JPH08503413A - 高流量中空糸膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水性の生物学的流体を精製するための半透膜を開示する。これらの膜は特に、血液透析により体外の血液を精製するのに適切である。これらの膜は中空糸として構成するのが好ましく、親水性重合体物質、好ましくは酢酸セルロースで作製される。これらの膜の特徴には約15〜約55mL/時間/mmHg/m²の限外濾過係数（K_uF）（したがって“高流量”型膜と称す）、少なくとも38×10^-3cm/分の尿素の物質移動係数〔K_oV（尿素）〕、および少なくとも 2.5×10^-3のK_oV（尿素）／K_uF比が含まれる。血液透析に適切なかかる膜の中空糸は約175〜約210μmの内腔径および約10〜約35μmの壁厚を有する。これらの膜を製造する開示した方法によれば、約32〜約40％W/Wの酢酸セルロース、約５〜約10％W/Wのグリセリン、および約50〜約65％W/Wのポリエチレングリコールを含む溶融物を押し出し成形して中空糸を作製し；この繊維を冷却し、常温延伸し、水浸出して、グリセリン溶液を用いて再可塑化する。

Description

【発明の詳細な説明】 高流量中空糸膜発明の背景 水性生物学的流体を精製するのに有用で従来技術により作製する半透膜は特定 の分野で利点があるという特徴を有するが、これらの膜には若干の制限がある。 本発明は従来膜の一定の欠点を解消することおよび以前得ることができなかった 新しい特徴を提供することを目的とする。 本発明の特徴および利点の議論は添付図面を参照して説明する次の詳細な説明 のとおりである。図面の簡単な説明 図１は実施例４に示す、従来の低流量酢酸セルロース膜の麦芽デキストリンの 篩別挙動および排除挙動のプロファイルである。 図２は実施例４で議論している、２種の従来の血液透析膜についての麦芽デキ ストリンの篩別プロファイルを示す。 図３は実施例４で議論している、本発明の膜を従来の”Polyflux 130”膜と比 較した麦芽デキストリンの篩別プロファイルの比較プロットを示す。 図４は実施例４で議論している、従来の”Polyflux 130”膜についての篩別デ ータならびに従来の膜の対応する排除統計量値のプロットを示す。 図５は実施例４で議論している、従来の”F80”膜についての篩別および排除 統計量（麦芽デキストリンについて）のプロットを示す。詳細な説明 本発明は液圧（すなわち、水）透過性と拡散（すなわち、溶質）透過性との新 規組み合わせを有する半透過性中空糸膜を提供する。拡散透過性に関し、本発明 の膜は水性生物学的流体（たとえば血液）に通常存在する30,000ダルトン以上の 分子量を有する溶質に対し透過性である。したがって、これらの膜は分離方法ま たは血液精製分野に用いる場合最適な操作特性を提供する。 また、本発明は上記特定した特徴を有する酢酸セルロース繊維を製造する方法 を含む。 本発明の繊維は熱可塑性の親水性重合体物質を含むのが好ましく、酢酸セルロ ースが最も好ましい。また、生物学的流体を処理するのに用いるためには、この 親水性重合体物質は耐血栓形成性であり、無毒であるのが好ましい。かかる用途 にはセルロース系重合体を用いるのが特に好ましいことが見出された。 必要な液圧透過特性および拡散透過特性を有する膜を形成するために、親水性 重合体物質を液化（すなわち融解）し親水性重合体物質のための水混和性溶剤お よび親水性重合体物質のための水混和性非溶剤と混合する。もちろん、溶剤と非 溶剤は親水性重合体物質の融解温度で液体である必要がある。また、溶剤と非溶 剤は無毒で血栓形成に抵抗性であるのが好ましい。得られた混合物を均質に混合 し環状押し出しダイにより“溶融紡糸”（すなわち、溶融状態での押し出し成形 ）する。 以下に議論するように、混合物を２回溶融紡糸することができ、１回目は固体 繊維を作製するのに適切なダイを使用し、次いで環状ダイを使用して中空糸を作 製する。２回の紡糸により中空糸の組成および特性の優れた制御が可能になる。 押し出し成形後、得られた中空糸を速やかに冷却してそれらの構成物質を固化 し、熱水中で浸出して溶剤および非溶剤を除去する。 溶融物において、溶剤成分および非溶剤成分の分子を親水性重合体物質の分子 と均質に散在させる。押し出し成形およびその後の冷却中に、親水性重合体物質 の分子は溶剤および非溶剤成分に対する分子のある程度の熱力学的配列を受ける 。この方法は“熱誘導相分離方法”と呼ばれ、“TIPS”と略される。結果として 、親水性重合体物質の分子は紡糸中に相互に結合するようになり、水浸出により 溶剤および非溶剤が除去された後に、極めて微細な平均孔径を有する空隙が巻き 込まれた大量の密集した網状構造の特徴を有する入り組んだ網状構造を形成する 。これらの空隙は中空糸の壁を通って延在し水および溶質が壁を通過する経路を 提供する。最初に空隙をふさぐ溶剤および非溶剤の分子はこれらの分子が水中で 混和性であり、親水性重合体物質の分子に共有結合しないため水浸出工程により 除去される。 例えば、限定するつもりではないが、本発明の酢酸セルロース中空糸を３種の 成分の混合物を含む組成物から作製する。第１の成分は膜の構造的特徴を提供す る酢酸セルロース重合体である。第２の成分はグリセリンであり、環境温度でセ ルロースのための非溶剤となる。第３の成分はポリエチレングリコールであり、 環境温度でセルロースの溶剤となる。酢酸セルロース膜を作製するための混合物 は本質的に約32〜約40％（w/w）の酢酸セルロース、約５〜約10％(w/w) のグリ セリン、および約 150〜約 600ダルトンの範囲の分子量を有する残部のポリエチ レングリコールを含むのが好ましい。 本発明の酢酸セルロース膜を作製する方法には代表的に、酢酸セルロースを融 解するのに適切な温度（約 165〜約 180℃）で３種の化合物を混合して均質にす る“配合”工程が含まれる。次に得られた最初の“溶融物”をダイを通して押し 出し成形して固体ストランドを作製する。これらのストランドを冷却し通常の方 法によりペレット化する。これらのペレットの組成は最初の溶融物の組成とほぼ 同一である。また、これらの操作の工程は通常本発明の他の親水性重合体物質の 最初の溶融物を製造することおよび最初の溶融物を押し出し成形することにも適 用することができる。 これらのペレットからの中空糸膜の二次加工は環状紡糸口金を通して押し出し 成形する第２の“溶融物”を十分に形成するようにペレットを先ず加熱すること により行う。空気を用いて、得られた中空糸を直ちに冷却し約80〜約95℃の温度 の水浴中で浸出する。 環状紡糸口金を通して押し出し成形する間の第２溶融物の温度は得られる膜の 液圧透過性に影響を及ぼすキーパラメータである。例えば、酢酸セルロースにつ いて、紡糸温度において１℃増す毎に液圧透過性が約２ml／分／mmHg／m²だけこ れに対応して減少する。したがって、紡糸温度を簡単に制御することにより中空 糸の液圧透過性を“あつらえる”ことができる。 また、環状紡糸口金を出る際に中空糸を冷却する条件をほぼ一定に維持して紡 糸口金により製造された繊維の長さにわたり均質な繊維特性を保証することも重 要である。これらの条件には、以下のものに限定されないが、繊維を冷却するの に用いる空気の温度、紡糸口金を出る繊維を通る空気の移動速度、繊維が紡糸口 金を出る際にその繊維にかけられる長さ方向の張力、繊維が紡糸口金を出る際の その繊維の長さ方向の速度に対する繊維を冷却する速度、および繊維を冷却する のに用いる空気の湿度が含まれる。長さ方向の張力は20％未満だけ繊維が長さ方 向に延びるのに十分である必要がある。 水浴において、中空糸のグリセリンおよびポリエチレングリコール成分を重合 性成分から浸出する。浸出後、中空糸を湿潤状態でリール上に巻き取る。湿潤繊 維は中位の分子量および高分子量の物質についての高い溶質クリアランスを示す 優れた液圧透過特性および拡散透過特性を有するが、なお血液透析機などで使用 するのに御しやすい限外濾過速度を示す。 湿潤繊維の“孔”において、水により浸出除去した溶剤分子および非溶剤分子 を水分子に本質上置き換える。このようにして、水分子は繊維に十分な程度の構 造上の保全性を与え、さもなければ繊維はつぶれ、それにより所望の液圧透過特 性および拡散透過特性を失うことになる。 しかし、長い期間繊維をかかる湿潤状態に維持し利用可能な方法を用いて血液 透析機のような器具に“湿潤”繊維を組み込むことは非実用的である。したがっ て、環境条件下に耐蒸発性であるが繊維を有用な器具に組み込むのに必要な次の 工程を妨げない安定化物質で水の実質的部分を最後に置換する必要がある。かか る水置換工程を“再可塑化”と称する。 例えば、湿潤酢酸セルロース繊維をグリセリンおよび水の溶液を用いて再可塑 化するのが好ましい。湿潤繊維を解き約25℃で約30〜約40％w/wのグリセリン濃 度を有する水性グリセリン溶液中に浸水させる。次に繊維を約70〜約80℃に加熱 した空気を用いて乾燥する。乾燥後、酢酸セルロース繊維は“可塑剤”（すなわ ち、グリセリンおよび若干の水）が環境温度および湿度と平衡であるので長期間 安定に維持することができる。平衡状態で、酢酸セルロース膜中のグリセリン濃 度は約45〜約50％w/wであり水含量は約15〜約18％w/wである。 本発明の中空酢酸セルロース繊維で既知の方法を用いて中空糸血液透析機を製 造することができる。血液透析機を製造する場合、かかる繊維は次の仕様を有す ることが示された： 繊維内径：約175〜約210μm 繊維壁厚：約10〜約35μm 限外濾過係数（K_UF） 約15〜約55mL／時間／mmHg／m² 尿素についての物質移動係数〔 K_oV（尿素）〕 約38×10^-3cm／分以上 K_oV（尿素）／ K_UFの比 少なくとも2.5×10^-3 実施例１ この例は本発明の中空糸膜の拡散（K_oV）透過性値および液圧（K_UF）透過性値 に与える酢酸セルロースの濃度および熱水浴浸出温度の影響の研究例である。結 果を表１に示す。 実施例２ この例は34.5％w/wの好ましい含量の酢酸セルロースを有する酢酸セルロース 中空糸の拡散（K_oV）透過性値および液圧（K_UF）透過性値に与える浸出浴温度の 影響を示す。結果を表２に示す。 実施例３ この例は34.5％w/wの酢酸セルロースを含む酢酸セルロース中空糸を85℃の浸 出浴に通過させた後の拡散透過性値および液圧透過性値に与える配合温度および 中空糸溶融紡糸温度の影響を示す。結果を表３に示す。 実施例４ この例は本発明の中空糸膜を従来の中空糸膜と比較した篩別挙動の研究結果で ある。この篩別統計量は麦芽デキストリン溶液を用いて決定した。一般的には、 Feldhoff et al. の、“Effect of Plasma Proteins on the Sieving Spectra o f Hemofilters”、「Artif. Organs」８：186〜192（1984）を参照。 本発明の方法により作製した酢酸セルロース中空糸膜を束ね通常の方法を用い て中空糸血液透析機を製造した。 中空糸の内腔（すなわち、半透膜の繊維により表わされる“血液”側）に麦芽 デキストリンを含むヒト血漿または生理的食塩水リンス剤を通した。この研究で 用いた麦芽デキストリンは約 350ダルトン（マルトース）〜120,000ダルトン以 上の分子量の連続した分布を有した。血液透析機で用いるような37℃の標準の透 析物を“透析物”側で使用した。 全血から回収した3Lのヒト血漿を60℃に30分間加熱してデキストリナーゼを分 解した。この場合の血漿を加熱することにより得られた凝集タンパク質および寒 冷沈降物を10,000×gで30分間血漿を遠心分離することにより除去した。次に麦 芽デキストリンを添加して６％W/Wの濃度にした。水浴を用いて血漿−麦芽デキ ストリン溶液の温度を緩徐にかき混ぜながら37℃に維持した。 繊維内腔の生理的食塩水リンス剤として正常な生理的食塩水を調製しさらに37 ℃に維持した。 内腔を介した血漿の受渡しまたは標準の生理的食塩水の受渡し、および透析物 の受渡しを通常のペリスタ型ポンプを用いて、それぞれの容器から透析機までの 配管長さおよび帰りの配管長さを各場合について１メーター未満の長さにして行 った。“血漿”ポンプを調節して血漿または生理的食塩水を 200mL／分で、静脈 血口においてわずかな背圧として、透析機の動脈血口に送った。下流の透析物口 に栓をして透析機の透析物口に“透析物”ポンプを連結した。透析物ポンプを30 mL／分で稼働させた。 圧変換器を配管および ”T”接合部により動脈血口、静脈血口、および上流の 透析物口に接続した。差圧を回避するためにすべての圧力監視構成部品を同一の 液圧高さに配置した。 上述のように接続する前に、透析機を“交差膜”流により、１メーターの静水 圧下に１リッターの標準の生理的食塩水を用いて洗浄して中空糸からグリセリン および他の溶質を洗浄除去した。既に述べたように接続した後、透析機を37℃の 容器から取り出した 0.5L の標準の生理的食塩水で洗浄した。繊維を通過させた 後、 0.5L の生理的食塩水をドレンに排出した。次に透析機を37℃容器中に残る 0.5L の標準の生理的食塩水を用いて 1,200秒間洗浄し、繊維を通過させた後に その生理的食塩水を容器に戻した。次いで透析機の透析物側の生理的食塩水を排 出して過剰の希釈の血漿／麦芽デキストリン溶液を得た。 次いで繊維を介して血漿／麦芽デキストリン溶液を流しはじめ、静脈血口に血 漿溶液が現れるまで静脈血口に現れるすべての液体をドレンに排出現した。次に 、繊維を介した溶液の連続した通液中に血漿溶液を37℃の容器に再循環させた。 かかる再循環を60分間継続した。血漿中の試料および繊維を介した濾液の試料を 20分と60分に採取し、高速液体クロマトグラフィ(HPLC)を用いて分析しその中の 麦芽デキストリンの種々の分子量種の濃度を決定した。 60分後、実験を停止しすべての血漿溶液を透析機から水洗した。透析物側を容 器にあけて空にし低分子量麦芽デキストリン分子の損失を防いだ。 これらの実験の選抜した結果を図１〜５に示す。 図１は、米国フロリダ州マイアミレークス所在のAlthin CD Medical, Inc. に より製造された従来の低流量酢酸セルロースを基とした膜の“CDAK 4000”透析 機の麦芽デキストリンの篩別挙動および排除挙動のプロファイルである。図１で は、四角型の点は膜が特定分子量を有する麦芽デキストリン分子を排除する（す なわち、通過するのを妨げる）能力に対応する。ダイヤモンド型の点は膜が麦芽 デキストリン分子を篩う（すなわち、通過する）能力に対応する。 従来知られているように、血液濾過膜の性能は代表的にそれらの限外濾過速度 (mL／分／mmHg／m²）およびそれらの篩別特性の用語で説明される。適切な篩別 統計量を“血液”側および“透析物”側の液体中の溶質（ここでは、麦芽デキス トリン）の濃度を測定することにより決定する。図１にプロットした篩別統計量 はＣ_d/（Ｃ_b＋Ｃ_d）により定義され、式中Ｃ_d は透析物側の溶質濃度でありＣ_b は血液側の溶質濃度である。図１にプロットした排除統計量はＣ_b/（Ｃb＋Ｃ_d） により定義される。 図２は２種の従来の血液透析膜についての麦芽デキストリンの篩別プロファイ ルを示す。“篩別係数”座標軸（縦座標）は上述した篩別統計量の値を示す。図 ２では、“Polyflux 130”膜がスウェーデン国、ルンド所在のGanbro社により製 造された液圧ポリアミドを基とした高流量膜であり；“F80”膜がFresenius社に より製造されたポリスルホン膜である。 図３は本発明の“Altrex B”膜を従来の“Polyflux 130”膜と比較した麦芽デ キストリンの篩別プロファイルの比較プロットを示す。 図４は、従来の“Polyflux 130”膜について、図２および３に示す篩別データ を示す。また、図４は“Polyflux 130”膜についての対応する排除統計量の値の プロットを示す。 図５は、従来の“F80”膜について、篩別統計量および排除統計量（麦芽デキ ストリンについて）のプロットを示す。実施例５ この例は本発明の酢酸セルロース膜のin vivo クリアランスデータの研究例で ある。表４に示すデータは、繊維で作製した血液透析機を用いる従来方法で得た 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フェルナンデズ ベン アメリカ合衆国 フロリダ州 33174 マ イアミ エス ダブリュー 103 コート 1121 (72)発明者 エルセン レイモンド アメリカ合衆国 フロリダ州 33016 マ イアミ レイク ダンディー テラス 8241 (72)発明者 ルヅィウス キース アメリカ合衆国 フロリダ州 33157 マ イアミ エス ダブリュー ワンハンドレ ッドセブンティフォース ストリート 7621 (72)発明者 シルヴァ ラリス アメリカ合衆国 フロリダ州 33015 マ イアミ レイクス エヌ ダブリュー ワ ンハンドレッドセブンティナインス スト リート 7110 (72)発明者 ワシントン ジョージ アメリカ合衆国 フロリダ州 33169 マ イアミ エス ダブリュー ワンハンドレ ッドセブンティファースト ストリート 850

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．親水性重合体物質が約175〜約210μmの内腔径および約10〜約35μmの壁厚を 規定する中空糸として構成して成る半透膜であって、約15〜約55mL/hr/mmHg/m² の限外濾過係数（K_uF）および少なくとも38×10^-3cm／分の尿素の物質移動係数 〔K_oV（尿素）〕、ならびに少なくとも2.5×10^-3のK_oV（尿素）／K_uF比を示すこ とを特徴とする半透膜。 ２．約15,000〜約20,000ダルトンの分子量を有する麦芽デキストリンについて、 少なくとも0.1の篩別統計量を示す請求項１に記載の膜。 ３．20,000ダルトンより大きな分子量を有する麦芽デキストリンについて、0.1 未満の篩別統計量を示す請求項２に記載の膜。 ４．膜が10,000〜60,000ダルトンの分子量を有する溶質について、 の比を示し、式中Ｓ（ｍｗ）が溶質分子量の関数としての膜の篩別係数である請 求項１に記載の膜。 ５．血液透析用に使用するのに適した請求項１に記載の膜。 ６．酢酸セルロースを含む請求項１に記載の膜。 ７．水性生物学的液体の精製に用いる中空糸半透膜を製造するにあたり： （ａ）約32〜約40％W/Wの酢酸セルロース、約５〜約10％W/Wのグリセリン、 および約50〜約63％W/Wのポリエチレングリコールを含む溶融液体を提供し； （ｂ）工程（ａ）の溶融液体を環状紡糸口金により押し出し成形して高温中 空糸を作製し； （ｃ）工程（ｂ）の高温中空糸を冷却し；さらに （ｄ）繊維からグリセリンおよびポリエチレングリコールが浸出するように 、工程（ｃ）の冷却中空糸を約70〜約85℃の浸出温度で水に接触させることを特 徴とする中空糸半透膜の製造方法。 ８．工程(b)の後に、20％未満の長さだけ延びるように、繊維を長さ方向に延伸 する工程を含む請求項７に記載の方法。 ９．工程(d)の後に、繊維を再可塑化する工程を含む請求項７に記載の方法。 １０．繊維を再可塑化する工程が水性グリセリン溶液に繊維を接触させることを 含む請求項９に記載の方法。 １１．請求項１に記載した中空糸を含む血液透析機。 １２．水性生物学的液体の精製に用いる中空糸半透膜を製造するにあたり： （ａ）実質的に、融解温度を有する約32〜約40％W/Wの非血栓形成性、無毒 性、熱可塑性、親水性の、重合体物質；重合体物質のための、約５〜約10％W/W の水混和性非溶剤；および重合体物質のための、約50〜約63％W/Wの水混和性溶 剤からなり、これらの非溶剤および溶剤が重合体物質の融解温度で液体である混 合物を提供し； （ｂ）工程（ａ）の混合物を重合体物質の融解温度より高い温度に加熱し、 混合物を加熱するとともに、この混合物を均質に混合し； （ｃ）工程（ｂ）の加熱液体を押し出し成形して高温中空糸を作製し； （ｄ）工程（ｃ）の高温中空糸を冷却し；さらに （ｅ）工程（ｄ）の冷却中空糸を重合体物質の融解温度未満の浸出温度で水 に接触させ、この浸出温度が繊維から溶剤および非溶剤を浸出するのに十分であ ることを特徴とする中空糸半透膜の製造方法。 １３．重合体物質が酢酸セルロースである請求項１２に記載の方法。 １４．工程（ｂ）で、混合物を約165〜約180℃の温度に加熱する請求項１３に記 載の方法。 １５．溶剤がグリセリンであり非溶剤が約150〜約600ダルトンの分子量を有する ポリエチレングリコールである請求項１３に記載の方法。 １６．水性生物学的液体の精製に用いる中空糸半透膜を製造するにあたり： （ａ）約32〜約40％W/Wの酢酸セルロース、約５〜約10％W/Wのグリセリン、 および約150〜約600ダルトンの分子量を有する約50〜約63％W/Wのポリエチレン グリコールを含む第１の溶融物を提供し、この第１の溶融物が約165〜約180℃の 温度であり； （ｂ）第１の溶融物を前記温度で押し出し成形し、さらに押し出した第１の 溶融物を切断し冷却して粒状配合物質を作製し； （ｃ）第２の溶融物が形成されるように粒状配合物質を約165〜約180℃の温 度に加熱し第２の溶融物を前記温度で環状紡糸口金により押し出し成形して最初 の長さを有する高温中空糸を作製し； （ｄ）高温中空糸を環状紡糸口金により押し出しながら、高温中空糸を冷却 して繊維中の酢酸セルロースのポリエチレングリコールおよびグリセリンからの 熱誘導相分離を促進し； （ｅ）高温中空糸を冷却する一方、約20％未満だけ最初の長さに比べてその 繊維の長さを延ばすように、中空糸を長さ方向に延伸し、これによりさらに酢酸 セルロースのポリエチレングリコールおよびグリセリンからの熱誘導相分離を促 進し； （ｆ）酢酸セルロースからグリセリンおよびポリエチレングリコールが浸出 するように、工程（ｅ）の冷却中空糸を約70〜約85℃の浸出温度で水に接触させ ； （ｇ）繊維と約30〜約40％W/Wのグリセリンを含む水性溶液とを接触させる ことにより工程（ｆ）の中空糸を再可塑化し；さらに （ｈ）工程（ｇ）の繊維から水を除去して、これらの繊維が大気と平衡状態 にある時、約15〜約18％W/Wの水濃度および約45〜約50％W/Wのグリセリン濃度を 繊維に与えることを特徴とする中空糸半透膜の製造方法。 １７．工程（ｈ）で、約70〜約80℃の空気中で繊維を乾燥することによりこれら の繊維から水を除去する請求項１６に記載の方法。 １８．工程（ｅ）で中空糸を長さ方向に延伸した後、中空糸が約175〜約210μm の内腔径および約10〜約35μmの壁厚を有する請求項１６に記載の方法。