JP4824151B2 - 末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体皮膜を有するガラス基材及び皮膜形成剤 - Google Patents
末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体皮膜を有するガラス基材及び皮膜形成剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体適合性に優れ、医用材料として有用であると共に、末端官能基を用いた化学修飾剤としても有用な末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体皮膜を有するガラス基材及び皮膜形成剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン基含有重合体は、生体膜に由来するリン脂質類似構造に起因する血液適合性、補体非活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性に優れている。また、防汚染性、保湿性等の優れた性質を有することが知られている。それぞれの機能を生かした生体関連材料の開発を目的とした重合体の合成およびその用途開発が行われてきている（例えば、Ｙ．Ｉｗａｓａｋｉ、Ｋ．Ｋｕｒｉｔａ Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ ＶＯＬ６，Ｐ４４７）。
また特開平６−３１３００９号公報には、末端官能基ホスホリルコリン基含有重合体として、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基と、メルカプト基を有する連鎖移動剤を用いて重合末端に官能基を導入したホスホリルコリン基含有重合体が開示されている。
しかし、前記の技術では、これらの官能基では、ガラスや金属に対する反応性がないため、ガラスや金属に対する修飾剤としての有効性がないなど問題があった。
【０００３】
また、特表平７−５０２０５３号公報には、ガラスや金属に対する修飾可能なホスホリルコリン単量体と３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレートとの共重合体が開示されているが、この技術では、主鎖にそって部分的に側鎖が強く束縛されるので、ホスホリルコリン基の効果を十分に発揮することができないなど問題があった。
【０００４】
またさらに、特表平６−５１０３２２号公報には、プライマーとして表面に３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレートを結合させた後、ホスホリルコリン基含有単量体をグラフト重合させる技術が開示されている。前記の技術では、得られた表面は、ホスホリルコリン基含有重合体で覆われているために高い性能を有するが、この技術では、プライマーが必要でありグラフト化するために無酸素状態にする必要があることなど技術的に困難な点が多くまた未反応の単量体が多く収率が低い問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、優れた生体適合性を有する末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体の皮膜を有するガラス基材を提供することにある。
本発明の第２の目的は、前記ガラス基材の製造に用いるガラス基材用皮膜形成剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明らは、前記の問題点に鑑み鋭意検討した結果、特定の連鎖移動剤を用いて、ホスホリルコリン類似基含有単量体を重合すると、新規末端官能性のホスホリルコリン類似基含有体が得られる知見を得て、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔２〕である。
〔１〕下記の式［Ｉ］
【０００７】
【化４】
【０００８】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2及びＹlは、同一又は異なる基であって水素原子またはメチル基を示し、Ｙ2は、−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基、アルコキシ置換アルキル基、ポリオキシアルキレン基またはアルコキシポリオキシアルキレン基を示す）、カルボン酸基、アミド基、アミド誘導体基、ピロリドン基、フェニル基、またハロゲン置換フェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なる基であって炭素数１〜１０の炭化水素基、または置換炭化水素基を示す。Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なる基であって炭素数１〜６の炭化水素基または置換炭化水素基を示す。ｇ、ｈは１〜３の整数、ｍは２〜４の整数、またｎ１は１〜１０，０００の整数、ｎ２は１〜１，０００の整数、ｎ３は０〜１０，０００の整数を示す。〕で示される分子量５００〜１，０００，０００の末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体を表面に固定した、該重合体皮膜を有するガラス基材である。
【００１４】
〔２〕前記〔１〕の式［Ｉ］で示される末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体をエタノールに溶解した溶液を有効成分とするガラス基材用皮膜形成剤。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体（以下ＰＣ重合体と略す）は、下記式［Ｉ］
【００１７】
【化７】
【００１８】
で示される重合体である。
ここで式中、Ｘ1、Ｘ2及びＹlは、同一又は異なる基であって水素原子またはメチル基を示し、Ｙ2は、−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基、アルコキシ置換アルキル基、ポリオキシアルキレン基またはアルコキシポリオキシアルキレン基を示す）、カルボン酸基、アミド基、アミド誘導体基、ピロリドン基、フェニル基、またハロゲン置換フェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なる基であって炭素数１〜１０の炭化水素基または置換炭化水素基示す。Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なる基であって炭素数１〜６の炭化水素基または置換炭化水素基を示す。
前記のＰＣ重合体において、ｇ、ｈは１〜３の整数、ｍは２〜４の整数を示す。またｎｌは１〜１０，０００の整数、ｎ２は１〜１，０００の整数、ｎ３は０〜１０，０００の整数を示す。この際ｎ１及びｎ３が１０，０００を、ｎ２が１，０００を超える場合には、製造が困難である。
前記ＰＣ重合体の具体例としては、例えば、下記式［IV］〜［Ｘ］で表わされる化合物等を挙げることができる。
【００１９】
【化８】
【００２０】
【化９】
【００２１】
【化１０】
【００２２】
【化１１】
【００２３】
【化１２】
【００２４】
【化１３】
【００２５】
【化１４】
【００２６】
前記ＰＣ重合体を合成する方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、下記の式［II］
【００２７】
【化１５】
【００２８】
〔式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なる基であって水素原子またはメチル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なる基であって炭素数１〜１０の炭化水素基、または置換炭化水素基を示す。またｍは２〜４の整数を示す。〕
で示されるホスホリルコリン類似基含有単量体（以下ＰＣ単量体と略す）を単独で、若しくは前記ＰＣ単量体と他の共重合可能な単量体の単量体組成物を、ラジカル重合開始剤の存在下、特定の含イオウ連鎖移動剤を用いて重合させる方法等により得ることができる。
【００２９】
前記ＰＣ単量体としては、具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシ−１−メチルエチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシエトキシエチルホスホリルコリン、β−（２’−（メタ）アクリロイルオキシ−１−メチルエトキシ）−プロピルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシジエトキシエチルホスホリルコリン、さらに、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート等が挙げられる。、
より好ましくは、入手性などから、後記の式［XII］で示される、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート｛＝２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンともいう（以下ＭＰＣと略記する）｝が挙げられる。
なおここで、ホスホリルコリン類似基としては、下記の式［XI］
【００３０】
【化１６】
【００３１】
〔ここで、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよく炭素数１〜１０の炭化水素基、または置換炭化水素基を示す。またｍは２〜４の整数を示す。〕
で示される基である。また、ＭＰＣは、下記の式［XII］
【００３２】
【化１７】
【００３３】
で示される。
【００３４】
また前記ＰＣ単量体と共重合可能なビニル単量体としては、下記式［XIII］
【００３５】
【化１８】
【００３６】
〔式中、Ｙlは、水素原子又はメチル基を示し、Ｙ2は−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基、アルコキシ置換アルキル基、ポリオキシアルキレン基またはアルコキシポリオキシアルキレン基を示す）、カルボン酸アミド基、アミド誘導体基、ピロリドン基、フェニル基又はハロゲン置換フェニル基を示す。〕
で示される単量体等を挙げることができる。
【００３７】
前記の式［XIII］で示されるビニル単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸トリデシル等の（メタ）アクリル酸アルキル；（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル；（メタ）アクリル酸−２−エトキシエチル、ポリ（オキシアルキレン）モノ（メタ）アクリル酸エステル、アルコキシ（ポリオキシアルキレン）モノ（メタ）アクリル酸エステル等のエーテル基含有単量体；（メタ）アクリル酸；（メタ）アクリル酸アミド、（メタ）アクリル酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン等の含窒素単量体；スチレン、クロロスチレン、クロロメチルスチレン、α−メチルスチレン等のスチレン系単量体等が挙げられる。これらのビニル単量体は、１種ないし２種以上の混合物を使用することができる。
より好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、（メタ）アクリル酸等を挙げることができる。
【００３８】
本発明において用いられる含イオウ連鎖移動剤としては、下記の式［III］
【００３９】
【化１９】
【００４０】
〔式中、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なる基であって炭素数１〜６の炭化水素または置換炭化水素基である。また、ｇ、ｈは１〜３の整数を示す。〕
で示される少なくとの１個のアルキルオキシシリル基とかつチオール基を有する化合物である。
具体的には、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリプロポキシシラン、３−メルカプトプロピルトリブトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリフェノキシシラン、２−メルカプトエチルトリメトキシシラン、２−メルカプトエチルトリエトキシシラン、２−メルカプトエチルトリフェノキシシラン、メルカプトメチルトリメトキシシラン、メルカプトメチルトリエトキシシラン、メルカプトメチルトリフェノキシシラン、ジメトキシ−３−メルカプトプロピルメチルシラン、ジエトキシ−３−メルカプトプロピルエチルシラン、ジプロポキシ−３−メルカプトプロピルプロピルシラン、ジフェノキシ−３−メルカプトプロピルフェニルシラン等が挙げられる。これらの連鎖移動剤は１種または２種以上を用いてもよい。また市販品を使用してもよい。より好ましくは、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ジメトキシ−３−メルカプトプロピルメチルシラン、メルカプトメチルトリメトキシシランが挙げられる。
この際、重合反応をより円滑に行うために溶媒を用いてもよく、該溶媒としては、単量体が可溶であるもの、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、酢酸エチル等が挙られる。またさらに、用いる溶媒としては、これらの混合物等を挙げることができる。より好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を挙げることができる。
【００４１】
また、前記重合反応を開始する開始剤としては、通常のラジカル開始剤であれば特に限定されるものではないが、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスマレノニトリル、ベンゾイルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ジイソプロピルペルオキシカーボネート、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等を挙げることができる。
【００４２】
前記ＰＣ重合体の数平均分子量は、生体適合性、高分子材料としての強度の点から５００〜１，０００，０００、特に好ましくは、２，０００〜５００，０００となるように合成する。ＰＣ重合体の数平均分子量が５００未満の場合強度が低下し、１，０００，０００を超えると合成が困難なので使用できない。
【００４３】
前記ＰＣ重合体を合成する際の単量体濃度は、前記分子量となるように、０．１ｍｏｌ／リットル〜１０ｍｏｌ／リットルが好ましく、特に０．２〜１ｍｏｌ／リットルが望ましい。また連鎖移動剤の濃度比〔Ｓ〕／〔Ｍ〕は、前記単量体濃度に対して、０．００５〜２の範囲が好ましく、特に０．０１〜１が望ましい。更にラジカル開始剤の濃度比〔Ｓ〕／〔Ｉ〕は、該ラジカル開始剤濃度に対して、前記連鎖移動剤濃度が１．０〜５００、特に１．０〜２００の範囲となるように添加するのが望ましい。重合温度は２０〜１００℃が好ましく、特に３０〜９０℃が望ましい。重合時間は１〜７２時間程度である。更にまた前記ＰＣ単量体と他の共重合可能なビニル単量体とを共重合させる場合、前記ビニル単量体は全量に対し、９５〜０モル％の範囲であるのが好ましい。９５モル％を越えるとＰＣ単量体による生体適合性の効果が発現しないので好ましくない。
【００４４】
【発明の効果】
本発明に用いる末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体は、新規な重合体であり、リン脂質類似極性基であるホスホリルコリン類似基を高分子の側鎖に有しているため、生体膜類似構造を形成しており、優れた生体適合性を示す。また蛋白質、血球等の生体成分との吸着が少ないため、人工血管、血液透析膜、カテーテル、コンタクトレンズ、血液フィルター等の生体成分と接触するような医用材料等に用いることができる。
前記ＰＣ重合体の製造方法は、ＰＣ単量体を特定の連鎖移動剤を用いて重合するので、ＰＣ重合体を容易に収率よく製造することができる方法である。また、前記ＰＣ重合体は、末端にシリル基とホスホリルコリン類似基を含有する重合体であり、特にガラス表面等に結合して、耐久性のある生体適合性を付与することができるので、検査や医療診断において有用である。
【００４５】
【実施例】
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。
次に用いた測定方法、試験方法等を以下に示した。
Ａ；分子量測定（ＧＰＣ）
得られたＭＰＣ重合体粉末を用い、０．５重量％の濃度になるよう２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた重合体溶液を調製した。この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、試験溶液とした。
なお、ＧＰＣ分析の測定条件はつぎのとおりである。
＜測定条件＞
カラム；ＯＨｐａｋＳＢ８０６Ｍ ＨＱとＯＨｐａｋＳＢ８０２５ＨＱ（直列）
溶出溶媒；２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
混合溶媒、
標準物質；ポリエチレングリコール（ポリマー・ラボラトリー社製）、
検出；示差屈折計、
重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量測定（Ｍｎ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の計算；東ソー社製インテグレーター内蔵分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、
流速；１．０ｍＬ／分、
試料溶液使用量；１００μＬ、
カラム温度；４０℃。
【００４６】
Ｂ；共重合体組成比の測定
得られたＰＣ重合体粉末０．５ｇを用いて、ケルダール法により窒素（Ｎ）量を検出して、重合体中のＭＰＣの含量を算出した。
【００４７】
Ｃ；表面の元素分析
Ｘ線光電子分光計（＝ＸＰＳ分析と略す。機種はＥＳＣＡ Ａ−２００、ＳＩＥＮＴＡ社製）を用いて、 試料の膜を作製したコーテイングプレートの表面の元素分析を行った。
光電子放出角度は９０度、測定深さは試料表面から１００オングストロームで、リン（Ｐ）スペクトル、珪素（Ｓｉ）スペクトルを分析して、Ｐ／Ｓｉの強度比で示した。
【００４８】
Ｄ；血小板粘着試験
作製した試料のコーテイングプレート（ガラス基材；１８ｍｍ円形板）を２４穴培養用プレートにセットした。そこに生理的リン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略す）１．０ｍｌを加えて、１６時間インキュベートした。終了後、ＰＢＳを除去することにより表面を平衡化させた。この平衡化させたプレートにウサギ多血小板血漿（以下、ＰＲＰと略す）１．０ｍｌを加え、室温で３時間インキュベートした。終了後、ＰＲＰを取り除き、１．５ｍｌのＰＢＳで３回洗浄した。洗浄終了後、２．５Ｖ％のグルタルアルデヒドを含む１．５ｍｌのＰＢＳを加えて室温で２時間インキュベートすることによって粘着した血小板を固定化した。
粘着した血小板は金蒸着機（ＳＣ−７０１ＡＴ、Ｑｕｉｃｋ Ａｕｔｏ Ｃｏａｔｅｒ、ＳＡＮＹＵ ＤＥＮＳＨＩ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，製）を用いて、金蒸着した。その後試料を走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−５４００、ＪＯＥＬ社製）で、観察して２０μｍ×２０μｍの視野に吸着した血小板の数を測定した。
【００４９】
製造例１
メタノール３０ｍｌと、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）０．３ｍｏｌ／リットルと、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン０．０６ｍｏｌ／リットルと、ベンゾイルペルオキシド０．００３ｍｏｌ／リットルとを用い、封管法により凍結脱気した。真空封管後５０℃で６時間重合させた後、反応溶液をクロロホルム中に滴下し、沈殿を収集した。得られた沈殿を洗浄、減圧乾燥して、下記式［XIV］
【００５０】
【化２０】
【００５１】
で示される重合体を得た。
ただし、式中のｎ１は１〜１００００の整数を示す。得られた重合体は、前ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により数平均分子量を測定し、更に収率、分子量、末端基、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。この際コリンのＩＲ波長は９７０ｃｍ-1だった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析の結果を図１に、結果を表１に示す。
なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析の結果は次のとおりであった。
1Ｈ−ＮＭＲの結果；（δ（ｐｐｍ））
０．８５、１．０５、１．２０、２０．５、３．２０、３．６０、３．９５、４．１５、４．２５にピークを認めた。
なお通常の基準物質のＴＭＳを使用せず、Ｓｉ末端のプロトンを基準として示す。末端のシリル基の結合は、1Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００５２】
製造例２、３
ＰＣ単量体の組成を表に示したように代えた以外は製造例１と同様にして、製造例２、３を行なって重合体を得た。各測定結果を表１に示す。なお、製造例２では、ＭＰＣ０．１６ｍｏｌ／ｌ（リットル）、共重合用単量体としてブチルメタクリレート（ＢＭＡ）０．０４ｍｏｌ／ｌを使用した以外は製造例１に準じて重合した。製造例３では、ＭＰＣ０．１２ｍｏｌ／ｌ、共重合用単量体として２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２−ＨＥＭＡ）０．０８ｍｏｌ／ｌ、さらに連鎖移動剤としてジメトキシ−３−メルカプトプロピルメチルシランを用いて重合した。
【００５３】
【表１】
【００５４】
比較例１
公知の方法によりＭＰＣの単独重合体を得た。分子量は３０，０００であった。
比較例２
公知の方法により（ＭＰＣ）０．９−（３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン）０．１（モル比）の反応を行った。分子量８６，０００であった。
【００５５】
比較例３；３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン−ＭＰＣグラフト化物
３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン（ＳｉＭＡと略す）の１重量％メタノール溶液でガラス基材をコーテイングした後、１００℃で６０分間乾燥し、０．２ｍｏｌ／ｌ ＭＰＣメタノール溶液に浸漬し、窒素ガスを３０分間バブリングした。その後、開始剤としてパーブチルＮＤ ０．０１ｍｏｌ／ｌを加えて重合し、水で十分洗浄した後、試験を行った。
【００５６】
実施例１、比較例１〜４；ガラス密着試験
製造例１で得られたＰＣ重合体、又は上記比較例１〜３で得られた重合体の１重量％エタノール溶液を用いて、その中にガラス基材（直径１８ｍｍ円形）を浸漬した後、引き上げて乾燥して、ガラス表面に皮膜を形成した。その後１００℃の恒温槽中で、３０分間加熱処理して、重合体を処理したガラス基材を作成した。その後、前記のＸＰＳの測定方法により、表面の分析を行った。さらに、その後前記の試料を３日間水中に浸漬した後、前記と同様にして、表面分析を行った。結果を表２に示す。また比較例４として、未処理のガラス基材のみを使用して試験した。その結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
【００５８】
実施例１、比較例１〜４；血小板粘着試験
前記実施例１、比較例１〜３と同様にして得た、ガラス基材に重合体を処理したもの及び比較例４のガラス基材を試料として、前記のＤの血小板粘着試験の方法に従い評価を行った。結果を表２に合わせて示す。
【００５９】
以上の結果から、ＸＰＳ分析の結果、本発明の処理したガラス基材には、ＭＰＣ重合体由来のリン（Ｐ）、シリル（Ｓｉ）基が存在することがわかる。このことから、本発明の実施例は、ガラス表面上に強固に結合して皮膜ができており、ＰＣ基が表面に強く偏在していることがわかる。また本発明の実施例は、比較例のポリＭＰＣを表面処理した場合は溶解して表面からとれてしまうのに比べて、ガラス基材に存在することが分かる。末端Ｓｉ基の重合体である実施例１は、比較例１、２、３、４に比べて血小板の付着が少ないことがわかる。また、実施例１は、比較例１〜４に比べて血小板の形状が球状に近く変性されにくかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、製造例１の化合物の1Ｈ−ＮＭＲのチャートである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体適合性に優れ、医用材料として有用であると共に、末端官能基を用いた化学修飾剤としても有用な末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体皮膜を有するガラス基材及び皮膜形成剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ホスホリルコリン基含有重合体は、生体膜に由来するリン脂質類似構造に起因する血液適合性、補体非活性化、生体物質非吸着性等の生体適合性に優れている。また、防汚染性、保湿性等の優れた性質を有することが知られている。それぞれの機能を生かした生体関連材料の開発を目的とした重合体の合成およびその用途開発が行われてきている（例えば、Ｙ．Ｉｗａｓａｋｉ、Ｋ．Ｋｕｒｉｔａ Ｋ．Ｉｓｈｉｈａｒａ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｅｄｎ ＶＯＬ６，Ｐ４４７）。
また特開平６−３１３００９号公報には、末端官能基ホスホリルコリン基含有重合体として、カルボキシル基、水酸基またはアミノ基と、メルカプト基を有する連鎖移動剤を用いて重合末端に官能基を導入したホスホリルコリン基含有重合体が開示されている。
しかし、前記の技術では、これらの官能基では、ガラスや金属に対する反応性がないため、ガラスや金属に対する修飾剤としての有効性がないなど問題があった。
【０００３】
また、特表平７−５０２０５３号公報には、ガラスや金属に対する修飾可能なホスホリルコリン単量体と３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレートとの共重合体が開示されているが、この技術では、主鎖にそって部分的に側鎖が強く束縛されるので、ホスホリルコリン基の効果を十分に発揮することができないなど問題があった。
【０００４】
またさらに、特表平６−５１０３２２号公報には、プライマーとして表面に３−トリメトキシシリルプロピルメタクリレートを結合させた後、ホスホリルコリン基含有単量体をグラフト重合させる技術が開示されている。前記の技術では、得られた表面は、ホスホリルコリン基含有重合体で覆われているために高い性能を有するが、この技術では、プライマーが必要でありグラフト化するために無酸素状態にする必要があることなど技術的に困難な点が多くまた未反応の単量体が多く収率が低い問題があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の第１の目的は、優れた生体適合性を有する末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体の皮膜を有するガラス基材を提供することにある。
本発明の第２の目的は、前記ガラス基材の製造に用いるガラス基材用皮膜形成剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明らは、前記の問題点に鑑み鋭意検討した結果、特定の連鎖移動剤を用いて、ホスホリルコリン類似基含有単量体を重合すると、新規末端官能性のホスホリルコリン類似基含有体が得られる知見を得て、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔２〕である。
〔１〕下記の式［Ｉ］
【０００７】
【化４】
〔式中、Ｘ1、Ｘ2及びＹlは、同一又は異なる基であって水素原子またはメチル基を示し、Ｙ2は、−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基、アルコキシ置換アルキル基、ポリオキシアルキレン基またはアルコキシポリオキシアルキレン基を示す）、カルボン酸基、アミド基、アミド誘導体基、ピロリドン基、フェニル基、またハロゲン置換フェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なる基であって炭素数１〜１０の炭化水素基、または置換炭化水素基を示す。Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なる基であって炭素数１〜６の炭化水素基または置換炭化水素基を示す。ｇ、ｈは１〜３の整数、ｍは２〜４の整数、またｎ１は１〜１０，０００の整数、ｎ２は１〜１，０００の整数、ｎ３は０〜１０，０００の整数を示す。〕で示される分子量５００〜１，０００，０００の末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体を表面に固定した、該重合体皮膜を有するガラス基材である。
【００１４】
〔２〕前記〔１〕の式［Ｉ］で示される末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体をエタノールに溶解した溶液を有効成分とするガラス基材用皮膜形成剤。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体（以下ＰＣ重合体と略す）は、下記式［Ｉ］
【００１７】
【化７】
で示される重合体である。
ここで式中、Ｘ1、Ｘ2及びＹlは、同一又は異なる基であって水素原子またはメチル基を示し、Ｙ2は、−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基、アルコキシ置換アルキル基、ポリオキシアルキレン基またはアルコキシポリオキシアルキレン基を示す）、カルボン酸基、アミド基、アミド誘導体基、ピロリドン基、フェニル基、またハロゲン置換フェニル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なる基であって炭素数１〜１０の炭化水素基または置換炭化水素基示す。Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なる基であって炭素数１〜６の炭化水素基または置換炭化水素基を示す。
前記のＰＣ重合体において、ｇ、ｈは１〜３の整数、ｍは２〜４の整数を示す。またｎｌは１〜１０，０００の整数、ｎ２は１〜１，０００の整数、ｎ３は０〜１０，０００の整数を示す。この際ｎ１及びｎ３が１０，０００を、ｎ２が１，０００を超える場合には、製造が困難である。
前記ＰＣ重合体の具体例としては、例えば、下記式［IV］〜［Ｘ］で表わされる化合物等を挙げることができる。
【００１９】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
前記ＰＣ重合体を合成する方法としては、特に限定されるものではないが、例えば、下記の式［II］
【００２７】
【化１５】
〔式中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なる基であって水素原子またはメチル基を示し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、同一又は異なる基であって炭素数１〜１０の炭化水素基、または置換炭化水素基を示す。またｍは２〜４の整数を示す。〕
で示されるホスホリルコリン類似基含有単量体（以下ＰＣ単量体と略す）を単独で、若しくは前記ＰＣ単量体と他の共重合可能な単量体の単量体組成物を、ラジカル重合開始剤の存在下、特定の含イオウ連鎖移動剤を用いて重合させる方法等により得ることができる。
【００２９】
前記ＰＣ単量体としては、具体的には例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシ−１−メチルエチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシエトキシエチルホスホリルコリン、β−（２’−（メタ）アクリロイルオキシ−１−メチルエトキシ）−プロピルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシジエトキシエチルホスホリルコリン、さらに、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシブチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシヘキシル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート等が挙げられる。、
より好ましくは、入手性などから、後記の式［XII］で示される、２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート｛＝２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンともいう（以下ＭＰＣと略記する）｝が挙げられる。
なおここで、ホスホリルコリン類似基としては、下記の式［XI］
【００３０】
【化１６】
〔ここで、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は同一でも異なっていてもよく炭素数１〜１０の炭化水素基、または置換炭化水素基を示す。またｍは２〜４の整数を示す。〕
で示される基である。また、ＭＰＣは、下記の式［XII］
【００３２】
【化１７】
で示される。
【００３４】
また前記ＰＣ単量体と共重合可能なビニル単量体としては、下記式［XIII］
【００３５】
【化１８】
〔式中、Ｙlは、水素原子又はメチル基を示し、Ｙ2は−ＣＯＯＲ（Ｒはアルキル基、アルコキシ置換アルキル基、ポリオキシアルキレン基またはアルコキシポリオキシアルキレン基を示す）、カルボン酸アミド基、アミド誘導体基、ピロリドン基、フェニル基又はハロゲン置換フェニル基を示す。〕
で示される単量体等を挙げることができる。
【００３７】
前記の式［XIII］で示されるビニル単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸トリデシル等の（メタ）アクリル酸アルキル；（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸−２−ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル；（メタ）アクリル酸−２−エトキシエチル、ポリ（オキシアルキレン）モノ（メタ）アクリル酸エステル、アルコキシ（ポリオキシアルキレン）モノ（メタ）アクリル酸エステル等のエーテル基含有単量体；（メタ）アクリル酸；（メタ）アクリル酸アミド、（メタ）アクリル酸−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン等の含窒素単量体；スチレン、クロロスチレン、クロロメチルスチレン、α−メチルスチレン等のスチレン系単量体等が挙げられる。これらのビニル単量体は、１種ないし２種以上の混合物を使用することができる。
より好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル、（メタ）アクリル酸等を挙げることができる。
【００３８】
本発明において用いられる含イオウ連鎖移動剤としては、下記の式［III］
【００３９】
【化１９】
〔式中、Ｒ4、Ｒ5は、同一又は異なる基であって炭素数１〜６の炭化水素または置換炭化水素基である。また、ｇ、ｈは１〜３の整数を示す。〕
で示される少なくとの１個のアルキルオキシシリル基とかつチオール基を有する化合物である。
具体的には、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリエトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリプロポキシシラン、３−メルカプトプロピルトリブトキシシラン、３−メルカプトプロピルトリフェノキシシラン、２−メルカプトエチルトリメトキシシラン、２−メルカプトエチルトリエトキシシラン、２−メルカプトエチルトリフェノキシシラン、メルカプトメチルトリメトキシシラン、メルカプトメチルトリエトキシシラン、メルカプトメチルトリフェノキシシラン、ジメトキシ−３−メルカプトプロピルメチルシラン、ジエトキシ−３−メルカプトプロピルエチルシラン、ジプロポキシ−３−メルカプトプロピルプロピルシラン、ジフェノキシ−３−メルカプトプロピルフェニルシラン等が挙げられる。これらの連鎖移動剤は１種または２種以上を用いてもよい。また市販品を使用してもよい。より好ましくは、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、ジメトキシ−３−メルカプトプロピルメチルシラン、メルカプトメチルトリメトキシシランが挙げられる。
この際、重合反応をより円滑に行うために溶媒を用いてもよく、該溶媒としては、単量体が可溶であるもの、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、酢酸エチル等が挙られる。またさらに、用いる溶媒としては、これらの混合物等を挙げることができる。より好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を挙げることができる。
【００４１】
また、前記重合反応を開始する開始剤としては、通常のラジカル開始剤であれば特に限定されるものではないが、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスマレノニトリル、ベンゾイルペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、ジイソプロピルペルオキシカーボネート、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム等を挙げることができる。
【００４２】
前記ＰＣ重合体の数平均分子量は、生体適合性、高分子材料としての強度の点から５００〜１，０００，０００、特に好ましくは、２，０００〜５００，０００となるように合成する。ＰＣ重合体の数平均分子量が５００未満の場合強度が低下し、１，０００，０００を超えると合成が困難なので使用できない。
【００４３】
前記ＰＣ重合体を合成する際の単量体濃度は、前記分子量となるように、０．１ｍｏｌ／リットル〜１０ｍｏｌ／リットルが好ましく、特に０．２〜１ｍｏｌ／リットルが望ましい。また連鎖移動剤の濃度比〔Ｓ〕／〔Ｍ〕は、前記単量体濃度に対して、０．００５〜２の範囲が好ましく、特に０．０１〜１が望ましい。更にラジカル開始剤の濃度比〔Ｓ〕／〔Ｉ〕は、該ラジカル開始剤濃度に対して、前記連鎖移動剤濃度が１．０〜５００、特に１．０〜２００の範囲となるように添加するのが望ましい。重合温度は２０〜１００℃が好ましく、特に３０〜９０℃が望ましい。重合時間は１〜７２時間程度である。更にまた前記ＰＣ単量体と他の共重合可能なビニル単量体とを共重合させる場合、前記ビニル単量体は全量に対し、９５〜０モル％の範囲であるのが好ましい。９５モル％を越えるとＰＣ単量体による生体適合性の効果が発現しないので好ましくない。
【００４４】
【発明の効果】
本発明に用いる末端官能性ホスホリルコリン類似基含有重合体は、新規な重合体であり、リン脂質類似極性基であるホスホリルコリン類似基を高分子の側鎖に有しているため、生体膜類似構造を形成しており、優れた生体適合性を示す。また蛋白質、血球等の生体成分との吸着が少ないため、人工血管、血液透析膜、カテーテル、コンタクトレンズ、血液フィルター等の生体成分と接触するような医用材料等に用いることができる。
前記ＰＣ重合体の製造方法は、ＰＣ単量体を特定の連鎖移動剤を用いて重合するので、ＰＣ重合体を容易に収率よく製造することができる方法である。また、前記ＰＣ重合体は、末端にシリル基とホスホリルコリン類似基を含有する重合体であり、特にガラス表面等に結合して、耐久性のある生体適合性を付与することができるので、検査や医療診断において有用である。
【００４５】
【実施例】
以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。
次に用いた測定方法、試験方法等を以下に示した。
Ａ；分子量測定（ＧＰＣ）
得られたＭＰＣ重合体粉末を用い、０．５重量％の濃度になるよう２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた重合体溶液を調製した。この溶液を０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過し、試験溶液とした。
なお、ＧＰＣ分析の測定条件はつぎのとおりである。
＜測定条件＞
カラム；ＯＨｐａｋＳＢ８０６Ｍ ＨＱとＯＨｐａｋＳＢ８０２５ＨＱ（直列）
溶出溶媒；２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
混合溶媒、
標準物質；ポリエチレングリコール（ポリマー・ラボラトリー社製）、
検出；示差屈折計、
重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量測定（Ｍｎ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の計算；東ソー社製インテグレーター内蔵分子量計算プログラム（ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、
流速；１．０ｍＬ／分、
試料溶液使用量；１００μＬ、
カラム温度；４０℃。
【００４６】
Ｂ；共重合体組成比の測定
得られたＰＣ重合体粉末０．５ｇを用いて、ケルダール法により窒素（Ｎ）量を検出して、重合体中のＭＰＣの含量を算出した。
【００４７】
Ｃ；表面の元素分析
Ｘ線光電子分光計（＝ＸＰＳ分析と略す。機種はＥＳＣＡ Ａ−２００、ＳＩＥＮＴＡ社製）を用いて、 試料の膜を作製したコーテイングプレートの表面の元素分析を行った。
光電子放出角度は９０度、測定深さは試料表面から１００オングストロームで、リン（Ｐ）スペクトル、珪素（Ｓｉ）スペクトルを分析して、Ｐ／Ｓｉの強度比で示した。
【００４８】
Ｄ；血小板粘着試験
作製した試料のコーテイングプレート（ガラス基材；１８ｍｍ円形板）を２４穴培養用プレートにセットした。そこに生理的リン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略す）１．０ｍｌを加えて、１６時間インキュベートした。終了後、ＰＢＳを除去することにより表面を平衡化させた。この平衡化させたプレートにウサギ多血小板血漿（以下、ＰＲＰと略す）１．０ｍｌを加え、室温で３時間インキュベートした。終了後、ＰＲＰを取り除き、１．５ｍｌのＰＢＳで３回洗浄した。洗浄終了後、２．５Ｖ％のグルタルアルデヒドを含む１．５ｍｌのＰＢＳを加えて室温で２時間インキュベートすることによって粘着した血小板を固定化した。
粘着した血小板は金蒸着機（ＳＣ−７０１ＡＴ、Ｑｕｉｃｋ Ａｕｔｏ Ｃｏａｔｅｒ、ＳＡＮＹＵ ＤＥＮＳＨＩ Ｃｏ．Ｌｔｄ．，製）を用いて、金蒸着した。その後試料を走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−５４００、ＪＯＥＬ社製）で、観察して２０μｍ×２０μｍの視野に吸着した血小板の数を測定した。
【００４９】
製造例１
メタノール３０ｍｌと、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）０．３ｍｏｌ／リットルと、３−メルカプトプロピルトリメトキシシラン０．０６ｍｏｌ／リットルと、ベンゾイルペルオキシド０．００３ｍｏｌ／リットルとを用い、封管法により凍結脱気した。真空封管後５０℃で６時間重合させた後、反応溶液をクロロホルム中に滴下し、沈殿を収集した。得られた沈殿を洗浄、減圧乾燥して、下記式［XIV］
【００５０】
【化２０】
で示される重合体を得た。
ただし、式中のｎ１は１〜１００００の整数を示す。得られた重合体は、前ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により数平均分子量を測定し、更に収率、分子量、末端基、ＩＲ及び1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。この際コリンのＩＲ波長は９７０ｃｍ-1だった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析の結果を図１に、結果を表１に示す。
なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析の結果は次のとおりであった。
1Ｈ−ＮＭＲの結果；（δ（ｐｐｍ））
０．８５、１．０５、１．２０、２０．５、３．２０、３．６０、３．９５、４．１５、４．２５にピークを認めた。
なお通常の基準物質のＴＭＳを使用せず、Ｓｉ末端のプロトンを基準として示す。末端のシリル基の結合は、1Ｈ−ＮＭＲで確認した。
【００５２】
製造例２、３
ＰＣ単量体の組成を表に示したように代えた以外は製造例１と同様にして、製造例２、３を行なって重合体を得た。各測定結果を表１に示す。なお、製造例２では、ＭＰＣ０．１６ｍｏｌ／ｌ（リットル）、共重合用単量体としてブチルメタクリレート（ＢＭＡ）０．０４ｍｏｌ／ｌを使用した以外は製造例１に準じて重合した。製造例３では、ＭＰＣ０．１２ｍｏｌ／ｌ、共重合用単量体として２−ヒドロキシエチルメタクリレート（２−ＨＥＭＡ）０．０８ｍｏｌ／ｌ、さらに連鎖移動剤としてジメトキシ−３−メルカプトプロピルメチルシランを用いて重合した。
【００５３】
【表１】
比較例１
公知の方法によりＭＰＣの単独重合体を得た。分子量は３０，０００であった。
比較例２
公知の方法により（ＭＰＣ）０．９−（３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン）０．１（モル比）の反応を行った。分子量８６，０００であった。
【００５５】
比較例３；３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン−ＭＰＣグラフト化物
３−メタクリロイルオキシプロピルトリメトキシシラン（ＳｉＭＡと略す）の１重量％メタノール溶液でガラス基材をコーテイングした後、１００℃で６０分間乾燥し、０．２ｍｏｌ／ｌ ＭＰＣメタノール溶液に浸漬し、窒素ガスを３０分間バブリングした。その後、開始剤としてパーブチルＮＤ ０．０１ｍｏｌ／ｌを加えて重合し、水で十分洗浄した後、試験を行った。
【００５６】
実施例１、比較例１〜４；ガラス密着試験
製造例１で得られたＰＣ重合体、又は上記比較例１〜３で得られた重合体の１重量％エタノール溶液を用いて、その中にガラス基材（直径１８ｍｍ円形）を浸漬した後、引き上げて乾燥して、ガラス表面に皮膜を形成した。その後１００℃の恒温槽中で、３０分間加熱処理して、重合体を処理したガラス基材を作成した。その後、前記のＸＰＳの測定方法により、表面の分析を行った。さらに、その後前記の試料を３日間水中に浸漬した後、前記と同様にして、表面分析を行った。結果を表２に示す。また比較例４として、未処理のガラス基材のみを使用して試験した。その結果を表２に示す。
【００５７】
【表２】
実施例１、比較例１〜４；血小板粘着試験
前記実施例１、比較例１〜３と同様にして得た、ガラス基材に重合体を処理したもの及び比較例４のガラス基材を試料として、前記のＤの血小板粘着試験の方法に従い評価を行った。結果を表２に合わせて示す。
【００５９】
以上の結果から、ＸＰＳ分析の結果、本発明の処理したガラス基材には、ＭＰＣ重合体由来のリン（Ｐ）、シリル（Ｓｉ）基が存在することがわかる。このことから、本発明の実施例は、ガラス表面上に強固に結合して皮膜ができており、ＰＣ基が表面に強く偏在していることがわかる。また本発明の実施例は、比較例のポリＭＰＣを表面処理した場合は溶解して表面からとれてしまうのに比べて、ガラス基材に存在することが分かる。末端Ｓｉ基の重合体である実施例１は、比較例１、２、３、４に比べて血小板の付着が少ないことがわかる。また、実施例１は、比較例１〜４に比べて血小板の形状が球状に近く変性されにくかった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、製造例１の化合物の1Ｈ−ＮＭＲのチャートである。
Claims (2)
- 下記の式［Ｉ］
- 下記の式［Ｉ］
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