JP7222963B2 - 固定化された生物学的成分の改良 - Google Patents
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Description
その後に開発された異なる表面修飾法では、ヘパリンが表面上の基に共有結合されている。
抗凝固物質は、哺乳動物の血液と相互作用して、凝固又は血栓形成を防ぐことができる物質である。
抗凝固物質は一般的に陰イオン性である(ヘパリン成分の場合と同様である)。
様々な種類の超分岐ポリマーの例が、タイプA~Dとして図1に模式的に示される。図1のAは、すべてのモノマー単位中で分岐点(理論上)を有するポリマーである;Bは、線状骨格とそこに結合した分岐ウェッジ(デンドロンと呼ばれる)とを有する分岐ポリマーである;Cは、線状部分中に取り込まれた分岐単位を有するポリマーである;そして、Dはデンドリマーである。これらのポリマーは、コア部分が分子の全体サイズに対して十分に小さい場合、本発明において有用である超分岐ポリマーの例である。
デンドリマーではない超分岐ポリマーは、例えば反応性モノマー又は2以上の反応性モノマーの重合により形成することができる。例えばポリアミンである超分岐ポリマーは、例えばアジリジンを塩基で処理して重合することにより調製することができる。
*構造,スキーム1を参照。
超分岐ポリマー分子は、ヘパリン等の抗凝固物質と反応することができる多数の官能性末端基を有する(図4を参照)。この官能性末端基は、必要に応じて、同じタイプであってもよいし、数個の異なるタイプであってもよい。したがって、本発明の利点の1つは、分子が、特定の官能性の必要な数の官能性末端基を有するように、分子を設計することができることである。これは、下層の構築を妨害することなく、デバイスの表面上に所望量の抗凝固物質を選択的に固定化することを可能にする。
典型的には、各抗凝固物質は、リンカー及び場合により1又は2以上のスペーサーを介して、カチオン性超分岐ポリマーに共有結合される。リンカーは、超分岐ポリマー上の官能性末端基と抗凝固物質上の官能基との反応により形成される。表3及びスキーム4は、超分岐ポリマーに抗凝固物質を結合するのに適したいくつかの種類のリンカーの例を、形成される共有結合性リンカーが由来する官能基及び使用される反応の種類とともに示す。例えば文献(ISBN:978-0-12-370501-3,Bioconjugate techniques,第2版,2008年)を参照されたい。但し、ラジカル結合反応が意図されてもよい。
還元的アミノ化:還元的アミノ化(還元的アルキル化としても知られている)は、中間体イミン(シッフ塩基)を介するカルボニル基のアミンリンカーへの変換を含むアミノ化の一種である。カルボニル基は最も一般的には、ケトン又はアルデヒドを有する。
マイケル付加:マイケル反応又はマイケル付加は、アルファ、ベータ不飽和カルボニル化合物へのカルボアニオン又は他の求核物質(例えば、第1級アミン又はチオール)の求核的付加である。それは、より大きなクラスの共役付加に属する。この方法は、C-C結合の穏和な形成のための最も有用な方法の1つである。
チオ-ブロモ:チオエーテル結合は、典型的にはチオールのアルキル化により調製される。チオールは臭化化合物と反応してチオエーテル結合を生成する。このような反応は通常、チオールをより求核性のチオレートに変換する塩基の存在下で行われる。
アジド-アルキン:1,2,3-トリアゾール結合は、アルキンとアジド化合物との反応により調製することができる。リンカーを形成する反応は、抗凝固物質及び超分岐ポリマー分子のうちの1つのアルキン基と、抗凝固物質及び超分岐ポリマー分子のうちの他の1つのアジド基との間でもよい。この反応を行うための方法は、WO2010/029189号に記載の方法と同様である。
アミド化:アミドは、一般的にカルボン酸とアミンとの反応により生成される。カルボン酸及びカルボン酸誘導体は、多くの化学的変換を受けることができ、通常カルボニルへの攻撃によりカルボニル2重結合を破壊し、4面体中間体を生成する。チオール類、アルコール類及びアミン類は、すべて求核物質として作用する。アミド類は、生理学的条件下においてエステルより反応性が低い。
SPDP試薬を使用する結合:N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)及びその類似体は、ジスルフィド含有結合を生成するアミン-及びチオール-反応性ヘテロ2官能性結合形成試薬のユニークな群に属する。
上記で簡単に言及したように、超分岐ポリマー分子の官能性末端基は、フリーラジカル開始反応を介して生成されるリンカーにより、抗凝固物質に結合し得る。ラジカルは、熱、光分解(例えば、ノリッシュ(Norrish)I型反応及び/又はノリッシュII型反応)、イオン化、酸化、プラズマ又は電気化学反応により生成し得る。例えば、遊離の第1級アミン基を有する超分岐ポリマー分子がベンゾフェノンで処理されると、炭素ラジカル又は酸素ラジカル等のラジカルが生成され、これはフリーラジカル開始反応(例えば、アルケン類との反応)に参加することができる。
最も単純には、超分岐ポリマー分子の官能性末端基と抗凝固物質との共有結合は、リンカー、例えば、表3に示されるリンカーを介する。
i. 超分岐ポリマー分子又は抗凝固物質の前修飾が必要無いリンカー生成
上記表3に示されたリンカーのいくつかは、超分岐ポリマー(例えば超分岐ポリアミン)の官能性末端基と、アルデヒドを含む抗凝固物質との反応により、直接生成することができる。
あるいは、抗凝固物質及び超分岐ポリマーの一方又は両方は、後に詳述されるように適切な官能基を持つために修飾されてもよい。
R”-NH2
(式中、R”は超分岐ポリアミン残基である)
で示される、いくつかの第1級アミン基を有する超分岐ポリアミン分子を、式:
の化合物と反応させ、式:
のマレイミド官能化ポリアミンを生成することができる。
の活性化アルキン含有基と反応させ、式:
のアルキン官能化超分岐ポリアミンを生成することができる。
R”-NH2
(式中、R”は上記で定義した通りである)
で示される、いくつかの第1級アミン基を有する超分岐ポリアミン(例えば、PAMAMデンドリマー)を、チオール含有活性化カルボン酸、例えば、式:
の化合物と反応させ、式:
の誘導体化ポリマーを生成することができる。
同じ官能化を実現するために、SPDP又は1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド(EDC)が関与するその他のアミド化反応を使用することが考慮されてもよい。
R1-O-NH2
(式中、R1はアルキン/アルケン含有基である)
のアルコキシアミンと、抗凝固物質上のアルデヒド又はヘミアセタール基との反応により、それ自体公知の従来法(例えばWO2010/029189号の実施例3a、3b、及び3cを参照)を使用して作製することができる。この種の反応は、オキシ-イミン官能基を形成して進行し、式:
R1-O-N=R'
(式中、R1は上記で定義した通りであり、R'は抗凝固物質の残基である)
の化合物を与える。
HS-X-NH2
[式中、Xは炭化水素スペーサー、例えば(CH2)nであり、ここでnは1~8の整数、例えば1~4の整数であり、1又は2以上(例えば1又は2)のメチレン基は場合によりOにより置換されてもよい;又は、Xは、1~100(例えば、1~50、例えば1~10)個のエチレングリコール単位を含有するPEG鎖を含む]
の化合物と反応によって、式:
R'-CH2-NH-X-SH
(式中、Xは上記で定義した通りであり、R'-CH2-は抗凝固物質の残基である)
の生成物を生成することにより、チオール基で誘導体化された抗凝固物質を形成することができる。
アジド基又はハロ基(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)の導入のために、同様の方法を使用することができる。
デバイスは、1又は2以上の層から形成される積層コーティングを備える表面を有する。特に、デバイスが医療デバイスである場合、デバイスは空隙又は孔を含む1又は2以上の部分を有することができる。孔はデバイス内であってもよいし、及び/又は、デバイスの少なくとも1つの表面の一部でもよい。多孔性医療デバイスの例は、延伸ポリテトラフルオロエチレン(ePTFE)である。孔はコーティング層を有してもよいし、有しなくてもよい。
上記で簡単に記載したように、ヘパリン成分又は他の抗凝固物質は、超分岐ポリマー分子がデバイスの表面に適用される前に又は後に、超分岐ポリマー分子に結合させることができる。外側コーティング層が適用されるデバイスの表面は、場合により1又は2以上の下層を含有してもよい。図7を参照されたい。
i.各超分岐ポリマー分子が複数の抗凝固物質に共有結合するように、超分岐ポリマー分子の複数の官能性末端基に抗凝固物質を反応させること、及び
ii.超分岐ポリマー分子をデバイスの表面に結合させること
を任意の順序で含んでなる方法が提供される。
本発明の別の態様は、非血栓形成性デバイスであって、
(a)デバイスを処理して、
(i)分子量14~1,000Daのコア部分を有すること、
(ii)総分子量が1,500~1,000,000Daであること、及び
(iii)総分子量の、コア部分の分子量に対する比が、少なくとも80:1(例えば、少なくとも100:1)であること
を特徴とするとともに、官能性末端基を有することを特徴とするカチオン性超分岐ポリマー分子を含む外側コーティング層を備える表面コーティングを形成し;
(b)前記官能性末端基のうちの1又は2以上を、超分岐カチオン性ポリマーの反応性官能基と反応できる基を有するように官能化されている抗凝固物質の分子と反応させ、
これにより、抗凝固物質を超分岐カチオン性ポリマーに結合させることを含んでなる方法により得られる、デバイスである。
(a)デバイスを処理して、正電荷ポリマー表面層を形成し、
(b)前記ポリマー表面層に、
(i)分子量14~1,000Daのコア部分を有すること、
(ii)総分子量が1,500~1,000,000Daであること、及び
(iii)総分子量の、コア部分の分子量に対する比が、少なくとも80:1(例えば、少なくとも100:1)であること
を特徴とするとともに、多数(例えば、利用できる官能性末端基の数に依存して、2又は10又は50又は100又は500又はそれ以上)の負電荷抗凝固物質(例えばヘパリン成分)を有することを特徴とする、正味の負電荷を有する官能化カチオン性超分岐ポリマー分子を結合させることを含んでなる方法により得られるデバイスである。
(a)デバイスを処理して、負電荷ポリマー表面層を提供し、
(b)前記ポリマー表面層に、
(i)分子量14~1,000Daのコア部分を有すること、
(ii)総分子量が1,500~1,000,000Daであること、及び
(iii)総分子量の、コア部分の分子量に対する比が、少なくとも80:1(例えば、少なくとも100:1)であること
を特徴とするとともに、1又は2以上の負電荷抗凝固物質(例えばヘパリン成分)を有することを特徴とする、正味の正電荷を有する官能化カチオン性超分岐ポリマー分子を結合させることを含んでなる方法により得られるデバイスである。
本明細書に記載されるように、外側コーティング層の超分岐ポリマー分子は場合により、外側コーティング層の他の超分岐ポリマー分子に架橋されるか、又は下層の分子(例えば、超分岐ポリマー分子)に架橋されてもよい。下層のポリマー分子は、場合により架橋されてもよい。
デバイスは、抗凝固物質を結合させることが好ましい任意のデバイスであることができ、例えば医療デバイス、分析デバイス、又は分離デバイスであることができる。
表面上の抗凝固物質の分布は、それ自体公知の通常の染色法により測定することができ、例えばヘパリンの分布はトルイジンブルーを使用して測定することができる。
デバイス、特に医療デバイスの積層コーティングは、抗凝固物質以外に1又は2以上の有用物質を含んでよい。有用物質の例としては、薬剤分子及び潤滑剤が挙げられる。有用物質は、下層又は外側コーティング層に導入してもよい。
- 最外層に結合される物質の量が制御できる;
- 物質(例えばヘパリン)の末端点(一点)結合と多点結合の両方が達成できるが、末端点(特に還元末端点)結合が好ましい;
- 物質と超分岐ポリマーとの間の共有結合的連結(リンカーとスペーサー)の長さが制御できる;
- 完全長ヘパリンが使用でき、従ってヘパリンの切断を避け、従ってヘパリン原料の使用が最適化される;
- 完全長ヘパリン又はスペーサーを介して結合したヘパリンの使用は、結合ヘパリンの生物活性を改良できる;
- 外側コーティング層全体の上での物質の均一な分布を得ることができる;
- その製造用材料に無関係に、デバイスの固有の性質(例えば血栓形成性を低下させる)を隠す均一なコーティングが得られる;
- 比較的平滑で潤滑性のコーティングが得られる;
- 抗凝固物質のバイオアベイラビリティが制御でき改良できる;
- 非血栓形成性コーティングはヘパリンを浸出させず、従って長い寿命が得られる;
- エージングでその性質が保持されるコーティングが得られる;
- 滅菌(例えば、EOによる)でその性質が保持されるコーティングが得られる;
- 層間のイオン性相互作用の可逆的形成の可能性のために、自己修復性コーティングが得られる;
- あらかじめ作成した成分を使用することにより、コーティング調製のための工程の数が最小にできる;
- あらかじめ作成した成分を使用することにより、強固な製造方法が得られる;
- ヘパリンと共有結合したあらかじめ調製された結合体がコーティング形成プロセスで使用されるコーティングが調製される;
- 調製されたコーティングの生体適合性が増強され得る;
- 本発明のコーティングは、全身性ヘパリンの必要性を低下させ、接触活性化の確率を低下させ得る;
- いくつかの応用(例えば、神経血管応用)で有用となり得る潤滑性と血栓抵抗性の組合せを有する医療デバイス;
- いくつかの応用(例えば、薬剤溶出ステント及び薬剤溶出液バルーン)で有用となり得る薬剤溶出性と血栓抵抗性の組合せを有する医療デバイス;
- いくつかの応用(例えば、心血管応用)で有用となり得る抗炎症性と血栓抵抗性の組合せを有する医療デバイス;
- 生物学的分子に対する改良された結合能力を有する分析デバイス又は分離デバイスが得られる;及び
- ヘパリン活性寿命が延長された分析デバイス又は分離デバイスが得られる。
1.下層の調製
2.外側コーティング層中に超分岐ポリマーを含む非血栓形成性コーティングの調製
3.外側コーティング層中にあらかじめ調製したヘパリン官能化超分岐ポリマーを含む非血栓形成性コーティングの調製
4.誘導体化ヘパリン物質
5.誘導体化超分岐ポリマー
6.ヘパリン密度と血小板喪失の評価
7.中間体の調製
8.親水性かつ潤滑性コーティングの調製
9.薬剤溶出コーティングの調製
10.生体適合性試験
11.超分岐ポリマーを含むEO滅菌コーティングの血液適合性
実施例1.1:ルパゾール(登録商標)SNを含む下層の調製
EP-B-0086186号とEP-495820号中のLarmらにより記載された方法を使用して、硫酸化多糖の層で終わるPVC表面を前処理した(層対層;高分子電解質電荷相互作用)。
EP-B-0086186号とEP-495820号中のLarmらにより記載された方法を使用して、硫酸化多糖の層で終わるPVC表面を前処理した(層対層;高分子電解質電荷相互作用)。
金(QSX301、Q-Sense)で覆ったQuartz Crystal Microbalance(QCM)結晶を、実施例1.1に従って、メタノール中5重量%のPAMAM-G6.0-NH2(1mL/L)を使用して被覆して、PAMAM-G6.0-NH2と硫酸化多糖(6重量%水)の交互の層からなる3つの二重層コーティングを得た。ポリアミンを2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)で架橋した。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。金表面を、硫酸化多糖で終わる3つの二重層で下塗りした。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SK、5重量%水、10分間)と負電荷PAMAM-ヘパリン結合体(400mg/L、実施例5.2から、20分間)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンとPAMAM-ヘパリン結合体との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、実施例5.2からのPAMAM-ヘパリン結合体で終わる3つの二重層で下塗りした。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)WF、5重量%水、10分間)と負電荷PAMAM-ヘパリン結合体(400mg/L、実施例5.2から、20分間)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンとPAMAM-ヘパリン結合体との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、実施例5.2からのPAMAM-ヘパリン結合体で終わる3つの二重層で下塗りした。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(G-35、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、硫酸化多糖の層で終わる3つの二重層で下塗りした。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SK、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、硫酸化多糖の層で終わる3つの二重層で下塗りした。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(エポミンP-1050、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、硫酸化多糖の層で終わる3つの二重層で下塗りした。
実施例2.1:ルパゾール(登録商標)SNを含む下層上の、ルパゾール(登録商標)WFを含む外側コーティング層の調製
ルパゾール(登録商標)WFの溶液(5重量%)を、実施例1.1からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
ルパゾール(登録商標)WFの溶液(5重量%)を、実施例1.2からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
PAMAM-G6.0-NH2の溶液(5重量%)を、実施例1.1からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
PAMAM-G6.0-NH2の溶液(5重量%)を、実施例1.3からのあらかじめ作成したコーティング表面に、30分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
G-35の溶液(5重量%)を、実施例1.1からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
G-35の溶液(5重量%)を、実施例1.6からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
10重量%のルパゾール(登録商標)WF(5重量%溶液)と90重量%のルパゾール(登録商標)SN(5重量%溶液)との混合液を、実施例1.1からのあらかじめ作成した表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
10重量%のルパゾール(登録商標)WF(5重量%溶液)と90重量%のルパゾール(登録商標)SK(5重量%溶液)との混合液を、実施例1.7からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
ルパゾール(登録商標)WFの溶液(5重量%)を、実施例1.7からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
エポミンP-1050の溶液(5重量%)を、実施例1.1からのあらかじめ作成したコーティング表面に10分間吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成した非血栓形成性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、その非血栓形成性を評価した。
ルパゾール(登録商標)WFの溶液(5重量%水)を、基本的に実施例1.1に記載した下層に吸着させて、正電荷表面を得た。次に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(23.35mg/L)を使用して室温で60分間、ヘパリンナトリウム(325mg/L)を正電荷層に結合させ、次にホウ酸塩/リン酸塩洗浄により、ゆるく結合したヘパリンを除去した後、コーティングの非血栓形成性を評価した。
ジャガイモ由来のアピラーゼ(≧200単位/mgタンパク質)は、Sigma Aldrichから購入した。アピラーゼ中のカルボキシル含量は、Aminosyraanalyscentralen, Swedenにより行われたアミノ酸分析に基づき、1モルのアピラーゼ当たり約90モルのCOOHであると算出された。アピラーゼ等の非血栓形成性剤中のカルボキシル基は、基本的に実施例2.11に記載したようにEDC、又はEDC様試薬を使用して、カルボキシル基をアミン含有超分岐ポリマーに連結するのに使用し得る。
実施例3.1:ルパゾール(登録商標)SNを含む下層上の、ヘパリン官能化PAMAM-G6.0-NH2デンドリマーを含む外側コーティング層の調製
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SN、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、3つの二重層とルパゾール(登録商標)SNの1つの層とで下塗りした。実施例5.2からのヘパリン官能化PAMAM-G6.0-NH2デンドリマー(150mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)SNコーティング上に1時間沈積させ、次にホウ酸塩/リン酸塩洗浄を行って、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SK、5重量%水)と負電荷PAMAM-ヘパリン結合体(400mg/L、実施例5.2から)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンとPAMAM-ヘパリン結合体との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、記載したように(また、実施例1.4も参照)3つの二重層で下塗りし、次にルパゾール(登録商標)WFの1つの層で下塗りした。実施例5.2からのヘパリン官能化PAMAM-G6.0-NH2デンドリマー(400mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)WFコーティング上に20分間沈積させ、次に水洗して、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)WF、5重量%水)と負電荷PAMAM-ヘパリン結合体(400mg/L、実施例5.2から)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンとPAMAM-ヘパリン結合体との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、記載したように(また、実施例1.5も参照)3つの二重層で下塗りし、次にルパゾール(登録商標)WFの1つの層で下塗りした。実施例5.2からのヘパリン官能化PAMAM-G6.0-NH2デンドリマー(400mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)WFコーティング上に20分間沈積させ、次に水洗して、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SN、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、3つの二重層とルパゾール(登録商標)SNの1つの層とで下塗りした。実施例5.2からのヘパリン官能化PAMAM-G6.0-NH2デンドリマー(425mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)SNコーティング上に1時間沈積させ、次にホウ酸塩/リン酸塩洗浄を行って、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SN、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、3つの二重層とルパゾール(登録商標)SNの1つの層とで下塗りした。実施例5.3からのヘパリン官能化ルパゾール(登録商標)WF(425mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)SNコーティング上に1時間沈積させ、次にホウ酸塩/リン酸塩洗浄を行って、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SN、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、3つの二重層とルパゾール(登録商標)SNの1つの層とで下塗りした。実施例5.6からのヘパリン官能化PAMAM-G8.0-NH2デンドリマー(425mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)SNコーティング上に1時間沈積させ、次にホウ酸塩/リン酸塩洗浄を行って、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
PVCチューブ(内径3mm)の管腔表面を、イソプロパノールと酸化剤とで洗浄した。正電荷ポリアミン(ルパゾール(登録商標)SN、5重量%水)と負電荷硫酸化多糖(デキストラン硫酸、6重量%水)との交互の吸着により、下塗りを作成した。2官能性アルデヒド(クロトンアルデヒド)を用いて、ポリアミンを架橋した。ポリアミンと硫酸化多糖との各対は、1つの二重層と呼ばれる。PVC表面を、3つの二重層とルパゾール(登録商標)SNの1つの層とで下塗りした。実施例5.7からのヘパリン官能化PPI G5デンドリマー(425mg/L)を、正電荷ルパゾール(登録商標)SNコーティング上に1時間沈積させ、次にホウ酸塩/リン酸塩洗浄を行って、ゆるく結合したヘパリン結合体を除去した後、コーティングの非血栓形成作用を評価した。
実施例4.1:アルデヒド末端点官能化ヘパリンの調製
アルデヒド官能化ヘパリンは、基本的にUSP4,613,665号の実施例2に記載のように調製される。
アルキン官能化亜硝酸分解ヘパリンは、基本的にWO2010/029189号の実施例3aのように調製される。
アルキン官能化天然ヘパリンは、基本的にWO2010/029189号の実施例3bのように調製される。
アジド官能化亜硝酸分解ヘパリンとアジド官能化天然ヘパリンは、基本的にWO2010/029189号の実施例4のように調製される。
実施例5.1:アルケン官能化PAMAM-G6.0-NH2デンドリマーの調製
1mLのMeOH当たり3.75mgのNHS活性化5ーヘキセン酸のストック溶液を調製した。NHS活性化アルケンの調製については、実施例7.1を参照されたい。
ヘパリン官能化ルパゾール(登録商標)WFを、基本的に実施例5.2に記載のように調製した。
アジド官能化ルパゾール(登録商標)WFは、基本的にWO2010/029189号の実施例2a中のルパゾール(登録商標)SNについて記載されたように調製することができる。
アルキン官能化ルパゾール(登録商標)WFは、基本的にWO2010/029189号の実施例2b中のルパゾール(登録商標)SNについて記載されたように調製することができる。
ヘパリン官能化PAMAM-G8.0-NH2を、基本的に実施例5.2に記載のように調製した。
ヘパリン官能化PPI G5デンドリマーを、基本的に実施例5.2に記載のように調製した。
表3から選択される化学基又は官能基(官能基1及び官能基2)を有する超分岐ポリマーは、当業者により調製され得る。表3から選択される化学基又は官能基(官能基1及び官能基2)を有する非血栓形成物質(例えばヘパリン)は、当業者により調製され得る。官能化超分岐ポリマーは、当業者により、官能化非血栓形成物質(例えばヘパリン)と反応することにより、非血栓形成物質(例えばヘパリン)で誘導体化された超分岐ポリマーを与える。
ヘパリン密度試験(コーティング中のヘパリン含量の測定用)
表面固定化ヘパリンの定量は、基本的にSmith R.L. and Gilkerson E (1979), Anal. Biochem., 98, 478-480に記載のように行なった。
トルイジンブルー染色試験(ヘパリン分布の評価用)
ヘパリン分布は、トルイジンブルー染色溶液を使用して評価される。この溶液は、200mgのトルイジンブルーを1Lの水に溶解することにより調製された。試料を染色溶液に2分間曝露した後、多量の水で洗浄した。青/紫染色は、図9のプレートBにより例示されるように、負電荷ヘパリン分子が外側コーティング層中に均一に分布していることを示す。
非血栓形成性表面の保持されたヘパリン生物活性を証明するために、被覆された試料について血液ループ評価を行なった。まず被覆チューブの管腔側を0.15MのNaClで1mL/分の流速で15時間洗浄して、すべてのゆるく結合したヘパリンを洗い流し、安定な表面が残ることを確実にした。次に、洗浄したチューブを、基本的にAnderssonら (Andersson, J.; Sanchez, J.; Edkahl, K.N.; Elgue, G.; Nilsson, B.; Larsson, R. J BIomed Mater Res A 2003, 67(2), 458-466) に従って行なったチャンドラー(Chandler)ループモデルでインキュベートした。新鮮な血液とループから集めた血液の血小板をセルカウンターで計数して、血栓を示す血小板の喪失を測定した。
b 「有り」は青/紫染色を意味し、「無し」は全く染色されないことを示す
c あらかじめ調製したヘパリン超分岐結合体の沈積
* PS=多糖
** N/A=該当せず
*** N/T=試験せず
実施例2.2のチューブをトルイジンブルー染色溶液(200mg/L水)に2分浸漬してこの溶液に付し、次に多量の水で洗浄した。チューブの管腔表面上に青/紫色が観察され、末端点官能化ヘパリンの共有結合を示していた。
実施例3.2のチューブをトルイジンブルー染色溶液(200mg/L水)に2分浸漬してこの溶液に付し、次に多量の水で洗浄した。チューブの管腔表面上に青/紫色が観察され、PAMAM-ヘパリン結合体中の末端点官能化ヘパリンの共有結合を示していた。PVCチューブの管腔表面の染色は、図9で見ることができる。
実施例3.3のチューブをトルイジンブルー染色溶液(200mg/L水)に2分浸漬してこの溶液に付し、次に多量の水で洗浄した。チューブの管腔表面上に青/紫色が観察され、PAMAM-ヘパリン結合体中の末端点官能化ヘパリンの共有結合を示していた。
実施例8.1:ルパゾール(登録商標)SKとルパゾール(登録商標)WFとを含む親水性かつ潤滑性コーティング
QCM結晶を、実施例1.7に従ってルパゾール(登録商標)SKを使用して被覆して、ルパゾール(登録商標)SKと硫酸化多糖の交互の層からなる3つの二重層を得た。次に、最外層としてカチオン性超分岐ポリマーを有するコーティングを得るために、ルパゾール(登録商標)WFの層を硫酸化多糖に吸着させた。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。これらのコーティングは、接触角(CA)測定を使用して分析された。53.0°(2つの試料の平均)の静的CAは、親水性かつ潤滑性コーティングが得られたことを示した。
QCM結晶を、実施例1.7に従ってルパゾール(登録商標)SKを使用して被覆して、ルパゾール(登録商標)SKと硫酸化多糖の交互の層からなる3つの二重層を得た。次に、ルパゾール(登録商標)WFの層を硫酸化多糖に吸着させ、次に還元剤(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、2.5重量%水)を使用して、実施例4.1からの亜硝酸分解ヘパリン(325mg/L)の1時間の結合工程を行なった。各吸着工程の間に、2分間の水洗を行なった。作成された潤滑性コーティングをホウ酸塩/リン酸塩溶液で処理して、イオン結合している可能性のあるヘパリンを除去した後、接触角(CA)測定を使用して評価した。23.5°(2つの試料の平均)の静的CAは、親水性かつ潤滑性コーティングが得られたことを示した。
実施例9.1:ヘパリン化コーティングへのドキソルビシンの取り込み
基本的に実施例2.3のように調製されたQCM結晶をドキソルビシンの水溶液(1mg/25mL水)に入れることにより、QCM結晶上のコーティングにドキソルビシンを取り込んだ。この充填工程の後に、水を使用して薬剤充填コーティングを注意深く洗浄し、次にコーティングの蛍光評価を行なった。結晶を真空オーブン中で乾燥後、蛍光評価を行なった。強く赤い蛍光が検出され、ドキソルビシンがうまくコーティング中に取り込まれたことを示した。
基本的に実施例3.2のように調製されたQCM結晶をドキソルビシンの水溶液(1mg/25mL水)に入れることにより、QCM結晶上のコーティングにドキソルビシンを取り込んだ。この充填工程の後に、水を使用して薬剤充填コーティングを注意深く洗浄し、次にコーティングの蛍光評価を行なった。結晶を真空オーブン中で乾燥後、蛍光評価を行なった。強く赤い蛍光が検出され、ドキソルビシンがうまくコーティング中に取り込まれたことを示した。薬剤充填コーティングを2M NaCl溶液に付し、最後の洗浄後、真空オーブン中で乾燥し、さらなる蛍光顕微鏡評価を行なった。赤い蛍光の欠如は、ドキソルビシンがコーティングから溶出したことを示す。
基本的に実施例3.3のように調製されたQCM結晶をドキソルビシンの水溶液(1mg/25mL水)に入れることにより、QCM結晶中にコーティングにドキソルビシンを取り込み、次に、水を使用して薬剤充填コーティングを注意深く洗浄し、次にコーティングの蛍光評価を行なう。強く赤い蛍光は、ドキソルビシンがうまくコーティング中に取り込まれたことを示す。薬剤充填コーティングを2M NaCl溶液に付し、最後の洗浄後、真空オーブン中で乾燥した、さらなる蛍光顕微鏡評価を行なった。赤い蛍光の欠如は、ドキソルビシンがコーティングから溶出したことを示した。
HDPE(高密度ポリエチレン)上の生体適合性表面の調製
HDPEシート(30cm2,米国薬局方標準品規格)をイソプロパノールと酸化法で洗浄した。次にシートに、硫酸化多糖で終わる3つの二重層で、実施例1のように下塗りした。下塗り層を実施例2のように超分岐ポリマーと反応させ、次に官能化ヘパリンを結合させる結合工程を行なったか、又は実施例3のように、まずポリアミン層と、次に正味の負電荷を有するヘパリン官能化超分岐ポリマーと反応させた。コーティングは、材料をコーティング溶液に浸漬することにより行なった。コーティングは、ISO10993に記載された最小基本培地(MEM)溶出試験を使用して細胞毒性試験で非毒性であることがわかった(実施例10.1を参照)。
EO滅菌
実施例2又は3に記載のように調製された外側コーティング層中にヘパリン官能化超分岐ポリマーを有する示差的に被覆した基体を、エチレンオキサイド(EO)への曝露による滅菌に付した。EO滅菌は、医療デバイスに使用される標準的滅菌法を使用して行なった。
EO滅菌し洗浄したチューブを、基本的にAndersson et al. (Andersson, J.; Sanchez, J.; Edkahl, K.N.; Elgue, G.; Nilsson, B.; Larsson, R.J BIomed Mater Res A 2003, 67(2), 458-466) に従って行なったチャンドラー(Chandler)ループモデルでインキュベートした。実施例6を参照されたい。以下の表から明らかなように、実施例2と3に従って調製された超分岐ヘパリン結合体を使用して調製されたEO滅菌ヘパリンコーティングについて、実質的に血小板の喪失はなかった(血小板喪失は血栓を示す)。未被覆PVCチューブと凝固対照(アンチトロンビンが結合していない硫酸化多糖の外層を有する表面)は、この実験で顕著な血栓を示す。
Claims (8)
- (a)積層コーティングを含む表面を有する非血栓形成性デバイスであって、ここで前記積層コーティングは、複数のカチオン性超分岐ポリマー分子を含む外側コーティング層を含み、ここで前記複数のカチオン性超分岐ポリマー分子は、(i)コア部分の分子量が14~1,000Daであり、(ii)総分子量が1,500~1,000,000Daであり、(iii)総分子量とコア部分の分子量との比が少なくとも80:1であり、(iv)官能性末端基を有することを特徴とし、ここで前記官能性末端基のうち1又は2以上に、抗凝固物質が共有結合により連結されており、ここで前記デバイスは、
(a)前記超分岐ポリマー分子の複数の官能性末端基を抗凝固物質と反応させて、各超分岐ポリマー分子を複数の抗凝固剤と共有結合させ、
(b)前記超分岐ポリマー分子を前記外側コーティング層に付着させ、
(c)前記デバイスに対してエチレンオキサイドによる滅菌を行う
ことを含む製法によって得られると共に、
前記工程(a)が溶液中で実施されると共に、
前記抗凝固物質がヘパリン成分である、非血栓形成性デバイス。 - 前記ヘパリン成分が前記カチオン性超分岐ポリマーの各分子に対して、前記ヘパリン成分の還元末端を介して一点で連結されている、請求項1に記載の非血栓形成性デバイス。
- 前記超分岐ポリマーがデンドリマーである、請求項1又は2に記載の非血栓形成性デバイス。
- 前記超分岐ポリマーの総分子量が25,000~200,000Daである、請求項1~3の何れか一項に記載の非血栓形成性デバイス。
- 前記積層コーティングが、カチオン性ポリマーとアニオン性ポリマーとの1又は2以上のコーティング二重層を含むと共に、前記アニオン性ポリマーがアニオン性多糖類である、請求項1~4の何れか一項に記載の非血栓形成性デバイス。
- 前記積層コーティングが、カチオン性ポリマーとアニオン性ポリマーとの1又は2以上のコーティング二重層を含むと共に、前記アニオン性ポリマーが、正味の負電荷を有する官能化されたカチオン性超分岐ポリマーである、請求項1~5の何れか一項に記載の非血栓形成性デバイス。
- 医療デバイスである、請求項1~6の何れか一項に記載の非血栓形成性デバイス。
- 前記デバイスの積層コーティングが、前記抗凝固物質に加えて、1又は2以上の有用物質を含む、請求項1~7の何れか一項に記載の非血栓形成性デバイス。
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