JP2640114B2 - 抗血栓性複合材料 - Google Patents
抗血栓性複合材料Info
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- JP2640114B2 JP2640114B2 JP63057387A JP5738788A JP2640114B2 JP 2640114 B2 JP2640114 B2 JP 2640114B2 JP 63057387 A JP63057387 A JP 63057387A JP 5738788 A JP5738788 A JP 5738788A JP 2640114 B2 JP2640114 B2 JP 2640114B2
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- antithrombotic
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗血栓性医用高分子材料に関するもので、
より詳細には、血液凝固阻害剤であるヘパリンを含有
し、このヘパリンの放出を自在に制御し、必要に応じ長
時間にわたって徐放することができる抗血栓性複合材料
に関する。
より詳細には、血液凝固阻害剤であるヘパリンを含有
し、このヘパリンの放出を自在に制御し、必要に応じ長
時間にわたって徐放することができる抗血栓性複合材料
に関する。
（従来の技術） 従来、医用高分子材料としては、医薬品、医療機器の
材料、衛生材料、歯科材料、あるいは人工臓器などが、
医学あるいは、医療の分野に於いて、広く応用され、そ
のために数多くの高分子材料などが用いられてきてい
る。これらのうちで、医薬品と人工臓器への応用は今後
より一層重要になる分野である。
材料、衛生材料、歯科材料、あるいは人工臓器などが、
医学あるいは、医療の分野に於いて、広く応用され、そ
のために数多くの高分子材料などが用いられてきてい
る。これらのうちで、医薬品と人工臓器への応用は今後
より一層重要になる分野である。
人工臓器は、疾患や外傷等により機能が低下し、ある
いは停止した臓器の補助、あるいは代替臓器として使用
して、生命の維持を図るという点において非常に重要で
あり、今後とも重要性は増加していくものと思われる。
しかも、これまでの人工腎臓のように血液中の老廃物や
毒物を生体外で透析する型式の人工臓器では、種々の点
において不備があるため、今後機能をより高め、小型軽
量化、携帯化、そして生体内埋込み化を図る必要があ
り、ほかの人工臓器においても同様なことが言われてい
る。
いは停止した臓器の補助、あるいは代替臓器として使用
して、生命の維持を図るという点において非常に重要で
あり、今後とも重要性は増加していくものと思われる。
しかも、これまでの人工腎臓のように血液中の老廃物や
毒物を生体外で透析する型式の人工臓器では、種々の点
において不備があるため、今後機能をより高め、小型軽
量化、携帯化、そして生体内埋込み化を図る必要があ
り、ほかの人工臓器においても同様なことが言われてい
る。
例えば、人工血管のようなものに使用する場合、長期
にわたって生体に反応を起こさずに適合させる必要があ
るばかりでなく、血液を凝固させたり血栓形成が促進さ
れたりしないような材料（抗血栓性材料）であることが
非常に大切である。
にわたって生体に反応を起こさずに適合させる必要があ
るばかりでなく、血液を凝固させたり血栓形成が促進さ
れたりしないような材料（抗血栓性材料）であることが
非常に大切である。
従って、これまでの材料の生体適合の評価法として抗
血栓性が最も重要とされ、抗血栓性材料を作り出す方法
として、下記のような方法が考え出されている。
血栓性が最も重要とされ、抗血栓性材料を作り出す方法
として、下記のような方法が考え出されている。
１）血液成分との相互作用を弱める。
２）血栓形成を阻害する物質を利用する。
３）生体自身を利用する。
（発明が解決しようとする課題） これらのうち、１）では例えば、表面エネルギーが低
く不活性表面を持つ高分子（シリコーンゴム、フルオロ
シリコーンゴム及びテフロン）があるが、シリコーンゴ
ムでは加工性や屈折性に富むものの抗血栓性は完全では
ない。また、フルオロシリコーンゴムもそれほど抗血栓
性としての効果はない。テフロンは抗凝血性よりも偽内
膜法に適しているが、内膜法として使用する際に血栓形
成を防ぎ速やかに内膜形成に持ち込むという点において
不安が残る。次に血液と接している血管の表面には負の
ζポテンシャルが認られることから、例えばポリウレタ
ンに活性炭を混入して導電性をよくしたり、正常の血管
の生理条件と同様な微小電流が流れる状態に保つ工夫も
なされているが、抗血栓性の持続性と組織損傷等に欠点
がある。
く不活性表面を持つ高分子（シリコーンゴム、フルオロ
シリコーンゴム及びテフロン）があるが、シリコーンゴ
ムでは加工性や屈折性に富むものの抗血栓性は完全では
ない。また、フルオロシリコーンゴムもそれほど抗血栓
性としての効果はない。テフロンは抗凝血性よりも偽内
膜法に適しているが、内膜法として使用する際に血栓形
成を防ぎ速やかに内膜形成に持ち込むという点において
不安が残る。次に血液と接している血管の表面には負の
ζポテンシャルが認られることから、例えばポリウレタ
ンに活性炭を混入して導電性をよくしたり、正常の血管
の生理条件と同様な微小電流が流れる状態に保つ工夫も
なされているが、抗血栓性の持続性と組織損傷等に欠点
がある。
また生体適合性には、適当な長さの硬い結晶性セグメ
ントと柔らかい屈折性セグメントとを持っているコポリ
マーが望ましい。そこでポリウレタンとポリジメチルシ
ロキサンの共重合体のカルディオサン（Cardiothane）
やセグメント化ポリウレタンのバイオマー（Biomer）、
TM−３（東洋紡）やポリスチレン−ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレートのブロック共重合体等が実用化されて
いるが、器質化が遅れ生体組織と密着せず剥離する等の
欠点がある。
ントと柔らかい屈折性セグメントとを持っているコポリ
マーが望ましい。そこでポリウレタンとポリジメチルシ
ロキサンの共重合体のカルディオサン（Cardiothane）
やセグメント化ポリウレタンのバイオマー（Biomer）、
TM−３（東洋紡）やポリスチレン−ポリヒドロキシエチ
ルメタクリレートのブロック共重合体等が実用化されて
いるが、器質化が遅れ生体組織と密着せず剥離する等の
欠点がある。
更に高含水率の３次元網目構造を持つヒドロゲルは、
優れた血液適合性を持つが、含水率やゲルの網目の大き
さ等によって血液適合性に影響が生じやすく、合成上の
条件や再現性に問題がある。
優れた血液適合性を持つが、含水率やゲルの網目の大き
さ等によって血液適合性に影響が生じやすく、合成上の
条件や再現性に問題がある。
２）では、血液凝固阻害作用を持つ物質であるヘパリ
ンを、共有結合によりポリマー表面に固定したものがあ
る。しかしながら、ヘパリンは多くの有機溶剤に溶けな
いため反応条件に制約があること、ヘパリンの水酸基が
多価のため反応が複雑であること、結合したヘパリン量
が少ないこと、結合したヘパリンのコンフォーメーショ
ンの変化のため失活しやすい等の欠点が挙げられる。
ンを、共有結合によりポリマー表面に固定したものがあ
る。しかしながら、ヘパリンは多くの有機溶剤に溶けな
いため反応条件に制約があること、ヘパリンの水酸基が
多価のため反応が複雑であること、結合したヘパリン量
が少ないこと、結合したヘパリンのコンフォーメーショ
ンの変化のため失活しやすい等の欠点が挙げられる。
３）では、体内にエキスパンデッドテフロン（expand
ed teflon）といった人工材料を埋め込み、速やかに、
フィブリンを表面に沈着し、その上に繊維芽細胞や内皮
細胞によって表面を被覆しているが、表面から内皮組織
が剥離したり、器質化が遅れるという欠点が生じる。
ed teflon）といった人工材料を埋め込み、速やかに、
フィブリンを表面に沈着し、その上に繊維芽細胞や内皮
細胞によって表面を被覆しているが、表面から内皮組織
が剥離したり、器質化が遅れるという欠点が生じる。
本発明の目的は、ヘパリンの放出時間を自在に制御で
き、必要に応じ長期にわたり徐放することが可能で、か
つ実用強度を有する抗血栓性複合材料を提供することで
ある。
き、必要に応じ長期にわたり徐放することが可能で、か
つ実用強度を有する抗血栓性複合材料を提供することで
ある。
（課題を解決するための手段） 本発明によれば、ヘパリン及びその塩から成る群から
選ばれた１種以上を含有するヒドロゲル微粒子を分散さ
せた高分子材料からなる抗血栓性複合材料が提供され
る。
選ばれた１種以上を含有するヒドロゲル微粒子を分散さ
せた高分子材料からなる抗血栓性複合材料が提供され
る。
以下、本発明につき更に詳細に説明する。
本発明に用いるヘパリンは、市販のヘパリンを使用す
ることができ、また、その塩としては、例えばナトリウ
ム塩又はカリウム塩等を好ましく挙げることができる。
ることができ、また、その塩としては、例えばナトリウ
ム塩又はカリウム塩等を好ましく挙げることができる。
本発明に用いるヒヒドロゲル微粒子のドロゲル成分と
しては、例えば、親水性官能基を有するモノマー、アミ
ド基を有するモノマー、水酸基を有するモノマー又はカ
ルボキシル基を有するモノマー等から合成されたポリマ
ー、その他の物質を好ましく挙げることができる。
しては、例えば、親水性官能基を有するモノマー、アミ
ド基を有するモノマー、水酸基を有するモノマー又はカ
ルボキシル基を有するモノマー等から合成されたポリマ
ー、その他の物質を好ましく挙げることができる。
前記ヒドロゲル成分として更に詳しくは、例えば、
（メタ）アクリルアミド（（メタ）アクリルはメタクリ
ル及びアクリルを示す）、N,N−ジメチル（メタ）アク
リルアミド、N,N−ジエチル（メタ）アクリルアミド、
N,N−ジプロピル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジブチ
ル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジメチルアミノエチ
ル（メタ）アクリレート、N,N−ジエチルアミノエチル
（メタ）アクリレート、N,N−ジプロピルアミノエチル
（メタ）アクリレート、N,N−ジメチルアミノプロピル
（メタ）アクリルアミド、N,N−ジエチルアミノプロピ
ル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジプロピルアミノプ
ロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、
（メタ）アクリロイルモルホリン、２−ヒドロキシエチ
ル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレート、（メタ）アクリル酸、ｐ−安息香酸ビニ
ル、Ｎ−ビニルピロリドン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−
Ｎ−メチルアミノスチレン、ｐ−N,N−ジメチルアミノ
スチレン、ｐ−N,N−ジエチルアミノスチレン、ｐ−N,N
−ジメチルアミノメチルスチレン、ｐ−N,N−ジメチル
アミノエチルスチレン、ｐ−N,N−ジエチルアミノメチ
ルスチレン、ｐ−N,N−ジメチルアミノエチルスチレ
ン、ｐ−N,N−ジメチルアミノプロピルスチレン、ｐ−
スルホン酸スチレン、ｐ−スルホン酸メチルスチレン等
のモノマーを、ビスアクリルアミド等の架橋剤を用いた
ラジカル共重合によって得られる親水性コポリマーが挙
げられる。
（メタ）アクリルアミド（（メタ）アクリルはメタクリ
ル及びアクリルを示す）、N,N−ジメチル（メタ）アク
リルアミド、N,N−ジエチル（メタ）アクリルアミド、
N,N−ジプロピル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジブチ
ル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジメチルアミノエチ
ル（メタ）アクリレート、N,N−ジエチルアミノエチル
（メタ）アクリレート、N,N−ジプロピルアミノエチル
（メタ）アクリレート、N,N−ジメチルアミノプロピル
（メタ）アクリルアミド、N,N−ジエチルアミノプロピ
ル（メタ）アクリルアミド、N,N−ジプロピルアミノプ
ロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）ア
クリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、
（メタ）アクリロイルモルホリン、２−ヒドロキシエチ
ル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）ア
クリレート、（メタ）アクリル酸、ｐ−安息香酸ビニ
ル、Ｎ−ビニルピロリドン、ｐ−アミノスチレン、ｐ−
Ｎ−メチルアミノスチレン、ｐ−N,N−ジメチルアミノ
スチレン、ｐ−N,N−ジエチルアミノスチレン、ｐ−N,N
−ジメチルアミノメチルスチレン、ｐ−N,N−ジメチル
アミノエチルスチレン、ｐ−N,N−ジエチルアミノメチ
ルスチレン、ｐ−N,N−ジメチルアミノエチルスチレ
ン、ｐ−N,N−ジメチルアミノプロピルスチレン、ｐ−
スルホン酸スチレン、ｐ−スルホン酸メチルスチレン等
のモノマーを、ビスアクリルアミド等の架橋剤を用いた
ラジカル共重合によって得られる親水性コポリマーが挙
げられる。
またポリビニルアルコールや、天然由来の物質である
デンプン、コンニャク粉、カラジーナン等のヒドロゲル
も挙げられる。
デンプン、コンニャク粉、カラジーナン等のヒドロゲル
も挙げられる。
通常のヒドロゲルの合成方法としては、例えば、ラジ
カル重合、カチオン重合、アニオン重合、レドックス重
合等が挙げられる。しかしながら、通常のラジカル重合
では重合温度が高く、ヘパリンが失活するおそれがある
ので、低温にてラジカル重合を行うことが好ましく、ま
た特に好ましくはレドックス重合法にてヒドロゲルを合
成することが望ましい。レドックス開始剤としては、例
えば、過硫酸カリウム、過硫酸カリウム−NaHSO3、H2O2
−Fe2+、H2O2−チオオキザル酸、KMnO4−シュウ酸、NaC
lO3−NaHSO3過硫酸アンモニウム−N,N,N′,N′−テトラ
メチレンジアミン等を挙げることができる。
カル重合、カチオン重合、アニオン重合、レドックス重
合等が挙げられる。しかしながら、通常のラジカル重合
では重合温度が高く、ヘパリンが失活するおそれがある
ので、低温にてラジカル重合を行うことが好ましく、ま
た特に好ましくはレドックス重合法にてヒドロゲルを合
成することが望ましい。レドックス開始剤としては、例
えば、過硫酸カリウム、過硫酸カリウム−NaHSO3、H2O2
−Fe2+、H2O2−チオオキザル酸、KMnO4−シュウ酸、NaC
lO3−NaHSO3過硫酸アンモニウム−N,N,N′,N′−テトラ
メチレンジアミン等を挙げることができる。
本発明に用いられるヒドロゲル微粒子を分散させるた
めの高分子材料としては疎水性物質があり、例えば、ポ
リ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレ
タン、ポリアクリロニトリル、ポリフルオロカーボン、
ポリエステル、ポリエーテル、ポリ（メタ）アクリレー
ト、及びスチレン−アクリロニトリ共重合体、スチレン
−メタクリル酸メチル共重合体等の種々の共重合体や合
成天然ゴム類等が例示できる。また本発明に用いられる
高分子材料として親水／疎水層分離構造を有する物質が
あり、例えば、その親水部分として、ポリエーテル、ポ
リアクリルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレ
ート、ポリ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−
ビニルピリジン等の親水性高分子及びそのマクロモノマ
ー類、また疎水性部分としてはポリオレフィン類、及び
種々の共重合性高分子やそのマクロマーならびにポリア
ミド、ポリイミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ
スルホン等の縮合性高分子や、そのマクロマー、さらに
は合成又は天然ゴム類等が例示できる。
めの高分子材料としては疎水性物質があり、例えば、ポ
リ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロ
ピレン、ポリカーボネート、ポリシロキサン、ポリウレ
タン、ポリアクリロニトリル、ポリフルオロカーボン、
ポリエステル、ポリエーテル、ポリ（メタ）アクリレー
ト、及びスチレン−アクリロニトリ共重合体、スチレン
−メタクリル酸メチル共重合体等の種々の共重合体や合
成天然ゴム類等が例示できる。また本発明に用いられる
高分子材料として親水／疎水層分離構造を有する物質が
あり、例えば、その親水部分として、ポリエーテル、ポ
リアクリルアミド、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレ
ート、ポリ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−
ビニルピリジン等の親水性高分子及びそのマクロモノマ
ー類、また疎水性部分としてはポリオレフィン類、及び
種々の共重合性高分子やそのマクロマーならびにポリア
ミド、ポリイミド、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ
スルホン等の縮合性高分子や、そのマクロマー、さらに
は合成又は天然ゴム類等が例示できる。
本発明のヘパリンを含有するヒドロゲル微粒子の製造
法は、例えば前記レドックス重合開始剤等と、ヘパリン
及びその塩のうち１種以上を含んだ水溶液に、水溶性モ
ノマー及び水溶性多官能性モノマーを加えて、氷冷下に
てラジカル重合を行い、ヒドロゲルを合成することが望
ましい。前記ヒドロゲル中へのヘパリンの含有量は0.1
〜30重量％、特に１〜10重量％が好ましい。0.1重量％
未満ではヘパリンが少なすぎて抗血栓性が得られず、ま
た30重量％を超える量のヘパリンを含有させることは技
術的に困難であるばかりでなく、ヘパリンの徐放量が多
くなり過ぎるので好ましくない。
法は、例えば前記レドックス重合開始剤等と、ヘパリン
及びその塩のうち１種以上を含んだ水溶液に、水溶性モ
ノマー及び水溶性多官能性モノマーを加えて、氷冷下に
てラジカル重合を行い、ヒドロゲルを合成することが望
ましい。前記ヒドロゲル中へのヘパリンの含有量は0.1
〜30重量％、特に１〜10重量％が好ましい。0.1重量％
未満ではヘパリンが少なすぎて抗血栓性が得られず、ま
た30重量％を超える量のヘパリンを含有させることは技
術的に困難であるばかりでなく、ヘパリンの徐放量が多
くなり過ぎるので好ましくない。
この様にして得られたヘパリン含有ヒドロゲルを凍結
乾燥した後、低温で機械的に粉砕を行う等の方法により
乾燥微粒子を得るか、前述のレドックス重合開始剤とヘ
パリン含有水溶液に水溶性モノマー及び水溶性多官能性
モノマーを加え、さらにベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、石油エーテル等の水に不溶性の有機溶媒とアラセル
Ｃのような界面活性剤を加えて、超音波等の処理を行っ
て、逆相懸濁系を作り、これを氷冷下でラジカル重合さ
せ、微粒子状のヘパリン含有ヒドロゲルを合成し、次に
凍結乾燥を行い乾燥微粒子を得る方法がある。
乾燥した後、低温で機械的に粉砕を行う等の方法により
乾燥微粒子を得るか、前述のレドックス重合開始剤とヘ
パリン含有水溶液に水溶性モノマー及び水溶性多官能性
モノマーを加え、さらにベンゼン、トルエン、ヘキサ
ン、石油エーテル等の水に不溶性の有機溶媒とアラセル
Ｃのような界面活性剤を加えて、超音波等の処理を行っ
て、逆相懸濁系を作り、これを氷冷下でラジカル重合さ
せ、微粒子状のヘパリン含有ヒドロゲルを合成し、次に
凍結乾燥を行い乾燥微粒子を得る方法がある。
これらの方法によって合成されたヘパリン含有乾燥ヒ
ドロゲル微粒子をポリ塩化ビニル、セグメント化ポリウ
レタン（ポリエーテル型ポリウレタン）、ポリウレタン
−ポリジメチルシロキサン共重合体等の医用材料として
の特質を備えた高分子材料に混練等の機械的加工方法に
より分散させるか、あるいは上記材料を適当な有機溶媒
に溶解して高濃度の高分子溶液とし、これに前述の方法
で合成した微粒子化ヒドロゲルを分散させた後、脱溶媒
を行ってヘパリンの固定化を行い、抗血栓性複合材料と
することができる。
ドロゲル微粒子をポリ塩化ビニル、セグメント化ポリウ
レタン（ポリエーテル型ポリウレタン）、ポリウレタン
−ポリジメチルシロキサン共重合体等の医用材料として
の特質を備えた高分子材料に混練等の機械的加工方法に
より分散させるか、あるいは上記材料を適当な有機溶媒
に溶解して高濃度の高分子溶液とし、これに前述の方法
で合成した微粒子化ヒドロゲルを分散させた後、脱溶媒
を行ってヘパリンの固定化を行い、抗血栓性複合材料と
することができる。
また従来から抗血栓性複合材料としては不適とされて
きた一般的な高分子材料、例えばポリスチレン、ポリア
クリロニトリル、ポリ（メタ）アクリレート類、ポリビ
ニルエステル類、スチレン−アクリロニトリル共重合
体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−（メ
タ）アクリレート共重合体、スチレン−アクリロニトリ
ル−ブタジエン共重合体等の高分子、あるいはポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリブテン等のポリオレフィン
類や、ポリテトラフルオロエチレン、その他にポリカー
ボネート類、ポリアミドあるいはポリイミド類、ポリス
ルホン類等に対しても、前述のヘパリン担持ヒドロゲル
の乾燥微粒子を混練等によって分散させるか、あるいは
上記高分子を適当な有機溶媒を高濃度高分子とし、これ
に微粒子を分散させた後、脱溶媒を行うと、ヘパリン担
持ヒドロゲル微粒子含有高分子が得られ、抗血栓性複合
材料とすることができる。
きた一般的な高分子材料、例えばポリスチレン、ポリア
クリロニトリル、ポリ（メタ）アクリレート類、ポリビ
ニルエステル類、スチレン−アクリロニトリル共重合
体、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−（メ
タ）アクリレート共重合体、スチレン−アクリロニトリ
ル−ブタジエン共重合体等の高分子、あるいはポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリブテン等のポリオレフィン
類や、ポリテトラフルオロエチレン、その他にポリカー
ボネート類、ポリアミドあるいはポリイミド類、ポリス
ルホン類等に対しても、前述のヘパリン担持ヒドロゲル
の乾燥微粒子を混練等によって分散させるか、あるいは
上記高分子を適当な有機溶媒を高濃度高分子とし、これ
に微粒子を分散させた後、脱溶媒を行うと、ヘパリン担
持ヒドロゲル微粒子含有高分子が得られ、抗血栓性複合
材料とすることができる。
（発明の効果） 本発明の抗血栓性複合材料は、抗血栓性を発現させる
のに優れた物質であるヘパリン及び／又はその塩を、例
えば各種のヒドロゲルに静電的に吸着させて固定化を行
い、ヘパリン担持ヒドロゲルの微粒子を合成し、この微
粒子を種々の高分子材料に混練あるいは有機溶媒等を用
いて分散させたので、ヘパリン含有のヒドロゲル微粒子
を含有する高分子複合材料を得ることが可能となった。
のに優れた物質であるヘパリン及び／又はその塩を、例
えば各種のヒドロゲルに静電的に吸着させて固定化を行
い、ヘパリン担持ヒドロゲルの微粒子を合成し、この微
粒子を種々の高分子材料に混練あるいは有機溶媒等を用
いて分散させたので、ヘパリン含有のヒドロゲル微粒子
を含有する高分子複合材料を得ることが可能となった。
しかもヒドロゲルの選択、含有させるヘパリンの量、
さらには分散させるヘパリン担持ヒドロゲル微粒子の分
散量等によって、材料からのヘパリンの徐放を長時間に
わたって自由に制御することも可能で、これらの条件を
目的に応じて選択することができる。またこれまで機械
的強度や物理・化学的安定、加工性等の点に優れている
にも関わらず、生体適合性に欠けている理由で用いられ
ることがなかった各種の高分子材料に抗血栓性を付与
し、物性の優れた抗血栓性複合材料として使用すること
が可能となった。
さらには分散させるヘパリン担持ヒドロゲル微粒子の分
散量等によって、材料からのヘパリンの徐放を長時間に
わたって自由に制御することも可能で、これらの条件を
目的に応じて選択することができる。またこれまで機械
的強度や物理・化学的安定、加工性等の点に優れている
にも関わらず、生体適合性に欠けている理由で用いられ
ることがなかった各種の高分子材料に抗血栓性を付与
し、物性の優れた抗血栓性複合材料として使用すること
が可能となった。
（実施例） 以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ 内容量100mlのガラス性アンプルに50mlの１％アラセ
ルＣ−ベンゼン溶液をとり、30分間10〜15℃で窒素置換
を続け、一方で、アクリルアミド9.95ミリモル、N,N′
−メチレンビスアクリルアミド0.05ミリモル、4.5g/
のヘパリンナトリウム塩（Kodak社製）を含む1/15モル
リン酸緩衝液（pH7.0）5ml、過硫酸アンモニウム0.01ミ
リモルを混合し、氷冷下で、0.01ミリモルのN,N,N′,
N′−テトラメチレンジアミンをすばやく加えた後、直
ちに上記のベンゼン中に注ぎ込み、２分間超音波照射を
行う。これを徐々に室温に戻しながら窒素気流下で30分
撹拌して重合を行い、約10分間静置し、上澄みのベンゼ
ンを精製ベンゼンで十分に置換した。
ルＣ−ベンゼン溶液をとり、30分間10〜15℃で窒素置換
を続け、一方で、アクリルアミド9.95ミリモル、N,N′
−メチレンビスアクリルアミド0.05ミリモル、4.5g/
のヘパリンナトリウム塩（Kodak社製）を含む1/15モル
リン酸緩衝液（pH7.0）5ml、過硫酸アンモニウム0.01ミ
リモルを混合し、氷冷下で、0.01ミリモルのN,N,N′,
N′−テトラメチレンジアミンをすばやく加えた後、直
ちに上記のベンゼン中に注ぎ込み、２分間超音波照射を
行う。これを徐々に室温に戻しながら窒素気流下で30分
撹拌して重合を行い、約10分間静置し、上澄みのベンゼ
ンを精製ベンゼンで十分に置換した。
次に、得られたアクリルアミドビーズ／ベンゼン分散
溶液を液体窒素中で凍結させ、減圧下乾燥させ、微粒子
状のアクリルアミド系ヒドロゲルを得た。次にアクリル
アミド系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子0.05gを10重
量％のポリ塩化ビニル−テトラハイドロフラン溶液9.5g
中に均一に分散させ、ガラス製フラットシャーレに流し
込み、溶媒を蒸発させてヘパリン担持ヒドロゲル含有，
ポリ塩化ビニルフィルムを作製した。このフィルムを一
定量とり、生理食塩水を40ml加え、フローインジエクシ
ョン装置のライン上で試料の上澄み液を約20μ採取
し、これと0.16％セチルピリジウムクロリドを含む0.64
モルNaCl溶液30μとを混合し、生成するヘパリン−セ
チルピリジウムクロリド錯体の濁り度をフローセルを備
えた吸光光度計で測定し、あらかじめ作成した検量線を
用いてヘパリン濃度に換算し、ヘパリンの放出量を決定
した。
溶液を液体窒素中で凍結させ、減圧下乾燥させ、微粒子
状のアクリルアミド系ヒドロゲルを得た。次にアクリル
アミド系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子0.05gを10重
量％のポリ塩化ビニル−テトラハイドロフラン溶液9.5g
中に均一に分散させ、ガラス製フラットシャーレに流し
込み、溶媒を蒸発させてヘパリン担持ヒドロゲル含有，
ポリ塩化ビニルフィルムを作製した。このフィルムを一
定量とり、生理食塩水を40ml加え、フローインジエクシ
ョン装置のライン上で試料の上澄み液を約20μ採取
し、これと0.16％セチルピリジウムクロリドを含む0.64
モルNaCl溶液30μとを混合し、生成するヘパリン−セ
チルピリジウムクロリド錯体の濁り度をフローセルを備
えた吸光光度計で測定し、あらかじめ作成した検量線を
用いてヘパリン濃度に換算し、ヘパリンの放出量を決定
した。
その結果を第１図に示す。図において、○はアクリル
アミド系ヒドロゲル含量が５重量％、△はアクリルアミ
ド系ヒドロゲル含量が20重量％を示す。図から、ポリ塩
化ビニルからヘパリンが長時間徐放されることがわか
る。
アミド系ヒドロゲル含量が５重量％、△はアクリルアミ
ド系ヒドロゲル含量が20重量％を示す。図から、ポリ塩
化ビニルからヘパリンが長時間徐放されることがわか
る。
実施例２ 実施例１と同様の方法にて得られたヘパリンナトリウ
ム塩を含有するアクリルアミド系ヒドロゲル粒子を用い
て、このヒドロゲルを20重量％含有するように分散させ
て実施例１と同様にポリ塩化ビニルフィルムを作成し
て、ヘパリンの徐放性を測定した。その結果を第１図に
示した。
ム塩を含有するアクリルアミド系ヒドロゲル粒子を用い
て、このヒドロゲルを20重量％含有するように分散させ
て実施例１と同様にポリ塩化ビニルフィルムを作成し
て、ヘパリンの徐放性を測定した。その結果を第１図に
示した。
実施例３ アクリルアミドの代わりに２−ヒドロキシエチメタク
リレート９ミリモルを用いた他は、実施例１と同様のの
方法により行い、２−ヒドロキシエチルメタクリレート
系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子0.1gを合成し、さら
にこの２−ヒドロキシエチルメタクリレート系のヒドロ
ゲル0.1gをポリ塩化ビニルに分散させて溶媒を蒸発させ
複合フィルムを作製し、ヘパリンの徐放量を同装置を用
いて24時間後の値について算出した。結果を第１表にま
とめた。
リレート９ミリモルを用いた他は、実施例１と同様のの
方法により行い、２−ヒドロキシエチルメタクリレート
系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子0.1gを合成し、さら
にこの２−ヒドロキシエチルメタクリレート系のヒドロ
ゲル0.1gをポリ塩化ビニルに分散させて溶媒を蒸発させ
複合フィルムを作製し、ヘパリンの徐放量を同装置を用
いて24時間後の値について算出した。結果を第１表にま
とめた。
実施例４ アクリルアミドの代わりにアクリル酸９ミリモルを用
いた他は実施例１と同様の方法により、アクリル酸系の
ヘパリン含有ヒドロゲル微粒子を合成した。次に、ポリ
メチルメタクリレートの10重量％のベンゼン溶液に上記
微粒子0.1gを分散させた後、溶媒を蒸発させてポリメチ
ルメタクリレート複合フィルムを作製し、実施例３と同
様に24時間後の徐放されたヘパリンを求めた。結果を第
１表にまとめた。
いた他は実施例１と同様の方法により、アクリル酸系の
ヘパリン含有ヒドロゲル微粒子を合成した。次に、ポリ
メチルメタクリレートの10重量％のベンゼン溶液に上記
微粒子0.1gを分散させた後、溶媒を蒸発させてポリメチ
ルメタクリレート複合フィルムを作製し、実施例３と同
様に24時間後の徐放されたヘパリンを求めた。結果を第
１表にまとめた。
実施例５ アクリルアミドの代わりにＮ−ビニルピロリドン５ミ
リモルを用いた他は実施例１と同様の方法により、Ｎ−
ビニルピロリドン系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子を
合成した。次に、ポリスチレンの15重量％のベンゼン溶
液に微粒子0.1gを分散させ、溶媒を蒸発させてポリスチ
レンのフィルムを作製した。以下実施例３と同様に行っ
た。結果を第１表にまとめた。
リモルを用いた他は実施例１と同様の方法により、Ｎ−
ビニルピロリドン系のヘパリン含有ヒドロゲル微粒子を
合成した。次に、ポリスチレンの15重量％のベンゼン溶
液に微粒子0.1gを分散させ、溶媒を蒸発させてポリスチ
レンのフィルムを作製した。以下実施例３と同様に行っ
た。結果を第１表にまとめた。
実施例６ アクリルアミドの代わりにポリビニルアルコール0.40
gを用いた他は実施例１同様の方法により、ポリビニル
アルコール系のヒドロゲルを合成し、このヒドロゲル0.
1gを20重量％のポリ４−メチルペンテンのシクロヘキサ
ノン溶液に分散させた後、溶媒を蒸発させてポリ４−メ
チルペンテンのフィルムをつくり、ヘパリンの徐放性を
測定した。結果を第１表にまとめた。
gを用いた他は実施例１同様の方法により、ポリビニル
アルコール系のヒドロゲルを合成し、このヒドロゲル0.
1gを20重量％のポリ４−メチルペンテンのシクロヘキサ
ノン溶液に分散させた後、溶媒を蒸発させてポリ４−メ
チルペンテンのフィルムをつくり、ヘパリンの徐放性を
測定した。結果を第１表にまとめた。
第１図は実施例１及び実施例２で得た複合材料からのヘ
パリンの徐放量を示す図である。これは、15mgのフィル
ムからのヘパリンの徐放挙動（蒸留水中、37℃）につい
て検討した結果を示す図である。
パリンの徐放量を示す図である。これは、15mgのフィル
ムからのヘパリンの徐放挙動（蒸留水中、37℃）につい
て検討した結果を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮崎 剛 鹿児島県鹿児島市上福元町4610番地 (72)発明者 村田 敬重 茨城県つくば市東２丁目30番13号 (56)参考文献 特開 昭61−168365（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−128188（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−38331（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−121957（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】ヘパリン及びその塩から成る群から選ばれ
た１種以上を含有するヒドロゲル微粒子を分散させた高
分子材料からなる抗血栓性複合材料。 - 【請求項２】ヘパリン及びその塩から成る群から選ばれ
た１種以上を含有する乾燥ヒドロゲル微粒子を、混練あ
るいは有機溶媒を用いて高分子材料に分散後、脱溶媒す
ることを特徴とする抗血栓性複合材料の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63057387A JP2640114B2 (ja) | 1988-03-12 | 1988-03-12 | 抗血栓性複合材料 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63057387A JP2640114B2 (ja) | 1988-03-12 | 1988-03-12 | 抗血栓性複合材料 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01232968A JPH01232968A (ja) | 1989-09-18 |
| JP2640114B2 true JP2640114B2 (ja) | 1997-08-13 |
Family
ID=13054202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63057387A Expired - Lifetime JP2640114B2 (ja) | 1988-03-12 | 1988-03-12 | 抗血栓性複合材料 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2640114B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945457A (en) * | 1997-10-01 | 1999-08-31 | A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science | Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices |
| CN113952508B (zh) * | 2021-09-13 | 2022-11-29 | 广东省科学院健康医学研究所 | 一种大孔水凝胶及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58166543U (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-07 | 日本電気ホームエレクトロニクス株式会社 | フイルム送り装置 |
| JPS5910360A (ja) * | 1982-07-07 | 1984-01-19 | Toppan Printing Co Ltd | 接着剤の塗布装置 |
| GB8402190D0 (en) * | 1984-01-27 | 1984-02-29 | Wiggins Teape Group Ltd | Coating paper |
-
1988
- 1988-03-12 JP JP63057387A patent/JP2640114B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01232968A (ja) | 1989-09-18 |
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