JPS60232166A - 抗凝血性材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定構造のブロックコポリマーからなる抗凝血
性材に関するものであり、特にポリフルオロアルキル基
を有する（メタ）アクリル酸エステルとスチレンとのブ
ロックコポリマーからなる抗凝血性材料に関するもので
ある。

抗凝血性材料として、（メタ）アクリル酸エステル（本
発明においてはアクリル酸エステルとメタクリル酸エス
テルの両者を意味する用語として使用する）系モノマー
と他の七ツマ−とのブロックコポリマーが知られている
。たとえば、「人工臓器」第１２＠第６号第９６３頁〜
第９７１頁（１９８３）には「抗血栓性材料−現状と展
望」と題して種々の抗凝血性材料が記載されている。こ
れに記載されているように、抗凝血性材料としては「ミ
クロ不均一構造」を有する材料が優れた性能を発揮しう
る。ミクロ不均一構造は性質の異る部分が互いに隣り合
って乱雑に分布していることを意味し、隣り合う部分の
界面化学的な性質ができるだけ異なる方がよいと考えら
れている（上記文献第９６３頁参照）。従来の抗凝血性
材料の内、ブロックあるいはグラフトコポリマーは主と
して親水性のブロックと疎水性のブロックが結合したコ
ポリマーからなるものであった。親水性のプロ・ンクの
１つはヒドロキシエチルメタクリレ−）　（ＨＥＭＡ）
のポリマー鎖である。

本発明者らは、従来よりポリスチレン、ポリブタジェン
、あるいはポリジメチルシロキサンなどからなる疎水性
ポリマーのブロック［Ｂ］　と上記ＨＥＭＡのポリマー
のブロック［Ａ］からなるＡＢＡ型ノジノブロックコポ
リマーいて研究検討を進めてきた（上記文献第８６５頁
参照）。この疎水性ブロック［Ｂ］と親水性ブロック［
Ａ］とからなるＡＢＡ型のブロックコポリマーは両プロ
、ンクの界面化学的性質の差を原因として両ブロックが
相分離し、海島構造あるいはラメラ構造などの前記ミク
ロ不均一構造を有する。前記のように、従来はこのミク
ロ不均一構造は、親水性のブロックと疎水性のプロ、り
が共存したコポリマーにおいて発現されるものと考えら
れている。そこで本発明者は疎水性のブロックのみを有
するコポリマーにミクロ不均一構造を発現させることを
検討した。ミクロ不均一構造は界面化学的性質の異なっ
た２以上のブロックを有するブロックコポリマーで発現
されると考えられるから、疎水性の異なる２以」二のブ
ロックを有するコポリマーにおいて、各ブロック間の疎
水性が大きく異なればミクロ不均一構造が発現するもの
と予想される。そこで、上記ＡＢＡ型ブロックコポリマ
ーにおいて、親水性のブロックを極めて疎水性の高い疎
水性ブロックに変え、そのブロックコポリマーがミクロ
不均一構造を発現するか否かを研究検討した。その結果
、ポリフルオロアルキル基、特にパーフルオロアルキル
基を有するポリ（メタ）アクリル酸エステルのブロック
を有する」−記のようなＡＢＡ型ブロックコポリマーが
ミクロ不均一構造を有することおよびそのブロックコポ
リマーは優れた抗凝血性材料を有することを見い出した
。本発明はこのブロックコポリマーからなる抗凝血性材
料に関するものであり、即ち、 炭素数２以上のポリフルオロアルキル基を有する（メタ
）アクリル酸エステルを主たるモノマー単位とする（メ
タ）アクリル系ポリマーのブロック［Ａ］　とポリスチ
レン系、ポリブタジェン系、あるいはポリジメチルシロ
キサン系の疎水性ポリマーのブロック［Ｂ］との２種の
疎水性ブロックがＡＢＡ型に結合したブロックコポリマ
ーからなる抗凝血性材料。

である。

本発明における炭素数２以上のポリフルオロアルキル基
を有する（メタ）アクリル酸エステルは次式［Ｉ］の構
造を有する化合物である。

ＯＮ、　＝　Ｃ（Ｒ’　）−に０Ｏ−Ｒ２−Ｒｆ−−−
［Ｉ　］Ｒ１、水素原子あるいはメチル基 Ｒ２：２価の炭化水素基、またはなし く即ち−ＣＯＯ−と−Ｒｆが直接結合）Ｒ（：　炭素数
２以」−のポリフルオロアルキル基 式［Ｈにおいて、Ｒｆは好ましくは水素原子である。即
ち（メタ）アクリル酸エステルは好ましくはアクリル酸
エステルである。Ｒ２は好ましくは炭素数２〜８の脂肪
族あるいは脂環族の炭化水素基であり、特に炭素数２〜
６のアルキレン基が好ましい。Ｒｆは、好ましくは炭素
数２〜１８のポリフルオロアルキル基であり、特に３〜
８のポリフルオロアルキル基が好ましい。ポリフルオロ
アルキル基としては、アルキル基の水素原子のほとんど
すべて（数にして約８０％以北）がフッ素原子に置換さ
れたアルキル基が好ましく、特にパーフルオロアルキル
基（即ち、アルキル基の水素原子の実質的にすべてがフ
ッ素原子に置換されたアルキル基）であることが好まし
い。

」−記炭素数２以上のポリフルオロアルキル基を有する
（メタ）アクリル酸エステル（以下ＦＡＡという）のポ
リマーはホモポリマーは勿論コポリマーであってもよい
。コポリマーの場合１、種類の異るＦＡＡの２種以上の
コポリマーとＦＡＡと他の共重合性千ツマ−とのコポリ
マーがある。後者の場合、他の共重合性モノマーとして
はＦＡＡ以外の（メタ）アクリル酸エステルや（メタ）
アクリル酸エステル以外のモノで−がある。ＦＡＡ以外
のモノマー単位が増加する程、そのブロックコポリマー
の疎水性は低下すると考えられ、疎水性ポリマーのブロ
ックとの疎水性の差が低下する結果ミクロ不均一構造の
発現が困難になるため、ＦＡＡ以外の七ツマ一単位が増
加することは好ましくない。従って、ＦＡＡと他の共重
合性モノマーのコポリマーの場合、他の共重合性モノマ
ーの割合は少ない方が好ましく、その割合は約３０モル
％以下であること力５ｔｌｌ’ましく、特に実質的に存
在しない（即ち、存在したとしても約５モル％未満）方
が好ましｌ／１゜従って本発明における（メタ）アクリ
ル系ポリマーは実質的にＦＡＡのホモポリマーからなる
かまたはＦＡＡの２種以上のコポリマーからなることが
好ましい。疎水性ポリマーはポリスチレン系、ポリブタ
ジェン系、あるいはポリジメチルシキサン系のポリマー
からなり、これらは従来前記親水性ブロックと疎水性ブ
ロックとのＡＢＡ型ブロックコポリマーにおいて疎水性
プロ・ンクとして公知のものが適当である。特に後記分
子鎖の両末端部分を除いて実施的にホモポリマーである
ことが好ましい。しかし、ポリスチレン系やポリブタジ
ェン系のポリマーにおいては、スチレン−ブタジェンコ
ポリマー、スチレン−ブタジェン−アクリロニトリルコ
ポリマー、ブタジェン−アクリロニトリルコポリマー、
その他のスチレンおよび／又はブタジェンが主である（
特に約７０重量％以上である）コポリマーであってもよ
い。ポリジメチルシロキサン系ポリマーも、少量のジメ
チルシロキサン基以外のジアルキルシロキシ基、その他
の千ツマ一単位を有するコポリマーであってもよい。好
ましい疎水性ポリマーはポリスチレン系ポリマーである
。

」二記ＦＡＡ系ポリマーのブロック［Ａ］と疎水性ポ、
リマーのブロック［Ｂ］　とがＡＢＡ型に結合したブロ
ックコポリマーを製造するためには、ＦＡＡ系ポリマー
は片方の末端部分に１個の結合性官能基を有するポリマ
ーであり、疎水性ポリマーは両末端部分にそれぞれ１パ
個の結合性官能基を有するポリマーである必要がある。

即ち、ＦＡＡ系ポリマーは下記式（２）で表される構造
を有するポリマーである必要がある。

Ｚ　＋ＦＡＡ　ＴｈＲ３−Ｘ　−−−−（２）−（−Ｆ
ＡＡ　輻：ＦＡ＾系ポリマー鎖Ｒ３：２価の有機基 Ｘ：結合性官能基 Ｚ：結合性官能基を有しない末端基 一方、疎水性ポリマーは両末端部分に上記Ｘと結合性の
官能−を有するポリマーである必要があり、下記式（３
）で表されるポリマーである。

Ｙ−Ｒ４＋Ｍ％Ｒ５−ｙ　＋　（’） ＋Ｍ％：疎水性ポリマー鎖 Ｙ、Ｙ’：同一　あるいは異なるＸと結合性の官能基 Ｒ４、Ｒ５：同一あるいは異なる２価の有機基、または
なし 式（１）で表される疎水性ポリマーにおいてＹおよび　
Ｙｌは同一の官能基であることが好ましく（以下、Ｙを
代表させる）、同様にＲ６およびＲ５も同一の有機基で
あることが好ましい（以下Ｒ４を代表させる）。

Ｌ記式（２）　、　（３）におけるＸとＹの組み合せは
互いに結合しうる官能基であればその種類や組み合せは
特に限定されない。たとえば一方がインシアネート基で
ある場合、他方は水酸基、アミン基、カルボン基酸など
のイソシアネート基と反応性の活性水素を有する官能基
である。一方がカルボン酸基の場合、他方はアルコール
性水酸基やアミン基である。ブロックコポリマーの製造
の容易さ、各ポリマーの合成の容易さ、原料化合物の入
手の容易さなどの条件を考慮すると、ＸとＹの一方がイ
ンシアネート基で他方がアルコール性水酸基あるいはア
ミノ基である組み合せが好ましく、特にＸがアルコール
性水酸基−１Ｙがインシアネート基である組み合せが最
も好ましい。

前記式（？）で表される結合性官能基（Ｘ）を看するＦ
ＡＡ系ポリマーは、結合性官能基を有する連鎖移動剤の
存在下にＦＡＡを重合して得られるものが好ましい。連
鎖移動剤として代表的な化合物の１つはイオウ原子を有
する化合物、たとえばチオールやジチオールなどのチオ
ールやジスルフィドやトリスルフィドなどのポリスルフ
ィドがある。特に、ＦＡＡ系ポリマー製造用にはその他
端（Ｚ）が非結合性官能基である必要上、通常イオウ原
子の連鎖に対して対称的構造を有す゛る化合物であるポ
リスルフィドよりもチオールが連鎖移動剤として適して
いる。このような結合性官能基を有するチオールとして
は、２−メルカプトエタノールなどのメルカプトアルカ
ノールや２−メルカプトエチルアミンなどのメルカプト
アルキルアミンが適当であり、特に、メルカプトアルカ
ノールが好ましい。この場合、Ｚは水素原子であり　Ｒ
３は結合性官能基（Ｘ）を有するチオールの水素原子と
結合性官能基を除いた残基である。Ｒ３は炭素数２〜８
のアルキレン基、シクロ°アルキレン基、あるいはアリ
ーレン基の片方（（−ＦＡＡ　）＝側）にイオウ原子が
結合した２価の基が好ましく、特に炭素数２〜４のアル
キレン基の片方にイオウ原子が結合した２価の基が好ま
しい。式（２）で表されるＦＡＡ系ポリマーの分子量は
特に限定されるものではないが、約２０００〜６万が適
当であり、特に約４０００〜４万が好ましい。

前記（３）で表される疎水性ポリマーは公知のものを使
用し与る。たとえば、前記引用文献には下記ポリスチレ
ン系ポリマー（４）および下記ポリブタジェン系あるい
はポリジメチルシロキサン系ポリマー（５）が記載され
ている。

式（４）で表されるポリスチレン系ポリマーは、たとえ
ばスチレンを連鎖移動剤であるビス（４−インシアネー
トフェニル）ジスルフィドの存在下に重合して得られる
。式（５）で表されるポリマーはたとえば両末端に水酸
基を有する公知のポリブタジェンあるいはポリジメチル
シロキサンにトリレンジイソシアネートを反応させて得
られる。疎水性ポリマーはこれらに限られるものではな
く、たとえば」−記両末端に水酸基を有するポリマーと
トリレンジンシアネート以外のジイソシアネート（たと
えばヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイ
ソシアネート、ジフェニルメタンジイソシアネートなど
）を使用して容易に得られる。これら疎水性ポリマーの
分子量は特に限定されるものではないが、約２０００〜
２万が好ましい。

前記のような１価のＦＡＡ系ポリマーと２価のポリスチ
レン系ポリマーとを反応させることにより、ＦＡＡ系ポ
リマーのブロック［Ａ］と疎水性ポリマーのブロックＦ
ＢＩ　とがＡＢＡ型に結合した　〜ブロックコポリマー
が得られる。このブロックコポリマーが前記ミクロ不均
一構造を呈するためにはブロックコポリマーにおける各
ブロックの分子量比が重要な因子となる。即ち、一方の
ブロックの分子量が他方のブロックの分子量よりも相体
的に大きすぎても小さすぎてもミクロ不均一構造ガが表
れない。両ブロックの分子量の比を［ＡＩ／［Ｂ］　で
表すとその値は約０．３〜８であることが好ましく、特
に約０．６〜５であることが好ましい。ただし、（−Ｆ
ＡＡ輻の疎水性が高くなる程この値は小さくともよいと
予想され、前記Ｒｆ基の分子量を高くする程この値は小
さくてもよく、必ずしも上記範囲に限定されるものでは
ない。また、ブロックコポリマーの分子量は材料として
の性能上少なくとも１万程度は必要であり、゛好ましく
は約２万〜ｌＯ万の範囲が適当である。

以下に本発明を実施例によって具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例 ［ブロックコポリマーの製造］ テトラヒドロフラン１文に対しＣＨ２＝ＣＨ−Ｃ００−
Ｃ２Ｈｌｌ　Ｃ４Ｆ９２モル、２−メルカプトエタノー
ル（可変）、およびアゾビスイソブチロニトリル２．５
　Ｘ　１０−３モルを混合し、６０℃１〜３時間反応さ
せて重合を行なった。２−メルカプトエタノールの使用
量［Ｓｌ、得られるポリマーの分子量［Ｍｎ］　、およ
び重合度の逆１［１／Ｐｎ］　を第１表に示す。

第　１　表 上記方法で得られた分子量の異なる３種のＦＡＡポリマ
ーと前記式（３）で表される分子量約６８００の両末端
部分にインシアネート基を有するポリスチレンとを［Ｎ
ＧＯ］　／　［０旧の数の比が１．２となるように仕込
み酢酸エチル中で６０°Ｃ５７２時間反応させた。反応
混合物をベンゼンに滴下して未反応下ＦＡＡポリマーを
除去し、さらに七澄みにメタノールを加えてブロックコ
ポリマーを分別沈殿させた。使用したＦＡＡポリマーの
分子策、収率、および元素分析からめたブロックコポリ
マー中のＦＡＡポリマープロ・ンクのモルフラクシゴン
を下記第２表に示す。モルフラクシ玄ンの実測値と計算
値はほぼ一致していることがわかる。また、得られたブ
ロックコポリマーのＩＲ（ａ）　、ポリスチレンｃｙ）
ＩＲ（ｂ）　、およびＦＡＡポリマーのＩＲ（Ｃ）を第
１図に示す。ブロックコポリマーにはＦＡＡポリマーの
Ｃ−Ｆ結合、Ｃ＝Ｏ結合に基ずく吸収が１１３０ｃｍ−
’　、　１７４０ｃｍ−’　、に観察され、又、ポリス
チレンの特性吸収が３０３０ｃ＋ｅ−’１６００ｃｍ−
皿、　１４９０ｃｍ−’　、　１４５０ｃｍ−’に観察
される。

これらの結果より得られたブロックコポリマーはＡＢＡ
型のブロックコポリマーであることが確認された。

第　２　表 ［ブロックコポリマーの表面観察］ 第２表ＮｏｌとＮｏ３のブロックコポリマーの０．５重
量２酢酸エチル溶液を電顕用メツシュの上にキャストし
、透過型電子顕微鏡で観察した。Ｎｏｌのブロックコポ
リマーはポリスチレンブロックの海中に径約０．１用の
ＦＡＡポリマーブロックの島が散在する海−島構造を有
していた。一方、Ｎｏ３のブロックコポリマーはＦＡＡ
ポリマーブロックのドメインとポリスチレンブロックの
ドメインが連続したラメラ状のミクロ不均一構造を有し
ていた。

［血小板粘着挙動］ 前記のようにして得られたブロックコポリマーをコーテ
ィングした４８〜６０メツシユのガラスピーズ１．Ｏｇ
を塩化ビニル樹脂製チューブ（内径３■、長さｆｏｃｉ
）に充填したカラムを作成した、このカラムに雑種成犬
の新鮮面を流速１．２ｍＪ１　／分で通過させ、流出血
中の血小板数を測定し粘着量をめた。プロ・ンクコポリ
マー中のＦＡＡポリマーブロックのモ、ルフラクション
と粘着量（ｚ）の関係を第２図に示す。

一方、ポリスチレンホモポリマー、ポリスチレンと前記
ＦＡＡモノマーとのランダムコポリマー。

および上記ブロックコポリマーについて同様の試験を行
なった結果を第３図に示す。

この結果、ランダムコポリマー表面では血小板粘着抑制
は認められず、またブロックコポリマーではＦＡＡポリ
マーブロックのモルフラクション約０．６で最も粘着量
が低下していることがわかった。

［生体適合性評価］ 前−記ブロックコポリマー（以下ＦＡＡ−５ｔとｌ、）
う）および下記の親水性ブロックを有するポリマーをポ
リウレタン製チューブ（内径１．３ｍ＋ｍ　、長さ２０
ｃｍ）の内面にコートし、これを用いてウサギ右頚動脈
と左頚静脈間に＞−Ｖシャフトを形成した。その後、右
大腿部動脈より所定時間ごとに採血し、血液中に含まれ
る血小板の数と凝集能を測定した。その結果を第４図、
第５図および第６図に示す。第４図および第５図はＡ−
Ｖシャフト形成前の血小板濃度を１として血小板濃度の
経時変化を示すものである。第６図はそれぞれのポリマ
ーにおける血小板の凝集能を手術前の値を１としてその
経時的変化を示したものである。各図におｌ、）て、Ｐ
ＨＥＭＡはＨＥＭＡのホモポリマー、ＨＥＭＡ−ＥＯは
ＨＥＭＡとエチレンオキサイドのブロックコポリマー、
ＰＳｔハホリスチレン、ＥＯ−９ｔはスチレンとエチレ
ンオキサイドのブロックコポリマーを示し、これらは従
来抗凝血性材料として公知のポリマーである。

第４図より、親水性の高いＰ）ＩＥＭＡでは血小板数は
１５分後に急激に減少しその後はじめの濃度の６割程度
までしか回復しなかった。ＨＥＭＡ−ＥＯでは急激な血
小板数の低下は観察されなかったが、時間経過後ととも
に減少していくことが観察された。

第５図により、ＰＳｔでは３０分後に血小板数は７割程
度まで減少したが３時間程度でもとの値まで回復した。

しかし３時間後か゛らは急激に血液の流速が低下しはじ
め１／８まで低下した。このことから、チューブ内に血
栓が形成され始めたと考えられる。一方、ＦＡＡ−ｓｔ
　、ＥｏＬｓｔでは１５〜２０分後にみられる血小板数
の低下も比較的少なく、４時間経過後もほとんどシャン
ト形成前の値と変らなかった。　・一方、第６図に示す
ように、ＰＳｔとＰＨＥＭＡでは約３時間抜血小板の凝
集能は元の値の６割程度まで低Ｆしたが、ＦＡＡ−５ｔ
では約８割以上保持されていた。

以により、ＦＡＡ−３ｔは血小板数の減少が非常に少な
く、凝集能低下の抑制効果も高く、さらにインビトロの
実験においても粘着抑制効果も高いことから、優れた血
液適合性を発現するものと考えられるー。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明におけるＦＡＡ系ブロックコポリマーの
ＩＲ図であり、第２図は本発明におけるＦＡＡ系ブロッ
クコポリマーにおけるＦＡＡのモルフラクションと血小
板粘着量との関係を示すグラフである。第３図は本発明
におけるＦＡＡ系プロ・ンクコポリマーと他のポリマー
の血小板粘着量を示すグラフである。第４図および第５
図は本発明におけるＦＡＡ系ブロックコボリャーと他の
ポリマーのＡ−Ｖシャフトにおける血小板数の変化を示
すグラフであり、第６図は同様に血小板の凝集能の変化
を示すグラフである。 轡ヤ１ ｙ！Ｊ３図 第４図 時間１ｈｒ１ 手続補正書印発鼾） 昭和５９年　５月）１日 特許庁長官　若杉和夫殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第８８４０２号 ２、発明の名称 抗凝血性材料 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都千代田区丸の内二丁目１番２号名称　（
００４）旭硝子株式会社 ８、補正の対象 明細書「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 （１）明細書＃１０頁第ｌ８行目「カルボン基酸Ｊを「
カルボン酸基Ｊに補正する。 （２）明細書第１４頁第２行目「トリレンシソシアネー
ト」を「トリレンジイソシアネート」に補正する。 （３）明細書第１４頁１＠１８行目Ｆ相体的Ｊを−ＩＪ
η戸１に補正する。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、炭素数２以上のポリフルオロアルキル基を有する（
   メタ）アクリル酸エステルを主たるモノマー単位とする
   （メタ）アクリル系ポリマー−のブロック［ＡＪ　とポ
   リスチレン系、ポリブタジェン系、あるいはポリジメチ
   ルシロキサン系の疎水性ポリマーのブロック［８］との
   ２種の疎水性ブロックがＡＢＡ型に結合したブロックコ
   ポリマーからなる抗凝血性材料。 ２、（メタ）アクリル酸エステルが下記（１）で表され
   る化合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の材料。 ＣＨ２−Ｃ：　（Ｒ’　）−ｃｏｏ−ａ２−Ｒｆ−（＋
   ）Ｒ１：水素原子あるいはメチル基 Ｒ２：２価の炭化水素基、またはなし く即ち−ＣａＯ−とＲｆが直接結合） Ｒｒ：炭素数２以上のポリフルオロア ルキル基 ３、（メタ）アクリル系ポリマーが一方の末端部分に１
   個のイソシアネート基結合性の官能基を含むポリマーで
   あり、疎水性ポリマーが両末端部分にそれぞれ１個のイ
   ンシアネート基を有するポリマーであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項の材料。