TWI273909B - Crystalline isoxazole derivative and medical preparation thereof - Google Patents

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TWI273909B
TWI273909B TW091106004A TW91106004A TWI273909B TW I273909 B TWI273909 B TW I273909B TW 091106004 A TW091106004 A TW 091106004A TW 91106004 A TW91106004 A TW 91106004A TW I273909 B TWI273909 B TW I273909B
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Yasushi Ochiai
Kazuhiko Tomomura
Hiroyuki Nishii
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Dainippon Sumitomo Pharma Co
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Description

1273909 A7 B7 五、發明説明（1 ) 技術範圍 本發明係有關作為自體免疫疾患、發炎性疾患等之治療 劑等結晶性異噚唑衍生物及含其之醫藥製劑。 背景技術 於WO 98/47880及特開平2000_186077記載作為優越之自 體免疫疾患、發炎性疾患等之治療劑使用之以下面式1表 示之3-[(18)小(2-氟聯苯_4·基）乙基]-5 j[胺基（嗎啉-4_基） 亞甲基]胺基}異，号嗤。 式;U:
然而’此等公報中記載式1之異嘮唑衍生物，但對於於製 劑過程處理容易且穩定之結晶性之式1之異噚唑衍生物及 含其之醫藥製劑並無記載。 又’於醫藥審第64號（平成12年2月14曰交付）表示『含 量不同之經口固形製劑之生物學上同等性試驗指導方 針』’於含量不同之經口固形製劑，於對應於消化管之各 pH值之pH 1.2、3.0〜5.0及6.8之緩衝液、水等之各試驗液， 顯示同等之溶離行為為必要。於溶離性良妤之製劑製備即 使含量不同顯示同等溶離行為之製劑比較容易，於如式1 之異崎唆衍生物之水難溶性化合物之情形，由於與水之親 和性低，其製劑之製造一般並不容易。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐） 1273909 A7 一___ B7 五、發明説明（2 ) 發明竭 本發明者等蓄意檢討式丨之異嘮唑衍生物之製劑化。發 現式1之異呤唑衍生物，至少有2種結晶型（稱為α型結晶及 β型結晶）存在。由於式i之異嘮唑衍生物為水難溶性，於 製劑化時將結晶微粉碎為所望。因此，對此等結晶，一面 以氣流粉碎及懸浮於水中，一面進行粉碎之濕式粉碎。於 試驗例1〜4進行之結果整理於下。 Q) α型結晶乏料碎 於氣流粉碎，α型結晶顯著黏著於粉碎裝置内部，因而 以1次粉碎微細化至所望尺寸為困難的，必須反覆數次之 粉碎。由於須頻繁地除去黏著物，粉碎效率、產率皆差。 於濕式粉碎法，（^型結晶變成非常大體積，分散於水等之 分散媒困難，實質上無法供製劑化。於高壓粉碎條件下之 濕式粉碎，以水懸浮狀態處理時，變化成Ρ型結晶。 αι β型結晶夕，啐 氣流粉碎β型結晶時，幾乎無黏著於粉碎裝置内部，於 製劑過程之處理容易可連續粉碎。於濕式粉碎亦可容易地 粉碎，可製造可以更微細供給製劑化之微粉末。又，以此 等之粉碎化，結晶態無變化。 自以上之試驗結果，發現為Ρ型結晶之本發明之結晶性 式1之異呤唑衍生物，於製劑過程之處理非常容易且穩定。 另外，本發明者等，發現相對於式1之異噚唑衍生物含 2.5倍重量以上之水溶性賦形劑之經口製劑，具良好之溶離 性。 -5 -
本紙張尺度適用中國@家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公D 1273909 A7 B7 五、發明説明（3 ) 基於以上之知見， 本發明者等以至完成本發明。本發明 如下。 [1 ]於粉末X射線繞射圖，顯示下述繞射角（2 Θ)及相對 強度之結晶性3-[(lS)-1-(2 -氟聯苯-4 -基）乙基]-5-{[胺基（嗎 啉-4-基）亞甲基]胺基}異噚唑。 表1 2ΘΓ ) 相f+命廢（％) 6.1 100 14.1 55 16.0 74 18.5 36 20.0 43 25.4 一 39 [2]篩下D5 0%粒徑為1〇微米以下之經粉碎之[丨]記載之 結晶性3_[(1S)小(2-氟聯苯-4-基）乙基]_5-{[胺基（嗎α林·4_基） 亞甲基]胺基}異噚唑。 [3] 含[1]或[2]記載之結晶性3-[(lS)-1-(2-氟聯苯-4-基） 乙基]-5_{[胺基（嗎啉-4-基）亞甲基]胺基}異噚唑之醫藥製劑。 [4] 為自體免疫疾患或發炎性疾患治療藥或預防藥之 [3]記載之醫藥製劑。 [5] 使3-[(lS)-l-(2-氟聯苯-4-基）乙基][胺基（嗎啉 基）亞甲基]胺基}異噚唑自親水性溶媒與水之混合溶媒中 結晶之結晶性3-[(lS)-1-(2-氟聯苯-4-基）乙基卜5-{[胺基（嗎 淋-4-基）亞甲基]胺基}異巧嗤之製造方法。 -6 -
1273909 A7 _ B7 五、發明説明（4 ) [6] 親水性有機溶媒為2-丙醇、甲醇或丙酮之[5]記載之 製造方法。 [7] —種經口製劑含有相對於[1]或[2]記載之結晶杪 M(lS)-l-(2-氟聯苯-4-基）乙基]-5-{[胺基（嗎啉-4-基）亞f 基]胺基}異号峻，2 · 5倍重量以上之水溶性賦形劑、崩散刻 及水溶性黏合劑。 [8] 為[7]記載之經口製劑，分別之含量相對於經口製 劑，為以下之重量比， 結晶性3-[(lS)-1-(2-氟聯苯-4-基）乙基]-5-{[胺基（嗎淋- 4-基）亞甲基]胺基}異嘮唑：25%以下， 水溶性賦形劑：35〜90%， 崩散劑. ：1〜40% 水溶性黏合劑：1〜5 %。 [9] 水溶性賦形劑為乳糖、甘露醇、赤蘚醇、木糖醇戒 此爭混合物之[7 ]或[8 ]記載之經口製劑。 [1 〇 ]朋散劑為克維斯卡耳美羅素鈉（夕口只力儿/ 口 一只十卜y々厶）、羧甲基甲基澱粉鈉克羅斯波吡酮（夕口 只求e卜· > )、卡耳美羅素鈣、低取代度羥内基纖維素、 殿粉或此等之混合物之[7]〜[9]中任一項記載之經口製劑。 [11] 水溶性黏合劑為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、普耳南（y小今或此 等之此合物之[7 ]〜[1 0 ]中任一項記載之經口製劑。 [12] 為鍵劑之[7]〜[11]中任一項記載之經口製劑。 [1 3 ]為自體免疫疾患或發炎性疾患之治療藥或預防藥 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1273909 a7 B7 五、發明説明（5 ) 之[7]〜[12]中任一項記載之醫藥製劑。 [14] 藉由下述過程之[7]〜[Π]中任一項記之經口製劑 之製造方法。 (1) 將水溶性賦形劑及崩散劑混合，調整混合物， (2) 將[1]或[2]記載之結晶性3-[(lS)-l-(2-氟聯苯-4-基） 乙基]-5-{[胺基（嗎淋-心基）亞甲基]胺基}異0号峻 分散於水溶性黏合之水溶液’調整懸浮液， (3) 將（2)之懸浮液散佈於（1)之混合物，調整造粒物， 然後/ (4) 將（3)之造粒物壓縮成形。 [15] 藉由下述過程之[7]〜[13]中任一項記之經口製劑 之製造方法。 (1) 將[1]或[2]記載之結晶性3-[(lS)-l-(2-氟聯苯-4-基） 乙基]-5-{[胺基（嗎啉-4-基）亞甲基]胺基}異嘮 唑、水溶性賦形劑及崩散劑混合，調整混合物， (2) 調整水溶性黏合劑之水溶液’ (3) 將（2)之水溶液散佈於（1)之混合物，調整造粒 物，然後 (4) 將（3)之造粒物壓縮成形。 本發明之結晶性之式1異噚唑衍生物（β型結晶），可藉由 自親水性溶媒與水之混合溶媒中使式1之異噚唑衍生物結 晶而製造。於此，式1之異呤唑衍生物，可以WO 98/47880 及特開平2000-186077記載之方法等製造，作為親水性溶 媒，可舉例如醇(2-丙醇、乙醇、甲醇、第三丁醇等）、酮（丙 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐）
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1273909 A7 ____B7 五、發明説明（6 ) 酮、2-丁酮等）、腈（乙腈、丁腈等）、醯胺（N，N-:甲基甲 醯胺等）及此等之混合溶媒，較好可舉醇、乙醇、甲醇 等醇，丙酮等酮，尤佳可舉2-丙醇。芳香族烴（甲苯、氯 苯、苯等）、醚（第三丁基甲基醚、二異丙醚、乙醚等）、脂 肪族烴（環己烷、己烷、庚烷等）、鹵系溶媒（氯仿、二氯甲 fe、1，2-二氣乙烷等）、酯（乙酸乙酯等），亦可使少量混合。 親水性溶媒與水之混合溶媒之量，依使用之親水性溶媒 之種類而變化’自其處理之點，可舉相對於通式1之異呤 峻衍生物約5〜約1 00倍重量，較好約丨〇〜約5〇倍重量之範 圍。親水性溶媒與水之重量比，可依使用之親水性溶媒之 種類而變化’可舉例例如約丨〇〇 : 〇〜約1 : 1 〇，較好約1 : 1〜約1 : 5。於結晶時，添加型結晶之種晶為所望。作為 結晶溫度，可舉例如約7〇〜約〇°c之範圍。較好首先約70〜 約40°C使溶解’階段性或繼續慢慢冷卻，於約2〇〜約〇〇c使 結晶即可。又，將式丨之異哼唑衍生物溶於親水性溶媒， 後來添加水使結晶為佳。 為知純度南之結晶性之式1異σ号峻衍生物，一度以磷酸 鹽等結晶分離後，使成自由態結晶即可。此情形，將式i 之異巧 < 衍生物之鹽自由態化，反應溶媒為疏水性有機溶 媒之情形’換成親水性有機溶媒，反應溶媒為親水性有機 i谷媒之情形’照原來於同一反應槽中使結晶亦可。作為自 由態化使用之鹼，可舉例如鹼性氫氧化物（NaOH、KOH 等）、驗十生破酸化物（Na2C03、NaHC03、K2C03、KHC03 等） 等，可使用其水溶液。 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1273909 A7
本發明之β型結晶，亦可荈 酸晻七. λ 9由將式1之異"号唑衍生物之磷 I鹽或α型結晶於水中顯皁 切 < 拜 之情形,.^ ςΛ〇心 見拌一定時間而得。磷酸鹽 心开>，例如於50 C攪拄S ,丨咕、 此可科5小時〈程度，可得β型結晶。自 σ要俊用β β31 ο與α型結晶比較，熱力學上較穩定。又, 趟要使用β型結晶之種晶’亦可自芳香族烴(甲苯、苯等)、 U二τ基甲基趟、二異丙趟' 乙醚等）、脂肪族煙（環己 庚燒等)' 齒系溶媒(氯仿、二氯甲燒、…二 虱烷等）@曰（乙知乙酯等）等疏水性有機溶媒製造|3型結 =»例如將式丨之異》号吐衍生物溶於甲苯及2-丙醇之混合 洛媒，添加己烷等，可使結晶。 另一万面，α型結晶可藉由將式1之異嘮唑衍生物之磷酸 鹽溶於水、急速冷卻而得。 本發明之結晶性之式丨異噚唑衍生物，作為醫藥使用 時可經口或非經口（例如靜脈内、皮下或肌肉内注射、 局部、經直腸、經皮或經鼻）投予。供經口投予之形式， 可舉例如錠劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液劑、糖 聚劑或懸浮液劑等，非經口形式可舉例如注射用水性“或 油性”、軟膏劑、霜劑、洗劑、氣溶膠劑、栓劑、貼劑等。 此等製劑使用向來公知之技術製備，可含有通常可接受之 載劑、賦形劑、黏合劑、穩定劑等。又，以注射劑形式使 用之情形，亦可添加可接受之緩衝劑、增溶劑、等張劑等。 結晶性之式1之異V7号吐衍生物之投予量、投予次數依症 狀、年齡、體重、投予形式而異，通常對成人（體重50公 斤）本發明化合物之有效成分量，每天約5〜200毫克，較好 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公潑） 1273909 五、發明説明（8 ) A7 B7
10〜50毫克，可以1次或分數次投予。 結晶性之式i <異气吐衍生物，可作為自體免疫（例如慢 性風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬皮症、^ 格連（、：/ X — / b '/)症候群、橋本病、重症肌無力症、巴 歇多（八七F —)病、阿紀森（了、：； y >)病、年輕型糖尿病 (I型糖尿病）、自體免疫性血液性疾患（例如再生不良性貧 血、溶血性貧血、突發性血小板減少症等）、潰瘍性大腸 炎、慢性活動型肝炎、絲球體腎炎、間質性肺纖維症、多 發性硬化症等），及發炎性疾患[例如變形性關節炎、痛 風、異位性皮膚炎、乾癬等]等之疾患之治療藥、預防藥。 本發明之結晶性之式1之異呤唑衍生物，含有相對於此 2.5倍重量·以上之水溶性賦形劑、崩散劑、及水溶性黏合劑 之經口製劑’具良好之落離性。作為較佳之經口製劑，可 舉錠劑等。本經口製劑即使含量不同，於pH 3 5之試驗液 中1 5分，亦顯示7 5 %以上之溶離性。 作為較佳之此等之重量比，可舉例如對於經口製劑，可 舉以下之重量比。 結晶性之式1之異$峻衍生物：2 5 %以下 水溶性賦形劑：35〜90% 崩散劑 ：1〜40% 水溶性黏合劑：1〜5% 水溶性賦形劑可舉乳糖、蔗糖、寡果糖、爸拉紀糖 7千/ 一只）、葡萄糖、麥芽糖、還原麥芽糖、粉飴、果 糖、異性化乳糖、還原乳糖、蜂f等之糖、甘露醇、赤蘇 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)
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線 1273909 A7
1273909 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 範圍。純水之使用量可舉例如相對於水溶性黏合劑約5〜 約50倍重量，較好約10〜約30倍重量。 (2) 結晶式1異嘮唑衍生物之水懸浮液之調整 將結晶式1異呤唑衍生物分散於（1)之水溶性黏合劑水 溶液，可調整懸浮液。分散時之溫度，可舉例如約20°C〜 約90°C之範圍，較好約20°C〜約40°C之範圍。 (3) 造粒物之調整 使含有水溶性賦形劑、崩散劑及澱粉時，將澱粉裝入造 粒機混合。锋著，一面散佈（2)之水懸浮液而造粒。造粒 時之給氣溫度，可舉例如約50°C〜約90°C之範圍，較好約 60°C〜約80°C之範圍。造粒時間可舉例如約30〜約180分， 較好約40>1 50分。造粒方法可例如流動層造粒（Fluid Bed Granulation)旋轉造粒（Roto Granulation)對應於水等。可使用 流動層造粒機（Fluid Bed Granulator)、旋轉流動層造粒機 (Roto Fluid Bed Granulator)等。 (4) 造粒物之乾燥 將（3)之造粒物於減壓下或常壓下乾燥。此乾燥使成以 紅外線水分計觀測之乾燥減量值為例如約3重量％以内，較 好約2重量％以内來進行為佳。 (5) 潤滑劑之摻合 亦可將（4)之乾燥造粒物照原樣打錠，但摻合潤滑劑後 打錠更佳。潤滑劑可舉例如硬脂酸鎂、滑石、硬化油、硬 脂酸、硬脂酸鈣、山茶酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、硬脂基 富馬酸鈉等。潤滑劑之摻合量可舉例如相對於錠劑全重 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1273909 A7 B7 五、發明説明（11 ) 量，約0.3〜約3重量％，較好約0.5〜約1.5重量％。潤滑劑之 摻合，可以於（4)之乾燥造粒物中加潤滑劑混合來實施。混 合裝置可舉例如攪拌混合物機[單布耳（ク > 女 小）](Diffusionmixers [Tumble])等，具體言之，可使用 Tumble Blender、V Blender、Double Cone、Bin Tumbler等。 (6) 打錠 依常法將（5)之混合物打錠成錠劑。打錠裝置可使用例 如錠劑加壓機（Tablet Press)。打錠硬度可舉例如約50〜約 200 N。 (7) 塗膜 (6)之錠劑依需要，可進行塗膜。塗膜劑可舉例如將羥 丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等之基 材，與聚乙二醇、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙酯、脂肪 酸甘油酯、聚乙二醇等之增塑劑組合者等。又，依需要亦 可加氧化鈦、甘露醇等之添加劑。塗膜裝置可舉例如塗膜 盤等。具體言之，可舉通氣式塗膜系統（Perforated Coating System)等。 (8) 錠劑之乾燥 將（7)之錠劑於減壓下或常壓下乾燥，此乾燥使成以紅 外線水分計觀測之乾燥減量值為例如約3重量％以内，較好 約2重量％以内來進行為佳。 製造方法2 (1)水溶性黏合劑水溶液之調整 與製造方法1之（1)同樣地，調整水溶性黏合劑水溶液。 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1273909 A7 ____ B7 五、發明説明（12 ) (2)造粒物之調整 使含結晶性式1異β号峻衍生物，水溶性賦形劑、崩散劑 及澱粉時，將澱粉裝入造粒機混合，接著，將（1)之水溶 液一面散佈一面造粒。造粒時之給氣溫度及造粒方法等， 可與製造方法1之（3)之造粒同樣實施。 (3)造粒之乾燥、潤滑劑之掺合、打錠、塗膜及錠劑之 乾燥可與製造方法1之（3)〜（8)同樣為之而製造錠劑。 以下，舉實施例更詳細說明本發明，但本發明不限於此 等。 實施例1 iJ!結晶之塑诰 將式1之異嘮唑衍生物4.0克加於2 -丙醇40.0克中，於 50°C使結晶完全溶解。於同溫度加水70克攪拌，加β型結 晶之種晶。於同溫度花25分滴下3 0克水，再攪拌3 5分。花 5 5分慢慢冷卻至2 5 °C，於同溫度攪拌1小時。濾取析出之 結晶所得之結晶以1 〇 % 2 -丙醇水溶液洗淨後，於減壓下乾 燥，得式1之異嘮唑衍生物之β型結晶3.88克（產率97%)，為 針狀結晶。 實施例2 β型結晶之芻i告 將式1之異17号峻衍生物之α型結晶250克，加於甲苯5〇〇 克及2-丙醇187.5克，於60 °C下使結晶完全溶解。過遽溶 液’以2-丙醇62.5克洗。合併濾液與洗液，此溶液於5〇°c -15 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210.X 297公釐）
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下滴下己烷23 1克。加β型結晶之種晶，再滴下己燒 克，於同溫度下攪摔30分，放冷，於2〇〜3〇°C攪拌1小時。 滤取析出之結晶。所得結晶以己燒1升洗後，減壓乾燥， 得式1之異呤唑衍生物之β型結晶237.5克（產95%),為針狀 結晶。 實施例3 結晶之製造 於式1之異嘮唑衍生物之磷酸鹽丨2.5克（25.4亳莫耳）中加 水56.3克、2-丙醇93.8克及甲苯93.8克，於30°C加熱使結晶 完全溶解。將5% NazCOs水溶液41.3克（19.5毫莫耳）於同溫 度滴入此溶液中，再攪拌30分後，分液。有機層中加活性 碳0· 1克’於30°C攪摔30分，過濾活性碳，以2-丙醇28.2克 洗活性碳。所得溶液減壓濃縮至全量至82.4克，加2-丙醇 2 8 2克’再度減壓下濃縮至全量7 5 · 5克。所得溶液中力^ 2 -丙 醇34·5克（溶液中之殘留甲苯量，以氣相層析法測定時，相 對於2 -丙醇為0.22%)。於本溶液中，於50°C下再加水175克 及甲苯1·3克，冷卻至43 °C，加β型結晶之種晶，滴下水75 克使結晶析出。再於43 °C保溫1小時後，冷卻至0°C，於0 °C保溫1小時，滤取析出之結晶。所得結晶以1 〇% 2-丙醇 水溶液洗後，減壓乾燥，得式1之異哼唑衍生物之β型結晶 9·8克（24.9毫莫耳，產率98%)。 參考例1 a,結晶之製ί告 於式1之異噚唑衍生物之磷酸鹽2·0克（4· 1毫莫耳）中加 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(21〇x 297公釐)
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線 1273909 A7 B7 五、發明説明（14 ) 水40克，於5 0 °C加熱使溶解。於同溫度保溫1分後，立刻 冷卻30°C，濾取結晶。所得結晶減壓乾燥，得式1之異嘮 唑衍生物之α型結晶1.22克（3.1毫莫耳，產率76%)，為鱗片 狀結晶。 實施例4 β型結晶及α型結晶之粉末X射線繞射 粉末X射線繞射樣式，係藉由X射線裝置RINT2500V(理 學電機製）使用Cu · Κα測定。於此粉末X射線繞射之繞射角 (2Θ)之值，表示標準精確度，為土0.1程度。於實施例1之β 型結晶之粉末X射線繞射之繞射角（2Θ)、相對強度如上述 表1於參考例1之α型結晶之粉末X射線繞射之繞射角 (2Θ)、相對強度如表2所示。 表2 2ΘΓ )_相對強詹 5.8 35 11.8 100 20.3 38 20.6 44 22.7 70 23.8 52 27.4 43 試驗例1 結晶之乾式氣流粉碎方法_ 1 將結晶投入A-Ο噴射式研磨機（、：；X 7卜ί小）（謝辛（七 -17 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1273909 A7 B7 五、發明説明（15 ) 彳シ >)企業社製），以擠壓壓力0.49 MPa、粉碎壓力0.49 MPa進行氣流粉碎。將α型結晶、β型結晶各7克，以投入 速度約10〜20克/時手動入時之裝置内部黏著量示於表3。 又確認投入速度不太影響黏著量。 表3 結晶_黏著量_ α型結晶 2.06克 β型結晶 0.00支 自上述結尋明白α型結晶儘管放氣流粉碎時，有相當黏 著於裝置内，但β型結晶放氣流粉碎時，幾乎無黏著於裝 置内。 試驗例2 結晶之乾式氣流粉碎方法嗎2 將結晶投入喷射式研磨機JOM0101型（謝辛企業社製）， 以擠壓壓力及粉碎壓力（擠壓壓力與粉碎壓力相同地設 定）0.44 MPa〜0.49 MPa進行氣流粉碎。α型結晶及β型結 晶，以投入速度約1〜2公斤/時手動投入時之粉碎品之粒度 分佈示於表4。粒度分佈測定使用雷射繞射粒分佈計（乾式 測定）。另外微粉化時確認有必要反覆粉碎或提高粉碎壓 力。 表4 _QC型結晶_β型結晶 處理量 950克 900克 篩下D50%粒徑 27.6微米 4.7微米 -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210 X 297公釐）
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1273909 A7 B7 五、發明説明（18 ) 成分 __ 含斧「客右&、 式1之異β号峻衍生物（β型結晶） 20 甘露醇 66 玉米澱粉 28 克羅斯卡耳美羅素鈉 6 羥丙基甲基纖維素 4 硬脂酸鎂 1 合計 125毫克 製劑例2 錠劑（40亳克錠） 依下述處方，將甘露醇、玉米澱粉及克羅斯卡耳美羅素 鈉裝入流動層造粒機，以水難溶性之有效成分分散懸浮於 水溶性高分子黏合劑溶液之黏合液喷霧造粒，所得之造粒 物中掺合硬脂酸鎂後、打錠、製造錠劑（40毫克錠）。 成分 会量ί亳克錠） 式1之異噚唑衍生物（β型結晶） 40 甘露醇 132 玉米澱粉 56 克羅斯卡耳美羅素鈉 12 羥丙基甲基纖維素 8 硬脂酸鎂 2 合計 250毫克 製劑例3 塗膜錠 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1273909 A7 B7 五、發明説明（19 ) 將製劑例1製備之裸錠裝入高塗膜機（，、4 r7 —夕 一）HCT30N(弗羅因得（7 口彳 > 卜）產業），進行塗膜使皮膜 量為3毫克，得具下表處方之塗膜錠（20毫克錠）。 成分___含量（臺奈.铉、 於製造例1製備之裸錠 125 羥丙基甲基纖維素 2.13 叵構（γ夕口〕、一小）400 0.21 氧化鈦 0.66 巴西梡櫚蠟 微哥 合計 128亳克 比較製劑例 相對於7jc難溶性藥物以少於2.5倍重量摻合水浓性賦教ϋ 之鍵劑ί裸鍵） 依下述處方，將甘露醇、玉 米澱粉及克羅斯卡耳美羅素 鈉裝入流動層造粒機，以水難溶性之有效成分分散懸浮於 水溶性高分子黏合劑溶液之黏合液喷霧造粒，所得之造拉 物中摻合硬脂酸鎂後、打錠、 製造鍵劑（40亳克錠）。 成分 令量（毫克錄） 式1之異嘮唑衍生物（β型結晶） 40 甘露醇 52 玉米澱粉 22 克羅斯卡耳美羅素鈉 6 羥丙基甲基纖維素 4 硬脂醢鎂 1 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X297公爱) 1273909 A7 B7 五、發明説明（20 ) 合計 125毫克 試驗例5 溶離試驗 依日本藥局方溶離試驗法第2法，以以下條件將製劑例 1〜3及比較製劑例製備之錠劑進行溶離試驗。 試驗液：經稀釋之1^〇11¥&丨1^緩衝液化113.5) 槳旋轉數：50rpm、試驗液：900毫升 以下以溶離率（％)表示錠劑1錠之溶離試驗結果。 表7 錠劑 0分 4分 8分 15分 30分 45分 製劑例1 0 15 53 86 98 98 製劑例2 0 20 51 78 92 96 製劑例3 0 18 53 86 100 100 比較製劑例 0 11 33 65 83 88 於製劑例1之錠劑（20毫克錠），以15分溶離率為85%以 上，顯示極佳之溶離性。 製劑例2之錠劑（40毫克錠）為以製劑例1之處方之2倍量 製備者以1 5分之溶離率為78%。與製劑例1之溶離率比 較，於15分之溶離率於± 10%之範圍内，明白顯示同等之 溶離行為。 製劑例3之塗膜劑係於製劑例1之錠劑上施以塗膜，由於 1 5分後之溶離率為86%，與製劑例1顯示相同之值，所以 可認為藉由塗膜溶離率無變化。 比較製劑例為換合相對於水難溶性藥物少於2.5倍之水 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1273909 A7 B7 五、發明説明（21 ) 溶性賦形劑者，1 5分後之溶離率為65%，本製劑與製劑例 1〜3之製劑比較，可認為溶離性明顯較差。 產業上利用可能性 根據本發明，可有效率地實施製劑化過程，可提供具抗 發炎作用之異呤唑衍生物之結晶態。 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格（210X 297公釐）
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1273909 a修使)正: 申請曰期 --*_______________________________Μ f Λ H 案 號 091106004 ' 類 別 人m· U/u〜.叫ο ^ 口 4乂 以上各欄由本局填註） Α4 C4 l%r㈣皆％ 1中文說明書替換頁(95年1月） 秦』專利説明書 $1名稱 中 英 文 結晶性異巧唑(isoxazol)衍生物及其醫藥製劑 文
CRYSTALLINE ISOXAZOLE DERIVATIVE AND MEDICAL PREPARATION THEREOF 姓 名 國 籍 -、發明 +創作 人 住、居所 國 籍
1.落合康 YASUSHI OCHIAI 3·西井宏行 HIROYUKINISHII 1.-3.均日本 JAPAN
2·友村和彦 KAZUHIKO TOMOMURA 1·日本國大阪府吹田市古江台5-3-15-203 2.曰本國大阪府茨木市上中條1 丁目2-13 3·日本國大阪府高槻幸安向寺町4丁目51-11 日商大日本住友製藥股份有限公司 DAINIPPON SUMITOMO PHARMA CO., LTD.
日本JAPAN 裝 三、申請人 住、居所 (事務所)
77313-9f I
曰本國大阪市中央區道修町2丁目6番8號 6-8, DOSHO-MACHI 2-CHOME，CHUO-KU，OSAKA-SHI， OSAKA 541-8524 JAPAN
宮武健次郎 MIYATAKE，KENJIRO 0127.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 1273^)01106004 號專利申請案 中文說明書替換頁(95年1月） 五、發明説明（16 ) 篩下D90%粒徑 79.3微米 10.2微米_ 自上述結果，明白於1次粉碎，α型結晶無法粉碎至可製 劑化之粒徑，β型結晶與α型結晶比較，可得顯著小之粒徑 之粉碎品，可粉碎成適宜製劑化之粒徑。 試驗例3 結晶之乾式氣流粉碎方法-3 檢討將α型結晶粉碎成可製劑化之粒徑所需要之粉碎次 數及作業時間。將結晶投入噴射式研磨機，進行氣流粉 碎。原本結晶以投入速度約1〜2公斤/時手動投入時之粉碎 品回收率、作業時間示於表5。確認粉碎壓力不太影響黏 著量。 將α型結晶反覆粉碎使成與β型結晶粉碎品同等粒度 時，必須反覆6次之粉碎。 表5 α型結晶_β型結晶 粉碎壓力 0.80 MPa 0.44 MPa 反覆粉碎 6次 無（只1次） 處理量 10公斤 9公斤 回收率 82% 99% 作業時間 70小時 10小時 由上述，β型結晶以更小之粉碎壓力，無須反覆粉碎， 可得粉碎品。其結果，回收率亦比α型結晶優越。又可使 作業時間大幅度縮短。如此，β型結晶之粉碎效率顯著優 越。 77313-950127.doc - 19 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1273 106004號專利申請案 中文說明書替換頁(95年1月） Α7 Β7 五、發明説明（17 ) :試驗例4 結晶之濕式高壓粉碎方法 將結晶與水一起投入微流化床-Μ110Υ型（密否（々d (ί ) 工業社製），進行高壓粉碎。投入結晶時之粒度分佈示於 表6。於此，α型結晶於粉碎中固化。又，固化之α型結晶 之固化品之含水率為80°/〇程度，將用於懸浮之水完全併 入。粒度分佈測定以瑪瑙乳钵將水進行分散。粒度分佈測 定使用雷射繞射粒分佈計（濕式測定）。 表6 粉碎壓力 處理量（原體/水） 處理時間 篩下D50%粒徑 篩下D90%粒徑 α型結晶 結晶 100 MPa 100 MPa 40克/150克 20克/75克 6分（固化） 7分 26.1微:米 1.7微米 58.1微米 3.2微采 如上述，明白α型結晶由於凝集固化不適於供製劑用， 一方面，β型結晶之濕式粉碎品，照原樣移行於製劑化之 次過程，或可粉碎成可乾燥之粒徑。 製劑例1 键劑（20毫克錠） 依下述處方，將甘露醇、玉米澱粉及克羅斯卡耳美羅素 鈉裝入流動層造粒機，以水難溶性之有效成分分散懸浮於 水溶性高分子黏合劑溶液之黏合液噴霧造粒，所得之造粒 物中摻合硬脂酸鎂後、打錠、製造錠劑（20毫克錠）。 77313-950127.doc -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐)

Claims (1)

1273細 中文申
、申請專利範園 1. 一種結晶性之氟聯苯冬基）乙基]_5_{[胺基 (嗎啉_4-基）亞甲基]胺基}異嘮唑，其粉末X射線繞射圖具 有下述之繞射角（2Θ)及相對強度： 6.1 100 14.1 55 16.0 74 18.5 36 20.0 43 25.4 39 2·根據申請專利範圍第1項之結晶性3-[(lS)-l-(2-氟聯苯-4-基）乙基]-5-{[胺基（嗎啉-4-基）亞甲基]胺基}異崎唑，其 篩下D 50%粒徑為10微米以下。 77313-950127.doc 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS) A4規格(210X297公董)
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