CN1306883A

CN1306883A - 中空纤维膜及其生产方法

Info

Publication number: CN1306883A
Application number: CN01103211A
Authority: CN
Inventors: 垣内智树; 关口浩二; 末弘健; 中路修平; 松本洋一; 高井正人; 须乡望; 鹤田仁志
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Medical Inc
Priority date: 2000-02-04
Filing date: 2001-02-05
Publication date: 2001-08-08
Anticipated expiration: 2021-02-05
Also published as: US20010015335A1; EP1134019A3; ES2241692T3; TW524715B; KR100557264B1; DE60111791D1; DE60111791T2; US6514409B2; EP1134019B1; KR20010078245A; CN1198679C; EP1134019A2

Abstract

一种由乙烯－乙烯醇聚合物构成的中空纤维膜,包括:存在于内表面的致密层,以及存在于除致密层以外的层中的多孔层,其中中空纤维膜的孔隙率介于60～90%,在水基体系中对肌红蛋白的总传质系数不小于0.003cm/min,牛血体系中对白蛋白的排斥率不小于97%。该EVA中空纤维膜可用于血液净化膜,例如血液透析膜、血液医疗过滤膜、血液过滤膜以及连续血液过滤膜之类的EVA中空纤维膜;以及中空纤维膜的生产方法。

Description

中空纤维膜及其生产方法

本发明涉及：由乙烯-乙烯醇聚合物构成的中空纤维膜(以下，术语“乙烯-乙烯醇”将简称为“EVA”，术语“由EVA聚合物构成的中空纤维膜”将简称为“EVA中空纤维膜”)，以及生产该中空纤维膜的方法。更具体地说，本发明涉及用于血液净化膜，例如血液透析膜、血液医疗过滤膜(hemodiafiltration membrane)、血液过滤膜以及连续血液过滤膜之类的EVA中空纤维膜，及其生产方法。

由EVA聚合物制成的中空纤维膜已广泛用于工业、医疗及其他目的的各种分离膜，因为中空纤维膜具有优异的亲水性(参见，日本专利公开号Hei 5-42208)。尤其是中空纤维膜在生物相容性和化学稳定性上极佳，并且洗脱物质非常少，因此中空纤维膜已广泛用于医疗用途。它们的代表性用途，例如包括血液透析过滤膜。

日本审查的专利公开号Sho 58-36602、日本专利公开号Sho58-45239和Hei 5-42208等，公开了具有不对称结构的膜，包括：位于内表面主要赋予分级和渗透作用的致密层，以及支撑致密层的多孔层，从而成为一种既有高渗透性又有高分级功能的EVA中空纤维膜。

近来，迫切希望通过透析不仅移出低分子量物质(分子量：低于1000)，例如尿素和肌酸酐，而且移出中等或高分子量物质(分子量：1000～40000左右)，其代表例如，β₂-微球蛋白(分子量：11800)(以下简称为“β₂-MG”)。具有上述不对称结构的EVA中空纤维膜原来研制的主要目的是清除血液中包含的低分子量物质如尿素和肌酸酐。因此，该EVA中空纤维膜不能充分满足清除中等或高分子量物质的要求。

本发明一个目的是提供一种清除中等或高分子量物质能力优异并且白蛋白损失很少的EVA中空纤维膜。

本发明另一个目的是提供生产该中空纤维膜的方法。

本发明上述以及其他目的，在研读了以下的描述之后将一目了然。

本发明提供一种由乙烯-乙烯醇聚合物构成的中空纤维膜，包括：存在于内表面的致密层，以及存在于除致密层以外的层中的多孔层，其中中空纤维膜的孔隙率介于60～90％，在水基体系中对肌红蛋白的总传质系数不小于0,003cm/min，在牛血体系中对白蛋白的排斥率不小于97％。

在EVA中空纤维膜的优选方案中，在牛血体系中尿素的清除速率不低于175mL/min，对β₂-微球蛋白的清除速率不低于35mL/min/1,6m²膜面积，在血流速率200mL/min、透析液流率500mL/min条件下。

又，在EVA中空纤维膜的另一种优选实施方案中，中空纤维膜的孔隙面积率，在距离内表面1μm深处，不低于30％；构成致密层的结节直径介于5～50nm。

另外，本发明提供一种生产由乙烯-乙烯醇聚合物构成的中空纤维膜的方法，包括下列步骤：包含乙烯-乙烯醇聚合物和溶剂的成膜原液由双环喷丝头挤出，其间向双环喷丝头内侧中注入“中空形成剂”，该原液在高温时呈透明和均相，而当温度降低时能诱发相分离；由双环喷丝头挤出的中空纤维膜从空气中穿过；然后，中空纤维膜进入到水浴中，其中，原液成膜温度(℃)(T_D)、相分离温度(℃)(LST)以及中空纤维膜从双环喷丝头挤出后所穿过的空气温度(℃)(T_A)满足下列关系：

5≤LST≤40，

T_D≤LST+20，和

T_A≤LST.

在本发明EVA中空纤维膜中，存在于致密层以外的层中的多孔层具有比较大的孔隙。孔隙形状可任意选择，只要它对渗透性影响小即可。该形状可以是网络结构的、大孔隙的以及诸如此类当中任何一种。

鉴于本发明EVA中空纤维膜的孔隙率不小于60％，因此，对中等或高分子量物质的渗透性高。又鉴于孔隙率不大于90％，故其机械强度高。优选的是，孔隙率介于65～85％。

孔隙率按下列公式计算：

[孔隙率](％)={(W_W-W_D)/ρ_W}/{W_D/ρ_E+(W_W-W_D)/ρ_W}X100，

其中W_W是含水膜重量；W_D是干膜重量；ρ_W是水的比重；ρ_E是EVA比重。

从提高对中等或高分子量物质的清除效率考虑，EVA中空纤维膜在水基体系中对肌红蛋白的总传质系数(应)不低于0.003cm/min，优选不低于0.005cm/min。

为了将对人体有用蛋白质的泄漏抑制在最低水平，EVA中空纤维膜在牛血体系中对白蛋白的排斥率不低于97％，优选不低于98％。

另外，为了提高对低分子量物质的清除效率，在牛血体系中对尿素的清除速率优选不低于175mL/min，更优选不低于180mL/min，进一步优选不低于185mL/min/1.6m²膜面积，在血流速率200mL/min、透析液流率500mL/min的条件下。

为提高中等或高分子量物质的清除效率，在牛血体系中对β₂-MG的清除速率优选不低于35mL/min，更优选不低于40mL/min，进一步优选不低于45mL/min/1.6m²膜面积，在血流速率200mL/min、透析液流率500mL/min的条件下。

在本发明中，对肌红蛋白的总传质系数、对白蛋白的排斥率、对尿素的清除速率以及对β₂-MG的清除速率，可按照透析器性能评估标准确定[作者T.Satoh等人：《血液净化效能评估方法与血液净化装置功能分类》，Tosekikaishi,Shadanhojin Nippon Toseki Igakukai出版，29(8),1231-1245,1996]。

对肌红蛋白的总传质系数可由在水基体系(过滤流率QF’=0mL/min/m²)中测定的清除速率出发根据下列公式计算：

K(肌红蛋白总传质系数)(cm/min)=Q_B/AX(1-Z)Xln(1-EXZ)/(1-E)

其中E=CL/Q_B,Z=Q_B/Q_D，其中CL是清除速率(mL/min),Q_B是血液侧进口流率(mL/min),Q_D是透析液侧进口流率(mL/min)。

对白蛋白的排斥率、对尿素的清除速率以及对β₂-MG的清除速率是在牛血体系中测定的(Q_F’=10mL/min/m²)。

为了提供对中等或高分子量物质的高渗透率，在本发明EVA中空纤维膜中优选的是，中空纤维膜的孔隙面积率，在距离内表面1μm深处，不低于30％；构成致内表面致密层的结节直径介于5～50nm。该孔隙面积率，更优选不低于35％；构成内表面致密层的结节直径介于5～45nm。

孔隙面积率可通过对EVA中空纤维膜的显微照片(放大倍数：60000)实施图象分析来确定。具体地说，孔隙面积率是这样获得的：用黑墨水将距内表面1μm深处中空纤维膜断面显微照片中存在的孔隙涂满，用图形处理器确定孔隙面积S₁和总面积S₂，根据下列公式计算孔隙面积率：

[孔隙面积率](％)=(S₁/S₂)X100。

结节由高分子化合物的紧密敛集颗粒组成。结节是，当用原子力显微镜(atomic force microscope)观察中空纤维膜内表面时，观察到的沿内表面纵向排列的原纤状纤维或颗粒。

在EVA中空纤维膜中，致密层是指孔隙尺寸介于5～50nm的区域。致密层的孔隙尺寸是通过以电子显微镜(放大倍数：60000)观察致密层表面，即EVA中空纤维膜内表面，来确定的。

为了在致密层中尽量减少造成缺陷的可能，并提供对白蛋白的高排斥率以及对中等或高分子量物质的高渗透率，优选的是，致密层的厚度介于0.1～2μm。为获得对中等或高分子量物质更高的渗透率，优选的是，致密层厚度介于0.1～1μm。

WVA中空纤维膜的形状像一根空心管子。为保证拉丝性(stringiness)和机械强度并保证对中等或高分子量物质的清除效率，优选的是，EVA中空纤维膜的膜厚度介于3～2000μm，更优选10～1000μm，进一步优选10～400μm。较好的是，EVA中空纤维膜的外径一般介于40～5000μm，优选40～3000μm，更优选100～1000μm。

下面，将描述生产EVA中空纤维膜的方法。首先，将EVA聚合物溶解在溶剂中形成成膜原液。

EVA聚合物可以是乙烯与乙烯醇的无规共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物中的任何一种。从保证润湿状态时的机械强度并保证生物相容性考虑优选的是，EVA聚合物的乙烯含量介于10～60mol％，皂化度不低于95mol％。该EVA聚合物可与可共聚单体如甲基丙烯酸、氯乙烯、甲基丙烯酸甲酯或丙烯腈进行共聚，共聚单体的用量不超过15mol％。

溶解EVA聚合物的溶剂包括二甲基亚砜(以下称DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(以下称DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(以下称NMP)以及包含这些组分的混合溶剂。在这些当中，考虑到易于获得本发明要求的膜结构及物理性能并且毒性较低，优选DMSO。

EVA聚合物在成膜原液中的浓度优选介于5～50wt％，更优选10～30wt％。当浓度过高时，对中等或高分子量物质的渗透性趋于降低。又，当浓度过低时，中空纤维膜的拉丝性程度趋于降低，因为原液粘度降低，而这又趋于使中空纤维膜的机械强度降低。

可在成膜原液中加入添加剂，以便调节相分离温度和粘度。添加剂包括水；醇，例如甲醇、乙醇、甘油、乙二醇和二甘醇；酮，例如丙酮和丁酮；高分子量化合物，例如聚乙二醇、聚氨基葡糖、甲壳质、右旋糖苷以及聚乙烯基吡咯烷酮；盐，例如氯化锂、氯化钠、氯化钙、乙酸锂、硫酸钠以及氢氧化钠；乃至诸如此类。在这些当中，水，由于不挥发而且无毒，因而是优选的。另外，为了在内表面形成要求的致密层，优选使用锂盐，例如氯化锂或乙酸锂。

成膜原液在高温下呈透明和均相的，但当温度降低时将诱发相分离。优选的是，诱发相分离的温度(该温度在下文中简称为“LST”)应调节在5≤LST≤40(℃)。为了将LST调节到符合上面的规定，优选的是，成膜原液中添加剂的浓度不超过20wt％。当浓度更高时，获得要求的LST将变得困难，而且EVA聚合物有时会不溶解于原液。LST更优选介于10℃～40℃，进一步优选15℃～40℃。这里所说的LST是当温度以1℃/min的速率从90℃降低时，成膜原液变得浑浊时刻的温度。

为了获得具有本发明要求膜结构和物理性能的EVA中空纤维膜，膜成形方法优选是干湿法。按照干湿法，EVA中空纤维膜的制取过程是：成膜原液由双环喷丝头挤出到空气中，其间向双环喷丝头内侧注入中空形成剂；挤出的产品由其内表面开始凝固，从而在内表面形成致密层；然后，挤出的产品进入到水浴中。在按湿法成膜，即，包括成膜原液直接挤出到水浴中以使挤出产品凝固的过程中，由于凝固不仅在内表面而且在外表面发生，故在外表面也会形成致密层。

优选的是，成膜的原液温度(T_D)、LST以及挤出产品穿过的空气温度(T_A)满足关系式：T_D≤LST+20并且T_A≤LST。当T_D、LST和T_A满足条件T_D＞LST+20或T_A＞LST时，它将趋于降低对白蛋白的排斥率，并难以形成膜。更优选的是，上述空气温度(T_A)不大于LST-5℃。

鉴于要求尽快凝固，以便在内表面形成要求的致密层，优选使用具有导致EVA聚合物凝固功能的溶液作为中空形成剂。所采用的中空形成剂不受任何限制，只要该形成剂具有凝固EVA聚合物的功能，并且与上述溶剂彼此混溶。作为中空形成剂，通常使用水溶性介质。中空形成剂例如包括，水；水与水溶性溶剂的混合物，例如与DMSO、DMAc、NMP或醇的；以及诸如此类。另外，含无机盐的水溶液，例如氯化锂、氯化钠、氯化钙、乙酸锂、硫酸钠或氢氧化钠，视情况需要也可作为中空形成剂。

一般地，EVA中空纤维膜在完全凝固之后，要接受湿热处理。优选的是，湿热处理期间的温度一般介于40℃～80℃，优选55℃～70℃。当湿热处理期间温度低于上述范围时，它将趋于降低精确尺寸的贮存稳定性和干燥后物理性能。而当温度超过上述范围时，它将趋于导致膜结构及其性能的改变。湿热处理过程包括：EVA中空纤维膜从热水浴穿过，它还起到中空纤维膜的清洗水的作用。然而，并不一定要求湿热处理与清洗同时进行。湿热处理也可这样实施：让EVA中空纤维膜从饱和水蒸气的气氛中通过，然后再清洗该膜。反之，也可以先进行清洗，然后再进行湿热处理。然而优选的是，湿热处理与清洗同时进行，以便简化过程。

湿态EVA中空纤维膜被浸泡在水-混溶的挥发性有机溶剂中，以便让有机溶剂置换存在于纤维膜表面以及内部的水，然后在常压或减压下进行干燥。在这种情况下，优选使用1～5个碳原子的低级脂族醇或酮作为有机溶剂。优选的有机溶剂例如包括，甲醇、乙醇、戊醇、丙酮、丁酮、二乙酮(diethyl ketone)等。较好的是，干燥期间的温度不超过55℃，更优选不超过50℃。另外，较好的是，水蒸气压力不超过约0.0027MPa(20毫米汞柱)，优选不超过约0.0014MPa(10毫米汞柱)。在这种条件下，EVA中空纤维膜能够既达到干燥，同时又维持其湿态下的物理性能。

EVA中空纤维膜干燥后将接受干热处理。较好的是，干热处理期间的温度介于30℃～70℃，优选30℃～65℃。当干热处理期间温度超过上述范围时，膜结构及其性能将趋于发生改变。同样，当温度低于上述范围时，将难以达到充分热定形，因此尺寸稳定性和贮存稳定性将受到损害。优选的是，干热处理气氛的水蒸气压力不超过约0.0080MPa(60毫米汞柱)。当水蒸气压力超过上述极限时，EVA共聚物将趋于吸附水分子，由于干热处理以后EVA共聚物暴露于室温气氛时水分子重新解吸，从而导致膜结构及其物理性能的变化。

由于按上述方式获得的干燥EVA中空纤维膜干态尺寸稳定性极佳，故而它运输起来方便。当使用前以水或生理盐水将干燥过的EVA中空纤维膜再润湿时，其干燥前的结构和物理性能将重新出现。

实施例

本发明将借助下面的实施例获得更为具体的说明，然而不限于这些实施例。

实例1

15重量份包含32mol％乙烯且皂化度99％的EVA聚合物(Kuraray公司市售品，商品名：EVAL EC-F100A)、73重量份DMSO、10重量份水和2重量份氯化锂，在90℃加热情况下进行溶解，从而形成成膜原液。所获原液的LST是28℃。原液在40℃由双环喷丝头挤出，其间向双环喷丝头内部注入水。挤出溶液经由15℃的空气穿过并进入到水浴中。随后，按普通方法实施水清洗、湿热处理、干燥以及干热处理的程序，结果获得干中空纤维膜。

所获中空纤维膜的外径等于265μm；内径，175μm；厚度，45μm。成膜条件载于表1中，膜结构用电子显微镜(放大倍数：60000)和原子力显微镜观察，膜的物理性能载于表2中。

实例2

在如表1所示成膜条件下采用与实例1纤维膜成形用的相同原液成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

所获中空纤维膜的外径等于265μm；内径，175μm；厚度，45μm。膜结构和物理性能载于表2中。

实例3

成膜原液由15重量份包含47mol％乙烯且皂化度99％的EVA聚合物(Kuraray公司市售品，商品名：EVAL ES-G110A)、78重量份DMSO、5重量份水和2重量份氯化锂制备；采用此种原液在如表1所示成膜条件下成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

实例4

成膜原液由16重量份包含47mol％乙烯且皂化度99％的EVA聚合物、83重量份DMSO、1重量份水制备；采用此种原液在如表1所示成膜条件下成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

对比例1

成膜原液由15重量份包含32mol％乙烯且皂化度99％的EVA聚合物、84重量份DMSO、1重量份水制备；采用此种原液在如表1所示成膜条件下成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

对比例2和3

每种膜均系采用与对比例1相同的成膜原液在如表1所示成膜条件下成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

每种所获中空纤维膜的外径均等于265μm；内径，175μm；厚度，45μm。膜结构和物理性能载于表2中。

对比例4

成膜原液由15重量份包含32mol％烯且皂化度99％的EVA聚合物、63重量份DMSO、20重量份水以及2重量份氯化锂制备；采用此种原液在如表1所示成膜条件下成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

对比例5

采用与实例3相同的成膜原液在如表1所示成膜条件下成膜，结果获得干中空纤维膜。除表1中给出的以外的其他条件均与实例1相同。

所获中空纤维膜的外径均等于265μm；内径，175μm；厚度，45μm。膜结构和物理性能载于表2中。

表1成膜条件

LST 原液温度穿过的空气温度中空形成剂实例号 [℃] [℃] [℃]1 28 40 15 水2 28 30 20 DMSO/水=15/85(重量比)3 29 30 10 水4 20 30 15 DMSO/水=30/70(重量比)对比例1 1 30 (湿型) 氮气对比例2 1 20 (湿型) 水对比例3 1 20 1 水对比例4 58 85 30 水对比例5 29 60 40 水表2致密层物理性质中空纤维膜物理性能

实施例

孔尺寸厚度结节直径孔面积率孔隙率肌红蛋白白蛋白清除速率

[nm] [μm] [％] (mL/min)

总传质系数排斥率

[nm] [％]

[％]

[cm/min]

尿素 2-MG1 16 0.8 28 36 72 0.0052 99 187 462 30 1.0 36 44 68 0.0062 98 190 483 20 0.5 18 50 78 0.0104 99 194 544 38 0.8 42 58 65 0.0084 98 191 50对比例1 无法确定无法确定无法确定无法确定 48 0.0007 97 162 8对比例2 60 4.5 54 22 60 0.0020 97 168 12对比例3 62 3.4 52 27 65 0.0028 93 170 13对比例4 80 0.2 58 52 84 0.0110 88 188 50对比例5 68 2.8 56 60 85 0.0122 90 190 53

按照本发明，获得一种EVA中空纤维膜，它包含存在于内表面的致密层和存在于除致密层以外的层中的多孔层，表现出对肌红蛋白、典型中等或高分子量物质的高渗透性以及对白蛋白的高排斥率等效应。

等价物

利用简单常规实验，本领域技术人员将认识或能够判定本说明书中描述的具体实施方案的等价物。这些等价物也应包括在由下面权利要求规定的本发明范围内。

Claims

1．一种由乙烯-乙烯醇聚合物构成的中空纤维膜，包括：存在于内表面的致密层，以及存在于除致密层以外的层中的多孔层，其中所述中空纤维膜的孔隙率介于60～90％，在水基体系中对肌红蛋白的总传质系数不小于0.003cm/min，在牛血体系中对白蛋白的排斥率不小于97％。

2．权利要求1的中空纤维膜，其中在牛血体系中对尿素的清除速率不低于175mL/min，对β₂-微球蛋白的清除速率不低于35mL/min/1.6m²膜面积，在血流速率200mL/min和透析液流率500mL/min的条件下。

3．权利要求1或2的中空纤维膜，其中所述中空纤维膜的孔隙面积率，在距内表面1μm深处，不低于30％，且构成致密层的结节直径介于5～50nm。

4．一种生产由乙烯-乙烯醇聚合物构成的中空纤维膜的方法，包括下列步骤：包含乙烯-乙烯醇聚合物和溶剂的成膜原液由双环喷丝头挤出，其间向双环喷丝头内侧中注入中空形成剂，该原液在高温时呈透明和均相，而当温度降低时能诱发相分离；由双环喷丝头挤出的中空纤维膜从空气中穿过；然后，中空纤维膜进入到水浴中，其中，原液成膜温度(℃)(T_D)、相分离温度(℃)(LST)以及中空纤维膜从双环喷丝头挤出后所穿过的空气温度(℃)(T_A)满足下列关系：5≤LST≤40，T_D≤LST+20，和T_A≤LST