KR19990037951A

KR19990037951A - 폴리(2-하이드록시에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트를분자중에함유하고있는개질폴리머

Info

Publication number: KR19990037951A
Application number: KR1019997000690A
Authority: KR
Inventors: 가즈노리 가타오카; 마사오 카토; 유키오 나가사키; 야스히사 사쿠라이; 호타카 이토; 테루오 오카노; 테이지 쯔루타; 켄 스즈키
Original assignee: 가타오카 가즈노리
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1999-01-27
Publication date: 1999-05-25
Also published as: WO1998004605A1; EP0921139A4; EP0921139A1; KR100487016B1; US6294614B1; JP4189889B2

Abstract

본 발명은 친수성 폴리머 세그멘트로서, 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴 레이트)쇄를 분자중에 가지고 있으면서, 그 쇄의 편 말단에 소수성 폴리머 쇄와, 스테롤류에서 유래하는 지질 잔기가 공유결합되어 있거나, 또는 그래프트 쇄로서의 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)쇄가 그 편 말단에서 중심 폴리머 사슬과 결합하고 있는 개질 폴리머를 제공한다. 이러한 개질 폴리머는 우수한 액체 또는 생체 적합성을 나타내며, 특히 의료분야에서 유용하게 사용할 수 있다.

Description

폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트를 분자중에 함유하고 있는 개질 폴리머{MODIFIED POLYMERS CONTAINING POLY (2-HYDROXYETHYL(METH) ACRYLATE) SEGMENT IN THE MOLECULE}

폴리(2-하이드록시 에틸 메타 아크릴레이트)(이하, 폴리HEMA라고 하는 경우도 있음)는 생체 친화성 또는 생체 적합성이 비교적 양호한 폴리머로 평가되어 왔으며, 나아가 생체 적합성 의료재료 로서의 HEMA세그멘트를 분자중에 함유하는 ABA형 블록 공중합체도 제안되고 있다(예를들면, 일본 특개소55-50028호 공보참조). 또한, 이와 같은 블록 공중합체의 의료용 재료로서의 구체적인 용도, 예를들면 인공혈관(일본 특개소58-175553호, 60-31762호, 60-34451호 공보), 의료용 봉합사(일본 특개소60-31761호 공보)등으로 사용하거나, 또는 다른 종류의 ABA형 블록 공중합체도 제안되고 있다(예를들면, 일본 특개소61-236831호 공보 및 60-232166호 공보).

본 발명은, 친수성 폴리머 쇄로서 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트를 분자중에 함유하고 있는 개질 폴리머 및 그 사용, 특히 의료용 재료로서의 사용에 관한 것이다.

전자의 공보들에는 B세그멘트가 양 말단에 이소시아네이트기를 갖는 폴리알킬렌옥사이드에서 유도되는 세그멘트이며, A세그멘트가 ω-하이드록시 알킬 아크릴레이트에서 유도되는 세그멘트인 블록 공중합체가 기재되어 있다. 일본 특개소61-236831호 공보에는, B세그멘트가 양 말단에 이소시아네이트기를 갖는 폴리스티렌에서 유도되는 세그멘트이며, A세그멘트가 폴리헥실 아크릴레이트에서 유도되는 세그멘트인 블록 공중합체가 기재되어 있다.

또한, 후자인 일본 특개소60-232166호 공보에는, 모두가 소수성 블록에 속하지만, 소수성의 정도가 다른 A블록과 B블록으로 이루어지는 ABA형 블록 코폴리머가 기재되어 있다. 다시 말하면, 이들 A블록은 폴리플루오로알킬기를 갖는 (메타)아크릴산 에스테르에서 유도되며, B블록은 폴리스티렌계, 폴리부타디엔계인 세그멘트를 포함한다. 이들 블록 공중합체에 대해서는 항응혈성 재료로서의 용도로도 제안되고 있다.

전자에 속하는 일본 특개소55-50028호 공보에 따르면, 기재되어 있는 블록 공중합체는 분자집합 레벨에서 친수성 영역과 소수성 영역을 용액중에 형성할 수 있다는 것, 즉 마이크로 상분리구조를 얻을 수 있기 때문에 생체 적합성을 가진다는 점을 시사하고 있다.

이상과 같이, 많은 종류의 다양한 폴리머가 특히 의료용의 생체 적합성 재료용도로 개발되어 왔으며, 그 중 일부는 어느정도 그러한 개발목적에 부합하는 것도 존재하는 것으로 생각된다.

그러나, 인공심장, 투석막, 인공폐, 콘택트 렌즈, 카테테르와 같은 다양한 의료용 기구에 대한 혈액 또는 생체 적합성 표면을 구축함에 있어, 종래의 재료로는 반드시 만족하다고는 할 수 없다. 따라서, 본 발명의 목적은 혈액 또는 생체 적합성이 우수한 재료를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 블록 공중합체(또는 코폴리머) 등의 용액에 있는 마이크로상분리구조 형성성과는 별도로, 친수성 폴리머 쇄의 운동성을 향상시킨 폴리머를 제공할 수 있다면 예를들어 체액 중의 단백질 등이나 혈액중의 혈소판 등과 같은 흡착에 대해 보다 높은 저항성을 나타낼 가능성이 있다는 추측하에서 연구를 진행했다. 이는, 이론에 구속받는 것은 아니지만, 어떤 한 표면에 높은 운동성을 갖는 폴리머 쇄를 구축할 수 있다면 그들 쇄의 엔트로피 탄성에 의해 상기와 같은 체액성분의 강한 흡착억제를 기대할 수 있다는 관점에서 이루어진 것이다.

본 발명자들은 이와 같은 운동성의 증대가 특정한 수단으로 친수성 폴리머 쇄의 편 말단의 운동성을 저하시킴으로써 달성할 수 있다는 사실을 알아내었다. 좀더 구체적으로는, 친수성 폴리머 사슬로서 폴리 HEMA를 이용할 경우, 그 편 말단의 운동성을 적절하게 저하시키면, 예를들면 그러한 운동성 저하를 꾀하지 않은 폴리머에 비해 현저하게 유리 전이점(폴리머 쇄의 세그멘트 운동 - 마이크로 브라운 운동 - 의 동결, 해방에 대응한다는 견해도 있다)이 저하됨과 동시에, 해당 폴리머에서는 체액성분에 대한 강한 흡착억제를 관찰할 수 있다는 사실을 알았다.

따라서, 본 발명은 친수성 폴리머 쇄로서 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트를 분자중에 함유하는 개질 폴리머에 있어서,

(A) a) 1 또는 2개의 상기 세그멘트가 그 편 말단에서 소수성 폴리머 쇄에 결합되어 있거나,

b) 그래프트 쇄로서 복수의 상기 세그멘트가 그것의 편 말단에서 주 폴리머에 결합하고 있거나, 또는

c) 상기 세그멘트가 그 편 말단에서 부피가 큰 지질 잔기(殘基)와 결합하고, 동시에

(B) 유리 전이점이 약 45℃이하인 것을 특징으로 하는 개질 폴리머를 제공한다.

또한, 상기 개질 폴리머를 함유하는 용액 또는 분산액으로 조제되는 생체 적합성 폴리머 조성물도 제공된다.

또한, 상기 개질 폴리머의 생체 적합성 폴리머 조성물, 예를들면 의료용 부품 또는 기구 그 자체를 제작, 혹은 그것들의 표면피복을 위한 용도로도 제공된다.

[발명의 구체적인 양태]

본 명세서에서 사용하고 있는 「(메타)아크릴레이트」라는 용어는 메타 크릴 레이트 또는 아크릴레이트를 의미한다.

본 명세서에서 사용하고 있는 「의료용 부품 또는 기구」라는 용어는 인공심장, 투석막, 인공폐, 인공혈관, 콘택트 렌즈, 가테테르 등을 비롯해, 인간의 체액 또는 조직과 접촉되어 사용되는 모든 물품을 포함하는 개념이다.

본 발명에 따른 개질 폴리머는 친수성 폴리머 쇄로서 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트를 분자중에 함유하고, 그 세그멘트의 편 말단의 운동성이 적절하게 억제되므로써 폴리(2-하이드록시 에틸(메타) 아크릴레이트)세그멘트의 운동성이 매우 증강되어, 유리 전이점이 약 45℃이하인 것이라면어떤 폴리머라도 좋다.

이와 같은 폴리머의 바람직한 태양 중 하나는, 일반식(Ⅰ)로 표시되는 개질 폴리머를 들 수 있다.

상기 식에서, B는 음이온 중합촉매를 이용해 얻어지는 폴리(α-메틸-치환 또는 미치환 스틸렌), 폴리(치환 또는 미치환 스틸렌), 폴리락티드, 폴리(알킬(메타)아크릴 레이트) 및 폴리(디엔), 그리고 이들의 코폴리머인 리빙 폴리머로 이루어지는 군에서 선택되는 편 말단 또는 양 말단 리빙 폴리머에서 유래한 폴리머 세그멘트를 나타내며,

R은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,

m 및 n은 독립해서 10-500의 정수를 나타내고,

점선은 그렇게 연결된 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트가 존재하거나 또는 존재하지 않는다는 것을 나타낸다.

B에 있어서, 폴리(α-메틸치환 또는 미치환 스티렌) 및 폴리(치환 또는 미치환 스티렌)의 경우, 치환기는 스티렌의 벤젠고리상에 치환할 수 있는 기로서, 본 발명의 목적에 부합하는 것이라면 어떤 기라도 상관없다. 이와 같은 치환기의 구체적인 예로는, C_1-6알킬, 예를들어 메틸, 에틸, 이소프로필 할로겐화 또는 실릴화 C_1-6알킬, 예를들어 트리플루오로화 메틸, 비스(트리메틸 실릴)메틸, 할로겐 원자, 예를들면 염소원자, 불소원자를 포함한다. 또한, 본 명세서에 사용된 「저급알킬」이라는 용어와 「C_1-6알킬」이라는 용어는 호환가능하게 이용되고 있으며, 이것의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-헥실 등이 포함되어 있다.

B가 양 말단 리빙 폴리머에서 유래되는 폴리머 세그멘트는, 일반적으로 스틸렌 및 그 유도체를 모노머로 하며, 음이온 중합촉매로서 Na-나프탈렌을 사용하여 적절하게 얻을 수가 있다. 예를들면, 이렇게 형성된 양 말단 리빙 폴리머에 또다시 모노머로서 수산기가 보호된 2-하이드록시 에틸(메타)아크릴 레이트를 가하여 음이온 중합 반응을 계속시키고, 이어 수산기의 보호기를 탈리시키면, B부의 양측에 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)쇄가 부가된 개질 폴리머를 제공할 수가 있다. 이 방법은 앞으로 설명할 소수성 폴리머 쇄를 갖는 본 발명의 개질 폴리머를 제조하는 데에도 적용된다.

종래에 모노머로서 2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트를 이용한 리빙 음이온 중합에서는 블록 공중합체의 제조가 매우 어려운 것으로 되어 왔다. 그러나, 상기와 같이 수산기가 적당하게 보호된 2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트를 모노머로 이용함으로써, 본 발명의 목적에 부합하는, 충분한 운동성을 가짐과 동시에 체액성분에 대한 흡착 저항성을 부여하는데에 충분한 분자량의 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)쇄를 형성할 수 있다.

또한, B부분을 구성할 수 있는 그 밖의 다른 소수성 폴리머 쇄로는, 폴리 랙티드, 폴리(C_1-20알킬(메타)아크릴레이트), 폴리(디엔)에서 유래되는 쇄를 들 수 있으며, 상기 폴리스티렌류를 포함한 이들 B의 전형적인 폴리머 세그멘트를 구성하는 폴리머로는 폴리스티렌, 폴리[4-[비스(트리메틸실릴)메틸 스티렌]], 폴리[p-[비스(트리메틸실릴)메틸이소프로페닐벤젠]], 폴리(α-메틸스티렌), 등) 폴리(락티드)(예, 폴리글리콜리드, 폴리 유산 등), 폴리 알킬(메타)아크릴레이트(예, 폴리메타크릴산 메틸, 폴리메타크릴산 에틸, 폴리메타크릴산 이소프로필, 폴리메타크릴산 데실, 폴리아크릴산 메틸, 폴리아크릴산 에틸, 폴리아크릴산 이소프로필 등), 폴리(디엔)(예, 폴리부타디엔, 폴리이소플렌 등)을 들 수 있다.

본 발명에 따른 개질 폴리머는 본질적으로 친수성 폴리머 쇄의 운동성 고저가 중요하기 때문에, 상기의 B부분을 구성하는 폴리머 세그멘트의 분자량에 제한은 없지만, 일반적으로 5-100의 반복단위로 이루어지는 것이 바람직하다.

한편, 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트 또는 쇄부분이 갖는 분자량은, B부분을 구성하는 소수성 폴리머 쇄의 종류에 따라 약간 영향을 받아 그 최적치는 다르지만, 일반적으로 약 1,300-약 65,000(상기 n 또는 m이 약 10-500에 상당한다)정도이다. 그리고, n 또는 m으로 표시하면, 200이하가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50-150의 범위이다.

본 발명에 따른 블록 코폴리머는, 상술한 바와같이 ABA형을 취할 수 있지만, AB형 블록 코폴리머가 바람직하다.

보다 구체적으로는, 일반식 (1-a) 로 나타나는 폴리머를 들 수 있다.

위의 식에서 B'는, 식

로 표시되는 반복단위를 포함하며, 여기서 a, b, c 및 d는 독립해서 5-100인 한 정수를 나타내고, n은 10-500, 바람직하게는 10-200, 더욱 바람직하게는 50-150인 정수를 나타낸다.

이와 같은 블록 코폴리머의 친수성 폴리머 세그멘트와 소수성 폴리머 세그멘트의 구성비율은 블록 코폴리머 중에서 각각의 모노머 환산에 따른 몰비로서, 친수성 폴리머 세그멘트가 적어도 50%를 차지할 필요가 있다. 만일 친수성 폴리머 세그멘트가 50몰% 미만일 경우에는, 충분한 혈액 또는 생체 적합성을 나타내는 조제물을 얻을 수 없는 경우가 생기기 때문이다. 바람직한 친수성 폴리머 세그멘트의 비율은 75몰% 이상, 보다 바람직하게는 80몰% 이상이다.

이상과 구성을 갖는 블록 폴리머는 친수성 폴리머 쇄를 구성하는 폴리머를 용해시키지만, 소수성 폴리머 쇄를 구성하는 폴리머는 실질적으로 용해되지 않는다. 선택용매중으로 분산시키면 수10nm-수μm의 지름을 갖는 미세한 미셀을 형성하며, 나아가 이 미셀은 소수성 폴리머 세그멘트를 코어로 하는 입자를 형성한다. 또한, 이 입자는 개념상 상기 코어의 표면상이 친수성 폴리머 세그멘트(폴리 HEMA)가 브러시 상으로 배치된 구조를 취해 높은 운동성을 갖는다는 특징이 있다. 이와 같은 선택용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 메탄올, 에탄올 및 이들의 수용액을 들 수 있다.

본 발명에 따라 제공되는 또하나의 바람직한 태양의 개질 폴리머로는, 일반식(Ⅱ)로 도시된 개질 폴리머를 들 수 있다.

`

상기 식에서 B"는, 식

으로 표시되며, X는 α-메틸-치환 또는 미치환 스티렌, 치환 또는 미치환 스티렌, C_1-20알킬(메타)아크릴레이트 및 디엔으로 이루어지는 군에서 선택되는 모노머 유래의 반복단위를 나타내며, Y는 연속기 L을 거쳐 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트 세그멘트가 공유결합된 중합성 불포화 결합에서 유래되는 폴리머 주 쇄부분을 나타낸다. 그리고, p는 0 또는 5이상인 정수를 나타내며, p와 q는 합계 5-500인 정수를 나타낸다.

L은, 식

으로 표시되는 연결기를 나타내며,

R은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,

n은 10-500인 정수를 나타낸다.

반복단위 X는 그 정의에서도 이해할 수 있듯이 락티드를 뺀, 식(Ⅰ)의 B에 대해 정의한 소수성 폴리머 쇄를 형성하는 모노머와 공통되는 모노머에서 유도된 단위를 의미한다. 따라서, 스티렌류의 치환기, 알킬(메타)아크릴레이트, 디엔 등에 대해서는 식(Ⅰ)의 B에 관한 설명을 참조할 수 있다.

반복단위 Y는 상기 정의에서 알 수 있듯이, 매크로머(macromer)에서 유도되는 단위이다. 이와 같은 매크로머로는, 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴 레이트)의 편 말단에 연결기 L을 거쳐 중합성, 특히 프리라디칼 중합성 불포화기를 갖는 것을 들 수 있다. 연결기 L은 라디칼 중합에 악영향을 미치지 않는 한 어떤 유기기라도 상관 없지만, 매크로머의 제조가 용이하다는 관점에서 보면,

인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로, Y는,

로 표시되는 매크로머 혹은 그와 유사한 매크로머에서 유도할 수 있는 반복단위인 것이 특히 바람직하다.

즉, 식(Ⅱ)로 도시된 개질 폴리머는, 상기의 모노머와 매크로머에서 그 자체가 공지인 라디칼 공중합에 의해 제조할 수 있지만 (p는 1이상), 매크로머의 단독중합으로 제조한 것이라도 무방하다(p는 0). 공중합의 경우, p대 q의 비율은 임의로 선택할 수 있지만, 일반적으로 5 : 95 - 95 : 5, 바람직하게는 10 : 90 - 50 : 50이다.

또한, 상기 매크로머는 4-비닐벤질 알콜 또는 아릴 알콜과 음이온 중합촉매로부터 대응하는 알콕시드를 생성시킨 후, 이 계에 수산기를 보호한 2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트를 가해 음이온 중합반응을 일으킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명에 따라 제공되는 또 하나의 바람직한 태양의 개질 폴리머로는, 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 개질 폴리머를 들 수 있다.

상기 식에서, B'''는 스테롤류에서 선택하여 그 수산기의 산소원자를 거쳐 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트와 공유결합하는 지질잔기를 나타내며, R은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,

n은 10-500인 정수를 나타낸다.

상기 스테롤류는 본 발명의 목적에 부합하는 것이라면, 화학합성되어진 것이나 혹은 천연 식물 또는 동물원에서 얻어지는 스테롤류 자체 또는 그것의 유도체라도 무방하다. 그렇지만, 입수하기에 용이하다는 관점에서 보면, 스테롤류는 식물 또는 동물원에서 얻어지는 것이 바람직하다. 이와 같은 스테롤류로는, 콜레스테롤, 콜레스타놀, 스티그마스테롤, 22-디하이드로스피너스테롤 에르고스테롤, 그래미스테롤, 라노스테롤 및 아그노스테롤 등을 들 수 있다.

이들 스테롤류는, 공통적으로 스테로이드 골격의 3위치에 수산기를 갖는 부피가 큰 지질로 분류할 수 있다. 따라서, 식(Ⅲ)의 개질 폴리머는 이 3위 치 수산기를 거쳐 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)가 공유결합한 구조를 갖는다. 이들 개질 폴리머의 제조는 상술한 매크로머의 제조법에 의거하여, 테트라하이드로퓨란(THF) 등의 불활성 용매중에서 스테롤류와 그 자체가 공지된 음이온 중합촉매로부터 대응하는 알콕시드를 생성시키며, 이어서 이 계에 수산기를 보호한 2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트를 가해 음이온 중합반응 하고 필요에 따라 수산기의 보호기를 탈리함으로써 적절하게 실시할 수 있다.

이렇게 얻어진 개질 폴리머는 상기식(Ⅰ)로 나타낸 블록 코폴리머와 마찬가지로 각종 형태로 성형할 수 있다.

상기에서 개시된 본 발명에 따른 개질 폴리머는, 분자 중의 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴 레이트)사슬이 높은 운동성을 나타내는데, 예를들면 유리 전이점이 약 45℃이하인 것이다. 또한, 바람직한 유리 전이점은 35℃이하이며, 이보다 더 바람직한 것은 25℃ 개질 폴리머로서 본 발명의 목적상 가장 적합하다. 예를들어, 2-하이드록시 에틸메타 아크릴레이트(HEMA)의 수산기를 보호한 모노머(Pro HEMA)의 음이온 중합 및 HEMA의 라디칼 중합을 통해 얻어진 폴리 HEMA(Poly HEMA)는 각각 80℃ 및 50℃의 유리 전이점을 갖는데 비해, 후술하는 실시예1 에서 제조된, 본 발명에 따른 폴리{4-[비스(트리메틸실릴)메틸스티렌]-블록-(2-하이드록시 에틸메타크릴레이트)}(BH10)은 유리 전이점이 11℃여서 편말단 운동성이 억제되어 있지 않은 전자의 폴리머에 비해 매우 낮은 유리 전이점을 갖는다는 것을 알 수 있다.

이와 같은 낮은 유리 전이점을 갖는 개질 폴리머는 후술하는 바와같이 체액 중의 성분, 예를들면 단백질이나 혈소판 등의 흡착성이 매우 낮다. 따라서, 본 발명에 따라 제공되는 개질 폴리머는 특히 체액과 접촉하는 상태에서 사용되는 의료용 부품 등으로 직접 제작되거나, 그 표면의 피복조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에서는 상기 개질 폴리머를 함유하는 용액 또는 분산액으로 조제된 생체 적합성 폴리머 조성물도 제공할 수 있다. 이 생체 적합성 폴리머 조성물을 의료용 부품 등에 사용하는 경우, 필요에 따라 조성물의 보전성을 높이기 위한 소재, 예를들면 플라스틱, 유리, 금속과 조합시켜 사용할 수 있다. 이와 같은 사용예로서 특히 의도하고 있는 것으로는, 인공심장, 투석막, 인공폐, 인공혈관, 콘택트렌즈, 카테테르 등을 들 수 있다. 그 밖에, 생체에서 유래되는 유체(체액)를 이용하여 각종 실험을 실시할 때의 시험관, 피펫 등에도 본 발명에 따른 조성물을 적절히 사용할 수 있다.

이하, 구체적인 예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만, 본 발명이 이들 예에만 국한되는 것을 의미하는 것은 아니다.

[실시예 1]

폴리{4-[비스(트리메틸실릴)메틸스티렌]-블록-(2-하이드록시 에틸메타크릴레이트)}의 제조

-74℃이하에서, 용매로 테트라 하이드로퓨란(THF)를 이용하여 모노머인 4-[비스(트리메틸실릴)메틸]스티렌(10mmol)(이하 BSMS) 및 개시제인 n-부틸리튬 (1mmol)을 각각 주사기로 주입하여 2시간 반응시켰다. 그 후, 1,1-디페닐에틸렌을 개시제의 3배 몰량 주입하여 30분간 더 교반시켰다. 이 계에 2-트리메틸 실릴옥시에틸메타 크릴레이트(90mmol)(이하 Pro-HEMA)를 적하시켜 계에 주입하고 1시간 반응시켰다. 반응정지는 메탄올로 하였고, 탈보호는 반응혼합물을 0.1N-HCl 몇방울 첨가한 증류수 중에 첨가함으로써 실시하였다. 이렇게 해서 표제의 블록 폴리머[폴리(BSMS)-블록-HEMA) 또는 BH10으로 약칭한다]를 정량적으로 얻을 수 있었다.

얻어진 블록 폴리머를 무수초산으로 에스테르화한 후, NMR 및 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의한 측정을 통해, 분자량 약 14,000(분자량 분포=1.1)이며, 폴리머 속의 BSMS 함량이 1몰%인 것이 확인되었다.

[실시예 2]

폴리(α-메틸스티렌-블록-HEMA)의 제조

-74℃이하에서, 용매로 THF를 이용하여 모노머인 α-메틸 스티렌(20mmol)(이하 α-MeSt) 및 개시제인 sec-부틸리튬의 촉매량을 각각 주사기로 주입하여 2시간 반응시켰다. 그 후, 1,1-디페닐에틸렌을 개시제의 3배 몰량으로 주사기로 주입하여 30분간 교반하였다. 이 계에 Pro-HEMA(80mmol)을 적하하여 계 중에 주입해 1시간 반응시켰다. 반응정지는 메탄올을 첨가하여 실시하였고, 탈보호는 반응혼합물을 0.1N-HCl을 몇방울 떨어뜨린 증류수에 첨가함으로써 실시하였다. 이렇게 해서 표제의 블록 폴리머가 정량적으로 얻어졌다. 얻어진 블록 폴리머를 무수안식향산으로 에스테르화한 후, NMR 및 GPC측정을 통해, 분자량 약 12,000이며 블록 폴리머 중의 α-MeSt함량이 20몰%인 것을 알았다. 이하, 본 실시예에서 얻어진 블록 폴리머를 MH20이라 약칭한다.

[실시예 3]

폴리(유산-블록-HEMA)의 제조

0℃이하에서, 용매로 THF를 이용하여 모노머인 락티드(20mmol) 및 개시제인 칼륨 에톡사이드(촉매량)를 각각 주사기로 용매에 주입하여 2시간동안 반응시켰다. 이 계를 -74℃로 내려, pro-HEMA(80mmol)를 적하시켜 계 속으로 주입하여 2시간 반응시켰다. 반응정지는 메탄올을 첨가해서 실시하였다. 이렇게 해서 표제의 블록 폴리머가 정량적으로 얻어졌다. 얻어진 블록 폴리머를 무수안식향산으로 에스테르화한 후, NMR 및 GPC측정한 결과, 분자량이 약 13,000이며 블록 폴리머 중의 유산함량이 20몰%인 것으로 확인되었다. 본 실시예에서 얻어진 블록 폴리머는 LH20으로 약칭한다.

[실시예 4]

(1) 폴리(HEMA) 매크로머의 제조

-30℃이하에서, 용매 THF에 개시제로서 4-비닐벤질 알콜(5mmol) 및 칼륨 나프탈렌(5mmol)을 가해 칼륨(4-비닐벤질 알콕시드)을 생성시켰다. 이 계에 Pro-HEMA(150mmol)을 가해 30분간 반응시켰다. 반응 후, 0.1NHCl을 몇방울 포함하는 증류수 속에 반응용액을 첨가함으로써 탈보호기 반응을 실시하였다. 이렇게 해서 표제의 매크로머가 정량적으로 얻어졌다. 얻어진 매크로머를 무수안식향산으로 에스테르화한 후, NMR, GPC로 분석한 결과, 이 매크로머는 분자량 4,000으로 편 말단에 정량적으로 비닐 벤질기를 갖는다는 사실을 확인하였다.

(2) 폴리(스티렌-그래프트-HEMA)의 제조

상기 (1)에서 얻어진 폴리(HEMA)매크로머(15g), 스티렌(5g), 벤젠(20mL) 및 아조비스이소부티로니트릴(0.1g)을 유리앰플관에 넣어 동결, 탈기(脫氣), 봉관(封管)한 후, 60℃에서 24시간 반응시켰다. 생성물을 디에틸에텔에 첨가함으로써 표제의 폴리머가 정량적으로 얻어졌다. 얻어진 폴리머를 무수안식향산으로 에스테르화한 후, NMR, GPC를 이용한 분석을 통해 분자량 60,000이고 폴리스틸렌/폴리(HEMA) : 중량조성 75/25인 그래프트 폴리머인 것을 확인하였다. 이 폴리머는, 이하 GSH라 약칭한다.

[실시예 5]

콜레스테롤 말단화 폴리(HEMA)의 제조

4-비닐벤질 알콜 대신 콜레스테롤(5mmol)을 사용하는 것 외에, 실시예 4(1)에 기재되어 있는 방법을 반복하였다. 이렇게 해서 콜레스테롤을 분자 말단에 정량적으로 갖는, 분자량 4,500인 표제의 폴리머를 얻었다. 이 폴리머는, 이하 Col-PHEMA로 약칭한다.

[시험예]

각종 폴리머의 유리 전이점

각종 폴리머의 폴리(HEMA)쇄의 운동성을 알기위해 시차열분석계를 이용, 유리 전이점을 구하였다. 비교예로서, 분자의 편 말단에 본 발명의 개질 폴리머와 같은 소수성기를 갖지않는 폴리HEMA와, 기타 본 발명에 의한 폴리머 또는 그래프트 폴리머의 폴리 HEMA 이외의 부분을 구성하는 호모폴리머에 대해서도 마찬가지로 유리 전이점을 구하였다. 그 결과를 하기의 표1에 나타내었다.

시 료	유리 전이점(℃)
(비 교)
폴리(HEMA)
(Pro HEMA의 음이온 중합에 의한다)	80
폴리(HEMA)(라디칼 중합에 의한다)	50
폴리(BSMS)(라디칼 중합에 의한다)	160
폴리(스티렌)(라디칼중합에의한다)	100
폴리(α-메틸 스티렌)	130
폴리(락티드)	45
비교예 1 (하기의 랜던 코폴리머)	60

(발 명)
BH10(실시예 1)	11
MH20(실시예 2)	18
LH20(실시예 3)	20
GSH(실시예 4)	9
Col-PHEMA(실시예 5)	22

표에서 보면, 본 발명의 개질 폴리머는, 대응하는 호모 폴리머 등에 비해 매우 낮은 유리 전이점(Tg)을 나타낸다(높은 운동성을 갖는다)는 사실을 알 수 있다.

[실시예 6]

고분자 미셀의 형성 및 필름으로의 캐스트

실시예 1에서 얻어진 블록 코폴리머(BH10)100mg을 20mL의 디메틸포름 아미드(DMF))에 분산시시켰다. 얻어진 분산액의 동적 광산란을 측정한 결과, 약 100nm의 미셀이 형성된다는 것을 확인할 수 있었다.

이 분산액을 테플론상에 캐스트하여, 막의 두께가 약 100μm인 필름을 제작하였다. 이 필름의 수중 평형팽윤도를 측정해 보았더니 약 80%였다. 이에 대해, 호모폴리머(폴리HEMA)자체를 디메틸포름아미드로부터 캐스트한 필름의 수중 평형팽윤도는 30-40%였다.

본 발명에 따른 소수성 세그멘트와 친수성 세그멘트를 갖는 블록 코폴리머의 선택성 용매로부터 캐스트한 필름이, 친수성 세그멘트만으로 이루어진 폴리머로부터 캐스트한 필름보다 훨씬 함수성이 풍부하다는 것을 보여주고 있다.

또한, 이 BH10 필름표면의 습윤성을 나타내는 접촉각(cosθ)은 0.55로서 폴리 HEMA(θ=0.3)보다 매우 크다는 사실도 확인되었다.

[비교예 1]

라디칼 중합으로 생성된 BSMS와 HEMA의 랜덤코폴리머(폴리BSMS-co-HEMA)인

를 실시예 6과 동일한 방법으로 동적 광산란을 측정하였지만, 고분자 미셀의 형성은 확인되지 않았다. 이 용액을 테플론상에 캐스트하여 막 두께가 약 100μm인 필름을 형성하였다. 이 막의 수중 평형팽윤도는 25%이고, 습윤성(cosθ)은 0.25였다.

[비교예 2]

실시예 1에서 합성한 블록 코폴리머(BH10)를 양 세그멘트의 좋은 용매인 피리딘에 용해시키고, 실시예 2와 동일한 방법을 동적 접촉각 및 광산란을 측정한 결과, cosθ는 0.28이었으며, 미립자(고분자 미셀)는 관측되지 않았다.

[실시예 7]

BH10의 표면처리제로서의 특성

상기 BH10을 이용하여 유리 플레이트상의 표면처리를 실시하였다. 방법은 상기 BH10의 DMF용액(0.5%)중에 유리 플레이트를 넣어(침지법) 코팅하였다. 이와 같이 해서 얻어진 표면과 아무것도 씌우지 않은 유리표면을 비교해서 혈소판의 점착(혈소판의 회수율에서 얻었다) 및 활성화(세포내 Ca이온 레벨로 얻었다)를 비교검토한 결과, BH10으로 표면을 코팅한 것은 극단적으로 혈소판의 점착 및 활성화가 억제되어 있다는 사실을 알았다. 이 결과, 전자현미경(SEM)을 이용하여 각각의 표면에 점착된 혈소판의 형태를 관찰한 결과에서도 마찬가지 경향을 확인하였다. 즉, 유리표면을 BH10으로 표면처리하게 되면 매우 우수한 혈액 적합성을 유리 표면에 부여할 수 있다는 사실을 알았다.

( 혈소판의 점착 측정 )

혈소판 부유액의 조제

일본 백색종 토끼의 대퇴부 동맥에서 채취한 혈액에 3.8%의 구연산 나트륨 10(용량/용량)%를 첨가한 후, 원심분리법(1200rpm, 20분, 240G)을 통해 많은 혈소판 혈장(PRP)을 얻었다. 다시 원심분리(1500rpm, 12분, 380G)하여 혈소판 펠릿을 얻었다. 이 펠릿을 Ca²⁺및 Mg²⁺를 포함하지 않는 행크스 완충액(Hanks Buffer)에 재부유시키고, 계속해서 세포막 투과성의 Fura2-AM을 첨가한 후, 37℃에서 45분간 인큐베이터하여 Fura2-AM을 세포내로 봉입하였다. 그 후, 세포밖의 Fura2-AM을 제거하기 위해 혈소판을 2회 세정하여, 혈소판 농도를 2-3×10⁸cell/mL로 조정하였다.

위에서 조제한 혈소판 부유액을 BH10 표면에 10분간 접촉시킨 결과, 혈소판의 5%가 표면에 흡착되었다. 동일 조건하에서 유리, 폴리PHEMA, 폴리BSMS 표면을 조사해 보았더니, 각각 50%, 30%, 40%가 흡착되었다.

이들 조건하에서 흡착되지 않은 혈소판 내의 칼슘이온 농도를 측정한 결과, BH10, 유리, 폴리PHEMA, 폴리PBSMS에서 각각 200nmol/L, 900nmol/L, 400nmol/L, 700nmol/L와 BH10표면에 접촉시킨 혈소판의 활성화가 매우 억제되어 있다는 사실을 알았다.

상기의 혈소판 점착성은 각 표면과 접촉 후의 액중에 부유하고 있는 혈소판의 수를 콜터 카운터(Model 2BI, Coulter Electronics Inc.)를 통한 계수의 결과로부터 환산하였다. 한편, 칼슘이온의 농도는 T.J.Rink등의 FEBBS LETTER, 1982, VOL.148,21에 기재되어 있는 방법에 따라 측정하였다.

[비교예 3]

상기 비교예 2에 따라 조제한 BH10의 피리딘(친수성 세그멘트 및 소수성 세그멘트 모두 용해시킨다)용액으로부터 캐스트한 필름 표면을, 실시예 7과 동일한 방법으로 혈소판 점착성 및 미점착 혈소판의 칼슘농도에 대해 측정하였다. 혈소판의 35%가 상기표면에 흡착되어, 상기 칼슘이온 농도는 500nmol/L로 높은 활성화 값을 나타내었다.

[실시예 8]

실시예 7과 마찬가지로, BH10의 DMF용액[0.5(중량/중량)%]중에 폴리스티렌스트립, 폴리 HEMA 막, 염화비닐판, 폴리메타크릴산 메틸(PMMA)판을 각각 1분간 침지한 후 건조시켰다. 이들 표면에 따른 혈소판 점착성 및 칼슘이온 활성화에 대해 측정하였다.

결과를 하기의 표 2에 정리하였다.

	혈소판 흡착 (%)	[Ca++] (nmol/L)
폴리스티렌	3	150
폴리 HEMA	2	160
염화비닐	8	180
PMMA	5	100

본 발명의 블록 폴리머 조제물에 의한 유리표면의 처리와 마찬가지로, 상기 처리를 통해 각종 플라스틱 표면의 혈액 적합성이 매우 향상하고 있는 것을 알 수 있다.

[실시예 9]

실시예 2, 3, 4 및 5에서 얻어진 폴리머 MH20, LH20, GSH 및 Col-PHEMA를, 선택용매로서 메탄올을 사용한 것 외에 실시예 6과 마찬가지로, 각각의 분산액으로 유리표면처리를 실시하였다. 분산액 중의 입경 및 처리 유리표면의 혈소판 점착성과 칼슘농도에 대해 상기의 방법을 이용해 측정하였다. 그 결과를 하기의 표 3에 나타내었다.

	입경(nm)	혈소판흡착(%)	[Ca++](nmol/L)
MH20	80	4	200
LH20	120	10	180
GSH	-	2	100
Col PHEMA	-	8	200

본 발명에 따라서, 각종표면, 특히 의료용구 표면에 혈액 또는 생체 적합성을 부여할 수 있는 개질 폴리머 조성물을 제공할 수 있다. 예를들면, 수술용 카테테르를 본 발명의 조성물로 표면처리하면, 고성능 카테테르를 제작할 수 있다. 현재, 6mm이하인 아주 미세한 인공혈관을 만드는 것은 실질적으로 불가능하지만, 본 제조물을 이용하면, 다른 재료로 만든 인공혈관의 표면을 코팅하는 것 만으로도 혈액 적합성이 뛰어난 미세 인공혈관을 만들 수 있다. 이와 같은 이점은 특히 본 조제물(특히 성형품)의 표면이 매우 저하된 혈소판 점착성 및 혈액성분 활성화 특성을 가짐으로써 달성되어진다. 이와같이 해서 본 발명은 의료관련 산업에 이용할 수 있게 된다.

Claims

친수성 폴리머 쇄로서 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트를 분자중에 함유하는 개질 폴리머에 있어서,

(A) a) 1 또는 2개의 상기 세그멘트가 그 편 말단에서 소수성 폴리머 쇄에 결합되어 있거나,

b) 그래프트 쇄로서 복수의 상기 세그멘트가 그 편 말단 단말에서 중심 폴리머 쇄에 결합되어 있거나, 또는

c) 상기 세그멘트가 그 편 말단에서 부피가 큰 지질잔기에 결합되어 있으며, 동시에

(B) 유리 전이점이 약 45℃이하인 것을 특징으로 하는 개질 폴리머.
제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 로 표시되는 개질 폴리머.

상기 식에서, B는 음이온 중합촉매를 이용해 얻어지는 폴리(α-메틸-치환 또는 미치환 스티렌), 폴리(치환 또는 미치환 스티렌), 폴리 락티드, 폴리(알킬(메타)아크릴레이트) 및 폴리(디엔)과, 이들의 코폴리머의 리빙폴리머로 이루어져 있는 군으로부터 선택된 편 말단 또는 양 말단 리빙 폴리머에서 유래하는 폴리머 세그멘트를 나타내며,

R은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,

m 및 n은 독립적으로 10-500인 정수를 나타내는데 점선은 그렇게 연결된 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트 세그멘트)가 존재하는지의 여부를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 일반식( Ⅰ-a ) 로 표시되는 개질 폴리머.

위의 식에서 B'는 식

로 표시되는 반복 단위를 포함한 음이온 리빙중합에서 유래되는 세그멘트를 나타내며, 여기서

a, b, c 및 d는 독립적으로 5-100인 한 정수를 나타내고 n은 10-500인 정수를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 개질 폴리머.

상기 식에서, B"는 식,

으로 표시되며, X는 α-메틸-치환 또는 미치환 스티렌, 치환 또는 미치환 스티렌, C_1-20알킬(메타)아크릴레이트 및 디엔으로 이루어져 있는 군으로부터 선택된 모노머 유래의 반복단위를 나타내며, Y는 연속기 L을 거쳐 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트가 공유결합한 중합성 불포화결합에서 유래된 폴리머 주 쇄부분을 나타내고, p는 0 또는 5이상의 정수를 나타내며, p 와 q는 합계 5-500인 정수를 나타낸다.

L은, 식,

로 표시되는 연결기를 나타내고,

R은 수소원자 또는 메틸기를 나타내며,

n은 10-500인 정수를 나타낸다
제 4 항에 있어서, X가, 식

으로 표시되며, Y-L이

로 표시되는 개질 폴리머.
제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 개질 폴리머.

상기 식에서, B'''는 스테롤류에서 선택되어, 그 수산기의 산소원자를 거쳐 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트와 공유결합하는 지질잔기를 나타내며,

R은 수소원자 또는 메틸기를 나타내고,

n은 10-500인 정수를 나타낸다.
제 6 항에 있어서, 스테롤류가 동물 또는 식물공급원에서 얻어지는 개질 폴리머.
제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한항에 기재된 개질 폴리머를 함유하는 용액 또는 분산액으로 조제된 생체 적합성 폴리머 조성물.
제 8 항에 있어서, 용매가, 폴리(2-하이드록시 에틸(메타)아크릴레이트)세그멘트로 이루어진 폴리머는 용해시키지만, 소수성 폴리머 세그멘트 또는 지질부분으로 이루어진 폴리머, 또는 지질은 용해시키지 않는 생체 적합성 폴리머 조성물.
의료용 부품 또는 기구 표면에 혈액 또는 생체 적합성을 부여하기 위한 제1항 내지 제7항중 어느 한항에 기재되어 있는 개질 폴리머를 포함하는 폴리머 조성물.