WO2007116690A1 - 生体材料、及びそれを用いた人工関節並びにその製造方法 - Google Patents

生体材料、及びそれを用いた人工関節並びにその製造方法 Download PDF

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Masayuki Kyomoto
Kazuhiko Ishihara
Yasuhiko Iwasaki
Toru Moro
Kozo Nakamura
Yoshio Takatori
Hiroshi Kawaguchi
Tomohiro Konno
Noboru Yamawaki
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Japan Medical Materials Corporation
The University Of Tokyo
National University Corporation Tokyo Medical And Dental University
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Definitions

  • the present invention relates to a biomaterial exhibiting hydrophilicity and biocompatibility, an artificial joint using the same, and a method for producing the same.
  • it is suitable for use as a sliding member used in a human joint for prosthesis of a human joint.
  • High-strength materials such as metals and ceramics are widely used in the medical field as prosthetic materials such as artificial bones and artificial tooth roots, which are used to compensate for artificial organs such as artificial joints and damaged parts.
  • prosthetic materials such as artificial bones and artificial tooth roots
  • metals have also been actively used in circulatory system artificial organs. Therefore, in addition to having mechanical strength, blood coagulation reaction can be prevented,
  • biocompatibility that is well compatible with soft tissue. This biocompatibility is essential for medical instruments used in vivo.
  • MPC 2-methacryloyloxychetyl phosphorylcholine
  • a coating material containing a copolymer of a reactive comonomer such as an amino group-containing methatalylate / amino group-containing styrene monomer and a monomer having a phosphorylcholine-like group is used.
  • a technique for immobilizing thiol onto a substrate surface by covalent bonding has been disclosed (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 an amino group-containing metaatreyltriamino group-containing styrene monomer is expensive, and is industrially disadvantageous.
  • Patent Document 2 a method of immobilizing an epoxy group-containing MPC copolymer and an amino group-containing MPC copolymer by chemical bonding to the surface of a substrate such as a medical device.
  • This amino group-containing MPC copolymer may be difficult to fix to the substrate surface depending on the amino group-containing ratio, and may become brittle as a coating material to be coated.
  • Patent Document 4 a method for immobilizing a random copolymer composed of arylamine and a phosphorylcholine-like group on a medical material.
  • a metal material a 4-methacryloxy shetyl trimellitate anhydride (hereinafter referred to as 4-META) polymer is used as a binder.
  • 4-META 4-methacryloxy shetyl trimellitate anhydride
  • the acid anhydride group contained in is excellent in reactivity with an amino group in a random copolymer composed of allylamin and phosphorylcholine-like groups, and through the binder, the random copolymer is converted into a living body for medical use. Can be fixed to the material.
  • Non-patent Document 2 UHMWPE wear powder generated by frictional movement enters between the acetabular cup and the living bone, and these wear powders are phagocytosed by macrophages, resulting in osteolytic properties. Since site force in is released, bone melting is likely to be induced. The so-called loose-jung, which weakens the fixation force between the artificial joint and bone due to bone melting, is a major complication of artificial joint replacement (Non-patent Document 2).
  • the wear amount of UHMWPE is about 0.:! To 0.2 mm per year, and there is no problem for a while after artificial joint replacement. However, after about 5 years, the above-mentioned loosening becomes significant. It may be necessary to replace the artificial joint, which is a heavy burden on the patient. [0004]
  • One solution to loosening is to reduce the amount of UHMWPE wear debris. For this purpose, various attempts have been made, such as combining materials for joint surfaces and improving materials themselves.
  • UHMW PE cross-linked polyethylene, hereinafter referred to as CLPE
  • Non-patent Document 3 a cobalt chrome (hereinafter referred to as Co Cr) alloy bone head and Co-Cr alloy cup combinations (Non-patent Document 3) and artificial joints made of anorenomina ceramic bone head and alumina ceramic cup (Non-patent Document 4) are already in clinical use.
  • Co Cr cobalt chrome
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 7-502053
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 7-184989
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 7-184990
  • Patent Document 4 International Patent Publication WO01 / 05855
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-310649
  • Patent Document 2 "In vivo wear of polyethylene acetabular components" THE JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY, VOL75_B, N0.2, 1993
  • Non-Patent Document 3 "Engineering Issues and Wear Performance of Metal on Metal Hip Implantsj CLINICAL ORTHOPAEDICS AND RELATED RESERCH, N0.333,1996
  • Non-Patent Document 4 " Wear rates of ceramic-on-ceramic bearing surfaces in total hip impla nts: A 12-year follow-up studyj THE JOURNAL OF ALTHROPLASTY, VOL 14, N 0.7,1999
  • a sufficiently polymerized random copolymer is fixed on the surface of the medical device as a base material.
  • the bond between the random copolymer and the surface of the medical device is not sufficient, and the effect is not exhibited when used for a long time in the living body, especially in a severe frictional wear environment such as an artificial joint sliding part.
  • UHMWPE which is commonly used as a sliding member for polymer artificial joints, has no functional groups such as carboxyl group, carboxylic anhydride group, epoxy group, isocyanate group, and allylamin and phosphorylcholine-like groups.
  • Bondability with a random copolymer consisting of In order to solve this, it is conceivable to treat the surface of the medical instrument by plasma treatment, corona treatment, ozone treatment, etc., for example, to give a carboxyl group to the surface. The effect on material properties cannot be ignored and cannot be satisfied.
  • a biocompatibility and surface lubricity are imparted by fixing a random copolymer consisting of allylamin and phosphorylcholine-like groups on the surface of a medical device, it is a sliding member for a polymer prosthesis. The most important issue is that the long-term wear characteristics have not been solved.
  • the medical device to be coated is a metal material
  • a 4-META polymer is used as a binder
  • the acid anhydride group contained in the 4 META polymer is a random copolymer consisting of allylamine and phosphorylcholine-like groups. These random copolymers are fixed to a medical biomaterial through this binder.
  • the acid anhydride group contained in the 4-META polymer is used for bonding to the substrate as well as to the random copolymer. Therefore, if the bond with the random copolymer is strengthened, the bond with the base material becomes weak. On the other hand, if the bond with the base material is strengthened, the bond with the random copolymer becomes weak. include.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and the object of the present invention is to suppress the generation of wear powder by suppressing the friction of the sliding portion even in the case of repeated daily operations.
  • An object of the present invention is to provide a biomaterial that can be manufactured, in particular, an artificial joint, an artificial joint sliding member, and a manufacturing method thereof.
  • biomaterials that maintain sufficient mechanical properties in the living body are safe for the living body, have an excellent effect of being usable for a long period of time, and can greatly reduce the burden on the patient. There is to do.
  • biocompatible materials represented by MPC are not firmly bonded to the surfaces of metals, alloys, and ceramics. If the surface of the metal, alloy, ceramics is appropriately treated and a binder layer made of a material such as 4-M ETA monomer is interposed on the surface of the treated metal etc., a layer made of a biocompatible material on the metal etc. Has been found to be able to be firmly laminated.
  • the present invention is a biomaterial comprising a base material made of a metal, an alloy, or a ceramic, and a biocompatible material layer laminated on appropriate portions of the base material, wherein the base material has a surface thereof.
  • hydroxyl groups are formed by surface treatment at The body compatible material layer is made of a high molecular weight polymer containing a phosphorylcholine group, and the base material and the biocompatible material layer are bonded via a binder layer that bonds to the hydroxyl group while binding to the biocompatible material. It exists in the biomaterial characterized by becoming.
  • a hydroxyl group formed on the surface of a Co—Cr alloy and a carboxyl group formed in a 4-META monomer are bonded, while a methacryl group in a 4-META monomer and a methacryl group in an MPC monomer are combined.
  • the high molecular polymer containing a phosphorylcholine group include MPC polymers or MPC-containing copolymers (for example, MPC-butyl methacrylate copolymer).
  • the base material made of the above metal, alloy or ceramic needs to contain a metal component or metal oxide capable of forming a hydroxyl group, Ti metal, Co_Cr, cobalt chromium molybdenum (hereinafter referred to as Co_Cr_Mo), nickel At least one alloy selected from the group consisting of chromium (hereinafter referred to as Ni_Cr), stainless steel (hereinafter referred to as SUS) and titanium (hereinafter referred to as Ti) alloys, or alumina, zirconia, and titania.
  • the binder is composed of an organic compound having a carboxyl group bonded to one end and a methacryl group or a methylene group bonded to the other end.
  • an organic compound having a carboxyl group bonded to one end and a methacryl group or a methylene group bonded to the other end.
  • 4-META 4-methacryloxetyl trimellitate (Hereinafter referred to as 4-MET)), or methacrylolic acid, maleic anhydride, and maleic acid.
  • the present invention also provides a method for producing the above-described biomaterial, which is a method for producing a biomaterial in which a biocompatible material layer is laminated at an appropriate location on a base material made of a metal, an alloy, or a ceramic material.
  • a binder layer forming step in which a solution containing an organic compound having a carboxyl group bonded to one end and a methacryl group or a methylene group bonded to the other end as a binder component is applied to the substrate and dried.
  • the substrate is immersed in a solution containing a biocompatible material and a photopolymerization initiator and irradiated with ultraviolet rays. And a polymerization step in which the biocompatible monomer is polymerized at appropriate positions on the binder layer by spraying, and a coating process is provided.
  • a binder monomer is previously coated, a double bond of the binder monomer is cut to generate radicals, and MPC monomer is graft-polymerized using this as a nucleus to form an MPC graph coating layer. Therefore, there are ionic bonds, covalent bonds, etc. between the MPC polymer and the metal substrate via a binder, and a strong coating can be realized.
  • the binder monomer or polymer is coated, and the CH bond of the binder monomer or polymer is cleaved by photopolymerization to generate radicals, and the MPC monomer is graft polymerized using this as the core to form the MPC graft coating layer. Therefore, there is an ionic bond, a covalent bond, etc. between the MPC polymer and the metal substrate via a binder, and a strong coating can be realized.
  • the biomaterial made of metal, alloy, ceramics, or the like is coated with a biocompatible material such as MPC, so that it is excellent even when used in vivo for a long time. Shows hydrophilicity and biocompatibility.
  • artificial joints are covered with a biocompatible material such as a bone head, metal or ceramic cup force MPC, etc., so that they do not affect the human body without the possibility of generating abrasion powder.
  • FIG. 1 is a structural diagram showing the concept of a biomaterial according to the present invention.
  • FIG. 2 is a schematic cross-sectional view of a first embodiment of an artificial bone head according to the present invention.
  • FIG. 3 is a schematic cross-sectional view of a second embodiment of an artificial bone head according to the present invention.
  • FIG. 4 is a schematic cross-sectional view of a third embodiment of an artificial bone head according to the present invention.
  • FIG. 1 shows a biomaterial according to the first embodiment.
  • the biomaterial according to the first embodiment is formed on at least one main surface of a base material 1 made of a metal, an alloy or ceramics, and the base material 1.
  • a surface treatment layer 2 formed by treating at least a part of the surface, a binder layer 3 laminated on the surface treatment layer 2, and a biocompatible material layer 4 laminated on the binder layer 3 are provided.
  • the binder layer is preferably made of a material in which a carboxyl group is bonded to one end and a methacryl group or a methylene group is bonded to the other end.
  • a substance for example, 4-META, 4-MET, or methacrylic acid, maleic anhydride, maleic acid and the like can be used.
  • the methacrylic group, methylene group, etc. at one end are joined to the methacrylic group of MPC that constitutes the biocompatible material.
  • the carboxyl group at the other end is bonded to a hydroxyl group formed on the surface of the base material that has been subjected to oxidation treatment and plasma treatment.
  • 4-META functional groups react with the oxide film on the surface of the base alloy to form a metal salt of META.
  • Alloys such as Ni—Cr alloy, Co—Cr alloy, stainless steel, and titanium alloy can be formed with a natural oxide film on the surface by simply applying alumina sandblasting to obtain higher adhesive strength.
  • META is a ⁇ _ alloy. _ High adhesion to chromium hydroxide formed from chromium oxide contained in alloys such as alloys.
  • a biocompatible material is a material that has the same chemical structure as the cells that make up a living tissue, so that even if the wear powder enters the human body, the tissue in the living body does not react. It is a material that does not adversely affect the human body.
  • living organisms such as viruses and bacteria
  • the body's antibody molecules or immune system cells detect the antigenic groups present on the surface of the body, and a biological defense reaction, that is, a rejection reaction Indicates.
  • recognition by the complement system is involved.
  • the complement system includes approximately 20 types of plasma proteins, which are closely related to other immune system proteins and cells.
  • the complement system aims to inform the immune system cells of the presence of foreign bodies and kill invading microorganisms. This detection of foreign matter appears in the form of complement activation, and complement is activated by loading materials such as artificial bones. If such a material is directly carried into the bone, it will come into contact with biological fluids, and proteins will adhere to the surface of the material. Then, neutrophils and macrophages (phagocytic cells) work and release a polypeptide-based signal transmitter called cyto force-in. For example, the metal ions and wear powders that elute from the material recognize the metal as a foreign substance at the interface between the metal and bone, and encapsulate the material with connective tissue (soft tissue). The formation of a temperate phase and the induction of osteolysis by abrasion powder are caused.
  • This biocompatible material does not cause the above-described encapsulation, protein adsorption, thrombus generation, and the like, and can exhibit the functions of the biomaterial in vivo.
  • it is placed on the contact surface of the head and / or acetabular cup, such as an artificial joint, it is possible to prevent the wear of the living bone, and further, the biocompatible material produced by the sliding of the bone head and the acetabular cup can be prevented.
  • Abrasion powder is preferably used because it hardly reacts with biological substances in the human body and thus hardly causes osteolysis.
  • Examples of such a biocompatible material include a polymer material having a phosphorylcholine group.
  • Examples of such high molecular weight materials include 2-methacryloyloxychetyl phosphorylcholine, 2- acryloyloxychetyl phosphorylcholine, 4-methacryloyloxybutyl phosphorylcholine, 6-methacryloyloxyhexylphosphorylcholine, ⁇ -methacryloyloline.
  • Xylethylene phosphorylcholine and 4-styryloxybutylphosphorylcholine are preferred.
  • 2-methacryloyloxychetyl phosphorylcholine (hereinafter simply referred to as “MPC”) is preferable.
  • 2-methacryloyloxetyl 1 2 '_ Trimethylammonio) ethyl phosphate, 3-methacryloyloxypropyl 1 2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 4-methacryloyloxybutyl-2'-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 5-methacryloyl Oxypentyl- 2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 6-methacryloyloxyhexyl 1'-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 2-methacryloyloxychetyl 1'_ (triethylammonio) 2 '_ (Tripropylammonio) ethyl phosphate, 2-methacryloyloxycetyl 2' _ (tributylammonio) ethyl phosphate, 2
  • Examples of the metal constituting the base material include titanium (Ti) and chromium (Cr), which easily form a hydroxyl group.
  • Examples of the alloy constituting the base material include stainless steel, Cr alloy, Ti alloy and the like. Preferred specific examples of the Cr alloy include a Co_Cr alloy and a Co_Cr_Mo alloy.
  • Ti alloy examples include Ti-6A to 4V alloy, Ti-15Mo-5Zr_3Al alloy, Ti-6A ⁇ 7Nb alloy, Ti_6A ⁇ 2Nb_lTa alloy, Ti-15Zr_4Nb_4Ta alloy Ti- 15Mo-5Zr-3Al alloy, Ti_13Nb_13Zr alloy, Ti-12Mo-6Zr_2Fe alloy, Ti_15Mo alloy and ⁇ -6 ⁇ ⁇ 2Nb-lTa-0.8Mo alloy.
  • the ceramic constituting the base material include alumina, zirconia, and titania, which are metal oxides capable of forming a hydroxyl group.
  • the material constituting the base material may be any material as long as it can form a functional group capable of chemically bonding with the carboxyl group of the binder layer formed on the base material.
  • the functional group that can be chemically bonded to the carboxyl group of the binder layer formed on the substrate is preferably a hydroxyl group, but is not limited to a hydroxyl group.
  • a substrate made of a metal, alloy, semiconductor, or ceramic is ultrasonically cleaned with acetone or the like.
  • the substrate is spin-coated using a 4-META / acetone solution.
  • Ethanol or the like may be used as the organic solvent.
  • the concentration of the 4-META / acetone solution is preferably 2 wt% to 20 wt%, more preferably 5 wt% to 10 wt%. Most preferred is around 10 wt%.
  • the substrate coated as described above is dried at normal pressure.
  • the temperature is preferably 20 ° C to 60 ° C, and more preferably around 40 ° C.
  • the drying time is 1 hour to 12 hours. More preferably, it is around 3 hours.
  • the substrate is immersed in a solution in which a biocompatible material monomer is dissolved in a solvent and a solution in which a photopolymerization agent is added.
  • a biocompatible material monomer 2-methacryloyloxychetyl phosphorylcholine, 2_atallyloyloxychetyl phosphorylcholine, 4-methacryloyloxybutyl phosphorylcholine, 6-methacryloyloxyhexyl phosphorylcholine, ⁇ -methacryloyl Oxyethylene phosphorylcholine, 4-Styryloxybutyl phosphorylcholine, 2-Methacryloyloxychetyl 1 '(trimethylammonio) ethyl phosphate, 3-Methacryloyloxypropyl 1' (trimethylammonio) Ethyl phosphate, 4-methacryloyloxybutyl-2 '-(trimethylammonio) ethyl phosphate, 5-methacryl
  • MPC More preferred is MPC.
  • 100% ethanol is preferred as the solvent.
  • the above ethanol may contain water.
  • Irgacure (D 2959), Irgacure (D369) or benzophenone as the photopolymerization agent, and most preferably Inoregacure (D2959).
  • the substrate is irradiated with light for polymerization.
  • a suitable wavelength for the light is 300 nm to 400 nm.
  • the polymerization temperature is 20. C-60.
  • the force C is preferably S, and more preferably around 60 ° C.
  • the irradiation time is preferably 10 minutes to 90 minutes. Normally, about 10 minutes is appropriate.
  • immersion cleaning is performed with water or an organic solvent.
  • organic solvent ethanol, acetone or the like can be used, and ethanol is most preferable.
  • FIG. 2 is a view showing a cross section of an artificial hip joint manufactured by using the manufacturing method according to the present invention.
  • the artificial hip joint according to the second embodiment includes a bone head 10 made of a metal, an alloy, or ceramics, and a acetabular cup 20 having an organic material force.
  • the bone head 10 has a surface treatment layer 11 formed by treating at least a part of the surface of the bone head 10 on at least a part of the bone head 10. Further, the bone head 10 has a binder layer 12 laminated on the surface treatment layer 11 and a biocompatible material layer 13 laminated on the binder layer 12.
  • the bone head 10 made of metal, alloy or ceramic is covered with the biocompatible material layer 13 via the surface treatment layer 11 and the binder layer 12, so that No abrasion powder is generated.
  • the wear powder from the biocompatible material layer does not adversely affect the living body, so the artificial hip joint according to the first embodiment is Preferably used.
  • the artificial hip joint according to the third embodiment includes a bone head 10 made of metal, an alloy or ceramic, and a acetabular cup 20 made of an organic material.
  • the bone head 10 and the acetabular cup 20 have surface treatment layers 11 and 21 formed by treating at least a part of the surface of the bone head 10 or the acetabular cup 20 on at least a part thereof.
  • the bone head 10 has a binder layer 12 laminated on the surface treatment layer 11 and a biocompatible material layer 13 laminated on the binder layer 12, and these biocompatible material layers 13. Touch each other.
  • the acetabular cup 20 is obtained by immersing the acetabular cup 20 in a benzophenone-containing acetone solution, and immersing the acetabular cup 20 in an aqueous solution containing a biocompatible material, and drying it from a known technique (Patent Publication No. 2003-310649). Irradiation with ultraviolet rays of 300 to 400 nm produces a mortar cup 20 having a biocompatible material layer 23 formed thereon. In the hip prosthesis according to the third embodiment, the biocompatible material layer 23 is formed on the surface of the acetabular cup 20 in the hip prosthesis according to the second embodiment.
  • Such an artificial hip joint differs from the artificial hip joint according to the second embodiment in that a surface treatment layer or the like is not formed on the surface of the acetabular cup 20. Since the human hip joint according to the third embodiment is covered with the biocompatible material layer 23 on the surface of the acetabular cup 20 made of an organic material, the wear powder from the acetabular cup 20 also has an organic material force. Is used because it does not occur and the above-mentioned problem of loosening does not occur.
  • the hip prosthesis according to the fourth embodiment includes a bone head 10 made of metal, alloy or ceramic, and a acetabular cup 20 made of metal, alloy or ceramic.
  • the bone head 10 and the acetabular cup 30 have surface treatment layers 11 and 31 formed by treating at least a part of the surface of the bone head 10 or the acetabular cup 30 on at least a part thereof.
  • the bone head 10 and the acetabular cup 30 include a binder layer 12 and 32 laminated on the surface treatment layers 11 and 31, and a biocompatible material layer 13 laminated on the binder layers 12 and 32, 33, and the biocompatible material layers 13 and 33 are in contact with each other.
  • the artificial hip joint according to the fourth embodiment uses a material made of metal, alloy, or ceramic as the acetabular cup
  • the artificial hip joint according to the third embodiment is different from the artificial hip joint according to the second embodiment in that an organic material is used as the acetabular cup.
  • the artificial hip joint according to Embodiment 4 uses a material made of a metal, an alloy, or ceramics as the acetabular cup, and is preferably used because it is harder than when an organic material is used.
  • a biomaterial according to the present invention was manufactured and tested as follows.
  • a Co—Cr—Mo alloy with a composition of Co-28Cr-6Mo was used as the substrate.
  • 4 META was used as the binder layer and MPC was used as the biocompatible material.
  • Table 1 shows the results of XPS analysis. Nitric acid treatment ⁇ MPC treatment with oxygen plasma treatment Nitrogen and phosphorus atom concentrations derived from MPC of Co-Cr-Mo alloy showed high values of 2.5 and 2.1, respectively. In the MPC-treated Co-Cr_Mo alloy samples that were each plasma-treated alone, the nitrogen and phosphorus atom concentrations were 0.6-: 1.0 and 0.7-2.0, which were only effective.
  • the biomaterial according to the present invention was manufactured and tested in the following manner.
  • a Ti-A-V alloy with a composition of -6-6V was used as the substrate.
  • 4-META was used as the binder layer and MPC was used as the biocompatible material.
  • the bone head was immersed in a solution obtained by mixing 0.1 wt% of Irgacure (D2959) in 2 wt% of MPC monomer / ethanol solution, and irradiated with 350 nm ultraviolet rays at 60 ° C for 10 minutes.
  • ⁇ -6 ⁇ 1 -4V alloy spin-coated with MPC-butyl methacrylate copolymer was prepared.
  • the static wettability (static surface contact angle) of the Ti-6Al-4V alloy Sampu Nore surface was evaluated by the liquid drop method.
  • the static surface contact angle was measured at 60 seconds after dropping pure water with a drop volume of IL. The result is shown.
  • the surface contact angle of ⁇ -6 ⁇ ⁇ 4V alloy grafted with MPC monomer is an extremely low value of 10-20 °.
  • Example 3 The artificial hip joint according to the present invention was manufactured as follows. A Co—Cr—Mo alloy having a composition of Co-28Cr-6 Mo was used as the base material. In addition, 4 META was used as the binder layer, and MPC was used as the biocompatible material.
  • a bone head ball made of a Co_Cr-Mo alloy was produced by the following (a), (b) or (c).
  • Co_Cr-Mo alloy composition Co-28Cr-6Mo balls are fabricated by forging, and then the surface is mirror finished.
  • the nitric acid-treated bone head ball was placed in a plasma treatment machine, and the bone head surface was converted to Cr oxide, followed by Cr-OH.

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Abstract

　本発明は、繰り返し行われる日常の動作に対しても、摺動部位の摩擦を抑えて、摩耗粉の発生を抑制することができる人工関節、人工関節摺動部材及びその製造方法を提供することを目的とする。上記目的を達成するため、金属、合金またはセラミックスからなる基材と、該基材の適宜部所に積層された生体適合材料層と、を備える生体材料であって、上記基材は、その表面の少なくとも所要箇所に表面処理によって水酸基が形成される一方、上記生体適合材料層は、ホスホリルコリン基を含む高分子重合体からなり、上記基材と生体適合材料層とが、上記水酸基と結合する一方上記生体適合材料と結合するバインダー層を介して、接合されてなることを特徴とする生体材料とする。

Description

明 細 書
生体材料、及びそれを用いた人工関節並びにその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、親水性、生体適合性を示す生体材料、及びそれを用いた耐摩耗性に 優れた人工関節並びにその製造方法に関する。特に人の関節を補綴するための人 ェ関節に用いられる摺動部材用途に適するものである。
背景技術
[0002] 金属、セラミックスのような高強度な材料は、人工関節などの運動系人工臓器や欠 損部を補填する補綴材料、例えば人工骨、人工歯根として、広く医療分野に使用さ れている。また、最近では循環器系人工臓器へも金属は積極的に利用されるように なり、そのため力学的な強度を有すること以外にも、血液凝固反応が防止されること や、坦め込み部位と軟組織とが良好に適合することという生体適合性が求められてい る。この生体適合性は、生体内で用いられる医療器具にとって不可欠である。
これまでに、生体適合性に優れた 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン（ 以下、 MPCと称す）を医療用高分子材料に応用する技術が開発されている。従来、 生体適合性材料である MPC重合体としては、 MPCと疎水基を有する単量体とを共 重合させた疎水基含有 MPC共重合体が多く用いられている。しかし、この共重合体 を医療用具等の基材表面に被覆した場合、血液と接触する条件下において、短時 間使用であれば問題は少なレ、が、長時間に及ぶ使用であれば被覆が持続しないと レ、う課題が残されていた。
これらの欠点を回避するため、アミノ基含有メタアタリレートゃァミノ基含有スチレン モノマー等の反応性コモノマーと、ホスホリルコリン類似基を有するモノマーとの共重 合体を含有させたコーティング材を用レ、、これを共有結合により基材表面に固定化 する技術が開示されている（特許文献 1)。しかし、一般に、アミノ基含有メタアタリレー トゃァミノ基含有スチレンモノマーは高価であるため、工業的に不利である。
また、エポキシ基を有する MPC共重合体と、アミノ基を有する MPC共重合体とを 用いて、医療用具等の基材表面に対して化学結合により固定化する方法が開示され ている（特許文献 2、特許文献 3)。このアミノ基含有 MPC共重合体では、アミノ基含 有の割合によつては基材表面へ固定させることが困難となり、被覆されるコーティング 材として脆弱になる場合がある。
また、医療材料にァリルァミンとホスホリルコリン類似基等からなるランダム共重合体 とを固定化する方法が開示されている（特許文献 4)。例えば、コーティングされる医 療用具が金属材料の場合には、 4-メタクリロキシェチルトリメリテートアンヒドリド（以下 、 4-METAと称する）重合体がバインダーとして用いられ、 4-META重合体中に含 まれる酸無水基が、ァリルァミンとホスホリルコリン類似基等からなるランダム共重合 体中のアミノ基に対して優れた反応性を示し、このバインダーを介して、上記ランダム 共重合体を医療用生体材料に固定することができる。
し力、しながら、上記のように、共重合体を用いるとホスホリルコリン基の割合が低くな り、生体適合性、親水性、表面潤滑性が劣る問題が生じてくる。また、長時間に及ぶ 使用であれば被覆が持続しないという欠点が解決しているとは言い難い。実際、 MP Cコポリマーが被覆されたチタン金属製人工心臓においては、 91日間の使用の後に は、 MPCコポリマーのうち 5%しか残存していないと報告されている（非特許文献 1) 一方、人工股関節、人工膝関節等の人工関節の構成部材として、超高分子量ポリ エチレン（以下、 UHMWPEと称する）とコバルトクロム合金を組み合わせた、人工関 節が、一般的に使用されている。しかし、人工関節が生体内において使用される時、 摩擦運動により生じる UHMWPEの摩耗粉は、臼蓋カップと生体骨との間に入り込 み、これらの摩耗粉がマクロファージにより貪食され、骨溶解性サイト力インが放出さ れるため、骨の融解が誘発されやすい。骨の融解が起こることで人工関節と骨の固 着力が弱まる、いわゆるルーズユングが人工関節置換術の合併症として大きな問題 となっている（非特許文献 2)。
通常、 UHMWPEの摩耗量は、年間 0.：!〜 0. 2mm程度であり、人工関節置換術 を施術後、しばらくは問題がないが、 5年程度経過すると上述のルーズニングが著し くなり、人工関節を取り替える必要が生じる場合があり、患者にとって大きな負担とな つている。 [0004] ルーズニングの解決方法の 1つは、 UHMWPE摩耗粉量を減少させることである。 そのために、関節面の素材の組み合わせや素材自体の改良といった様々な試みが 行われている。その一つとして、近年では電子線や放射線により架橋された UHMW PE (クロスリンクポリエチレン、以下、 CLPEと称する）が盛んに研究されている。
[0005] また、 UHMWPEなどの摺動部表面の改質も盛んに研究されている。山本宣之等 は、人工関節を含む医療器具の表面にァリルァミンとホスホリルコリン類似基等から なるランダム共重合体を固定し、生体適合性や表面潤滑性を付与した医療用器具を 提供している（特許文献 4)。石原一彦等は、 UHMWPEを含む高分子材料製人工 関節に、ホスホリルコリン基を有する重合性単量体をグラフト結合し、人工関節の摺 動部位の摩擦を抑え摩耗粉の発生を抑制することができる高分子材料製人工関節 部材を提供してレ、る (特許文献 5)。
[0006] また、摩耗を引き起こす UHMWPE等の高分子材料を用いず、関節面に硬質部材 同士を組み合わせて使用することも提案されており、例えばコバルトクロム（以下、 Co Crと称する）合金骨頭と Co— Cr合金カップの組み合わせ（非特許文献 3)や、ァ ノレミナセラミックス骨頭とアルミナセラミックスカップの組み合わせ（非特許文献 4)によ る人工関節が、既に臨床使用されている。
[0007] 特許文献 1 :特表平 7-502053号公報
特許文献 2：特表平 7-184989号公報
特許文献 3：特表平 7-184990号公報
特許文献 4 :国際特許公開 WO01/05855
特許文献 5：特開 2003-310649号公報
特午文献 1：「In Vivo Evaluation of a MPC Polymer Coated Continuous Flow Left Ventricular Assist System」 ARTIFICIAL ORGANS, VOL27,NO.2,2003
特許文献 2 :「In vivo wear of polyethylene acetabular components」THE JOURNAL OF BONE AND JOINT SURGERY, VOL75_B，N0.2，1993
非特許文献 3 :「Engineering Issues and Wear Performance of Metal on Metal Hip Imp lantsj CLINICAL ORTHOPAEDICS AND RELATED RESERCH,N0.333,1996 非特許文献 4：「Wear rates of ceramic-on-ceramic bearing surfaces in total hip impla nts:A 12-year follow-up studyj THE JOURNAL OF ALTHROPLASTY, VOL 14, N 0.7,1999
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
し力 ながら、表面にァリルァミンとホスホリルコリン類似基等からなるランダム共重 合が固定された医療用器具では、予め十分に重合されたランダム共重合体を基材と なる医療用器具表面に固定するため、ランダム共重合体と医療用具表面との間の結 合は十分ではなぐ生体内において長時間使用する場合や、特に、人工関節摺動部 という過酷な摩擦摩耗環境下では、その効果が発揮されない。高分子性人工関節用 摺動部材として、一般的に使用されている UHMWPEは、カルボキシル基、カルボン 酸無水物基、エポキシ基、イソシァネート基などの官能基を持たず、ァリルァミンとホ スホリルコリン類似基等から成るランダム共重合体との結合性は著しく低レ、。これを解 決するために、医療用器具表面を、プラズマ処理、コロナ処理、オゾン処理等により 処理し、例えば、カルボキシル基を表面に付与することが考えられるが、この処理に よる医療用器具の基材特性への影響は無視できず、満足できない。また、医療用器 具の表面にァリルァミンとホスホリルコリン類似基等からなるランダム共重合体を固定 することで、生体適合性や表面潤滑性が付与されているものの、高分子性人工関節 用摺動部材の課題として最も重要である、長時間にわたる摩耗特性は解決していな レ、。また、コーティングする医療用具が金属材料の場合には、 4— META重合体を バインダーとして用い、 4 META重合体中に含まれる酸無水基が、ァリルァミンと ホスホリルコリン類似基等からなるランダム共重合体中のアミノ基に対して優れた反応 性を示し、これらのランダム共重合体は、このバインダーを介して、医療用生体材料 に固定される。し力しながら、 4— META重合体中に含まれる酸無水基は、ランダム 共重合体との結合と同時に基材との結合にも使用される。従って、ランダム共重合体 との結合を強固にすれば、基材との結合が脆弱化し、他方、基材との結合を強固に すれば、ランダム共重合体との結合が脆弱化する問題が含まれている。
一方、石原一彦等は、前述のなかで、人工関節用高分子材料として UHMWPEに 、ホスホリルコリン基を有する重合性単量体として MPCを、 300〜400 nmの波長の 紫外線を 30分間照射することによりグラフト結合し、ぬれ性を向上させることで摩擦 係数を大きく低減した。更には、人工関節シミュレーション試験機を用いて、 300万サ イタルの摺動試験を行い、優れた摩耗特性を示した。しかしながら、臼蓋側を置換し ない骨頭置換術では、 UHMWPEコンポーネントは使用されず、効果を発揮できな レ、。また、特に、高い面圧環境に陥る人工膝関節においては、その耐久性が心配さ れる。
[0009] Co_Cr合金同士の摩擦で生じる摩耗粉は、高い細胞毒性を有しているため、長 期の使用に関しては安全性が危惧されている。一方、前述のアルミナセラミックス骨 頭とアルミナセラミックスカップの組み合わせは、アルミナセラミックスが脆性材料であ るために、手術中若しくは生体内での使用中に破損を生じることがあり、実用に関し ては更なる改善が要求されている。更にこれらの硬質部材は、弾性に乏しぐ前述の UHMWPEのようなクッション機能を有さないので、外力に対する緩衝作用が無ぐ 骨に直接負担が掛かるので好ましくなレ、。
[0010] 本発明は、上記課題に鑑みなされたものであり、その目的とするところは、繰り返し 行われる日常の動作に対しても、摺動部位の摩擦を抑えて、摩耗粉の発生を抑制す ることができる生体材料、特に人工関節、人工関節摺動部材及びその製造方法を提 供することにある。また、生体内で、十分な機械的特性を維持し、かつ、生体に対し て安全であり、長期間安心して使用できるという優れた効果を奏し、患者への負担を 大きく軽減できる生体材料を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を行った結果、通常、金属、合金、セラ ミックスの表面には MPCに代表される生体適合性材料は強固には接合されないとこ ろ、金属、合金、セラミックス表面を適切に処理し、処理された金属等の表面に 4— M ETAモノマー等の材料からなるバインダー層を介すれば、上記金属等の上に生体 適合材料からなる層を強固に積層することができることを見出した。
すなわち、本発明は、金属、合金またはセラミックスからなる基材と、該基材の適宜 部所に積層された生体適合材料層と、を備える生体材料であって、上記基材は、そ の表面の少なくとも所要箇所に表面処理によって水酸基が形成される一方、上記生 体適合材料層は、ホスホリルコリン基を含む高分子重合体からなり、上記基材と生体 適合材料層とが、上記水酸基と結合する一方上記生体適合材料と結合するバインダ 一層を介して、接合されてなることを特徴とする生体材料にある。
上記生体材料は、例えば、 Co— Cr合金表面に形成された水酸基と、 4-META モノマー中に形成したカルボキシル基が結合し、一方、 4— METAモノマー中のメタ クリル基と MPCモノマー中のメタクリル基が共重合することからなる材料が挙げられる 上記、ホスホリルコリン基を含む高分子重合体としては、 MPCポリマーまたは MPC 含有コポリマー（例えば、 MPC—ブチルメタクリレートコポリマー）が挙げられる。他方 、上記金属、合金又はセラミックスからなる基材は、水酸基を形成可能な金属成分又 は金属酸化物を含む必要があり、 Ti金属、又は Co_Cr、コバルトクロムモリブデン（ 以下、 Co_Cr_Moと称す）、ニッケルクロム（以下、 Ni_Cr)、ステンレススチーノレ（ 以下、 SUSと称す)及びチタン（以下、 Tiと称す）系合金からなる群から選択される少 なくとも 1種の合金、若しくは、アルミナ、ジルコニァ、チタニアからなる群から選択され た少なくとも 1種を含むセラミックスが挙げられる。
上記バインダーとしては、一方の末端にカルボキシル基が結合され、他方の末端に メタクリル基またはメチレン基が結合された有機化合物からなり、例えば、 4-META 、 4—メタクリロキシェチルトリメリテート酸（以下、 4— MET称す）、あるいはメタクリノレ 酸、無水マレイン酸、マレイン酸が挙げられる。
また、本発明は上記生体材料を製造する方法を提供するものでもあり、金属、合金 またはセラミックス材料からなる基材の適宜箇所に生体適合材料層が積層された生 体材料を製造する方法であって、
a)水酸基を形成可能な金属成分又は金属酸化物を含む金属、合金またはセラミツ タス材料からなる基材をプラズマ処理して表面に水酸基を形成する工程と、
b)一方の末端にカルボキシノレ基が結合され、他方の末端にメタクリル基またはメチ レン基が結合された有機化合物をバインダー成分に含む溶液を、上記基材に塗布し 、乾燥させるバインダー層形成工程と、
c)生体適合材料及び光重合開始剤を含む溶液に上記基材を浸漬し、紫外線を照 射することにより上記バインダー層上で生体適合性モノマーを適宜箇所で重合し、接 合被覆する重合工程と、を備えることを特徴とする製造方法を提供する。
発明の効果
[0013] 本発明によれば、予めバインダーモノマーを被覆し、バインダーモノマーの二重結 合を切断しラジカルを発生させ、これを核に MPCモノマーをグラフト重合し、 MPCグ ラフトコーティング層を形成しているため、 MPCポリマーと金属基材との間には、バイ ンダーを介して、イオン結合、共有結合などが存在し、強固なコーティングが実現で きる。もしくは、バインダーモノマーもしくはポリマーを被覆し、光重合法によりバインダ 一モノマーもしくはポリマーの C H結合を切断させラジカルを発生させ、これを核に MPCモノマーをグラフト重合し、 MPCグラフトコ一ティング層を形成しているため、 M PCポリマーと金属基材との間には、バインダーを介して、イオン結合、共有結合など が存在し、強固なコーティングが実現できる。
また、本発明に係る製造方法によれば、 MPCポリマー層と基材との強固な結合が 実現され、高負荷環境下における人工関節摺動部材として、安定した効果が発揮さ れる。したがって、本発明に係る生体材料によれば、金属、合金若しくはセラミックス 等から成る生体材料が、 MPC等の生体適合材料により被覆されているため、生体内 において長時間使用する場合においても、優れた親水性、生体適合性を示す。特に 、人工関節においては、骨頭部、金属またはセラミックス製カップ力 MPC等の生体 適合材料により被覆されているため、摩耗粉を生じる虞が無ぐ人体に影響を及ぼさ なレ、。また、 Co _Cr合金骨頭と Co— Cr合金カップの組み合わせや、アルミナセラミ ックス骨頭とアルミナセラミックスカップの組み合わせる場合には、 UHMWPEの摩耗 粉が発生しないため、骨の融解等を生じる虞がない。
図面の簡単な説明
[0014] [図 1]本発明に係る生体材料の概念を示す構造図
[図 2]本発明に係る人工骨頭の第 1実施形態の断面概要図
[図 3]本発明に係る人工骨頭の第 2実施形態の断面概要図
[図 4]本発明に係る人工骨頭の第 3実施形態の断面概要図
[図 5]表面処理の効果を比較するためのグラフ 発明を実施するための最良の形態
[0015] 以下、本発明に係る生体材料、特に人工関節に関して、図面を参照しながら詳細 に説明する。以下の実施の形態は、例示するものであって、本発明は、これらの実施 の形態に限定されるものではない。
[0016] (実施の形態 1)
図 1は、実施の形態 1に係る生体材料である。本実施の形態 1に係る生体材料は、 図 1の示すように金属、合金若しくはセラミックスからなる基材 1と、上記基材 1の少な くとも一方の主面に形成され、上記基材 1の表面の少なくとも一部が処理されて成る 表面処理層 2と、上記表面処理層 2上に積層されたバインダー層 3と、該バインダー 層 3上に積層された生体適合材料層 4とを備える。
[0017] (バインダー層）
バインダー層として、一方の端部にカルボキシノレ基が結合され、他方の端部にメタ クリル基、メチレン基が結合された物質からなることが好ましい。このような物質として 、例えば、 4— META、 4 -MET,もしくはメタクリル酸、無水マレイン酸、マレイン酸 等を用いることができる。
一方の端部のメタクリル基、メチレン基等は、生体適合材料を構成する MPCのメタ クリル基と接合する。また、他方の端部のカルボキシル基は、酸化処理及びプラズマ 処理された基材の表面に形成された水酸基と接合する。これは、 4— METAの官能 基が、基材をなす合金の表面の酸化被膜と反応して、 4一 METAの金属塩を形成 するためであると考えられる。 Ni— Cr合金、 Co— Cr合金、ステンレス、チタン合金な どの合金は、アルミナサンドブラスト処理をするだけで、表面に酸化被膜が自然に形 成され、より高い接着強度が得られる。 4— METAは、 ^_ 合金ゃ〇。_ 合金 などの合金に含まれるクロム酸化物から形成されるクロム水酸化物に対して高い接着 性を示す。
[0018] (生体適合材料層）
生体適合性材料とは、生体組織を構成する細胞と同様の化学構造を有し、そのた めその摩耗粉が人体内に入っても、生体内の組織が反応を起こさない材料であって 、人体に悪影響を及ぼさない材料である。通常、生体内に、ウィルスや細菌等の微生 物、移植された他人の臓器等の生物系異物が侵入してくると、それらの異物の表面 に存在する抗原基を体内の抗体分子あるいは免疫系細胞が察知して生体防衛反応 、即ち拒絶反応を示す。このような生物学的異物に対する生体反応に関して、補体 系による認識というものが関与している。ここで、補体系とは、約 20種類の血漿タンパ ク質が属していて、これらは他の免疫系タンパク質や細胞と深いつながりをもっている 。補体系は、異物の存在を免疫系細胞に知らせ、侵入微生物を死滅させることを目 的としている。この異物の察知は補体の活性化という形で現れ、人工骨等の材料を 坦め込むことにより、補体が活性化される。このような材料を骨に直接坦め込むと、生 体液などに触れ、材料表面にタンパク質が付着する。そうすると、好中球やマクロファ ージ (貪食細胞）が働き、サイト力インと呼ばれるポリペプチド系情報伝達物質が放出 される。材料から溶出する金属イオンや摩耗粉により、金属と骨との界面において、 例えば、金属を異物と認識して、材料を結合組織 (軟組織）が取り囲んでしまうカプセ ノレ化、アモルファス相と呼ばれる非晶質相の形成、また摩耗粉による骨溶解の誘発 などが引き起こされる。
[0019] この生体適合性材料は、上述のカプセル化、タンパク質吸着、血栓の生成等を引 き起こさず、生体内で生体材料の有する機能を発揮しうる。特に人工関節等の骨頭 及び/又は臼蓋カップの接触表面上に配置すれば、生体骨の摩耗を防止すること ができ、さらに、骨頭と臼蓋カップの摺動により生成される生体適合材料の摩耗粉は 、人体内で、生体物質と反応を起こしにくぐそのため骨融解を起こしにくいため、好 適に用いられている。
[0020] このような生体適合性材料として、ホスホリルコリン基を有する高分子材料が挙げら れる。このような高分子材料として、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン、 2 -アタリロイルォキシェチルホスホリルコリン、 4 -メタクリロイルォキシブチルホスホリ ノレコリン、 6—メタクリロイルォキシへキシルホスホリルコリン、 ω—メタクリロイルォキシ エチレンホスホリルコリン、 4—スチリルォキシブチルホスホリルコリンが好ましレ、。特に 、 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン（以下、これを単に「MPC」という。 ) であることが好ましい。
[0021] また、他の生体適合性材料として、例えば、 2—メタクリロイルォキシェチル一 2' _ ( トリメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 3—メタクリロイルォキシプロピル一 2'— (ト リメチルアンモニォ）ェチルホスフェート、 4ーメタクリロイルォキシブチルー 2'—(トリメ チルアンモニォ）ェチルホスフェート、 5—メタクリロイルォキシペンチルー 2'—(トリメ チルアンモニォ）ェチルホスフェート、 6—メタクリロイルォキシへキシル一2'—(トリメ チルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチル一2' _ (トリェチ ルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチル一 2' _ (トリプロピ ルアンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチル一 2' _ (トリブチル アンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシプロピル一 2' _ (トリメチル アンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシブチル一2'—(トリメチルァ ンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシペンチル一 2'—(トリメチルァ ンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシへキシル一2'—(トリメチルァ ンモニォ）ェチルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチル一 3' _ (トリメチルアン モニォ）プロピルホスフェート、 3—メタクリロイルォキシプロピルー3 '—(トリメチルアン モニォ）プロピルホスフェート、 4ーメタクリロイルォキシブチルー 3 '—(トリメチルアン モニォ）プロピルホスフェート、 5—メタクリロイルォキシペンチルー 3'—（トリメチルァ ンモニォ）プロピルホスフェート、 6—メタクリロイルォキシへキシルー 3 '—(トリメチル アンモニォ）プロピルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチルー 4 '—(トリメチル アンモニォ）ブチルホスフェート、 3—メタクリロイルォキシプロピルー4 '—(トリメチル アンモニォ）ブチルホスフェート、 4ーメタクリロイルォキシブチルー 4'—(トリメチルァ ンモニォ）ブチルホスフェート、 5—メタクリロイルォキシペンチルー 4' （トリメチルァ ンモニォ）ブチルホスフェート及び 6—メタクリロイルォキシへキシルー 4 '—(トリメチル アンモニォ）ブチルホスフェート等が挙げられる。
(基材）
基材を構成する金属としては、水酸基を形成しやすいチタン (Ti)、クロム（Cr)等が 挙げられる。また、基材を構成する合金としては、ステンレス鋼、 Cr合金、 Ti合金等が 挙げられる。 Cr合金の好ましい具体例としては、 Co_Cr合金、 Co_Cr_Mo合金 等が挙げられる。また、 Ti合金の好ましい具体例としては、 Ti-6Aト 4V合金、 Ti-15Mo -5Zr_3Al合金、 Ti-6A卜 7Nb合金、 Ti_6A卜 2Nb_lTa合金、 Ti-15Zr_4Nb_4Ta合金 Ti- 15Mo-5Zr-3Al合金、 Ti_13Nb_13Zr合金、 Ti-12Mo-6Zr_2Fe合金、 Ti_15Mo合金及 び Ή-6Α卜 2Nb-lTa-0.8Mo合金等が挙げられる。さらに、基材を構成するセラミックス としては、水酸基を形成可能な金属酸化物であるアルミナ、ジルコユア、チタニア等 が挙げられる。これらの材料は、プラズマ処理により表面に酸化物を形成し、続いて 水酸基を形成し易ぐ当該水酸基とバインダー層のカルボキシノレ基が化学結合する ことにより、強固に接続されるため好適に用いられる。しかし、基材を構成する材料と しては、当該基材上に形成されるバインダー層のカルボキシル基とィ匕学結合等でき る官能基を形成可能なものであれば如何なる材料であってもよレ、。基材上に形成さ れるバインダー層のカルボキシノレ基と化学結合等できる官能基としては、水酸基であ ることが好ましいが、水酸基に限られるものではない。
[0023] (製造方法）
以下、本実施の形態 1に係る生体材料の作製方法に関して概略的に説明する。
[0024] まず、金属、合金、半導体、若しくはセラミックスからなる基材をアセトン等で超音波 洗浄する。
続いて、 4— META/アセトン溶液を用いて、上記基材をスピンコートする。有機溶 媒としてはエタノール等を使用してもよい。ここで、 4— META/アセトン溶液の濃度 としては、 2wt%〜20wt%であることが好ましぐ更に好ましくは、 5wt%〜： 10wt% である。最も好ましいのは、 10wt%付近である。
[0025] 続いて、上述のようにスピンコートした基材を常圧で乾燥させる。ここで、温度は、 2 0°C〜60°Cであることが好ましぐ更に好ましくは、 40°C付近である。乾燥時間として は、 1時間〜 12時間である。更に好ましくは、 3時間付近である。
さらに、生体適合性材料モノマーを溶媒に溶解させた溶液に、光重合剤を添加し た溶液に、上記基材を浸漬する。ここで、生体適合性材料モノマーとして、 2—メタク リロイルォキシェチルホスホリルコリン、 2 _アタリロイルォキシェチルホスホリルコリン 、 4—メタクリロイルォキシブチルホスホリルコリン、 6—メタクリロイルォキシへキシルホ スホリルコリン、 ω—メタクリロイルォキシエチレンホスホリルコリン、 4—スチリルォキシ ブチルホスホリルコリン、 2—メタクリロイルォキシェチル一2' _ (トリメチルアンモニォ )ェチルホスフェート、 3—メタクリロイルォキシプロピル一 2' _ (トリメチルアンモニォ） ェチルホスフェート、 4ーメタクリロイルォキシブチルー 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェ チルホスフェート、 5—メタクリロイルォキシペンチルー 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェ チルホスフェート、 6—メタクリロイルォキシへキシルー 2 '—(トリメチルアンモニォ）ェ チルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチソレー 2' _ (トリ: rチノレアンモニォ）ェチ ルホスフェート、 2—メタクリロイルォ: シェチル_ 2' _ (トリプ tコピルアンモニォ）ェチ ルホスフェート、 2—メタクリロイルォ: シェチル_ 2' _ (トリブ- fルアンモニォ）ェチル ホスフェート、 2—メタクリロイルォキ、:ンプロピル — 2' _ (トリメチルアンモニォ）ェチル ホスフェート、 2—メタクリロイルォキ、:ノブチル- ' 2' _ (トリメチノ1 zアンモニォ）ェチノレホ スフエート、 2—メタクリロイルォキシ 0、 >τ - 2' _ (トリメチノ1 アンモニォ）ェチノレホ スフエート、 2—メタクリロイルォキシ \キシノレ一 ' 2' _ (トリメチノ1 zアンモニォ）ェチノレホ スフエート、 2—メタクリロイルォキシ: ^チル _ 3 '—(トリメチルフ 7ンモニォ）プロピルホ スフエート、 3—メタクリロイルォキシ:プロピノレ一 3' _ (トリメチル 'アンモニォ）プロピルホ スフェート、 4—メタクリロイルォキシ:プチルー 3 '一（トリメチルフンモニォ）プロピルホ スフェート、 5—メタクリロイルォキシペンチル- - 3'—（トリメチノ]アンモニォ）プロピル ホスフェート、 6—メタクリロイルォキシへキシルー 3 '—(トリメチルアンモニォ）プロピ ルホスフェート、 2—メタクリロイルォキシェチルー 4 '—(トリメチルアンモニォ）ブチル ホスフェート、 3—メタクリロイルォキシプロピルー4 '—(トリメチルアンモニォ）ブチル ホスフェート、 4ーメタクリロイルォキシブチルー 4 '—(トリメチルアンモニォ）ブチルホ スフェート、 5—メタクリロイルォキシペンチルー 4 '—(トリメチルアンモニォ）ブチルホ スフェート及び 6—メタクリロイルォキシへキシルー 4 '—(トリメチルアンモニォ）ブチル ホスフェートから選択される少なくとも 1種を含む物質であることが好ましい。更に好ま しくは、 MPCである。また、上記溶媒として 100%エタノールであることが好ましレ、。上 記エタノールは、水を含有していても良レ、。さらに、光重合剤として、ィルガキュア（D 2959)、ィルガキュア（D369)又はベンゾフヱノンを用いることが好ましぐ最も好まし くはイノレガキュア（D2959)である。
その後、上記基材に光を照射して、重合させる。当該光として、適切な波長としては 、 300nm〜400nmである。重合温度としては、 20。C〜60。Cであること力 S好ましく、 6 0°C付近であることがさらに好ましい。照射時間としては、 10分〜 90分であることが好 ましぐ通常は 10分程度が適当である。
重合後、水または有機溶剤により浸漬洗浄する。当該有機溶剤として、エタノール 、アセトン等を用いることができ、最も好ましいのは、エタノールである。
[0026] (実施の形態 2)
図 2は、本発明に係る製造方法を用いて製造された人工股関節の断面を示す図で ある。本実施の形態 2に係る人工股関節は、図 2に示すように、金属、合金若しくはセ ラミックスからなる骨頭 10と、有機系材料力も成る臼蓋カップ 20とからなる。そして、 上記骨頭 10は、上記骨頭 10の少なくとも一部に、上記骨頭 10の表面の少なくとも一 部が処理されて成る表面処理層 11を有する。さらに、骨頭 10は、上記表面処理層 1 1上に積層されたバインダー層 12と、上記バインダー層 12上に積層された生体適合 材料層 13とを有する。本実施の形態 2に係る人工股関節は、金属、合金若しくはセラ ミックスからなる骨頭 10が表面処理層 11及びバインダー層 12を介して生体適合材 料層 13により被覆されているため、上記金属等の摩耗粉が発生しない。し力も、骨頭 10を覆う生体適合材料層 13から摩耗粉が発生しても、生体適合材料層からの摩耗 粉は、生体に悪影響を及ぼさないため、本実施の形態 1に係る人工股関節は、好適 に用いられる。
[0027] (実施の形態 3)
本実施の形態 3に係る人工股関節は、図 3に示すように、金属、合金若しくはセラミ ックスからなる骨頭 10と、有機系材料から成る臼蓋カップ 20とからなる。そして、上記 骨頭 10及び上記臼蓋カップ 20は、それらの少なくとも一部に、上記骨頭 10若しくは 臼蓋カップ 20の表面の少なくとも一部が処理されて成る表面処理層 11、 21を有する 。さらに、上記骨頭 10は、上記表面処理層 11上に積層されたバインダー層 12と、上 記バイダー層 12上に積層された生体適合材料層 13とを有し、それらの生体適合材 料層 13が互いに接触する。
臼蓋カップ 20は公知技術（特許公開公報 No.2003— 310649)より、臼蓋カップ 2 0をベンゾフヱノン含有アセトン溶液に浸漬し、生体適合材料含有水溶液に前記臼 蓋カップ 20を浸漬、乾燥後、紫外線 300〜400nmで照射して、生体適合材料層 23 を形成した臼蓋カップ 20が作製される。 本実施の形態 3に係る人工股関節は、本実施の形態 2に係る人工股関節において は、臼蓋カップ 20の表面上に生体適合材料層 23が形成されているのに対し、実施 の形態 2に係る人工股関節では、臼蓋カップ 20の表面上に表面処理層等が形成さ れていない点で、実施の形態 2に係る人工股関節と異なる。実施の形態 3に係る人 ェ股関節は、有機系材料から成る臼蓋カップ 20の表面上に生体適合材料層 23によ り被覆されているため、有機系材料力も成る臼蓋カップ 20から摩耗粉が発生せず、 上述のルーズニングの問題も発生しないため好適に用いられる。
[0028] (実施の形態 4)
本実施の形態 4に係る人工股関節は、図 4に示すように、金属、合金若しくはセラミ ックスからなる骨頭 10と、金属、合金若しくはセラミックスから成る臼蓋カップ 20とから なる。そして、上記骨頭 10及び上記臼蓋カップ 30は、それらの少なくとも一部に、上 記骨頭 10若しくは臼蓋カップ 30の表面の少なくとも一部が処理されて成る表面処理 層 11、 31を有する。さらに、上記骨頭 10及び上記臼蓋カップ 30は、上記表面処理 層 11、 31上に積層されたバインダー層 12、 32と、上記バインダー層 12、 32上に積 層された生体適合材料層 13、 33とを有し、それらの生体適合材料層 13、 33が互い に接触する。本実施の形態 4に係る人工股関節は、本実施の形態 4に係る人工股関 節においては、臼蓋カップとして金属、合金若しくはセラミックスからなる材料のものを 使用しているのに対し、実施の形態 3に係る人工股関節では、臼蓋カップとして有機 系材料のものを使用している点で、実施の形態 2に係る人工股関節と異なる。実施の 形態 4に係る人工股関節は、臼蓋カップとして金属、合金若しくはセラミックスからな る材料のものを使用しており、有機系材料を使用した場合より硬レ、ため好適に用いら れる。
実施例 1
[0029] 本発明に係る生体材料を以下の要領で製造して、試験を行なった。基材として組 成が Co-28Cr-6Moである Co-Cr-Mo合金を使用した。また、バインダー層として 4 METAを使用し、生体適合材料として MPCを使用した。
1)まず、 Co-Cr-Mo合金のサンプル（組成： Co-28Cr-6Mo合金）をアセトン液中で 超音波洗浄し、 2)ついで、 20〜45%硝酸中に 30分浸漬し、高 Cr化処理（硝酸処理）を行った。
3)この硝酸処理されたサンプルを、プラズマ処理機に入れ、酸素プラズマ処理し、 サンプノレ表面に酸化物を形成させ、続いて Cr OH化した。
4)これを速やかに 10wt%の 4— META/アセトン溶液を用いて、上記サンプルの 表面処理面にスピンコートを行った。
5)これを 40°C、 3時間（常圧）で乾燥させた。
6)ついで、 2wt%の MPCZエタノール溶液に 0.1wt%のィルガキュア (D2959)を 混合した溶液に上記サンプルを浸漬し、 350nm紫外線を 60°Cにて 10分照射し、
7) MPCポリマーの形成後、エタノールにて一晚浸漬洗浄した。
8) Co_Cr_Mo合金サンプル表面の静的なぬれ性 (静的表面接触角）について、液 滴法により評価した。静的表面接触角は、液滴量 の純水を滴下後、 60秒時点 において測定した。
9) Co-Cr-Moサンプルの表面元素状態について、 X線光電子分光（以下、 XPSと 称す）分析を行った。 X線源 Mg-K ct線、印加電圧 15kV、検出角度 90° とした。静 的表面接触角測定の結果を図 5に示す。硝酸処理→酸素プラズマ処理を施した MP C処理 Co-Cr-Mo合金の表面接触角度は 10〜20° と極めて低い値を示した力 4 METAコーティング前に硝酸処理、酸素プラズマ処理を各々単独で施した MPC 処理 Co-Cr-Mo合金骨頭では接触角は 40〜 70° と幾らかの効果を発揮するに過ぎ なかった。
XPS分析の結果を表 1に示す。硝酸処理→酸素プラズマ処理を施した MPC処理 Co-Cr-Mo合金の MPCに由来する窒素、リン原子濃度はそれぞれ 2.5、 2.1と高い 値を示したが、 4— METAコーティング前に硝酸処理、酸素プラズマ処理を各々単 独で施した MPC処理 Co-Cr_Mo合金サンプルでは窒素、リン原子濃度は 0.6〜： 1.0 、 0.7〜2.0と幾らかの効果を発揮するに過ぎな力 た。
[表 1] M P C処理 前処理 原子濃度 （atomW
i s 丄コ
M P C処理無し 前処理無し 0 . 5 0 . 0
硝酸処理十 O 2プラズマ 0 . 0 0 . 0
M P C処理有り 前処理無し 0 . 6 0 . 7
硝酸処理 1 . 0 2 . 0
硝酸処理十 O 2プラズマ 2 . 5 2 . 1 実施例 2
[0030] 本発明に係る生体材料を以下の要領で製造して、試験を行なった。基材として組 成が Ή-6Α卜 4Vである Ti-A卜 V合金を使用した。また、バインダー層として 4— META を使用し、生体適合材料として MPCを使用した。
[0031] l)Ti合金のサンプル (組成: Ti_6A卜 4V合金）をアセトン液中で超音波洗浄し、
2)このサンプルを、プラズマ処理機に入れ、酸素プラズマ処理し、 Ti合金表面を酸 化チタン化し、続いて Ti_OH化した。
3)これを速やかに 10wt%の 4— META/アセトン溶液を用いて、上記サンプルの 表面処理面にスピンコートを行った。
4)これを 40°C、 3時間（常圧）で乾燥させた。
5)ついで、 2wt%の MPCモノマー/エタノール溶液に 0. lwt%のィルガキュア（ D2959)を混合した溶液に上記骨頭を浸漬し、 350nm紫外線を 60°Cにて 10分照 射した。
6) MPCポリマーの重合後、エタノールにて一晚浸漬洗浄した。
7)対象試料として、 MPC—ブチルメタタリレート共重合体をスピンコートした Ή-6Α1 -4V合金を準備した。
8) Ti-6Al-4V合金サンプノレ表面の静的なぬれ性（静的表面接触角）について、液 滴法により評価した。静的表面接触角は、液滴量 I Lの純水を滴下後、 60秒時点 において測定した。その結果を示す。 MPCモノマーをグラフト処理した Ή-6Α卜 4V合 金の表面接触角度は 10〜20° と極めて低い値を示した力 MPC—ブチルメタタリ レート共重合体をスピンコートした Ή-6Α卜 4V合金の接触角は 70〜80。 とほとんど効 果を発揮しなかった。
実施例 3 本発明に係る人工股関節を以下の要領で製造した。基材として組成が Co-28Cr-6 Moである Co-Cr-Mo合金を使用した。また、バインダー層として 4 METAを使用し 、生体適合材料として MPCを使用した。
1.骨頭ボールの加工
以下の（a)、 (b)又は（c)により Co_Cr-Mo合金からなる骨頭ボールを作製した。
(a) Co_Cr_Mo合金（組成 Co_28Cr-6Mo)のロッドから切削にて、外形をボール形状 に加工し、その後表面を鏡面仕上げする。
(b) Co_Cr-Mo合金（組成 Co-28Cr-6Mo)ボールを铸造にて作製し、その後表面を 鏡面に仕上げる。
(c) Co_Cr_Mo合金（組成 Co_28Cr-6Mo)のロッドを鍛造にて、外形をボール形状に 加工し、その後表面を鏡面仕上げする。
2.前処理
1) Co-Cr-Mo合金の骨頭ボールをアセトン液中で超音波洗浄した。
2) 20〜45%硝酸中に 30分浸漬し、高 Cr化処理（硝酸処理）を行った。
3)硝酸処理された骨頭ボールを、プラズマ処理機に入れ、骨頭表面を Cr酸化物 化し、続いて Cr— OH化した。
4)速やかに 10wt%の 4 META/アセトン溶液を用いて、上記骨頭ボールの表 面処理面にスピンコートを行った。その後、 40°C、 3時間（常圧）で乾燥させた。
3. MPC処理
1)前処理された骨頭ボールを 2wt%の MPC/エタノール溶液に 0· lwt%のィル ガキュア（D2959)を混合した溶液に上記骨頭ボールを浸漬し、 350nm紫外線を 60 °Cにて 10分照射した。
2) MPCポリマーの重合後、エタノールにて一晚浸漬洗浄した。

Claims

請求の範囲
[1] 金属、合金またはセラミックスからなる基材と、該基材の適宜部所に積層された生体 適合材料層と、を備える生体材料であって、
上記基材は、その表面の少なくとも所要箇所に表面処理によって水酸基が形成さ れる一方、
上記生体適合材料層は、ホスホリルコリン基を含む高分子重合体からなり、 上記基材と生体適合材料層とが、上記水酸基と結合する一方上記生体適合材料と 結合するバインダー層を介して、接合されてなることを特徴とする生体材料。
[2] 上記ホスホリルコリン基を含む高分子重合体力 2—メタクリロイルォキシェチルホス ホリルコリンポリマーまたは 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリン含有コポリ マーである請求項 1記載の生体材料。
[3] 上記金属、合金又はセラミックスからなる基材が、水酸基を形成可能な金属成分又 は金属酸化物を含む請求項 1記載の生体材料。
[4] 上記基材が、純チタン金属、又は、コバルトクロム、コバルトクロムモリブデン、ニッケ ルクロム、ステンレススチール及びチタン系合金からなる群から選択される少なくとも 1 種の合金、若しくは、アルミナ、ジルコユア、チタニアからなる群から選択される少なく とも 1種を含むセラミックスからなることを特徴とする請求項 1記載の生体材料。
[5] 上記基材がクロム又はチタン成分を含み、酸素プラズマ処理で、表面クロム又はチ タン成分が酸化され、続いて水酸基が形成された請求項 1記載の生体材料。
[6] 上記バインダーが、一方の末端にカルボキシノレ基が結合され、他方の末端にメタク リル基またはメチレン基が結合された有機化合物からなり、上記カルボキシル基が基 材表面の水酸基と結合し、他端メタクリル基またはメチレン基がホスホリルコリン基を 含む高分子重合体と結合することを特徴とする請求項 1に記載の生体材料。
[7] 上記バインダーが、 4—メタクリロキシェチルトリメリテートアンヒドリド、 4—メタクリロキ シェチルトリメリテート酸、あるいはメタクリル酸、無水マレイン酸、マレイン酸である請 求項 6に記載の生体材料。
[8] 上記請求項:!〜 7のいずれかに記載された生体材料を用いたことを特徴とする人工 関節。
[9] 金属、合金またはセラミックス材料からなる基材の適宜箇所に生体適合材料層が積 層された生体材料を製造する方法であって、
a)水酸基を形成可能な金属成分又は金属酸化物を含む金属、合金またはセラミツ タス材料からなる基材をプラズマ処理して表面に水酸基を形成する工程と、
b)一方の末端にカルボキシノレ基が結合され、他方の末端にメタクリル基またはメチ レン基が結合された有機化合物をバインダー成分に含む溶液を、上記基材に塗布し 、乾燥させるバインダー層形成工程と、
c)生体適合材料及び光重合開始剤を含む溶液に上記基材を浸漬し、紫外線を照 射することにより上記バインダー層上で生体適合材料を適宜箇所で重合し、接合被 覆する重合工程と、を備えることを特徴とする製造方法。
[10] 上記工程 a)力 コバルトクロム、コバルトクロムモリブデン、ニッケルクロム、ステンレ ススチール系合金からなる群から選択される少なくとも 1種の合金基材の表面を硝酸 処理して、上記基材上のクロム濃度を上昇させる前工程を含む請求項 9記載の製造 方法。
[11] 上記バインダーが、 4—メタクリロキシェチルトリメリテートアンヒドリドまたは 4—メタク リロキシェチルトリメート酸である一方、上記生体適合材料層が、ホスホリルコリン基を 含む高分子重合体からなり、上記バインダーを介して上記基材上に結合させる請求 項 10記載の製造方法。
[12] 上記バインダーが、 4—メタクリロキシェチルトリメリテートアンヒドリド、 4—メタクリロキ シェチルトリメリテート酸、あるいはメタクリル酸である一方、上記生体適合材料が 2— メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンモノマーであり、 4ーメタクリロキシェチルト リメリテートアンヒドリド、 4—メタクリロキシェチルトリメート酸、あるいはメタクリル酸のメ タクリル基と 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンモノマーのメタクリル基が 共重合することで結合し、上記バインダーのカルボキシル基を介して、上記基材上に 結合させる請求項 10記載の製造方法。
[13] 上記バインダーが、無水マレイン酸、あるいはマレイン酸である一方、上記生体適 合材料が 2—メタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンモノマーであり、無水マレイ ン酸、あるいはマレイン酸の C— H結合を切断させラジカルを発生させ、これを核に 2 ーメタクリロイルォキシェチルホスホリルコリンモノマーのメタクリル基がラジカル重合 することで結合し、上記バインダーのカルボキシル基を介して、上記基材上に結合さ せる請求項 10記載の製造方法。
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