JP2002238999A - 血液浄化用再生セルロース膜、およびその製造方法、並びに血液透析器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】β₂−ミクログロブリンに代表される低分子量
タンパク質の除去性能に優れた、吸着除去機能と、従来
からの膜による除去機能を同時に併せ持つ血液浄化用再
生セルロース系膜とその製造方法及び上記血液浄化用セ
ルロース系膜を搭載した血液透析器を提供する。 【解決手段】 反応性サイズ剤を含有するセルロースか
らなる血液浄化用再生セルロース膜。また、上記反応性
サイズ剤が、アルキルケテンダイマー、アルケニルケテ
ンダイマー、アルキル無水コハク酸、アルケニル無水コ
ハク酸の中から選ばれる少なくとも１種であることを特
徴とするの血液浄化用再生セルロース膜。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】 本発明は、血液透析療法に
用いる血液浄化用再生セルロース膜に関する。さらに詳
しくは、サイズ剤を含有する血液浄化用再生セルロース
膜により、β₂−ミクログロブリンに代表される低分子
量タンパク質の除去性能に優れることを特徴とする血液
浄化用再生セルロース膜とその製造方法に関する。ま
た、上記の血液浄化用再生セルロース膜を備えた血液透
析器に関する。

【０００２】

【従来の技術】 血液透析療法において重要なことは、
血液中から所定量の除水をするとともに、尿素等の低分
子量物質、分子量が１００から５，０００の尿毒性中分
子量物質、及びβ₂−ミクログロブリン(分子量１１，８
００)に代表される低分子量タンパク質を効率的に除去
し、かつ有用な低分子量タンパク質であるアルブミン
(分子量６６，０００)は極力除去しないことである。そ
のため、血液透析療法に用いられる、血液透析や血液透
析ろ過を行うダイアライザ(血液透析器)には、高透水性
でかつ分画分子量特性が上記の要求に応えるように設計
された、中空糸形状、あるいは平膜形状の高分子膜が使
用されている。

【０００３】高透水性でかつ優れた分画分子量特性を有
する膜として、ポリスルホン／ポリビニルピロリドン系
ポリマーアロイ、ポリメチルメタクリレート、セルロー
ストリアセテート等の合成系高分子膜が挙げられる。

【０００４】また、再生セルロース系膜は、従来は均質
で密な膜構造であり、除去性能が不十分であった。近年
の膜構造制御技術により、透水性と分画分子量特性が合
成系高分子膜のそれに近づいては来ているものの、未だ
十分な性能を有する再生セルロース系膜は得られていな
い。

【０００５】一方、前記のダイアライザとはその除去機
序が異なる吸着型の血液浄化器も検討されている。β₂
−ミクログロブリンに代表される低分子量タンパク質を
吸着除去する吸着型血液浄化器（吸着カラム）では、例
えば、ＬｏｇＰ（Ｐはオクタノール−水系での分配係
数）の値が２．５０以上の化合物を固定したセルロース
類と、水との重量比が１：９から３：７の範囲にあり、
平均粒子径が３００μｍから６００μｍである球状ヒド
ロゲルが、血液の入口と出口を有し、少なくとも出口側
には血液は通過するがヒドロゲルは通過できないヒドロ
ゲルの流出防止具を装着した容器に、７０万から２００
０万個、水溶液とともに収納され、該容器は密閉され、
少なくともその内部が滅菌されていることを特徴とする
血液浄化器、及びその血液浄化器をダイアライザと接続
してなる血液浄化装置が提案され（特開平９−２６６９
４８）、臨床使用によりその療法効果が認められてい
る。

【０００６】具体的な使用態様では、その吸着カラムが
単独で使用されることは少なく、ダイアライザと患者と
の間で血液循環を行う透析回路に前記ダイアライザと直
列に接続して組み込み、同時に使用されている。施設で
は、本吸着型血液浄化器の上記透析回路への接続操作、
プライミング時の血液回路内の気泡抜き操作等の煩雑な
操作が増え、通常のダイアライザのみを用いた治療の場
合に較べ、治療の準備に多くの時間がかかり、また、多
大の注意力が必要とされる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】 本発明は、β₂−ミ
クログロブリンに代表される低分子量タンパク質の除去
性能に優れた血液浄化用膜を提供することであり、詳し
くは、吸着除去機能と、従来からの膜による除去機能を
同時に併せ持つ血液浄化用再生セルロース系膜とその製
造方法及び上記血液浄化用セルロース系膜を搭載した血
液透析器を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】 これらの目的および詳
細に述べられていないその他の目的は、下記の本発明に
より達成される。

【０００９】（１） 反応性サイズ剤を含有する血液浄
化用再生セルロース膜。

【００１０】（２） 上記反応性サイズ剤が、アルキル
ケテンダイマー、アルケニルケテンダイマー、アルキル
無水コハク酸、アルケニル無水コハク酸の中から選ばれ
る少なくとも１種であることを特徴とする、上記（１）
に記載の血液浄化用再生セルロース膜。

【００１１】（３） 反応性サイズ剤がセルロースに対
して０．０１ｗｔ％から５ｗｔ％含有されてなるセルロ
ース溶液から製膜されたことを特徴とする上記（１）ま
たは（２）に記載の血液浄化用再生セルロース膜。

【００１２】（４） 反応性サイズ剤が添加、混合され
てなるセルロース溶液を、凝固再生浴に浸漬する凝固再
生工程と、該凝固再生工程により得られた再生セルロー
ス膜状物を洗浄する洗浄工程と、湿潤状態の該膜状物に
孔径維持剤を添着する添着工程と、該孔径維持剤を添着
された該膜状物を加熱する加熱工程を有することを特徴
とする血液浄化用再生セルロース膜の製造方法。

【００１３】（５） 上記セルロース溶液が、銅アンモ
ニウム溶液、第３級アミンオキシド水和物溶液、塩化リ
チウム／ジメチルアセトアミド溶液から選ぱれるもので
あることを特徴とする上記（４）に記載の血液浄化用再
生セルロース膜の製造方法。

【００１４】（６） 反応性サイズ剤溶液を再生セルロ
ース膜に塗布又は／及び含浸させる付着工程の後、該再
生セルロース膜を洗浄する洗浄工程、該再生セルロース
膜を加熱処理する加熱工程を順次行うことを特徴とする
血液浄化用再生セルロース膜の製造方法。

【００１５】（７） その膜形状として、平膜、中空糸
膜から選ばれるものであることを特徴とする上記（１）
ないし（３）の血液浄化用再生セルロース膜。

【００１６】（８） 上記（１）ないし（３）または
（７）の血液浄化用再生セルロース膜を用いた血液透析
器。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明の血液浄化用再生セルロー
ス膜は、サイズ剤が膜を構成するセルロースに結合され
てなるものである。

【００１８】サイズ剤とは、紙材料の吸水性、平滑性、
撥水性、印刷適正などの紙質向上のために添加される薬
品を言う。該サイズ剤をセルロース膜に結合させるため
には、サイズ剤は、セルロースと容易に結合可能な官能
基を有する反応性サイズ剤であることが好ましい。

【００１９】本発明に使用する反応性サイズ剤として
は、一般に紙・パルプ産業において中性抄紙製造に使用
されている公知のものが使用できる。反応性サイズ剤
は、紙の耐水性を向上させ、優れた印刷特性を得る、例
えばインキ等の惨みを低減させる。具体的には、セルロ
ースの水酸基、あるいはカルボキシル基との反応が期待
できる反応性サイズ剤、例えば、片末端に炭素数が１２
から２４の長鎖アルキル基を有し、構造中にラクトン環
を有するアルキルケテンダイマー、あるいは片末端に炭
素数が１２から２４の不飽和結合を有する長鎖アルケニ
ル基を有し、構造中にラクトン環を有するアルケニルケ
テンダイマー、片末端に炭素数が１２から２４の長鎖ア
ルキル基を有し、構造中に酸無水物環を有するアルキル
無水コハク酸、あるいは片末端に炭素数が１２から２４
の不飽和結合を有する長鎖アルケニル基を有し、構造中
に酸無水物環を有するアルケニル無水コハク酸が挙げら
れる。中でも、入手が容易で、かつ化学的安定性が高い
アルキルケテンダイマー、あるいは反応性の高いアルケ
ニル無水コハク酸が好ましい。

【００２０】また、反応性サイズ剤をセルロース溶液中
へ添加する形態としては、乳化分散剤としてカチオン澱
粉や高分子量のポリエチレンイミン、ポリアクリルアミ
ド及びその誘導体のカチオン性ポリマーを使用したエマ
ルションが好ましい。特に粒径がサブミクロンから数ミ
クロンのアルキルケテンダイマーを分散させた水系エマ
ルションのものが、産業上入手し易い点で好ましい。ま
た、アルケニル無水コハク酸は製膜のためにセルロース
溶液を調製する際、その場で、ホモジナイザー等の乳化
分散装置を用いて水に乳化させて使用するのが好まし
い。

【００２１】なお、反応性サイズ剤をセルロース溶液に
配合するにあたり、その好適な配合割合は、セルロース
に対して反応性サイズ剤として０．０１ｗｔ％から５ｗ
ｔ％である。さらに好適な配合割合は、０．０５ｗｔ％
から２ｗｔ％である。反応性サイズ剤の配合割合が０．
０５ｗｔ％より低いとβ₂−ミクログロブリンに代表さ
れる低分子量タンパク質の吸着除去性能が十分でなく、
また５ｗｔ％より高くなると、ダイアライザ用の膜とし
て使用するために必要な機械的強度を有する膜状物が得
られない。

【００２２】本発明の血液浄化用再生セルロース膜の製
造方法は、反応性サイズ剤を添加、混合したセルロース
溶液を凝固再生浴に浸漬する凝固再生工程と、凝固再生
工程により得られた膜状物を洗浄する洗浄工程と、湿潤
状態の該膜状物に孔径維持剤を添着する添着工程と、該
孔径維持剤を添着された該膜状物を加熱する加熱工程を
有することができる。

【００２３】製膜の前に予め反応性サイズ剤をセルロー
ス溶液に添加する以外は、一般にセルロース溶液からフ
ィルム、繊維等を製造する公知のものが使用できる。そ
の膜形状とは、平膜、中空糸膜から選ばれるものであ
る。

【００２４】本発明に用いられるセルロースとしては、
一般に従来のダイアライザに用いられている再生セルロ
ース膜の製造に使用されている公知のものが使用可能で
ある。好ましくは、長期にわたる臨床実績により安全性
が確認されている精製コットンリンター(α−セルロー
スが９７ｗｔ％以上)であって、特開平４−１１００８
号において提案されている、ＴＡＰＰＩ標準法Ｔ２３０
に従い測定された粘度が５から２０ｃＰ、粘度平均重合
度が５００から１，５００のものである。

【００２５】本発明に用いられるセルロース溶液のセル
ロースの配合割合は、その溶液の種類にかかわらず、溶
液総重量に対して４ｗｔ％から２０ｗｔ％であることが
好ましい。セルロースの配合割合が４ｗｔ％より低いと
ダイアライザの膜として実際に使用するために必要な機
械的強度を有する膜状物を得るのが困難であり、また２
０ｗｔ％より高くなると、製膜溶液の粘度が非常に高く
なり、均一な製膜溶液調製及び製膜が困難となる。

【００２６】本発明に用いられるセルロース溶液を調製
する際に使用する溶液としては、一般にセルロースを溶
解する公知のもの、及びその溶液組成のものが使用でき
る。例えば、銅アンモニウム溶液、第３級アミンオキシ
ド水和物溶液、塩化リチウム／ジメチルアセトアミド溶
液が挙げられる。銅アンモニウム溶液は、一般にダイア
ライザに用いられる再生セルロース膜の製造に使用され
ており、機械的強度が高い膜が得られる点で好ましい。
また、第３級アミンオキシド水和物溶液も、銅アンモニ
ウム溶液から再生される膜と同等の機械的強度が高い膜
が得られる。近年、溶剤入手が容易になり、かつその溶
剤回収技術が確立されているＮ−メチルモルフォリンＮ
−オキシド一水和物溶液が好ましい。

【００２７】前記セルロース溶液を凝固再生浴に浸漬す
る凝固再生工程において、セルロース凝集体粒子、反応
性サイズ剤が相互に融合し連続化した粒子構造である膜
状物が得られる。本発明においての膜状物とは、平膜状
物、中空糸膜状物等である。本発明に用いられる凝固再
生浴としては、上記の各セルロース溶液からの再生セル
ロース膜の製造に使用される公知のものが可能である。
例えば銅アンモニウム溶液系セルロース溶液では水酸化
ナトリウム水溶液と硫酸が、第３級アミンオキシド水和
物溶液系セルロース溶液、塩化リチウム／ジメチルアセ
トアミド溶液系セルロース溶液では、水あるいはその溶
液に使用している溶剤の水溶液等が挙げられる。

【００２８】上記凝固再生工程により得られた再生セル
ロース膜状物を洗浄する洗浄工程において、セルロース
溶液に使用した溶剤が膜状物に残存しない程度に、水で
洗浄する必要がある。洗浄時間を短縮するために、室温
から６０℃の水を使用するのが好ましい。

【００２９】上記洗浄工程を経た湿潤状態の膜状物に、
製膜後、血液透析治療に供されるまで膜構造内の孔径を
維持する孔径維持剤を添着する工程において、孔径維持
剤を溶解させた水溶液を膜状物に添着する。本発明に用
いられる孔径維持剤としては、一般に従来の血液透析膜
に使用されている公知のものが使用可能である。例え
ば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール等の多価アルコールが挙げられる。特に好ま
しくは、長期にわたる臨床成績により安全性が確認され
ているグリセリンである。また、その水溶液の好適なグ
リセリン濃度は５から２０ｗｔ％である。

【００３０】該孔径維持剤が添着された膜状物を加熱
し、膜中の含水量を調節する加熱工程においては、膜状
物に含まれる水を除去すると同時に、特に、反応性サイ
ズ剤がアルキルケテンダイマーである場合は、その融点
以上の温度域で熱処理する。融点未満では反応が不十分
になり目的の性能が得られないという問題がある。その
好適な加熱温度は４０℃から１５０℃であり、さらに加
熱時間は、前記加熱温度において、紙・ダンボール水分
計ＫＧ−４０型(サンコウ電子研究所社製)を用いて測定
した膜状物の湿重量基準水分率が５ｗｔ％から２０ｗｔ
％になる様に任意に設定することができる。４０℃未満
では乾燥が不十分であり、１２０℃を超えると膜の除去
性能が低下してしまう可能性がある。

【００３１】前記セルロース溶液への反応性サイズ剤の
配合量、前記凝固再生工程における凝固再生浴組成とそ
の温度、前記添着工程における孔径維持剤水溶液組成、
前記加熱工程における加熱温度とその時間について、そ
れぞれに記した好適条件範囲で任意に組み合わせること
により、目的とする反応性サイズ剤と再生セルロースと
からなる血液浄化用再生セルロース膜を製造できる。

【００３２】本発明の血液浄化用再生セルロース膜の別
の製造方法は、反応性サイズ剤溶液を再生セルロース膜
に塗布又は／及び含浸する付着工程と、得られた反応性
サイズ剤と再生セルロースとからなる膜を洗浄する洗浄
工程と、該膜を加熱処理する加熱工程を有する血液浄化
用再生セルロース膜の製造方法である。

【００３３】反応性サイズ剤溶液を再生セルロース膜に
塗布又は、及び含浸する浸漬工程において、反応性サイ
ズ剤溶液に、膜形状が平膜である場合は塗布又は／及び
含浸させ、中空糸膜である場合はその中空糸内腔に溶液
を通して処理を行うことができる。また、血液と接触す
る表面から反応性サイズ剤溶液を塗布又は／及び含浸さ
せることが好ましい。

【００３４】本発明に使用する反応性サイズ剤溶液とし
ては、前記の反応性サイズ剤の水系エマルション形態の
ものが使用でき、そのエマルション中の反応性サイズ剤
の濃度は、０．０１ｗｔ％から２０ｗｔ％が好ましい。
アルキルケテンダイマーでは０．０１ｗｔ％から２０ｗ
ｔ％、アルケニル無水コハク酸では０．０１ｗｔ％から
２０ｗｔ％が好ましい。その濃度が０．０１ｗｔ％より
低いとβ₂−ミクログロブリンに代表される低分子量タ
ンパク質の吸着除去性能が十分でなく、またそれぞれ２
０ｗｔ％より高くなると水系エマルションの粘度が高く
なり、特に内径が２００μｍの中空糸膜内腔に溶液を通
すことが困難である。中空糸膜に塗布又は／及び含浸さ
せる場合、特に好ましくは０．０１ｗｔ％から１５ｗｔ
％である。

【００３５】得られた反応性サイズ剤と再生セルロース
とからなる膜を洗浄する洗浄工程においては、水、エア
ブロー等により、余剰の反応性サイズ剤溶液を除去す
る。

【００３６】該膜を加熱処理する加熱工程においては、
該膜を乾燥する必要がある場合には、湿潤状態の該膜に
前記孔径維持剤を添着した後、該膜に含まれる水を乾燥
除去すると同時に、特に、反応性サイズ剤がアルキルケ
テンダイマーである場合は、その融点以上の温度域で加
熱処理する。その好適な加熱温度は４０℃から１５０℃
であり、さらに加熱時間は、前記加熱温度において、紙
・ダンボール水分計ＫＧ−４０型（サンコウ電子研究所
社製）を用いて測定した該膜の湿重量基準水分率が５ｗ
ｔ％から２０ｗｔ％になる様に任意に設定することがで
きる。加熱温度に関する制限は、上記セルロース溶液に
反応性サイズ剤を添加して製造する場合と同じである。

【００３７】一方、該膜を乾燥する必要がない場合に
は、水中において該膜を加熱処理する。その好適な加熱
温度は４０℃から９０℃、またはオートクレーブ使用で
は１１０℃から１２０℃である。前記反応性サイズ剤溶
液のサイズ剤濃度、前記付着工程における浸漬時間、前
記加熱工程における加熱温度とその時間について、それ
ぞれに記した好適条件範囲で任意に組み合わせることに
より、目的とする反応性サイズ剤と再生セルロースとか
らなる血液浄化用再生セルロース膜を製造できる。

【００３８】上記の通り作製した反応性サイズ剤と再生
セルロースとからなる血液浄化用再生セルロース膜を用
いて、従来公知の方法によりダイアライザを作製するこ
とができる。

【００３９】従来の再生セルロースに反応性サイズ剤を
塗布又は／及び含浸する付着工程を行う場合、ダイアラ
イザとして組み立ててから行うことができる。

【００４０】

【実施例】（実施例１） 予め９０℃に保持して溶融さ
せたＮ−メチルモルフォリンＮ−オキシド一水和物（日
本乳化剤社製）３６８ｇに、ＴＡＰＰＩ標準法Ｔ２３０
による粘度が７．０ｃＰから８．０ｃＰであるコットン
リンター（α−セルロース９７．５％以上）３２ｇと、
安定剤として浸食子酸n−プロピル、n−ドデシル硫酸ナ
トリウムをそれぞれ０．０８ｇを添加し、９０℃で１５
時間攪拌混合してコットンリンターを溶解させた後、１
５ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液
（サイズパインＫ−９０３、荒川化学工業社製）をセル
ロースに対し１０ｗｔ％になるように、添加、混合し
て、セルロース濃度８ｗｔ％のセルロース溶液を調製し
た。得られた溶液を目開き１００μｍ、および１０μｍ
のステンレスメッシュを順に用いて濾過し、続いて減圧
脱泡を行い、予め９０℃に温調したガラス板、隙間１５
０μｍのアプリケータを用いて、溶液をガラス板上に流
延した。直ちに、そのガラス板を凝固再生浴である５℃
のＲＯ水に１時間浸漬した後、室温のＲＯ水で十分に洗
浄した。得られた膜状物を２０ｗｔ％グリセリン水溶液
に室温で１５時間浸漬した後１１０℃で３０分間、該膜
状物の寸法変化を制限しない非定長状態で加熱処理を行
った。

【００４１】得られた膜は、膜厚８０μｍであり、反応
性サイズ剤（アルキルケテンダイマー）と再生セルロー
スからなる平膜を作製した。得られた膜を室温のＲＯ水
で十分に洗浄して膜からグリセリンを除去した後、湿潤
状態で１ｃｍ×１ｃｍに形状を規定した膜１００枚（裏
表膜面積：２００ｃｍ²）を作製した。

【００４２】β₂−ミクログロブリン吸着試験は、予め
ヘパリン（全血中濃度０．７５Ｕ／ｍＬ）、及びβ₂−
ミクログロブリン（全血中濃度９２０μｇ／Ｌ）を添加
したヒト全血５０ｍＬに、上記膜１００枚を浸漬し、撹
拌しながら３７℃で１時間インキュベーションをした。
その後、ＲＩＡ・２抗体法により血中のβ₂−ミクログ
ロブリン濃度を測定したところ１９２μｇ／Ｌであり、
血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度が低下した。

【００４３】（実施例２） 実施例１において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代わ
りに、１０ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルシ
ョン溶液に変更した以外は、実施例１と同様にしてアル
キルケテンダイマーと再生セルロースからなる平膜を作
製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。試験
後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定したと
ころ３０５μｇ／Ｌであった。

【００４４】（実施例３） 実施例１において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代わ
りに、１ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルショ
ン溶液に変更した以外は、実施例１と同様にしてアルキ
ルケテンダイマーと再生セルロースからなる平膜を作製
し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。試験後
の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定したとこ
ろ５８４μｇ／Ｌであった。

【００４５】（実施例４） 実施例１において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代わ
りに、０．１ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマル
ション溶液に変更した以外は、実施例１と同様にしてア
ルキルケテンダイマーと再生セルロースからなる平膜を
作製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。試
験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定した
ところ７９７μｇ／Ｌであった。

【００４６】（実施例５） 実施例１において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液を添加
する代わりに、１５ｗｔ％アルケニル無水コハク酸水系
エマルション溶液（サイズパインＳＡ−８６２、荒川化
学工業社製）をセルロースに対し１．２ｗｔ％になるよ
うに添加、混合した以外は、実施例１と同様にしてアル
ケニル無水コハク酸と再生セルロースからなる平膜を作
製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。試験
後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定したと
ころ２３８μｇ／Ｌであった。

【００４７】（実施例６） 実施例５において１５ｗｔ
％アルケニル無水コハク酸水系エマルション溶液をセル
ロースに対し１．２ｗｔ％となるように添加、混合する
代わりに、アルケニル無水コハク酸をセルロースに対し
０．３ｗｔ％となるように添加、混合変更した以外は、
実施例５と同様にしてアルケニル無水コハク酸と再生セ
ルロースからなる平膜を作製し、β₂−ミクログロブリ
ン吸着試験を行った。試験後の血液中のβ₂−ミクログ
ロブリン濃度を測定したところ４８５μｇ／Ｌであっ
た。

【００４８】（実施例７） 実施例５において１５ｗｔ
％アルケニル無水コハク酸水系エマルション溶液をセル
ロースに対し１．２ｗｔ％となるように添加、混合する
代わりに、アルケニル無水コハク酸をセルロースに対し
０．０５ｗｔ％となるように添加、混合変更した以外
は、実施例５と同様にしてアルケニル無水コハク酸と再
生セルロースからなる平膜を作製し、β₂−ミクログロ
ブリン吸着試験を行った。試験後の血液中のβ₂−ミク
ログロブリン濃度を測定したところ６８３μｇ／Ｌであ
った。

【００４９】（実施例８） ２５ｗｔ％アンモニア水溶
液に塩基性硫酸銅と１０ｗｔ％亜硫酸ナトリウムを５℃
にて溶解させ、銅アンモニウム溶液を調製した。その溶
液に、所定量のＴＡＰＰＩ法Ｔ２３０による粘度が７．
０から８．０であるコットンリンター（α−セルロース
９７．５％以上）を添加、さらに１０ｗｔ％水酸化ナト
リウム水溶液を徐々に添加し、１０℃で８時間混合し
て、最後に１５ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマ
ルション溶液（サイズパインＫ−９０３、荒川化学工業
社製）をセルロースに対し１０ｗｔ％になるように添
加、混合して、セルロース濃度８ｗｔ％のセルロース溶
液を調製した。なお、セルロース溶液中のセルロース／
Ｃｕ／ＮＨ３組成はモル比で１．００／０．４７／９．
３７に調整した。

【００５０】得られた溶液を目開き１００μｍ、および
１０μｍのステンレスメッシュを順に用いて濾過し、続
いて減圧脱泡を行い、室温のガラス板、隙間２００μｍ
のアプリケータを用いて、溶液をガラス板上に流延し
た。直ちに、そのガラス板を凝固浴である２６℃の３．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に３０分間浸漬し、続いて
室温のＲＯ水に１５分間浸漬した後、再生浴である室温
の１ｗｔ％硫酸水溶液に３０分間浸漬し、最後に室温の
ＲＯ水で十分に洗浄した。

【００５１】得られた膜状物を２０ｗｔ％グリセリン水
溶液に室温で１５時間浸漬した後、１１０℃で３０分間
非定長状態で加熱処理を行った。得られた膜は、膜厚８
０μｍの反応性サイズ剤（アルキルケテンダイマー）と
再生セルロースからなる平膜を作製した。それ以外は、
実施例１と同様にβ₂−ミクログロブリン吸着試験を行
った。試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を
測定したところ３０３μｇ／Ｌであった。

【００５２】（実施例９） 実施例８において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代わ
りに、１５ｗｔ％アルケニル無水コハク酸水系エマルシ
ョン溶液（サイズパインＳＡ−８６２、荒川化学工業社
製）をセルロースに対し１．０ｗｔ％となるように添
加、混合した以外は、実施例８と同様にしてアルケニル
無水コハク酸と再生セルロースからなる平膜を作製し、
β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。試験後の血
液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定したところ３
３７μｇ／Ｌであった。

【００５３】（実施例１０） 再生セルロース中空糸膜
を備えた血液透析器（ダイアライザ、クリランスＳＵ−
１５Ｎ、テルモ社製。有効膜面積１．５ｍ²）血液入
口、血液出口、透析液出口、透析液出口を有する通常の
中空糸膜型ダイアライザを用い、中空糸膜内腔（血液
側）に対し透析液側を５００ｍｍＨｇだけ陽圧に保持
し、中空糸膜内腔に、１５ｗｔ％アルキルケテンダイマ
ー水系エマルション溶液（サイズパインＫ−９０３、荒
川化学工業社製）を５０ｍＬ／ｍｉｎの流速で３０分間
循環させた後、室温のＲＯ水で中空糸膜を洗浄した。そ
して、血液側、透析液側ともにＲＯ水を充填した上記ダ
イアライザを、１１０℃で５５分間オートクレーブ処理
を行った。

【００５４】以下のようにβ₂−ミクログロブリン吸着
試験を行った。上記ダイアライザの血液側、透析液側を
十分に生理食塩水で置換した。血液貯蔵バッグに、予め
ヘパリン（全血中濃度０．７５Ｕ／ｍＬ）、及びβ₂−
ミクログロブリン（全血中濃度１，１００μｇ／Ｌ）を
添加したヒト全血２００ｍＬを用意した。該血液貯蔵バ
ックと上記ダイアライザの血液入口ポートと血液出口ポ
ートとをそれぞれ血液回路で接続し、血液貯蔵バッグと
ダイアライザの間で閉鎖循環系を形成し、該血液回路中
に設けたローラーポンプを用いて１００ｍＬ／ｍｉｎ、
３７℃で４時間、血液循環を行った。なお、前記循環
中、透析液側は生理食塩水が充填してあり、透析液ポー
トはキャップにより閉鎖しておいた。循環後のＲＩＡ・
２抗体法により、血中のβ₂−ミクログロブリン濃度を
測定したところ５６μｇ／Ｌであり、血液中のβ₂−ミ
クログロブリン濃度が低下した。

【００５５】（実施例１１） 実施例１０において１５
ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の
代わりに、０．１ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エ
マルション溶液に変更したこと、及び室温のＲＯ水で洗
浄する代わりに室温空気でブローした以外は、実施例１
０と同様にしてアルキルケテンダイマーと再生セルロー
スからなる平膜を作製し、β₂−ミクログロブリン吸着
試験を行った。試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリ
ン濃度を測定したところ２５３μｇ／Ｌであった。

【００５６】（実施例１２） 実施例１０において１５
ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の
代わりに、１５ｗｔ％アルケニル無水コハク酸水系エマ
ルション（サイズパインＳＡ−８６２、荒川化学工業社
製)をセルロースに対し１．０ｗｔ％となるように添
加、混合した以外は、実施例１０と同様にしてアルケニ
ル無水コハク酸で処理した再生セルロース中空糸膜を備
えたダイアライザを作製し、β₂−ミクログロブリン吸
着試験を行った。試験後の血液中のβ₂−ミクログロブ
リン濃度を測定したところ８９μｇ／Ｌであった。

【００５７】（比較例１） 実施例１において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液を添加
しない以外は、実施例１と同様にして再生セルロースの
平膜を作製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行っ
た。試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測
定したところ９０２μｇ／Ｌであった。

【００５８】（比較例２） 実施例１において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代わ
りに、０．０１ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマ
ルション溶液に変更した以外は、実施例１と同様にして
アルキルケテンダイマーと再生セルロースからなる平膜
を作製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。
試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定し
たところ８９３μｇ／Ｌであった。

【００５９】（比較例３） 実施例５においてアルケニ
ル無水コハク酸をセルロースに対し１．２ｗｔ％となる
よう添加、混合する代わりに、アルケニル無水コハク酸
をセルロースに対し０．００８ｗｔ％となるよう添加、
混合した以外は、実施例５と同様にしてアルケニル無水
コハク酸と再生セルロースからなる平膜を作製し、β ₂
−ミクログロブリン吸着試験を行った。試験後の血液中
のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定したところ９１２
μｇ／Ｌであった。

【００６０】（比較例４） 実施例８において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液を添加
しない以外は、実施例８と同様にして再生セルロースの
平膜を作製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行っ
た。試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測
定したところ８９９μｇ／Ｌであった。

【００６１】（比較例５） 実施例８において１５ｗｔ
％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代わ
りに、０．０１ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エマ
ルション溶液に変更した以外は、実施例８と同様にして
アルキルケテンダイマーと再生セルロースからなる平膜
を作製し、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。
試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定し
たところ８７５μｇ／Ｌであった。

【００６２】（比較例６） 実施例９においてアルケニ
ル無水コハク酸をセルロースに対し１．０ｗｔ％となる
よう添加、混合する代わりに、アルケニル無水コハク酸
をセルロースに対し０．００８ｗｔ％となるよう添加、
混合変更した以外は、実施例８と同様にしてアルケニル
無水コハク酸と再生セルロースからなる平膜を作製し、
β₂−ミクログロブリン吸着試験を行った。試験後の血
液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測定したところ８
８７μｇ／Ｌあった。

【００６３】（比較例７） 実施例１０において１５ｗ
ｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液を添
加しない以外は実施例１０と同様にして、β₂−ミクロ
グロブリン吸着試験を行った。試験後の血液中のβ₂−
ミクログロブリン濃度を測定したところ１００８μｇ／
Ｌであった。

【００６４】（比較例８） 実施例１０において１５ｗ
ｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代
わりに、０．０１ｗｔ％アルキルケテンダイマー水系エ
マルション溶液に変更したこと、及び室温のRO水で洗浄
する代わりに室温空気でブローした以外は、実施例１０
と同様にして、β₂−ミクログロブリン吸着試験を行っ
た。試験後の血液中のβ₂−ミクログロブリン濃度を測
定したところ９９８μｇ／Ｌであった。

【００６５】（比較例９） 実施例１０において１５ｗ
ｔ％アルキルケテンダイマー水系エマルション溶液の代
わりに１５ｗｔ％アルケニル無水コハク酸水系エマルシ
ョン溶液（サイズパインＳＡ−８６２、荒川化学工業社
製)をセルロースに対し０．００５ｗｔ％となるよう添
加、混合した以外は、実施例１０と同様にして、β₂−
ミクログロブリン吸着試験を行った。試験後の血液中の
β₂−ミクログロブリン濃度を測定したところ１１０５
μｇ／Ｌであった。

【００６６】

【発明の効果】本発明は、β₂−ミクログロブリンに代
表される低分子量タンパク質を高効率で除去するため
の、従来の吸着型血液浄化器、あるいはそれと血液透析
器を組み合わせ、併用されたシステムに対し、施設での
プライミング時の血液回路内気泡抜き操作等の煩雑な操
作が増えることなく、すなわち医療過誤の原因を除くべ
く、β₂−ミクログロブリンに代表される低分子量タン
パク質の除去性能に優れ、詳しくは、吸着除去機能と、
従来からの膜による除去機能を同時に併せ持つ再生セル
ロース系膜とその製造方法およびそれを備えた血液透析
器を得ることができる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 反応性サイズ剤を含有する血液浄化用再
   生セルロース膜。
2. 【請求項２】 上記反応性サイズ剤が、アルキルケテン
   ダイマー、アルケニルケテンダイマー、アルキル無水コ
   ハク酸、アルケニル無水コハク酸の中から選ばれる少な
   くとも１種であることを特徴とする、請求項１に記載の
   血液浄化用再生セルロース膜。
3. 【請求項３】 反応性サイズ剤がセルロースに対して
   ０．０１ｗｔ％から５ｗｔ％含有されてなるセルロース
   溶液から製膜されたことを特徴とする請求項１または２
   に記載の血液浄化用再生セルロース膜。
4. 【請求項４】 反応性サイズ剤が添加、混合されてなる
   セルロース溶液を、凝固再生浴に浸漬する凝固再生工程
   と、該凝固再生工程により得られた再生セルロース膜状
   物を洗浄する洗浄工程と、湿潤状態の該膜状物に孔径維
   持剤を添着する添着工程と、該孔径維持剤を添着された
   該膜状物を加熱する加熱工程を有することを特徴とする
   血液浄化用再生セルロース膜の製造方法。
5. 【請求項５】 上記セルロース溶液が、銅アンモニウム
   溶液、第３級アミンオキシド水和物溶液、塩化リチウム
   ／ジメチルアセトアミド溶液から選ぱれるものであるこ
   とを特徴とする請求項４に記載の血液浄化用再生セルロ
   ース膜の製造方法。
6. 【請求項６】 反応性サイズ剤溶液を再生セルロース膜
   に塗布又は／及び含浸させる付着工程の後、該再生セル
   ロース膜を洗浄する洗浄工程、該再生セルロース膜を加
   熱処理する加熱工程を順次行うことを特徴とする血液浄
   化用再生セルロース膜の製造方法。
7. 【請求項７】 請求項１ないし３の血液浄化用再生セル
   ロース膜を用いた血液透析器。