液による洗浄を施した。まず、ニッケルチタン合金のワイヤーをヘキサン、アセトン、メタノール、蒸留水(2回)の順で超音波洗浄し、真空乾燥した。続いて、ピラニア溶液に1時間浸漬し、蒸留水で5回超音波洗浄後、真空乾燥した。以下の一般式(I)で示されるスクシニルドーパミン(以下、「SUD」)をトリス塩緩衝液へ溶解することで、1mMのSUD溶液を調製した。浸漬工程として、洗浄後のニッケルチタン合金のワイヤーをSUD溶液に37℃で浸漬してニッケルチタン合金の表面に自己組織化単分子膜を形成させ、一晩浸漬後に取出した。その後、水で洗浄後、真空乾燥した。
ニッケルチタン合金のワイヤー(φ1mm)を用いた。ニッケルチタン合金の洗浄工程として、超音波洗浄とピラニア溶液による洗浄を施した。まず、ニッケルチタン合金のワイヤーをヘキサン、アセトン、メタノール、蒸留水(2回)の順で超音波洗浄し、真空乾燥した。続いて、ピラニア溶液に1時間浸漬し、蒸留水で5回超音波洗浄後、真空乾燥した。以下の一般式(I)で示されるスクシニルドーパミン(以下、「SUD」)をトリス塩緩衝液へ溶解することで、1mMのSUD溶液を調製した。浸漬工程として、洗浄後のニッケルチタン合金のワイヤーをSUD溶液に37℃で浸漬してニッケルチタン合金の表面に自己組織化単分子膜を形成させ、一晩浸漬後に取出した。その後、水で洗浄後、真空乾燥した。
続いて、SUDに対してカチオン性ポリマーであるPEIを固定化する工程として、SUDを固定化したニッケルチタン合金のワイヤーを0.5重量%DMT−MM(和光純薬工業株式会社製)、5.0重量%PEI(重量平均分子量75万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させてSUDにPEIを縮合反応により共有結合させた。反応後の水溶液を除去し、未反応のPEIを除去する工程として、DPBSや蒸留水で洗浄することで、比較例3であるPEI固定ニッケルチタン合金のワイヤーを得た。
オレンジIIを用い、比較例3のPEI固定ニッケルチタン合金のワイヤーの表面へのアニオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。結果を表1に示す。比較例3のPEI固定ニッケルチタン合金のワイヤーのオレンジIIの吸着量は、7.6nmol/cm2であった。
(比較例4)
比較例3のワイヤーに対し、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、国際公開2016/159243号の実施例4に記載のサンプル17と同様の方法による、比較例4である抗血栓性医療材料を製造した。
比較例3のワイヤーに対し、実施例1と同様の抗血栓処理を行い、国際公開2016/159243号の実施例4に記載のサンプル17と同様の方法による、比較例4である抗血栓性医療材料を製造した。
“テストチーム(登録商標) ヘパリンS”を用い、抗ファクターXa活性を定量することで、比較例4の抗血栓性医療材料のヘパリン担持量を評価した。結果を表2に示す。比較例4の抗血栓性医療材料を生理食塩水に30分浸漬した後のヘパリン担持量は、70mIU/cm2であった。
光電子の検出角度を90°に設定してX線光電子分光法(XPS)で測定することで、比較例4の抗血栓性医療材料の表面の元素組成を評価した。結果を表3に示す。光電子の検出角度が90°の場合、抗血栓性医療材料の表面から深さ方向に10nm程度までの元素が検出されるが、比較例4の抗血栓性医療材料において、抗血栓性医療材料の表面から検出される全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率は、XPS検出下限以下であった。この場合、上記式1において、Tiratio, XPSは検出限界以下であり、2に満たない結果となった。
従って、(1)ニッケルチタン合金の表面を改質する工程を経る代わりに、ニッケルチタン合金の表面に固定したカテコール誘導体を介して高分子電解質を固定させる方法では、ニッケルチタン合金の表面を高分子電解質で完全に被覆しても、必ずしも十分な抗血栓性を発揮する抗血栓性医療材料を製造することができない。また、抗血栓性医療材料の表面に露出する高分子電解質の層が10nm以上となるため、内皮細胞上のグリコカリックスに影響を及ぼす。
(比較例5)
参考例10のワイヤーを、1.0重量%PAA(重量平均分子量1万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させ、参考例10のワイヤーの表面にPAAを吸着させた。反応後の水溶液を除去し、未吸着のPAAを除去する工程として、DPBSや蒸留水で洗浄した。このポリマーの固定処理により、比較例5であるニッケルチタン合金に対しPAAが固定されたワイヤーを得た。
参考例10のワイヤーを、1.0重量%PAA(重量平均分子量1万、SIGMA−ALDRICH社製)の水溶液に浸漬し、30℃で2時間反応させ、参考例10のワイヤーの表面にPAAを吸着させた。反応後の水溶液を除去し、未吸着のPAAを除去する工程として、DPBSや蒸留水で洗浄した。このポリマーの固定処理により、比較例5であるニッケルチタン合金に対しPAAが固定されたワイヤーを得た。
トルイジンブルーを用い、比較例5のワイヤーの表面に対しアニオン性官能基を有する色素の吸着量の定量を行った。比較例5のワイヤーへのトルイジンブルー吸着量は、1.0nmol/cm2であった。
本発明の抗血栓性医療材料は、ニッケルチタン合金の表面における高分子電解質の露出量を低減させつつ、十分量の抗血栓性化合物で被覆できるため、医療分野において、長期間体内に留置される医療器材(医療機器及び医療器具)に用いることができる。
Claims (5)
- ニッケルチタン合金の表面に高分子電解質が結合し、
前記高分子電解質に該高分子電解質と対の電荷を有する抗血栓性化合物が結合し、
X線光電子分光法(XPS)を用いて測定すると以下の式1を満たし、
オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式2を満たす、抗血栓性医療材料。
Tiratio, XPS > 2 ・・・式1
[式1中、Tiraitio, XPSは、XPSで測定した場合における、医療材料の表面の全元素の存在量に対するチタン元素の存在比率(原子数%)を表す。]
Cratio, AES ≧ 7 ・・・式2
[式2中、Cratio,AESは、SiO2換算で20nmアルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する炭素元素の存在比率(原子数%)を表す。] - 前記高分子電解質は、アルキレンイミン、ビニルアミン、アリルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロタミン、グルコサミン及びジアリルジメチルアンモニウムクロライドからなる群から選択されるモノマーを含むカチオン性ポリマーである、請求項1記載の抗血栓性医療材料。
- 前記高分子電解質は、アクリル酸、α―ヒドロキシアクリル酸、ビニル酢酸、ビニルスルホン酸、アリルスルホン酸、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸からなる群から選択されるモノマーを含むアニオン性ポリマーである、請求項1記載の抗血栓性医療材料。
- 前記抗血栓性化合物は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、デキストラン硫酸、ポリビニルスルホン酸、ポリスチレンスルホン酸、アルガトロバン、ベラプロストナトリウム、オザクレル及びカングレロールからなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗血栓性医療材料。
- オージェ電子分光法(AES)を用いて測定すると以下の式3を満たし、
アルゴンイオンエッチング深さがSiO2換算で20nm以上である、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗血栓性医療材料。
Oratio/Max(Oratio) = 0.5 ・・・式3
[式3中、Oratioは、アルゴンイオンエッチングした医療材料の表面における、全元素の存在量に対する酸素元素の存在比率(原子数%)を表し、Max(Oratio)は、Oratioの最大値を表す。]
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