TW201304755A - 具有抗血栓性之游離血栓捕獲器具 - Google Patents

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Abstract

本發明之目的係提供一種游離血栓捕獲器具，其係藉由阻礙在血小板參與的一次止血階段或血液凝固因子參與的凝固血栓形成階段之血液凝固反應，而確實地將游離的血栓捕獲，且能夠將其能夠使用的時間延長。本發明係提供一種游離血栓捕獲器具，其係將具有抗凝血酶(antithrombin)能力的化合物固定化在表面而成，以及一種游離血栓的捕獲方法，其係包含使用該游離血栓捕獲器具將在活體內之血液中的游離血栓捕獲。

Description

具有抗血栓性之游離血栓捕獲器具
本發明係有關於一種游離血栓捕獲器具。
近年來，大動脈疾病的治療係採用從動脈血管切開部將人工血管、血管支架(stent)等的各種裝置通過導入人體內之導管而插入、留置在病變部之經皮處置。但是，關於此種經皮處置，血栓從變脆之病變部的血管內壁游離而將末梢側的細血管堵塞，其前面的組織會有壞死之危險性。而且，特是血栓在延伸至頭部的頸動脈堵塞時，有可能產生與生命有關聯之情況。
為了避免此種危險性，已開發一種游離血栓捕獲器具，其係過程性地留置在比預定預定留置人工血管等的各種裝置之病變部更末梢側，用以捕獲從血管游離之血栓(專利文獻1)。為了將游離的血栓捕獲，游離血栓捕獲器具係具備包含網眼織物素材等之過濾器部。
參與血栓的形成之血液凝固反應，係各式各樣的血液凝固因子所參與之非常複雜的反應，血小板所參與的一次止血階段、及如凝血酶(thorombin)的血液凝固因子所參與而使血纖維蛋白(fibrin)安定強化之凝固血栓形成階段係被認為特別重要。又，尚未開發能夠阻礙血小板所參與的一次止血階段以及血液凝固因子所參與的凝固血栓形成階段之雙方的血液凝固反應之具體的化合物。
血液凝固反應係為了將受傷等引起的出血引導至止血所不可欠缺者，但另一方面，在使用人工血管等的各 種裝置之經皮處置，由於血液與各種裝置等的接觸而使血液凝固反應進行時，因所形成血塊或凝固血栓而亦有妨礙血流之危險性。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]特許第4073869號公報
但是，目前由於為了確實地將游離的血栓捕獲，游離血栓捕獲器具的過濾器部必須盡可能設置小的孔，致使血流受到妨礙而滯留而促進血液凝固反應，陷入產生更妨礙血流之惡性循環。由於此背景，即便對病人的血液持續地投給抗凝固藥，以往的游離血栓捕獲器具所能夠使用的時間係非常地受到限制。雖然亦存在有在表面塗布有抗凝固藥的一種之肝素(heparin)之游離血栓捕獲器具(Spider FX；ev3公司)，但是即便是這種游離血栓捕獲器具，能夠使用的時間係1小時以內。因此，由於使用人工血管等的各種裝置之經皮處置係必須在短時間完成，施行經皮處置之醫師的負擔係非常大，為了將游離血栓捕獲器具之能夠使用的時間延長，係渴望全新的手法。
因此，本發明之目的係提供一種游離血栓捕獲器具，其係藉由阻礙血小板所參與的一次止血階段和血液凝固因子所參與的凝固血栓形成階段之血液凝固反應，而確實地將游離的血栓捕獲，而且能夠延長其可使用的時間。
為了解決上述課題，本發明者等進行專心研討的結果，發現將具有抗凝血酶能力的化合物固定化在表面之游離血栓捕獲器具，係顯示顯著的抗血液凝固作用，而且具有抗凝血酶能力的化合物係能夠堅固地被固定化在游離血栓捕獲器具的表面。
亦即，本發明係提供一種將具有抗凝血酶能力的化合物固定化在表面之游離血栓捕獲器具。又，本發明係提供一種用於捕獲游離血栓之上述本發明的器具。而且，本發明係提供一種游離血栓的捕獲方法，其包含使用上述本發明的器具來捕獲在活體內之血液中的游離血栓。
上述之具有抗凝血酶能力的化合物，係以作為與高分子化合物，較佳是由選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇以及矽氧烷之群組中之至少1種單體而由來的單元為主而構成之高分子化合物結合之結合物，而被固定化在游離血栓捕獲器具的表面為佳。亦即，本發明的游離血栓捕獲器具，較佳係將具有上述的抗凝血酶能力之化合物、與高分子化合物，較佳由選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇以及矽氧烷之群組中之至少1種單體而由來的單元為主而構成之高分子化合物結合之結合物，固定化於表面之游離血栓捕獲器具。
具有上述的抗凝血酶能力之化合物，係以下述的通式(I)所表示之化合物為佳。
[式中，R1係表示(2R,4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2係表示苯基或縮合多環式化合物殘基，該縮合多環式化合物殘基亦可以被低級烷基、或是低級烷氧基或以低級烷基取代之胺基取代]。
上述的高分子化合物係以選自包含聚醚改質聚矽氧、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物以及部分皂化聚乙烯醇之群組中之至少1種為佳，以胺基-聚醚改質聚矽氧為特佳。
以上述通式(I)表示之化合物，係以(2R,4R)-4-甲基-1-((2S)-2-{[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺醯基}胺基-5-胍基戊醯基)哌啶-2-羧酸為佳。
上述的游離血栓捕獲器具，係以具備袋狀的過濾器部為佳，較佳是具備：環狀部；芯材部，其係貫穿該環狀部；袋狀的過濾器部，其係在該環狀部安裝開口端部，同時在上述芯材部之前端側的一部分安裝閉止端部而成；以及支撐線材部，其係配設在上述芯材部與上述環狀部之間。
就上述過濾器部的素材而言，以選自包含聚酯、聚(甲基)丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、聚氯乙烯及聚碳酸酯之群組中之至少1種為佳，以聚對酞酸乙二酯為特佳。
依照本發明，能夠提供一種游離血栓捕獲器具，其係將顯著地阻礙血小板所參與的一次止血階段和血液凝固因子所參與的凝固血栓形成階段之血液凝固反應之化合物，在其表面以保持抗血液凝固活性之狀態堅固地固定化。又，依照本發明的游離血栓捕獲器具，能夠確實地將游離的血栓捕獲，而且能夠將其可使用的時間大幅度地延長，能夠減輕施行使用人工血管等的各種裝置之經皮處置之醫師的負擔。
[實施發明之形態]
在本說明書所使用之用語，只要無特別告知，係如下述的定義。
所謂「游離血栓捕獲器具」，係指亦被稱為過濾器裝置之醫療用具，而具備包含網眼織物素材等之用於捕獲游離的血栓之過濾器部者。
就游離血栓捕獲器具所具備之過濾器部而言，例如可舉出將設置有多數孔之薄片形成為袋狀者，或者是將網眼織物狀或在網上編入纖維之薄片形成袋狀者。
就過濾器部的素材而言、例如可舉出如聚對酞酸乙二酯(以下，「PET」)之聚酯、聚四氟乙烯、纖維素、乙酸纖維素、聚碳酸酯、聚碸(以下，「PSf」)、聚醚碸、聚甲基丙烯酸甲酯(以下，「PMMA」)等的聚(甲基)丙烯酸烷酯(烷基部分係較佳是碳數1~4的低級烷基、特佳是甲基)、聚醯胺、聚偏二氟乙烯(polyvinylidene fluoride)、聚氯乙烯、聚丙烯腈、聚胺基甲酸酯、聚苯乙烯、聚 乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、或聚醯亞胺等之高分子材料。該等之中，以聚酯、聚(甲基)丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、聚氯乙烯以及聚碳酸酯、聚四氟乙烯為佳，特別是因為柔軟性或活體內安定性高，以聚酯、特別是PET為佳。該等素材係能夠單獨使用，亦能夠組合2種以上而使用。
當過濾器部包含以上述的高分子材料為素材之有機纖維時，為了使來過濾器部成為更細小，又更容易折疊，其纖維直徑以40μm以下為佳，以35μm以下為較佳，以30μm以下為更佳。纖維直徑的下限係沒有特別限定，但從強度的觀點，纖維直徑係通常為20μm以上。
構成過濾器部之有機纖維，係單絲及複絲的任一者均無妨，但由因為更平滑而不容易使血液凝固反應活性化來看，以單絲為佳。
又，就過濾器部的素材而言，因為耐久性和形狀保持性高，使用不鏽鋼或鎳-鈦合金等的金屬皆無妨。使用金屬作為過濾器部的素材時，藉由使用能夠吸附或結合於金屬之偶合劑等、或是將上述高分子材料被覆在金屬表面等之處置，能夠將顯著地阻礙血液凝固反應之上述的結合物堅固地固定化。
就游離血栓捕獲器具之更具體的結構而言，例如可舉出將一根具有柔軟性的金屬線彎曲成為環狀且將其兩端部捆紥而固定在搬運用金屬線，同時在該環狀的金屬線安裝袋狀的過濾器部之開口端部之結構，或是使複數根具有柔軟性的金屬線成為紡錘狀且將其等的兩端部固 定在搬送用金屬線上的長度方向二個位置，並且在各金屬線的長度方向中間部安裝袋狀的過濾器部之開口端部，同時在前端部安裝袋狀部之關閉的前端部之結構，或是如第2~4圖所表示之結構，其具備：包含具有折彎自如的彈性復原力之柔軟的線材而形成大略圓形狀之環狀部12；貫穿該環狀部12能夠可撓變形的線狀芯材部11；將開口端部的全周安裝在環狀部12，同時將芯材部11的前端側之一部分安裝在閉止端部而成的多孔性且袋狀部的過濾器部13；複數個支撐線材部14，其係包含配設在比過濾器部13的閉止端部更基端側之芯材部11上的一部分與環狀部12之間的能夠可撓變形之線狀構件。其中，環狀部12係能夠從朝向芯材部11的前端側之複數個山與朝向基端側之複數的谷所交替地產生且山以及谷之間被折彎成為接近的形狀之折彎狀態，藉由該環狀部本身的彈性復原力，而成為大略圓形狀的擴開狀態，而且藉由使擴開狀態之環狀部12於支撐線材部14往芯材部11會聚之方向施加外力所產生之支撐線材部11的張力，能夠成為上述折彎狀態之結構(專利文獻1；以下，將具有該結構之游離血栓捕獲器具1，稱為「過濾器裝置A」)。
若為如過濾器裝置A的構造，因為擴開的環狀部12係被支撐線材部14支撐而容易使其中心軸方向與血流方向為大約一致，即便係簡單的構造亦能夠不會使游離的血栓往更末梢側逃跑，而能夠在過濾器部13內安定且確實地捕獲。又，若環狀部12碰接血管內壁，因為藉由其彈性而追隨血管的收縮且適當地彎曲，能夠使游離的血 栓不會往末梢側逃跑，而在過濾器部13內安定且確實地捕獲。更且，若對環狀部12直接施加外力，或是在使支撐線材部14拉伸的狀態下藉由外力使其接近芯材部11時，因為環狀部12可將開口部縮小且折彎成為較小，能夠在其折彎的狀態下，將過濾器裝置A插入導管等而適當地往血管內的預定位置送出，另一方面，在過濾器部13捕獲血栓的狀態下將環狀部12折彎而使開口端部縮小時，能夠不洩漏血栓，而能夠連濾器裝置A一起回收。
就就過濾器裝置A的芯材部11而言，例如可舉出彈性復原力優良之不鏽鋼或鎳鈦合金製之細小且柔軟的金屬線。此時，將複數根金屬線一體連接而成之構造亦無妨，但是以由1根金屬線構成者為佳。
就過濾器裝置A的環狀部12而言，例如可舉出將包含與上述芯材部11同樣的素材之金屬線，形成為直徑為4~12mm左右的圓形環狀者。
就過濾器裝置A的過濾器部13而言、例如將柔軟且具有拉力之三角形的多孔性薄片形成圓錐形的袋狀者。在過濾器部13所設置之孔的大小係以70~200μm為佳，但為了在抑制血液凝固反應之同時，提高捕獲游離血栓之精確度，孔的大小係以相同為較佳。更具體地，孔的大小係以使其一致在平均值±20%的範圍為佳。
過濾器部之每單位面積所設置之孔的面積比率即開孔率，係為了緩和妨礙血流，以30%以上為佳，以40%以上為較佳，以50%以上為更佳。開孔率係當然小於100%，從強度的觀點，開孔率係通常為90%以下。
就過濾器裝置A的撐線材部14而言，例如可舉出包含與芯材部11相同素材或是其他素材之金屬性金屬線或高分子材料製的絲或是導線等具有強度且藉由外力的作用而產生張力之適當素材之線材。
所謂「具有抗凝血酶能力之化合物」，係意味著與凝血酶之結合親和性高的化合物。
就上述具有抗凝血酶能力之化合物而言，係以具有胍基構造之化合物之上述「以通式(I)表示之化合物」為佳，[式中，R1係表示(2R,4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基(烷基係較佳是低級烷基)，R2係表示苯基或縮合多環式化合物殘基，該縮合多環式化合物殘基亦可以被低級烷基、或是被低級烷氧基或低級烷基取代之胺基取代。低級烷基係碳數1~4的烷基]，以(2R,4R)-4-甲基-1-((2S)-2-{[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺醯基)胺基-5-胍基戊醯基)哌啶基-2-羧酸(以下，「阿加曲班(aragatroban)」)為較佳。阿加曲班係1978年被合成之具有精胺酸(arginine)衍生物之選擇性抗凝血酶能力的醫藥化合物。因為阿加曲班係作為抗血栓藥而被市售，能夠利用市售品。在此，所謂「具有抗凝血酶能力」，係意味著與凝血酶的結合親和性高，但是，就評定化合物的抗凝血酶能力之指標而言，例如可舉出基於被檢驗溶液的吸光度值而從Lineweaver-Burk plot算出之阻礙常數(以下，「Ki」)。Ki係越小，表示與凝血酶的結合親和性越高且抗凝血酶能力越高。Ki係較佳是10μM以下，更佳是1μM以下，又更佳是500nM以下。具有抗凝血酶能力之化合物 係能夠單獨使用，亦能夠組合2種以上而使用。
上述之具有抗凝血酶能力的化合物，係以與高分子化合物，較佳是作為由選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇以及矽氧烷之群組中之至少1種單體而由來的單元為主而構成之高分子化合物結合之結合物，而被固定化在游離血栓捕獲器具的表面為佳。在此，上述之具有抗凝血酶能力的化合物與上述之高分子化合物進行結合而成之「結合物」，配製其水溶液時，係以親水性為佳。又，所謂「為主而構成之高分子化合物」，係意味著構成高分子化合物之總構成單元(重複單元)的90莫耳%以上，較佳是95莫耳%以上，更佳是98莫耳%以上，係由上述的單元所構成，而且意味著亦能以10莫耳%以下，較佳是5莫耳%以下，更佳是2莫耳%以下的含量，含有不會對本發明的效果造成不良影響之上述以外的其他單元。更佳是選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇以及矽氧烷之群組中之單體的共聚物，特別是選自該等單體之至少2種單體的共聚物。高分子化合物的分子量係沒有特別限定，通常是重量平均分子量為5,000~2,000,000左右，較佳是10,000~1,500,000左右。
所謂「親水性」係意味著化合物為水溶性，或是即便非水溶性，亦可藉由静電相互作用或氫鍵而與水分子相互作用。
與上述之具有抗凝血酶能力的化合物結合，而構成上述之結合物的較佳高分子化合物，特別是就「選自包 含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇及矽氧烷之群組中之單體的共聚物」(以下，「抗血小板黏附共聚物」)而言，例如可舉出包含聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚醚及聚矽氧烷之高分子化合物或是該等高分子化合物的單體與其他單體的共聚物或是接枝體，但以包含親水性高的聚醚及聚矽氧烷之高分子化合物、部分皂化聚乙烯醇或是乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物為佳。因為該等亦被市售，亦能夠使用市售品。在下述實施例所使用的各種市售品，係在本發明能夠使用之高分子化合物的例子。又，該等係能夠單獨使用，亦能夠組合2種以上而使用。
就「包含聚醚及聚矽氧烷之高分子化合物」而言，例如可舉出聚醚與聚矽氧烷之共聚物、聚合物複合物或聚合物摻合物。聚醚與聚矽氧烷之共聚物，係包含聚醚單元及聚矽氧烷單元，其等的共聚合形態係無規共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物的任一者均無妨，其中又以親水性高的聚醚改質聚矽氧為佳。
所謂「聚醚」，係例如可舉出聚環氧乙烷或聚環氧丙烷而由來的構造。在此，所謂「聚醚」，係指以通式(II)表示之構造(R3係表示碳數6以下的烷基)，所謂聚醚的一個例子之「聚丙二醇而由來的構造」，係指以通式(III)表示之構造。
所謂「聚醚改質聚矽氧」，係指聚醚單元結合在聚矽氧鏈的側鏈之聚矽氧，而且，被胺基改質或被羧基改質之聚醚改質聚矽氧亦無妨。藉由胺基改質或羧基改質而被賦予之胺基或羧基，亦能夠提供與具有抗凝血酶能力的化合物之共價鍵。例如，在下述實施例所使用的胺基改質聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A；信越化學公司)，係市售的親水性聚醚改質聚矽氧之較佳的一個例子。
抗血小板黏附共聚物係部分皂化聚乙烯醇時，從處理容易性或使親水性成為適合者之觀點，其皂化度係以50~小於100mol%為佳，以74~99.9mol%為較佳，78~95mol%為更佳。在此，所謂「皂化度」，係指以式1所算出的數值。
皂化度=m/(n+m)×100………式1
m：聚乙烯醇中之以通式(IV)表示的構造之數目
n：聚乙烯醇中之以通式(V)表示的構造之數目
抗血小板黏附共聚物係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯的共聚物時，從處理容易性或使親水性成為適合者之 觀點，乙烯基吡咯啶酮單元係以50單元莫耳%以上為佳，60單元莫耳%以上為較佳。另一方面，從使對游離血栓捕獲器之固定化量為適合者之觀點，乙烯基吡咯啶酮單元係以小於100單元莫耳%為佳。又，在乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯的共聚物之乙烯基吡咯啶酮單元所佔有的比率(單元莫耳%)，係能夠將共聚物進行1H-NMR測定(溶劑：CDCl3)來算出。
在防止具有抗凝血酶能力的脫漏上而言，具有抗凝血酶能力的化合物與上述高分子化合物的結合係藉由共價鍵為佳。該共價鍵係能夠藉由在具有抗凝血酶能力的化合物所具有之游離的胺基、羧基或水酸基等的官能基、與高分子化合物所具有的該等官能基之間，進行形成醯胺鍵或酯鍵之偶合反應而容易地形成。該等的偶合反應係例如能夠藉由使用二環己基碳二醯亞胺(DCC)等眾所周知的市售偶合劑之常用的方法來進行，在下述實施例亦具體地記載。藉由共價鍵結具有抗凝血酶能力之化合物時，在共價鍵結後必須亦能夠發揮抗凝血酶能力。共價鍵結後是否亦能夠發揮抗凝血酶能力，係能夠藉由上述的方法測定共價鍵結後之結合物的抗凝血酶能力來調查。具有抗凝血酶能力之化合物係以上述的通式(I)所表示的化合物時，該化合物係在通式(I)的左端具有游離的胺基，且在R1中具有游離的羧基。該等的胺基或羧基，係如在下述實施例所記載，透過該等而與高分子化合物結合時，亦被確認可繼續發揮抗凝血酶能力。高分子化合物係聚醚改質聚矽氧時，使用胺基改質或羧基改質 之聚醚改質聚矽氧，且在該等胺基或羧基與通式(I)的化合物之游離的羧基或胺基之間，能夠形成醯胺鍵或酯鍵(下述實施例)。又，高分子化合物係乙酸乙烯酯-聚乙烯基吡咯啶酮共聚物時，在乙酸乙烯酯單元中的羧基與通式(I)之化合物的胺基之間，能夠形成醯胺鍵(下述實施例)。更且，高分子化合物係一部分皂化聚乙烯醇時，在通式(I)的化合物之羧基與乙烯醇單元中的水酸基之間，能夠形成酯鍵(下述實施例)。
在游離血栓捕獲器具之過濾器部的表面之抗血小板黏附共聚物的吸附量，係以0.1Pg/mm2以上為佳，以1pg/mm2以上為較佳，以10pg/mm2以上為更佳。吸附量的上限值係沒有特別限定，吸附量係通常為10ng/mm2以下。
上述的吸附量係能夠藉由以下的方法來測定。首先，將未處理的傳感測器晶片(Sensor Chip Au；GE healthcare)以表面電漿子共振(surface plasmon resonace)裝置(以下，「SPR」(BIACORE3000；GE healthcare)前處理(25℃的蒸餾水、流速20μL/min、10分鐘)，且測定其信號值(RU：resonance unit)。
將游離血栓捕獲器具之過濾器部的素材、亦即被固定化素材溶解在溶劑，來配製0.5重量%被固定化素材溶液。將該被固定化素材溶液在安裝於旋轉塗布器之前處理完成的傳感測器晶片之金膜部分的中心滴入1滴，於室溫下，立刻以3000rpm使其旋轉1分鐘而將被固定化素材被覆在傳感測器晶片。
確認在傳感測器晶片上無液滴後，以SPR將傳感測器晶片進行蒸餾水洗淨(25℃、流速20μL/min、10分鐘)之後，進而以0.025重量%Triton-X100溶液洗淨(25℃、流速20μL/min、1分鐘)3次，測定由洗淨結束起10分鐘後的信號值。
如上述而得到的傳感測器晶片之中，揀選旋轉塗布前後的信號值之差異在3000~8000的範圍者，以蒸餾水洗淨(25℃、流速20μL/min、10分鐘)之後、進而以0.025電量%Triton-X100溶液洗淨(25℃、流速20μL/min、1分鐘)3次。
在由洗淨結束起10分鐘後，將固定化之高分子化合物溶液(濃度：100μg/ml)注入(25℃、流速20μL/min、1分鐘)游離血栓捕獲器具，且以蒸餾水洗淨(25℃、流速20μL/min、3分鐘)。求取注入將開始之前的信號值(以下，「信號值A」)、與由注入結束起3分鐘後的信號值(以下，「信號值B」)之差，並以1RU=1Pg/mm2換算。
接著，使用蒸餾水進行洗淨(25℃、流速20μL/min、2分鐘)，進而以0.025重量%Triton-X100溶液洗淨(25℃、流速20μL/min、1分鐘)3次之後、再次將固定化之高分子化合物水溶液(濃度：100μg/ml)注入(25C、流速20μL/min、1分鐘)。以後，重複同樣的作業，來求取合計5次的信號差(信號值A與信號值B之差)，將其平均值作為對游離血栓捕獲器具之抗血小板黏附共聚物的吸附量。
就將上述的結合物在游離血栓捕獲器具的表面固定化之方法而言，例如可舉出預先使以上述的結合物作為 有效成分之溶液(表面處理劑)，接觸游離血栓捕獲器具，並對其照射放射之方法，以及將溶解於有機溶劑之上述的結合物進行塗布或噴霧在游離血栓捕獲器具，而使其乾燥之方法。又，就所照射的放射線之種類而言，以電子射線或γ射線為佳。接觸器具之表面的高分子化合物溶液的濃度，係以抗凝血酶能力為指標而決定。就抗凝血酶能力的指標例子而言，可舉出阿加曲班當量濃度，使接觸游離血栓捕獲器具之表面的結合物溶液之阿加曲班當量濃度係10~200,000重量ppm左右，更佳是50~100,000重量ppm左右，又更佳是1,000~100,000重量ppm左右。又，上述的結合物係以固定化在游離血栓捕獲器具之至少過濾器部為佳。
本發明的游離血栓捕獲器具在使用時係被留置在活體的血管內。較佳是藉由被保持在導管內且該導管係被插入至血管，而被留置在血管內。
[實施例]
以下，舉出實施例而詳細地說明本發明，但是本發明係不被該等限定。
(實施例1：胺基-聚醚改質聚矽氧與阿加曲班的結合)
取5mmol阿加曲班至茄形燒瓶，添加10mL脫水二甲基甲醯胺(以下，「脫水DMF」)而溶解之後，一邊將茄形燒瓶進行冰冷卻、一邊滴入10mL 4N鹽酸/1,4-二烷(東洋化成股份有限公司)且攪拌1小時。其次，使用旋轉式蒸發器將溶劑餾去，進而對在真空乾燥機中乾燥一夜者添加25mL DMF，使成為阿加曲班鹽酸鹽/脫水DMF溶液。
以在表1所表示的分量，取阿加曲班鹽酸鹽/脫水DMF溶液至二口燒瓶，在冰冷卻下一邊攪拌、一邊各別添加二環己基碳二醯亞胺(以下，「DCC」)/脫水DMF溶液及4-經基苯并三唑(以下，「HOBt」)/脫水DMF溶液，再添加胺基改質聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A；信越化學公司)而在室溫使其反應3天。接著，將反應液裝入透析管(Spectra/Por RC Por 6 MWCO=1000)，在大於反應液10倍體積量之蒸餾水中，一邊適當地交換蒸餾水、一邊透析3天。將透析後的反應液過濾且使用旋轉式蒸發器將濾液的溶劑餾去之後，使其在真空乾燥機中乾燥一夜，得到結合物(以下，「實施例1結合物」)。
(實施例1結合物之抗凝血酶能力的測定)
測定係使用ECA-T套組(HaemoSys公司)。在100μL的實施例1結合物，添加900μL蒸餾水來配製實施例1結合物水溶液。取30μL的實施例1結合物水溶液，混合100μL的ECA prothrombin buffer及25μL的ECA-T substrate而於37℃培養60秒鐘之後，安裝在裝置(COATRON M1(code 80 800 000)；Production公司)，並且添加50μL的ECA ecarin reagent而進行測定。
將20μL使用乙醇/鹽酸(體積比率4/1)混合溶劑配製為任意濃度之阿加曲班溶液，混合在80μL人體血漿者、或是將空白的蒸餾水20μL混合在80μL人體血漿者，代替上述之實施例1結合物水溶液，使用ECA-T套組各別測定且由其等的結果製作校正曲線。將基於校正曲線所算出之實施例1結合物水溶液的阿加曲班當量濃度為1494.3 重量ppm，設為表示實施例1結合物水溶液的抗凝血酶能力之值。
(實施例2~13)
除了變更DCC、HOBt及聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A)對阿加曲班鹽酸鹽之莫耳比、以及脫水DMF對聚醚改質聚矽氧之體積比率以外，使用與實施例1相同的方法而各別得到實施例2~13化合物，測定該等的抗凝血酶能力。將DCC、HOBt以及聚醚改質聚矽氧(X-22-3989A)對阿加曲班鹽酸鹽之莫耳比、及實施例2~13化合物各別的抗凝血酶能力之測定結果顯示在表1。
又，針對聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A)，亦同樣地測定抗凝血酶能力，但是其值係與空白的蒸餾水無變化者，能夠確認了聚醚改質聚矽氧本身係不具有抗凝血酶能力。
(實施例1結合物之凝血酶阻礙常數的測定)
將10000U的牛凝血酶(bovine thrombin)液(伊藤Life Science)溶解在1mL生理食鹽水來配製牛凝血酶水溶液。
將25mg的S-2238儲備液(積水Medical)溶解在40mL蒸餾水來配製S-2238儲備水溶液。
使用稀釋緩衝液(0.05M Tris,0.1M NaCl,1mg/mL牛血清白蛋(BSA),pH7.4)各別稀釋牛凝血酶水溶液、S-2238儲備水溶液以及上述之實施例1結合物水溶液。
將100μL之S-2238儲備水溶液的稀釋液及50μL之實施例1結合物水溶液的稀釋液分注於96孔盤，密封之後在設定為37℃之恆溫乾燥機加溫30分鐘。接著，再分注50μL在37℃加溫30分鐘之牛凝血酶水溶液的稀釋液，且立刻以微量盤分析儀(microplate reader)(測定波長405nm、參考波長595nm)測定其吸光度。
第1次的吸光度測定結束之後，立刻進行第2次的吸光度測定。第3次以後的吸光度測定係從分注牛凝血酶水溶液的稀釋液起4、6、8、10、12、14、16、18、20分鐘後各別進行。從所得到之各吸光度的值，藉由Lineweaver-Burk plot算出Ki。實施例1結合物的Ki係11.2nM。
又，針對聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A)亦同樣地算出Ki，但是不具有抗凝血酶能力之聚醚改質聚矽氧的Ki，依然與空白為相同值。
再者，針對阿加曲班亦同樣地算出Ki時，Ki係39.1nM，與實施例1結合物的Ki比較時，為3倍以上的數值。
從該等結果，可明白上述的結合物係與凝血酶的結 合親和性為非常高，而能夠對游離血栓捕獲器具賦予超過以具有抗凝血酶能力聞名的阿加曲班之顯著的抗凝血酶能力。
(實施例14：乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物與阿加曲班的結合)
在螺口瓶，取14.9g四氫呋喃、11.5g乙酸乙烯酯、10.8g N-乙烯基吡咯啶酮、0.028g的2-胺基乙烷硫醇以及0.016g偶氮雙異丁腈且密閉之後，照射超音波10分鐘。暫時開啟螺口瓶，使氬氣起泡10分鐘，再次密閉後，一邊攪拌、一邊將螺口瓶浸於60℃的熱水浴1小時，再於70℃的熱水浴6小時，使乙酸乙烯酯與乙烯基吡咯啶酮共聚合反應。將在該反應液加入80mL甲醇者，添加至約5倍量的醚中，除去上清液。重複3次新加入醚且除去上清液之洗淨作業後，減壓乾燥，得到乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物。1H-NMR測定(溶劑：CDCl3)所得到的乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物時，乙烯基吡咯啶酮單元係60.6單元莫耳%。
將3.58g之所得到的乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物，溶解在20mL脫水DMF，來配製乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物/脫水DMF溶液。在二口燒瓶，取所配製的乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物/脫水DMF溶液的總量及0.5mL的阿加曲班鹽酸鹽/脫水DMF溶液(0.49M)，一邊在冰冷下進行攪拌、一邊各別添加0.5mL的DCC/脫水DMF溶液(1.04M)及0.5mL的HOBt/脫水DMF溶液(1.02M)，在氮氣體環境下於室溫使其反應3天。接著，將反應液 裝入透析管(Spectra/Por RC Por6 MWCO=1000)，在大於反應液10倍體積量的蒸餾水中，一邊適當地交換蒸餾水、一邊透析3天。將透析後的反應液過濾且以旋轉式蒸發器將濾液的溶劑餾去之後，使其在真空乾燥機中乾燥一夜，得到結合物(以下，「實施例14結合物」)。
(實施例14結合物之抗凝血酶能力的測定)
使用與實施例1結合物之抗凝血酶能力的測定同樣的方法，測定實施例14結合物/甲醇溶液(濃度20重量%)，將所算出之實施例14結合物/甲醇溶液的阿加曲班當量濃度104.1ppm，設作顯示實施例14結合物/甲醇溶液的抗凝血酶能之值。
(對PET製網眼織物之實施例1結合物的固定化)
將Bis-Tris(同仁化學)及氯化鈉溶解於超純水，使最後濃度分別為0.25M及0.5M，且在此滴入6N鹽酸而調整為pH5，來配製5倍濃度的Bis-Tris緩衝液。
將PET製網眼織物(纖維直徑：27μm、網眼尺寸：100μm)成形為6cm見方。又，將阿加曲班當量濃度50000重量ppm之實施例1結合物、丙二醇、5倍濃度的Bis-Tris緩衝液及蒸餾水以體積比率8/50/20/22混合，得到處理液。
將成形之PET製網眼織物揉成筒狀插入聚丙烯製離心管，添加5mL的處理液之後，在40℃的溫浴中照射超音波1小時之後、再照射吸收劑量25kGy的γ射線3小時。
照射γ射線照射後，除去離心管內的處理液之後，添加15mL之0.025重量%的聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液，振盪10分鐘而洗淨PET製網眼織物。隨後，除去離心 管內的水溶液之後，重複3次新添加15mL之0.025重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液，再振盪10分鐘之洗淨操作。接著，分別使用15mL的蒸餾水及生理食鹽水重複10次同樣的洗淨操作，來製造實施例1結合物被固定化之PET製網眼織物(以下，「PET製網眼織物L」)。
除了分別使用以表2所表示的體積比率所配製的處理液代替上述的處理液以外，進行與PET製網眼織物L的製造同樣的操作，分別製造PET製網眼織物M~P。
除了使用蒸餾水代替上述的處理液以外，進行與PET製網眼織物L的製造同樣的操作，來各自製造PET製網眼織物Q。
(實施例1結合物之溶出量的測定)
將成形為6mm見方之PET製網眼織物L，裝入聚苯乙烯圓管(Code：352054；BECTON DICKINSON公司)，添加5mL的人體血漿之後，振盪4小時。振盪後之人體血漿中的實施例1結合物濃度係在測定所使用的ECA-T套組之檢出界限以下，而沒有確認實施例1結合物從PET製網眼織物L溶出。該結果係顯示上述的結合物係對游離血栓捕獲器具，能夠堅固的固定化。
(抗血小板黏附共聚物的固定化量評價)
準備PVP(K-90)、VA73、VA64、VA55、VA37(任一者均是BASF公司)，作為構成上述的結合物之抗血小板黏附共聚物之一的乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之共聚物(以下，「VA系共聚物」)。相同地，準備PVA217、PVA417、PVA205c(任一者均是KURARAY)，作為抗血小板黏附共聚物之一的部分皂化聚乙烯醇。再準備F114、F244、F303、F3031、F348、F350s、F502、F506、X-22-3939A(任一者均是信越SILICONE公司)，作為聚醚改質聚矽氧。又，所準備的VA系共聚物、部分皂化聚乙烯醇及聚醚改質聚矽氧，係任一者均使用蒸餾水稀釋而配製10000重量ppm的水溶液。
另一方面，作為比較對象，準備PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG20000(任一者均是Nacalai tesque)及PEG甲基醚(PEG-em)、PEG二甲基醚(PEG-dm)(任一者均是Sigma-Aldrich)，作為構成上述的結合物之不包含抗血小板黏附共聚物之高分子化合物。又，所準備的高分子化合物係任一者均是使用蒸餾水稀釋而配製10000重量ppm的水溶液。
阿加曲班與上述的VA系共聚物或聚醚改質聚矽氧之結合、阿加曲班與部分皂化聚乙烯醇之結合、及阿加曲班與PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG20000(任一者均是Nacalai tesque)、PEG甲基醚(PEG-em)或PEG二甲基醚(PEG-dm)之結合，係任一者均是與實施例14或實施例1同樣而進行。
各別配製PMMA(重量平均分子量93000；Sigma-Aldrich)/甲苯溶液、聚胺基甲酸酯/二甲基乙醯胺溶液、PSf(Solvay公司製Udel(註冊商標)P-3500)/二甲基乙醯胺溶液、聚氯乙烯(重量平均分子量80000；Sigma-Aldrich)/四氫呋喃溶液、聚苯乙烯(Wako)/氯仿溶液及聚碳酸酯(重量平均分子量20000；帝人)/氯仿溶液，作為將抗血小板黏附共聚物固定化之被固定化素材的0.5重量%溶液。
對各別的被固定化素材測定各種抗血小板黏附共聚物的吸附量。將結果顯示在表3。
從表3的結果，可明白構成上述的結合物之抗血小板黏附共聚物，係不被聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A)限定，能夠對游離血栓捕獲器具堅固的固定化。
(血小板黏附數的評價)
將成形為1cm見方之PET製網眼織物L裝入24井盤(well plate)的任意井(well)中，添加1mL的磷酸緩衝生理食鹽水(以下，「PBS(-)」)之後，於37℃培養30分鐘。
將3.2重量%檸檬酸鈉水溶液及志願者人體血液以體積比率1/9混合之後，以20℃、1000rpm離心分離15分鐘，來配製多血小板血漿(以下，「PRP」)。使用多項目自動血球分析裝置XT-1800i(SYSMEX股份有限公司)預先測定PRP中的血小板數。
將培養後的PET製網眼織物L移至空的井且添加1mL所配製的PRP之後，於37℃進一步培養2小時。用鑷子夾住該PET製網眼織物L，裝入裝有1mL的PBS(-)之另外的井中，緩慢地重複3次洗淨作業。洗淨所使用的PBS(-)係全部回收至一個空的井中。
在回收的PBS(-)，添加1mL之1重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚/PBS(-)之後，於37℃培養15分鐘。
取200μL培養後的溶液至空的井，添加200μL PBS(-)。配製400μL的SolutionC(LDH Cytotoxicity Detection Kit(TAKARA BIO股份有限公司製)的Solution A、及Solution B以體積比率1/45混合而成者)後立刻添加至此，並且覆蓋鋁箔，於室溫靜置30分鐘之後，添加200μL的1N-HCl(最後濃度：0.2N)而停止反應。
針對反應停止後的反應液，使用分光光度計測定波長490nm的吸光度。
針對PET製網眼織物M~Q，亦是進行與上述同樣的操作，且針對反應停止後的反應液，測定波長490nm的吸光度。
將PRP，以PBS(-)分別稀釋成為如1/10、1/20、1/50、1/100、1/500及1/1000的濃度。稀釋後的PRP溶液，係分別取200μL至24井盤的空井，且各添加200μL的1%聚氧伸乙基辛基苯基醚/PBS(-)之後，於37℃培養15分鐘。培養後的溶液係各取200μL至空井，且配製400μL的Solution C立刻添加至各自的井，並且覆蓋鋁箔，於室溫靜置30分鐘之後，添加200μL的1N-HCl(最後濃度：0.2N)。針對該該等反應液，以分光光度計分別測定波長490nm的吸光度，製作校正曲線。
從所製成的校正曲線及在PET製網眼織物L~Q的處理所得到之各反應液在波長490nm的吸光度，分別算出各反應液中的血小板數。將在PET製網眼織物Q的處理所得到的反應液中的血小板數設為100%時之其他反應液中的血小板數之比率(以下，「相對比率」)，顯示在第1圖。
從第1圖的結果，可明白上述的結合物係對游離血栓捕獲器具，能夠賦予顯著的抗血小板黏附能力。
(全血凝固時間之測定)
以體積比率9/1混合從志願者採集之血液與檸檬酸，來配製檸檬酸加血。
在Cuvette(NON-ACTIVATED CLOTTING TEST KIT)取18μL生理食鹽水，於此添加14.8μL CALCICOL(葡萄糖酸鈣；calcium gluconate)，再添加342μL加血檸檬酸之後，以Sonoclot血液凝固/血小板功能分析裝置(I．M．I公司)測定，將所得到的ACT ONSET值設作全血凝固時間。從志願者採集之血液的全血凝固時間為545秒。
分別使用2、10、20μM之阿加曲班溶液(溶劑為甲醇/鹽酸(體積比率4/1))代替生理食鹽水進行同樣的測定時，全血凝固時間係分別為531、746、849秒。
分別使用0.3、1.3、2.5μM之實施例1化合物水溶液代替生理食鹽水進行同樣的測定時，全血凝固時間係各自為527、693、730秒。
(游離血栓捕獲器具的製造)
將Nitinol製金屬線多重地彎曲旋轉成為環形，來製造直徑6mm的圓形環之環狀部12。將具有100μm的網眼之聚酯製的網眼織物薄片形成高度為15mm之圓錐狀的袋狀，來製造過濾器部13。在此時，分別係圓錐的底面相當於開口端部13a，而頂點相當於閉止端部13b。
芯材部11(包含操作部材15)係使用不鏽鋼製的金屬線。在其一前端側係形成包含使柔軟的金屬線平緩地彎曲成為部分圓弧形狀之導引部11b。
使芯材部11貫穿環狀部12之後、在芯材部11的前端的導引部的基端側之位置，係將過濾器部13的閉止端部13b安裝在芯材部11。而且，將過濾器部13的開口端部13a安裝在環狀部12。準備4根包含聚芳香酯(polyarylate)製 等的合成樹脂製或複合纖維之絲，分別作為支撐線材部14。將從芯材部11的環12靠近基端側的位置設作支撐部14a，將使環狀部12的圓周大約4等分之等分點，分別設作支撐部14b，如第2圖所表示，4根支撐線材部14係各自以接著等固定在支撐部14a及支撐部14b而完成過濾器裝置A。又，在環狀部12，係如第2圖所表示，在其圓周上的各14b的中間點，分別設定分割點121、分割點122、分割點123及分割點124，並使相對之一對分割點，分割點121及分割點123在藉由外力朝向芯材部的基端15a側被折彎時成為如谷形的底，且使其他一對分割點，分割點122及分割點124在藉由外力朝向芯材部的前端側被折彎時係成為如山形的頂，亦即在折彎後，就環狀部12整體而言係形成如波形而預先賦予折彎褶線。
過濾器裝置A係從第2圖所表示的擴開狀態，若支撐線材部14藉由外力的作用如第3圖所表示，朝向芯材部11而被會聚，則各14b係朝向芯材部而被聚束，而相對配置之二對分割點121及分割點123、以及分割點122及分割點124係分別成為谷型的底及山型的頂點，且環狀部12慢慢地被折彎，同時過濾器部13係被折疊，再如第4圖所表示，環狀部12係被折彎至形成一對的分割點之間為接觸程度之折彎狀態。在此折彎狀態，過濾器部13的開口部13a係幾乎完全成為關閉。
(對游離血栓捕獲器具之實施例1結合物的固定化)
將阿加曲班當量濃度為50000重量ppm之實施例1結合物、丙二醇、5倍濃度的Bis-Tris緩衝液及蒸餾水以體 積比率8/50/20/22混合，來得到處理液。
在適當大小的容器裝入2mL處理液，將所製造之過濾器裝置A的過濾器部完全地浸漬之後，在40℃的溫浴中照射超音波1小時之後，進而照射吸收劑量5kGy的γ射線3小時。
照射γ射線後，將過濾器裝置A移至裝有15mL的0.025重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液之聚丙烯製離心管，從前端起10cm的部位為止浸漬在水溶液之後，靜置10分鐘。隨後，將離心管內的水溶液除去之後，重複4次新添加15mL的0.025重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液，靜置10分鐘之洗淨操作。接著，分別使用15mL的蒸餾水及生理食鹽水，各重複10次同樣的洗淨操作，再進行減壓乾燥及EOG滅菌來製造實施例1結合物固定化之過濾器裝置A(以下，「游離血栓捕獲器具X」)。
作為對照實驗，係對另外製造的過濾器裝置A只進行EOG滅菌，來準備實施例1結合物未固定化之過濾器裝置A(以下，「游離血栓捕獲器具Y」)。
(in vivo(活體內)留置試驗)
使游離血栓捕獲器具X收縮至3Fr的細度之後，容納在導管內。測定狗(混種小獵犬(hybrid beagle))的全血凝固時間(以下，「ACT」)，投給1500unit的肝素注射液。在投給肝素注射液後，再次測定ACT，確認ACT為200~300s的範圍。
在上述的狗插入7Fr的鞘導管(sheath catheter)，再插入6Fr的導引導管之後，投給造影劑，決定留置游離血栓 捕獲器具X之血管，將在導管內所收容的游離血栓捕獲器具X送達狗的頸動脈(血管徑約6mm)。打開送達目的部位之游離血栓捕獲器具X的過濾器部，開始留置游離血栓捕獲器具X。留置開始後，投給造影劑，確認血液是否通過游離血栓捕獲器具X的過濾器部。又，係完全不投給肝素等的抗凝固藥。
狗的ACT係從肝素注射液投給起在約2小時而回到平常時的數值。但是試驗的結果，沒有觀察到所留置的游離血栓捕獲器具X引起妨礙血流，血液係能夠從留置開始起5小時以上安定地通過游離血栓捕獲器具X。
除了使用游離血栓捕獲器具C代替游離血栓捕獲器具X以外，係進行與上述同樣的操作而確認血液是否通過游離血栓捕獲器具Y的過濾器部。試驗的結果，觀察到游離血栓捕獲器具Y引起妨礙血流，從留置開始起15分鐘後，游離血栓捕獲器具Y的過濾器部閉塞。確認在所回收的游離血栓捕獲器具Y之過濾器部分形成血栓及膜狀黏附物。
除了使用游離血栓捕獲器具Y代替游離血栓捕獲器具X，而且在試驗中持續投給肝素以外，進行與上述同樣的操作，而確認血液是否通過游離血栓捕獲器具Y的過濾器部。試驗結果，儘管持續投給肝素，觀察到游離血栓捕獲器具Y引起妨礙血流，從留置開始起30分鐘後，游離血栓捕獲器具Y的過濾器部閉塞。確認在所回收的游離血栓捕獲器具Y之過濾器部分形成血栓及膜狀黏附物。
(實施例15)
取44.8mmol阿加曲班於茄形燒瓶，在Ar氣流下添加50mL脫水二甲基甲醯胺(以下，「脫水DMF」)而溶解之後，冰冷茄形燒瓶。滴入50mL的4N鹽酸/1,4-二烷(東洋化成股份有限公司)，且於室溫攪拌1小時。接著，以旋轉式蒸發器將溶劑餾去，且以脫水甲苯(Wako)共沸處理。再於真空乾燥機中乾燥一夜，且在所得到的化合物添加脫水DMF而成為阿加曲班鹽酸鹽/脫水DMF溶液(1.0M)。
在三口燒瓶，添加46ml的阿加曲班鹽酸鹽/脫水DMF溶液，在冰冷下一邊攪拌、一邊添加57.8mmol的HOBt、20ml的脫水DMF，溶解後，添加51.0mmol的DCC。在預先於40℃減壓乾燥5小時之190g的胺基-聚醚改質聚矽氧(X-22-3939A；信越化學公司)添加760g脫水DMF且攪拌。將溶解有阿加曲班鹽酸鹽、DCC、HOBt之脫水DMF溶液，在水冷下添加至胺基-聚醚改質聚矽氧/脫水DMF溶液。重複5次脫氣、Ar取代之後，於室溫攪拌3天使其反應。將反應液裝入透析管(Spectra/Por RC Por6 MWCO=15,000)，在大於反應液100倍體積量的蒸餾水中，一邊適當地交換蒸餾水、一邊透析7天。將透析後的反應液過濾，以旋轉式蒸發器將濾液的溶劑餾去之後，在真空乾燥機中乾燥一夜，得到結合物(以下，「實施例15結合物」)。
(實施例15結合物之抗凝血酶能力的測定)
測定係使用ECA-T套組(HaemoSys公司)。在10mg的實施例15結合物添加1ml蒸餾水，來配製實施例15結合物 水溶液。取30μL實施例15結合物水溶液，混合100μL的ECA prothrombin buffer(凝血酶緩衝劑)及25μL的ECA-T substrate，於37℃培養60秒鐘之後，安裝在裝置(COATRON M1(code 80 800 000)；Production公司)，再添加50μL的ECA ecarin reagent(蛇靜脈酶試劑)而進行測定。
使將使用乙醇/鹽酸(體積比率4/1)混合溶劑而配製成為任意濃度之20μL阿加曲班溶液混合在80μL的人體血漿者，或是將20μL空白的蒸餾水混合在80μL的人體血漿者，代替上述的實施例15結合物水溶液使用ECA-T套組而分別測定，從其等的結果製成校正曲線。將基於校正曲線所算出之實施例15結合物水溶液的阿加曲班當量濃度2.6重量ppm，設為表示實施例15結合物水溶液的抗凝血酶能力之值。
(對游離血栓捕獲器具之實施例15結合物的固定化)
將阿加曲班當量濃度為344重量ppm之實施例15結合物、丙二醇、5倍濃度的Bis-Tris緩衝液及蒸餾水以體積比率10/50/20/20混合，得到處理液。
在適當大小的容器裝入2mL處理液，且將所製造之過濾器裝置B的過濾器部完全地浸漬之後，在40℃的溫浴中照射超音波1小時之後，再照射吸收劑量5kGy的γ射線3小時。
照射γ射線照射後，將過濾器裝置B移至裝有15mL的0.025重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液之聚丙烯製離心管，從前端起10cm的部位為止浸漬在水溶液之後，靜 置10分鐘。隨後，將離心管內的水溶液除去之後，重複4次新添加15mL的0.025重量%聚氧伸乙基辛基苯基醚水溶液，靜置10分鐘之洗淨操作。接著，分別使用15mL的蒸餾水及生理食鹽水而各重複10次同樣的洗淨操作，再浸漬在15mL蒸餾水30分鐘之後，進行減壓乾燥及EOG滅菌來製造實施例15結合物固定化之過濾器裝置B(以下，「游離血栓捕獲器具Z」)。
(in vivo留置試驗)
使游離血栓捕獲器具X收縮至3Fr的細度之後，容納在導管內。測定狗(混種小獵犬)的全血凝固時間(以下，「ACT」)，投給肝素注射液。在投給肝素注射液後，再次測定ACT，確認ACT為300s以上。
在上述的狗插入7Fr的鞘導管，再插入6Fr的導引導管之後，投給造影劑而決定留置游離血栓捕獲器具Z之血管，將在導管內所收容的游離血栓捕獲器具Z送達狗的頸動脈(血管徑約6mm)。打開送達目的部位之游離血栓捕獲器具Z的過濾器部，開始留置游離血栓捕獲器具Z。留置開始後，投給造影劑而確認血液是否通過游離血栓捕獲器具Z的過濾器部。試驗中，適當地投給肝素等的抗凝固藥，來調節使ACT持續為如300s以上。
試驗結果，沒有觀察到所留置的游離血栓捕獲器具Z引起妨礙血流，血液係從留置開始起5小時以上，能夠通過游離血栓捕獲器具Z。
從該等結果，可明白上述的結合物係對游離血栓捕獲器具，能夠賦予顯著的抗血液凝固作用。
[產業上之可利用性]
本發明係在醫療領域，能夠使用作為具有優良的抗血液凝固作用之游離血栓捕獲器具。
1‧‧‧游離血栓捕獲器具
11‧‧‧芯材部
11b‧‧‧導引部
12‧‧‧環狀部
121~124‧‧‧分割點
13‧‧‧過濾器部
13a‧‧‧開口部
13b‧‧‧閉止端部
14‧‧‧支撐線材部
14a、14b‧‧‧支撐部
15‧‧‧操作構件
15a‧‧‧基端
第1圖係顯示黏附在所製造的聚對酞酸乙二酯製網眼織物之血小板的相對比率之圖。
第2圖係顯示本發明之游離血栓捕獲器具的一實施形態之擴開狀態之概略圖。
第3圖係顯示本發明之游離血栓捕獲器具的一實施形態之折彎過程之概略圖。
第4圖係顯示本發明之游離血栓捕獲器具的一實施形態之折彎狀態之概略圖。

Claims (15)

  1. 一種游離血栓捕獲器具，其係將具有抗凝血酶能力的化合物固定化在表面。
  2. 如申請專利範圍第1項之游離血栓捕獲器具，其中將具有抗凝血酶能力的化合物與高分子化合物之結合物固定化在表面。
  3. 如申請專利範圍第2項之游離血栓捕獲器具，其中該高分子化合物係由選自包含乙二醇、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、丙二醇、乙烯醇以及矽氧烷之群組中之至少1種單體而由來的單元所構成。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之游離血栓捕獲器具，其中該高分子化合物係選自包含聚醚改質聚矽氧、乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物以及部分皂化聚乙烯醇之群組中之至少1種以上的化合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之游離血栓捕獲器具，其中該高分子化合物係胺基-聚醚改質聚矽氧。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之游離血栓捕獲器具，其中該具有上述的抗凝血酶能力之化合物，係以下述的通式(I)所表示之化合物， [式中，R1係表示(2R,4R)-4-烷基-2-羧基哌啶基，R2係表示苯基或縮合多環式化合物殘基，該縮合多環式化 合物殘基亦可以被低級烷基、或是低級烷氧基或以低級烷基取代之胺基取代]。
  7. 如申請專利範圍第6項之游離血栓捕獲器具，其中以通式(I)表示之化合物，係(2R,4R)-4-甲基-1-((2S)-2-{[(3RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-8-基]磺醯基}胺基-5-胍基戊醯基)哌啶-2-羧酸。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之游離血栓捕獲器具，其中具備袋狀的過濾器部，該過濾器部係被該具有抗凝血酶能力之化合物與該高分子化合物的結合物塗布。
  9. 如申請專利範圍第8項之游離血栓捕獲器具，其中具備下列：環狀部；芯材部，其係貫穿該環狀部；袋狀的過濾器部，其係在該環狀部安裝開口端部，同時在該芯材部之前端側的一部分安裝閉止端部而成；以及支撐線材部，其係配設在該芯材部與該環狀部之間。
  10. 如申請專利範圍第8或9項之游離血栓捕獲器具，其中該過濾器部的素材係選自包含聚酯、聚(甲基)丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、聚氯乙烯及聚碳酸酯之群組中之至少1種以上。
  11. 如申請專利範圍第10項之游離血栓捕獲器具，其中該過濾器部的素材係聚對酞酸乙二酯。
  12. 如申請專利範圍第8至11項中任一項之游離血栓捕獲器具，其中該過濾器部被該具有抗凝血酶能力之化合物與該高分子化合物的結合物塗布之後，被照射放射線。
  13. 如申請專利範圍第1至12項中任一項之器具，其係使用於游離血栓捕獲。
  14. 一種游離血栓的捕獲方法，其係包含使用如申請專利範圍第1至12項中任一項之器具，來捕獲在活體內之血液中的游離血栓。
  15. 如申請專利範圍第14項之游離血栓的捕獲方法，其中該器具係被保持在導管內，而該導管係被插入至血管。
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