CN113244209A - 柠檬酸铁在治疗慢性肾脏疾病患者中的应用 - Google Patents
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Abstract
公开了在慢性肾脏疾病患者中给予柠檬酸铁以降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求的方法。
Description
本申请是申请号为201380044271.0，申请日为2013年06月21日，发明名称为柠檬酸铁在治疗慢性肾脏疾病患者中的应用的分案申请。
技术领域
本文公开的方法和组合物总的来讲涉及使用柠檬酸铁治疗慢性肾脏疾病(CKD)患者。
背景技术
慢性肾脏疾病(CKD)是肾脏排泄废物、浓缩尿液和保留电解质的能力的渐进性和进行性丧失。美国国家肾脏基金会(The U.S.National Kidney Foundation)根据肾脏损害的存在与否和肾脏功能的水平来定义慢性肾脏疾病，而与肾脏疾病的类型(临床诊断)无关。衡量肾脏功能的主要指标是肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)，GFR常常根据血清和尿液肌酸酐浓度估计为肌酸酐清除率。慢性肾脏疾病或衰竭定义为GFR小于60ml/min持续三个月或更长时间。美国国家肾脏基金会已建议基于GFR，肾功能障碍的五个分期分类。
肾功能障碍的分期(改编自美国国家肾脏基金会—K/DOQI)
如上表所示，1期是严重性最小，而5期或ESRD是严重性最大。在CKD的早分期(如分期1-4)，通常不需要透析。因此，经历CKD的较早分期的患者被描述为患有非透析依赖的慢性肾脏疾病。这样的患者也常称为非透析慢性肾脏疾病(ND-CKD)患者。当GFR小于60cc/min时，贫血症典型地最先出现在CKD 3期，这在透析之前很长时间是必需的，尽管贫血症可能出现在CKD的任何分期。在5期，患者可能需要透析治疗每周几次。一旦肾脏的变性过程开始，CKD中的肾脏功能就不可逆地朝向终末期肾病(ESRD,5期)恶化。罹患ESRD的患者若不接受透析或肾脏移植将无法生存。
根据美国国家肾脏基金会的统计，接近2600万美国成年人患有CKD，另外还有数百万人正处于风险增大的阶段。与年龄相匹配的、非CKD总人口相比，经历CKD较早分期的患者通常招致医疗费用每患者每年从$14,000美元增加到$22,000美元。然而，越来越多的证据表明，一些与CKD相关的费用增加和不良后果可通过预防措施、早检查和早治疗来预防或延迟。
铁缺乏症和贫血症是CKD(包括ESRD)的常见并发症。贫血症是循环红细胞量减少的临床表现，通常通过血液中低血红蛋白浓度来检测出来。功能正常的肾脏产生促红细胞生成素，一种刺激红细胞前体增殖和分化的激素，最终导致红细胞生成(红细胞产生)。在CKD肾脏中，促红细胞生成素产生常常受损，导致促红细胞生成素缺乏并伴随红细胞生成的缺乏。贫血症与不良心血管后果、ESRD、死亡率和生活质量减低相关(Macdougall,Curr MedRes Opin(2010)26:473-482)。贫血症在CKD中的普遍性随着肾脏功能降低而增加。非透析慢性肾脏疾病患者的大约50％是患贫血症的，而到CKD患者开始透析的时候，高达70％是患贫血症的(Macdougall，同上，和McClellan等人,Curr Med Res Opin(2004)20:1501-1510)。
铁缺乏症是CKD患者的贫血症的重要成因。估计的流行范围为25-70％(Hsu等人,JAm Soc Nephrol(2002)13:2783-2786；Gotloib等人,J Nephrol(2006)19:161-167；Mafra等人,J Ren Nutr(2002)12:38-41；Kalantar-Zadeh等人,Am J Kidney Dis(1995)26:292-299；和Post等人,Int Urol Nephrol(2006)38:719-723)。原因包括铁的摄入或吸收减少、炎症所致的铁螯合、失血和在对红细胞生成刺激剂(ESA)应答时用于红细胞产生的铁使用增加(Fishbane等人,Am J Kidney Dis(1997)29:319-333；Kooistra等人,Nephrol DialTransplant(1998)13:82-88；和Akmal等人,Clin Nephrol(1994)42:198-202)。根据CKD分期，20-70％的CKD患者表现出低铁指数(Quinbi等人,Nephrol Dial Transplant(2011)26:1599-1607)。在美国，估计有超过100万CKD 3期或4期患者患上铁缺乏症。低铁贮存的存在(“绝对性”缺铁)或满足红细胞生成需求可利用的铁不足够(“功能性”缺铁)与CKD患者的血红蛋白水平降低明显相关。铁缺乏症可由任意一种或多种因素引起，包括例如从食物摄入的铁不足够、铁利用增加、胃肠铁吸收差和由肾衰竭和细菌过度生长所致的广泛性吸收不良，及胃肠出血(Macdougall，同上)。
针对CKD患者中的贫血症和/或铁缺乏症的现行护理标准是给予红细胞生成刺激剂(ESA)和/或铁补充剂(iron supplementation)。美国国家肾脏基金会肾脏病预后质量倡议(The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative)指南为患有CKD 1到5期并且没有接受透析的患者推荐口服或静脉内铁剂(参见“Usingiron agents:KDOQI clinical practice guidelines and clinical practicerecommendations for anemia inchronic kidney disease(使用铁剂：慢性肾脏病中贫血症的KDOQI临床实践指南与临床实践推荐),”Am J Kidney Dis(2006)47:S58-S70)。长期以来，已经知道铁的三价形式(也称为铁(III)或Fe3+)当口服给予时生物利用度较差。因此，在CKD患者中，铁补充剂的口服制剂典型地含有铁的二价形式(也称为铁(II)或Fe2+)。一些亚铁口服铁制品可供治疗所利用，包括葡萄糖酸亚铁、富马酸亚铁和硫酸亚铁。最常见的口服铁补充剂是硫酸亚铁，硫酸亚铁可给予最多一日三次，以便提供足够的剂量用于治疗铁缺乏的CKD患者。然而，在有些CKD患者中，口服铁剂因为不良副作用而耐受差，或者在维持足够的机体铁贮存时是无效的。副作用典型地包括如腹泻、恶心、胀气和腹部不适等胃肠问题。另外，因为在它们典型地给予时的频次，所以口服亚铁形式对患者造成片剂负担并且具有明显消极的胃肠副作用，这导致用口服治疗方案时的非顺应性(Mehdi等人，同上)。
一种替代的方案是向CKD患者给予静脉内铁剂。一些研究已表明，静脉内铁制剂对于治疗CKD患者的铁缺乏症和/或贫血症要比口服三价铁的铁补充剂或口服亚铁的铁补充剂的效果好(Mehdi等人，同上)。用于治疗CKD患者的有效的静脉内制剂包括羧基麦芽糖铁、菲立莫妥(ferumoxytol)、葡萄糖酸铁、蔗糖铁和右旋糖酐铁。然而，静脉内铁剂与例如过敏反应和死亡等短期风险以及包括发生动脉粥样硬化、感染和死亡率增加在内的长期毒性相关(Quinibi Arzneimittelforschung(2010)60:399-412)。此外，许多CKD诊所、特别是社区站点，对给予静脉内铁剂都是设备不足的，因为它们缺少透析中心的基础设施。这留下大量的CKD缺铁性患者无法进行静脉内铁剂治疗。
因此，需要开发改善的治疗CKD患者的方法。
发明概述
本公开的某些方面提供临床上安全有效的磷酸盐结合剂，其可以在CKD患者包括非透析CKD(ND-CKD)患者和终末期(end state)肾病(ESRD)患者中，用于降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存(iron storage)参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂(IV iron)的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agents,ESA)的需求。在某些方面，所述磷酸盐结合剂对于向CKD患者长期给药，例如连续给药多达并且包括至少56周，在临床上是安全有效的。
按照本公开的某些实施方案，用于作为磷酸盐结合剂申请行政上市许可的候选药剂是本文公开的柠檬酸铁(ferric citrate)(也称为KRX-0502(柠檬酸铁)，参见实施例1)。临床前研究已经证明本文公开的柠檬酸铁结合膳食磷、减少膳食磷的肠吸收和降低血清磷酸盐水平的能力(Mathew等人,J Am Soc Nephrol(2006)17:357A；Voormolen等人,NephrolDial Transplant(2007)22:2909-2916；和Tonelli等人,Circulation(2005)112:2627-2633)。本文公开的柠檬酸铁(例如，KRX-0502(柠檬酸铁))在ESRD患者中的四个临床研究已经进行并且已经向美国食品及药品管理局报告为KRX-0502(柠檬酸铁)试验性新药(theKRX-0502(ferric citrate)Investigational New Drug(IND))提交的组成部分。这些研究之一，3期长期研究(本文所述)已经证实，本文公开的柠檬酸铁(也称为KRX-0502)证明在四周疗效评估期(four-week Efficacy Assessment Period)内，对比安慰剂，血清磷有高度统计学显著性变化，并且当在52周安全性评估期(52-week Safety Assessment Period)内与活性剂对照剂相比时，在ESRD患者中能增加铁蛋白和转铁蛋白饱和度(TSAT)和降低静脉内铁剂和红细胞生成刺激剂的使用。
按照本公开，已经发现本文公开的柠檬酸铁能够用作临床上安全有效的磷酸盐结合剂以在CKD患者包括非透析CKD(ND-CKD)患者和终末期(end state)肾病(ESRD)患者中控制和/或降低血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度、增加铁吸收)、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。
在一个方面，本公开提供降低和/或控制有其需要的患者的血清磷的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.00-2.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述患者在给予所述柠檬酸铁之前用一周三次血液透析或者用腹膜透析治疗至少3个月。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积(activesurface area)大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在另一个方面，本公开提供降低有其需要的患者的血清磷的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供：选自以下的平均血清磷降低：1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09和2.10mg/dl，当给予12周的周期时；选自以下的平均血清磷降低：2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24和2.25mg/dl，当给予24周的周期时；选自以下的平均血清磷降低：2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19和2.20mg/dl，当给予36周的周期时；选自以下的平均血清磷降低：1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14和2.15mg/dl，当给予48周的周期时；和选自以下的平均血清磷降低：1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29和2.30mg/dl，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.00mg/dl，当给予12周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.20mg/dl，当给予24周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.20mg/dl，当给予36周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.10mg/dl，当给予48周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.10mg/dl，当给予52周的周期时。
在又一个方面，本公开提供增加有其需要的患者的血清碳酸氢盐的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供选自以下的血清碳酸氢盐增加：0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79和0.80mEq/L，当给予至少52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加为0.71mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述患者在给予所述柠檬酸铁之前用一周三次血液透析或者用腹膜透析治疗至少3个月。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个方面，本公开提供维持有其需要的患者的铁贮存的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以每天约1g至约18g的剂量范围口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾脏疾病患者或终末期肾病患者。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个方面，本公开提供改善有其需要的患者的一种或多种铁贮存参数的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以每天约1g至约18g的剂量范围口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾脏疾病患者或终末期肾病患者。在有些实施方案中，至少一种铁贮存参数可选自血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度(TSAT)、血红蛋白浓度、红细胞比容(hematocrit)、总铁结合能力、铁吸收水平、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平和它们的组合。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在另一个实施方案中，至少一种铁贮存参数是红细胞比容，且改善包括增加患者的红细胞比容。在其它的实施方案中，至少一种铁贮存参数是血红蛋白浓度，且改善包括增加患者的血红蛋白浓度。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是总铁结合能力，且改善包括降低患者的总铁结合能力。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是转铁蛋白饱和度，且改善包括增加患者的转铁蛋白饱和度。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是血清铁水平，且改善包括增加患者的血清铁水平。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是肝脏铁水平，且改善包括增加患者的肝脏铁水平。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是脾脏铁水平，且改善包括增加患者的脾脏铁水平。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是血清铁蛋白水平，且改善包括增加患者的血清铁蛋白水平。
在又一个实施方案中，至少一种铁贮存参数是血清铁蛋白水平，本公开提供增加有其需要的患者的血清铁蛋白的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的选自以下的平均血清铁蛋白增加：150-310、151-309、152-308、153-307、154-306、155-306、155-305、155-304、155-303和155-302ng/ml，当给予至少52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为150-305ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述患者在给予所述柠檬酸铁之前用一周三次血液透析或者用腹膜透析治疗至少3个月。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个实施方案中，至少一种铁贮存参数是转铁蛋白饱和度(TSAT)，本公开提供增加有其需要的患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加为5-10％，当给予至少52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供该患者的平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为6-9％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供该患者的平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为8％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。
在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个实施方案中，至少一种铁贮存参数是血红蛋白浓度，本公开提供增加有其需要的患者的血红蛋白浓度的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的平均血红蛋白浓度增加为0.3-0.6g/dl，当给予至少52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供该患者的平均血红蛋白浓度增加为0.3-0.5g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.4g/dl。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个方面，本公开提供增加有其需要的患者的铁吸收的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以每天约1g至约18g的剂量范围口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾脏疾病患者或终末期肾病患者。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个方面，本公开提供治疗有其需要的患者的铁缺乏症的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以每天约1g至约18g的剂量范围口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾脏疾病患者或终末期肾病患者。在有些实施方案中，所述铁缺乏症是贫血症。在有些实施方案中，所述治疗提供该患者的血红蛋白水平在选自12.0g/dl和7.4mmol/L的水平或超出选自12.0g/dl和7.4mmol/L的水平。在其它的实施方案中，所述治疗提供该患者的血红蛋白水平在选自13.0g/dl和8.1mmol/L的水平或超出选自13.0g/dl和8.1mmol/L的水平。在又一些实施方案中，所述治疗提供该患者的血红蛋白水平在选自6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L的水平或超出选自6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L的水平。在又一些实施方案中，所述治疗提供该患者的血红蛋白水平在选自11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl和13.0g/dl的水平或超出选自11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl和13.0g/dl的水平。在有些实施方案中，所述治疗减轻选自以下的铁缺乏症的至少一个症状：疲乏、眩晕、苍白、脱发、易怒、虚弱、异食癖、脆性或沟槽甲、普鲁默—文森综合症(Plummer-Vinson syndrome)、免疫功能受损、食冰癖、不宁腿综合症和它们的组合。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个方面，本公开提供降低CKD患者(例如终末期肾病患者)的静脉内(IV)铁剂使用的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁降低终末期肾病患者对给予静脉内铁剂的需求达选自以下的量：50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和60％，当给予至少52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低：51.0、51.1、51.2、51.3、51.4、51.5、51.6、51.7、51.9和52.0％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为51.6％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述患者在给予所述柠檬酸铁之前用一周三次血液透析或者用腹膜透析治疗至少3个月。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
在又一个方面，本公开提供降低CKD患者(例如终末期肾病患者)的红细胞生成刺激剂(ESA)使用的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁降低患者对给予一种或多种ESA的需求达选自以下的量：20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30％，当给予至少52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的中值ESA摄入量减少：27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.9和28.0％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为27.1％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予，每个剂型包含210mg的三价铁。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述患者每天给予6个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在该患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。在有些实施方案中，所述患者在给予所述柠檬酸铁之前用一周三次血液透析或者用腹膜透析治疗至少3个月。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的BET活性表面积大于约16m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约16m2/g至约20m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积范围为约27.99m2/g至约32.34m2/g。在有些实施方案中，所述BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的固有溶出速率为1.88-4.0mg/cm2/min。
发明详述
在有些方面，本公开提供在慢性肾脏疾病(CKD)患者中使用柠檬酸铁以降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求的方法。在每一种情况下，该方法包括将柠檬酸铁给予CKD患者，包括非透析CKD(ND-CKD)患者以及终末期肾病(ESRD)患者。在有些方面，所述柠檬酸铁的给药历经一段长的时间周期，包括例如多达52周并且包括52周。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁的给药历经多达56周并且包括56周的周期。
在这些公开的方法的每一种中，柠檬酸铁可以在一段时间周期即至少52周内，和在有些实施方案中，多达56周或更长并且包括56周或更长时间内给予所述CKD患者。另外，在这些方法的每一种中，所述柠檬酸铁可以在含有210mg三价铁的1g片剂或囊片(caplet)剂型中口服给予所述CKD患者。多达18个片剂或囊片可以在一整天里给予。
本公开也提供药物组合物，其也可以是铁补充剂，可以将其给予CKD患者。所述组合物/铁补充剂包含柠檬酸铁以及如下所述的其它药学上可接受的成分。所述组合物/铁补充剂配制成向CKD患者提供铁剂，并且由所述组合物/铁补充剂提供的铁量足以在CKD患者中增加铁吸收、改善一种或多种铁贮存参数、治疗铁缺乏症和/或治疗贫血症。所述组合物/铁补充剂可以在如下所述的任何数量的剂型中提供。具体地说，所述组合物/铁补充剂可以作为口服片剂剂型提供。
下面详细说明了柠檬酸铁、剂型、组合物、合成方法和使用方法的某些实施方案。所公开的实施方案不意欲构成对所述权利要求的限制。相反，所述权利要求意欲覆盖所有的替代、修改和等同方案。
柠檬酸铁的治疗用途
如下文更详细的说明，本文公开的是能够用于在CKD患者包括非透析CKD(ND-CKD)患者和终末期(end state)肾病(ESRD)患者中降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求的方法和剂型。
因此，在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以降低和/或控制血清磷。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以增加血清碳酸氢盐。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以改善一种或多种铁贮存参数，包括以增加血清铁蛋白，以增加转铁蛋白饱和度(TSAT)和以增加血红蛋白浓度。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以增加铁吸收。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以维持铁贮存。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以治疗铁缺乏症。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以治疗贫血症。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以降低对静脉内铁剂和/或红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。
治疗CKD患者的方法也被公开。在各种不同的方面，本公开提供降低和/或控制血清磷的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供血清磷的降低。在各种不同的方面，本公开提供增加血清碳酸氢盐的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供血清碳酸氢盐的增加。在各种不同的方面，本公开提供改善一种或多种铁贮存参数的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供一种或多种铁贮存参数的改善。在各种不同的方面，本公开提供增加血清铁蛋白的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供血清铁蛋白的增加。在各种不同的方面，本公开提供增加转铁蛋白饱和度(TSAT)的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供TSAT的增加。在各种不同的方面，本公开提供增加血红蛋白浓度的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供血红蛋白浓度的增加。在各种不同的方面，本公开提供增加铁吸收的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供铁吸收的增加。在各种不同的方面，本公开提供维持铁贮存的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供铁贮存的维持。在各种不同的方面，本公开提供治疗铁缺乏症的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供对铁缺乏症的治疗。在各种不同的方面，本公开提供治疗贫血症的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供对贫血症的治疗。在各种不同的方面，本公开提供在CKD患者中降低静脉内(IV)铁剂使用的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁降低CKD患者对给予静脉内铁剂的需求。在各种不同的方面，本公开提供在CKD患者中降低红细胞生成刺激剂(ESA)使用的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁当给予时降低CKD患者对给予一种或多种ESA的需求。在所述方法的每一种中，所述柠檬酸铁可以给予多达52周并且包括52周(包括多达56周并且包括56周)的时间周期。
慢性肾脏疾病患者
在各种不同的方面，将本文公开的柠檬酸铁给予任何慢性肾脏疾病(CKD)患者以治疗与CKD(例如本文描述的CKD)相关的任何病症和紊乱。具有肾小球滤过率(GFR)<60ml/min/1.73m2持续3个月的所有个体都被分类为患有CKD，不考虑肾脏损害的存在与否。那些需要透析或肾脏移植的CKD个体通常被称为终末期肾病(ESRD)患者。因此，当患者达到CKD的非透析依赖的较早分期的结论时，他或她在传统上被分类为ESRD患者。在此之前，那些患者被称为非透析依赖的CKD患者。然而，具有CKD晚期分期(例如5期)的患者(他们还没有开始透析或他们一直没有被推荐移植)也通常被称为非透析依赖的CKD患者。
非透析CKD(ND-CKD)患者是已诊断为那些患有早分期的慢性肾脏疾病但还没有在医学上指导接受透析的患者。如上所述，美国国家肾脏基金会定义了慢性肾脏疾病的5个分期。典型地，在透析从医学角度讲是必需的之前，患者从1期进展到4期。
如本文所用的，ND-CKD意欲涵盖已诊断为患有慢性肾脏疾病但在所述柠檬酸铁的给药期间不接受透析的所有患者。这样的患者可包括例如从来没有经受过透析的患者，和在有些实施方案中，经受过透析但在所述柠檬酸铁的给药期间不接受透析的患者。
在各种不同的方面，ESRD患者典型地是已诊断为患有慢性肾脏疾病晚分期的患者。在有些例子中，短语“终末期肾病”用于指CKD的第五个分期。因此，如本文所用的，ESRD患者是患有CKD的高级分期(例如5期)并且已经开始血液透析或腹膜透析和/或由卫生保健提供者已推荐进行肾脏移植的患者。
在有些实施方案中，CKD患者表现出下列特征中的一种或多种：血清磷水平介于2.5mg/dL和8.0mg/dL之间；当停用磷酸盐结合剂时，血清磷水平大于或等于6.0mg/dL；每天服用3到18粒以下成分的丸剂：醋酸钙、碳酸钙、碳酸镧、司维拉姆(sevelamer)(碳酸盐或盐酸盐或等同的司维拉姆粉末)、起到磷酸盐结合剂作用的任何其它药剂或任何上述药剂的组合；血清铁蛋白水平为小于1000μg/L；转铁蛋白饱和水平(TSAT)在筛查时为小于50％；预期寿命超过1年；或任何上述特征的组合。
另外，CKD患者可服用除柠檬酸铁之外的磷结合剂，尽管这并不是必需的。CKD患者可以是哺乳动物，在有些实施方案中是人类。在有些实施方案中，CKD患者是任何年龄和/或体重的女性或男性。在有些实施方案中，CKD患者是年龄至少18岁并且一直在接受一周三次血液透析和/或腹膜透析至少3个月的男性或未怀孕、未哺乳的女性。
血清磷
磷酸盐对于大量的细胞过程是极其重要的。它是骨骼的重要组成成分之一和构成DNA和RNA的核酸的整体组成成分。另外，三磷酸腺苷(ATP)的磷酸键携带所有细胞功能所必需的能量。磷酸盐在骨、血清和尿液中作为缓冲剂起作用，并且在酶和蛋白质上添加磷酸基团和/或从酶和蛋白质上去除磷酸基团是调节其活性的常见机制。鉴于磷酸盐影响的广度，其稳态可理解地是一个受到高度调节的过程。
CKD患者典型地证明了血清磷酸盐水平升高。在非CKD患者中，正常血清磷酸盐水平应该是在0.81mmol/L和1.45mmol/L之间。在CKD患者中，然而，血清磷酸盐水平典型地随着肾脏功能丧失而明显增加，机体损失其通过尿液排泄磷酸盐的能力。这意味着CKD患者典型地经历高磷酸盐血症，高磷酸盐血症是一种电解质失衡，其中，在血液中有磷酸盐水平异常升高。高磷酸盐血症在大多数CKD患者中都会发生并且典型地与继发性甲状旁腺功能亢进和骨营养不良的进展相关。另外，在透析患者当中，高磷酸盐血症目前一直与心血管死亡率增加相关。为了减慢继发性甲状旁腺功能亢进的进展和降低血管钙化和心血管死亡率的风险，血清磷的适当控制在CKD患者的临床处理当中是至关重要的。在CKD患者中，控制血清磷酸盐水平所采取的典型措施包括膳食磷限制、透析和口服磷酸盐结合剂。遗憾的是，膳食限制在晚期分期的CKD(例如ESRD)中的效果很有限。因此，为了在CKD患者中限制膳食磷的吸收，口服磷酸盐结合剂是必需的。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历血清磷酸盐水平的改善。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历血清磷酸盐水平的降低。在有些实施方案中，本公开提供降低CKD患者的血清磷的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者或非透析慢性肾脏疾病患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血清磷降低。在有些实施方案中，本公开提供治疗CKD患者的高磷酸盐血症的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如终末期肾病患者或非透析慢性肾脏疾病患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血清磷降低。在有些实施方案中，本公开提供降低血清磷的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血清磷降低。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予持续12周的周期。在有些实施方案中持续24周的周期，在有些实施方案中持续36周的周期，在有些实施方案中持续48周的周期，在有些实施方案中持续52周的周期，和在有些实施方案中持续多达56周并且包括56周的周期。在有些实施方案中持续53周的周期。在有些实施方案中持续54周的周期，在有些实施方案中持续55周的周期。在有些实施方案中持续56周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.00-3.00mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.10-2.90mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.20-2.80mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.30-2.70mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.40-2.60mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.50-2.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.60-2.40mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.70-2.30mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.80-2.20mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.90-2.10mg/dl。以上范围为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何范围可以与任何方法、制剂或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.00-1.25mg/dl、1.00-1.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.00-1.75mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.00-2.00mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：2.00-2.25mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：2.00-2.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：2.00-2.75mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：2.00-3.00mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.00-2.25mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.00-2.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.00-2.75mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.00-3.00mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.00-2.50mg/dl。以上范围为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何范围可以与任何方法、制剂或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.00。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.10。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：大于大于1.20。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.30。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.40。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.50。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.60。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.70。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.80。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于1.90。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.00。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.10。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.20。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.30。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.40。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.50。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.60。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.70。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.80。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为大于2.90mg/dl。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于3.00mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.90mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.80mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.70mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.60mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.40mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.30mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.20mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.10mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于2.00mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.90mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.80mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.70mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.60mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.50mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.40mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.30mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.20mg/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为小于1.10mg/dl。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、以上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09和2.10mg/dl中的一种，当给予12周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.00mg/dl，当给予12周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24和2.25mg/dl中的一种，当给予24周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.20mg/dl，当给予24周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19和2.20mg/dl中的一种，当给予36周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.20mg/dl，当给予36周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为1.95mg/dl、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14和2.15mg/dl中的一种，当给予48周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.10mg/dl，当给予48周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约1.95mg/dl，1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29和2.30mg/dl中的一种，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约2.10mg/dl，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为约.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34和0.35mg/dl中的一种，当给予56周的周期时，根据52周的基线来衡量。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为0.30mg/dl，当给予56周的周期时，根据52周的基线来衡量。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：20-35％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：20-35％、22-33％和25-30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为27-28.5％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为27-28.4％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：大于20、大于21、大于22、大于23、大于24、大于25、大于26、大于27、大于28、大于29、大于30、大于31、大于32、大于33和大于34％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：小于35、小于34、小于33、小于32、小于33、小于32、小于31、小于30、小于29、小于28、小于27、小于26、小于25、小于24、小于23、小于22和小于21％。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.90、1.91、1.92、1.93、1.94、1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09和2.10mg/dl，当给予12周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.00mg/dl，当给予12周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24和2.25mg/dl，当给予24周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.20mg/dl，当给予24周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19和2.20mg/dl，当给予36周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.20mg/dl，当给予36周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14和2.15mg/dl，当给予48周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.10mg/dl，当给予48周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：1.95、1.96、1.97、1.98、1.99、2.00、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.10、2.11、2.12、2.13、2.14、2.15、2.16、2.17、2.18、2.19、2.20、2.21、2.22、2.23、2.24、2.25、2.26、2.27、2.28、2.29和2.30mg/dl，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为2.10mg/dl，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清磷降低：0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34和0.35mg/dl，当给予56周的周期时，根据52周的基线来衡量。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清磷降低为0.30mg/dl，当给予56周的周期时，根据52周的基线来衡量。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供如表A所示的平均血清磷降低：表A:
1.对于缺失数据使用结转的最后观察。
2LS平均治疗差异和p-值通过用治疗作为固定效应和基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供如表B所示的平均血清磷降低：表B:
1.对于缺失数据使用结转的最后观察。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其血清磷水平的维持，使得其血清磷水平在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
血清碳酸氢盐
代谢性酸中毒是当机体产生过多的酸时和/或当肾脏无法将足够的酸从机体排除时发生在CKD患者中的一种病症。如果不加以遏制，代谢性酸中毒会导致酸血症，血液pH降到7.35以下，这是由于机体产氢增加和/或机体无法在肾脏内形成碳酸氢盐(HCO3-)。在CKD患者中，代谢性酸中毒的结果可以是严重的，包括昏迷和死亡。因此，重要的是使CKD患者在其血流中维持正常水平的碳酸氢盐。对于非CKD患者，血清碳酸氢盐的典型量度范围分别为22mEq/L-28mEq/L或22mmol/L至28mmol/L。在CKD患者中，然而，血清碳酸氢盐浓度可以随着肾脏失去其产生碳酸氢盐的能力而大大地降低。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历血清碳酸氢盐浓度的增加。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历血清碳酸氢盐浓度的增加。在有些实施方案中，本公开提供增加CKD患者(例如ESRD患者或ND-CKD患者)血清碳酸氢盐浓度的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血清碳酸氢盐浓度的增加。在有些实施方案中，本公开提供增加血清碳酸氢盐浓度的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血清碳酸氢盐浓度的增加。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予持续12周的周期，在有些实施方案中持续36周的周期，在有些实施方案中持续52周的周期，和在有些实施方案中持续多达并且包括56周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供该患者的平均血清碳酸氢盐浓度增加为0.1-1.0mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供该患者的选自以下的平均血清碳酸氢盐浓度增加：0.70、0.71、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79和0.80mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供该患者的平均血清碳酸氢盐浓度增加为0.71mEq/L。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.70mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.71mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.72mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.73mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.74mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.75mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.76mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.77mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.78mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加大于0.79mEq/L。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.80mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.79mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.78mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.77mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.76mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.75mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.74mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.73mEq/L。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加小于0.72mEq/L。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、以上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清碳酸氢盐浓度增加为0.71mEq/L，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其血清碳酸氢盐浓度的维持，使得其血清碳酸氢盐水平在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
铁贮存参数
患有CKD的患者可证明系统性铁状态的标志物低下或不足。这意味着CKD患者在其体内可能没有贮存足够的铁来维持恰当的铁水平。在工业化国家生活的多数营养良好的非CKD人在其体内贮存的铁大约为4克到5克。这种铁约2.5g含在血红蛋白中，血红蛋白携带着氧通过血液。余下的多半约1.5克到2.5克铁含在所有细胞中存在的铁结合复合物中，但是在骨髓和例如肝脏和脾脏等器官中更高度浓缩。肝脏的铁贮存量在非CKD身体中是铁的主要生理储备。在机体的总铁含量中，约400mg用在使用铁进行细胞过程例如氧贮存(肌红蛋白)或进行产能量的氧化还原反应(细胞色素蛋白)的蛋白质中。除了贮存的铁之外，少量的铁，典型地约3-4mg通过与称为转铁蛋白的蛋白质结合的血浆进行循环。因为其毒性，游离的可溶性二价铁(铁(II)或Fe2+)在体内通常保持在低浓度下。
铁缺乏症首先使机体内的贮存铁耗尽。因为多数被机体利用的铁是血红蛋白所必需的，所以缺铁性贫血症是铁缺乏症的主要临床表现。将氧运输到组织中对于人生命是多么重要，而严重的贫血伤害或杀死患有CKD的病人，包括ND-CKD患者和ESRD患者，因为剥夺了其含氧器官。铁缺乏的CKD患者将在细胞用完进行细胞内过程所需的铁之前，患上因氧充分耗尽引起的器官损伤，和在有些例子中可能死于因氧充分耗尽引起的器官损伤。
有一些系统性铁状态标志物可以进行测量以确定CKD患者是否有足够的铁贮存来维持足够的健康。这些标志物可以是循环铁贮存、铁-结合复合物中贮存的铁或它们二者，也通常称为铁贮存参数。铁贮存参数可包括，例如，红细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合能力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平和血清铁蛋白水平。其中，红细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合能力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)和血清铁水平通常被称为循环铁贮存。肝脏铁水平、脾脏铁水平和血清铁蛋白水平通常被称为贮存铁或在铁-结合复合物中贮存的铁。
在有些实施方案中，本公开提供改善有其需要的患者的一种或多种铁贮存参数的方法。在有些实施方案中，所述方法包括将柠檬酸铁以每天约1g至约18g的剂量范围口服给予CKD患者，例如非透析慢性肾脏疾病患者或终末期肾病患者。在有些实施方案中，至少一种铁贮存参数可选自血清铁蛋白水平、转铁蛋白饱和度(TSAT)、血红蛋白浓度、红细胞比容、总铁结合能力、铁吸收水平、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平和它们的组合。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在1克片剂剂型中给予。在有些实施方案中，所述患者每天最多给予18个片剂剂型。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予持续12周的周期，在有些实施方案中持续36周的周期，在有些实施方案中持续52周的周期，和在有些实施方案中持续多达并且包括56周的周期。
在另一个实施方案中，至少一种铁贮存参数是红细胞比容，且改善包括增加患者的红细胞比容。在其它的实施方案中，至少一种铁贮存参数是血红蛋白浓度，且改善包括增加患者的血红蛋白浓度。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是总铁结合能力，且改善包括降低患者的总铁结合能力。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是转铁蛋白饱和度，且改善包括增加患者的转铁蛋白饱和度。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是血清铁水平，且改善包括增加患者的血清铁水平。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是肝脏铁水平，且改善包括增加患者的肝脏铁水平。在又一些实施方案中，至少一种铁贮存参数是脾脏铁水平，且改善包括增加患者的脾脏铁水平。在又一个实施方案中，至少一种铁贮存参数是血清铁蛋白水平，且改善包括增加患者的血清铁蛋白水平。
血清铁蛋白
肝脏贮存的铁蛋白是机体内贮存铁的主要来源。铁蛋白是一种细胞内蛋白，该蛋白贮存铁并以受控方式释放它。从医学角度讲，血液样品和/或肝脏组织样品中存在的铁蛋白量反映出肝脏内贮存的铁量(尽管铁蛋白是普遍存在的并可以在机体内除肝脏之外的许多其它组织中发现)。铁蛋白以无毒形式将铁贮存在肝脏内并将其运输到有需要的部位。在非CKD患者中，正常铁蛋白血液血清水平，有时称为参比区间(reference interval)，对于男性通常在30-300ng/ml之间，对于女性通常在15-200ng/ml之间。在CKD患者中，然而，血清铁蛋白水平典型地随着被铁蛋白结合及在肝脏内贮存的可利用的铁量减少而明显降低，这种情况发生在机体失去了其吸收和贮存铁的能力时。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历血清铁蛋白水平增加。在有些实施方案中，本公开提供增加有其需要的患者的血清铁蛋白的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供血清铁蛋白增加。在有些实施方案中，本公开提供增加血清铁蛋白的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血清铁蛋白增加。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予持续12周的周期，在有些实施方案中持续24周的周期，在有些实施方案中持续36周的周期，在有些实施方案中持续48周的周期，和在有些实施方案中持续52周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-400ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为110-390ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为120-380ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为130-370ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为约140-360ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为150-350ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为160-340ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为170-330ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为180-320ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为190-310ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为200-300ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为210-290ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为220-280ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为230-270ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为240-260ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-400ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-375ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-350ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-325ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-300ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为100-275ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为150-310ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为151-309ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为152-308ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为153-307ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为154-306ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为155-306ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为155-305ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为155-304ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为155-303ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为155-302ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为150-305ng/ml。以上范围为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何范围可以与任何方法、制剂或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为302ng/ml，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于100ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于110ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于120ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于130ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于140ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于150ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于160ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于170ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于180ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于190ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于200ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于210ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于220ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于230ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于240ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于250ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于260ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于270ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于280ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于290ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于300ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于310ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于320ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于330ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于340ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于350ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于360ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于370ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于380ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于390ng/ml。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清铁蛋白增加：小于400ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于390ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于380ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于370ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于360ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于350ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于340ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于330ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于320ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于310ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于300ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于290ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于280ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于270ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于260ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于250ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于240ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于230ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于220ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于210ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于200ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于190ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于180ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于170ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于160ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于150ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于140ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于130ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于120ng/ml。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于110ng/ml。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清铁蛋白增加：约280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309和310mg/dl，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为302mg/dl，当在52周的周期内给予时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为约1-100％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为约10-90％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为约20-80％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为约30-70％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为约40-60％。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清铁蛋白增加：40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清铁蛋白增加：48.0、48.1、48.2、48.3、48.4、48.5、48.6、48.7、48.9、49.0、49.1、49.2、49.3、49.4、49.5、49.6、49.7、49.8、49.9、50.0、50.1、50.2、50.3、50.4、50.5、50.6、50.7、50.8、50.9和50.8％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为50.8％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为50.8％，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于1％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于10％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于40％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于50％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于70％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于80％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加大于90％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于100％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于90％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于80％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于70％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于50％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于40％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加小于10％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、以上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均血清铁蛋白增加：49.0、49.1、49.2、49.3、49.4、49.5、49.6、39.7、49.8、49.9和50.0％，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血清铁蛋白增加为49.2％，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供如表C所示的平均血清铁蛋白增加：
表C:
1.对于缺失数据使用结转的最后观察。
2.LS平均治疗差异和p-值通过用治疗作为固定效应和基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其血清铁蛋白水平的维持，使得其血清铁蛋白水平在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
转铁蛋白饱和度(TSAT)
除了贮存的铁之外，少量的铁，典型地约3-4mg通过与称为转铁蛋白的蛋白质结合的血浆循环。因此，血清铁水平可以由血液中与转铁蛋白结合的铁循环量来表示。转铁蛋白是一种由肝脏产生的糖蛋白，可结合一个或两个三价铁(铁(III)或Fe3+)离子。它是血液中最普遍和最动态的铁载体，因此是机体运输贮存铁供全身使用的能力的必需组分。转铁蛋白饱和度(或TSAT)测得为百分比并计算为血清铁和总铁结合能力的比率，乘以100。该值告诉临床医生多少血清铁实际上与可用于结合铁的转铁蛋白总量相结合。举例来说，TSAT值为35％是指在血液样品中，转铁蛋白的可利用的铁结合位点的35％被铁占据。在非CKD患者中，典型的TSAT值对于男性为大约15-50％而对于女性为大约12-45％。在CKD患者中，然而，TSAT值典型地随着被转铁蛋白结合的可利用的铁量减少而明显降低，这种情况发生在机体失去了其吸收和贮存铁的能力时。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历TSAT值增加。在有些实施方案中，本公开提供增加有其需要的患者的转铁蛋白饱和度(TSAT)的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的TSAT增加。在有些实施方案中，本公开提供增加转铁蛋白饱和度(TSAT)的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予终末期肾病患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的TSAT增加。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予持续12周的周期，在有些实施方案中持续24周的周期，在有些实施方案中持续36周的周期，在有些实施方案中持续48周的周期，和在有些实施方案中持续52周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为1-20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为1-15％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为1-12％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为5-12％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为5-10％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为6-9％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为8％。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于1％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于2％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于3％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于4％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于5％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于6％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于7％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加大于8％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于9％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于10％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于11％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于12％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于13％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于14％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于15％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于16％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于17％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于18％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加大于19％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何范围可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加小于20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于19％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于18％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于17％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于16％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于15％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于14％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于13％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于12％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于11％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于10％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于9％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于8％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于7％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于6％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于5％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于4％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于3％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均TSAT增加小于2％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何范围可以与任何方法、制剂、以上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加：5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％和18％，当给予52周的周期时。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加为8％，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供如表D所示的平均转铁蛋白饱和度(TSAT)增加：
表D:
1.对于缺失数据使用结转的最后观察。
2.LS平均治疗差异和p-值通过用治疗作为固定效应和基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其TSAT值的维持，使得其转铁蛋白饱和度(TSAT)值在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
红细胞比容
红细胞比容(hematocrit)，也称为红细胞压积(packed cell volume)或红细胞容积分数(erythrocyte volume fraction)，是红细胞在血液中所占容积的百分比。对于非CKD患者，红细胞比容对于男性典型地为血液容积的约45％而对于妇女典型地为血液容积的约40％。在CKD患者中，然而，红细胞比容通常由于铁吸收差和/或铁贮存能力差而显著耗尽。
本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以增加红细胞比容。准确的给药时间将必需视患者的不同而异，取决于例如CKD患者所经历的CKD严重程度、患者正在经历或没有经历的铁吸收水平和治疗保健专业人士的判断。在有些实施方案中，本公开提供增加有其需要的患者的红细胞比容的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的红细胞比容增加。在有些实施方案中，本公开提供增加CKD患者的红细胞比容的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁该患者的红细胞比容增加。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予52周的周期。在有些实施方案中，所述增加为1％至30％。在有些实施方案中，所述增加为1％至20％。在有些实施方案中，所述增加为1％至15％，在有些实施方案中，所述增加为1％至12％，在有些实施方案中，所述增加为1％至10％，在有些实施方案中，所述增加为1％至9％，在有些实施方案中，所述增加为1％至8％，在有些实施方案中，所述增加为1％至7％，在有些实施方案中，所述增加为1％至6％，在有些实施方案中，所述增加为1％至5％，在有些实施方案中，所述增加为1％至4％，在有些实施方案中，所述增加为1％至3％，和在有些实施方案中，所述增加为1％至2％。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其红细胞比容水平的维持，使得其血液中红细胞的总容积在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
血红蛋白浓度
血红蛋白浓度，也称为平均小体(corpuscular)血红蛋白浓度或MCHC，是血红蛋白在给定的红细胞压积中所占浓度的一种度量。典型地，将血红蛋白的总量除以红细胞比容计算得出血红蛋白浓度。血红蛋白浓度也可以测得为质量或重量分数并用百分数(％)表示。从数值上讲，然而，血红蛋白浓度的质量或摩尔度量及质量或重量分数(％)是完全相同的，假定红细胞密度为1g/ml，血浆中的血红蛋白损失可忽略不计。对于非CKD患者，典型的血红蛋白浓度的质量或摩尔度量范围分别为32g/dl-36g/dl或4.9mmol/L到5.5mmol/L。在CKD患者中，然而，血红蛋白浓度可以随着机体失去了其吸收和贮存铁的能力而大大地降低。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历血红蛋白浓度增加。在有些实施方案中，本公开提供增加有其需要的患者的血红蛋白浓度的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血红蛋白浓度增加。在有些实施方案中，本公开提供增加血红蛋白浓度的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的血红蛋白浓度增加。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予持续12周的周期，在有些实施方案中持续24周的周期，在有些实施方案中持续36周的周期，在有些实施方案中持续48周的周期，和在有些实施方案中持续52周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.1-5.0g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.1-4.0g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.1-3.0g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.1-2.0g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.1-1.0g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.2-0.9g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.3-0.8g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.3-0.7g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.3-0.6g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.3-0.5g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加为0.4g/dl。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.1g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.2g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.3g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.4g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.5g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.6g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.7g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.8g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加大于0.9g/dl。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于1.0g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.9g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.8g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.7g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.6g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.5g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.4g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.3g/dl。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均血红蛋白浓度增加小于0.2g/dl。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、以上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供如表E所示的平均血红蛋白浓度增加：
表E:
1.对于缺失数据使用结转的最后观察。
2.LS平均治疗差异和p-值通过用治疗作为固定效应和基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其血红蛋白浓度的维持，使得其血红蛋白水平在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
总铁结合能力(TIBC)
总铁结合能力(TIBC)是血液中铁与转铁蛋白结合的能力的度量。典型地，抽取血液样品并测量该样品可携带的最大铁量，得出TIBC。因此，TIBC间接地测量转铁蛋白，转铁蛋白是血液中转运铁的一种蛋白质。对于非CKD患者，典型的TIBC的质量或摩尔度量是分别在250-370μg/dL或45-66μmοl/L的范围内。在CKD患者中，然而，TIBC典型地增加超出这些水平，因为机体必须产生更多的转铁蛋白才能将铁递送到红细胞前体细胞以产生血红蛋白。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历TIBC降低。在有些实施方案中，本公开提供降低有其需要的患者的TIBC的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，例如ESRD患者或ND-CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的TIBC降低。在有些实施方案中，本公开提供降低CKD患者的TIBC的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的TIBC降低。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予52周的周期。在有些实施方案中，所述降低为0.1％至30％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至28％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至26％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至25％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至24％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至23％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至22％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至21％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至20％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至15％，在有些实施方案中，所述降低为0.1％至10％，和在有些实施方案中，所述降低为0.1％至5％。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历其TIBC的维持，使得其TIBC水平在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
铁吸收
CKD患者可受累铁吸收低下或不足，这可导致其它的健康担心，例如铁耗尽和贫血症。对于人类，大多数从食物或补充剂中吸收的铁在小肠内、特别是在十二指肠内被十二指肠内衬(lining)中存在的特化肠上皮细胞吸收。这些细胞可以将转运分子特异化，允许它们将铁从肠内腔移动到机体其它部位。为了被吸收，膳食铁必须作为蛋白质的组成部分(例如血红素)存在，或者它必须是呈二价铁(铁(II)或Fe2+)形式。肠上皮细胞表达三价铁还原酶Dcytb，Dcytb将三价铁(铁(III)或Fe3+)还原成二价铁。然后，二价金属转运蛋白将铁转运跨越肠上皮细胞的细胞膜后进入细胞内。
在非CKD人中，机体通过改变与这些步骤中的一个或多个有关的蛋白质的表达水平来调节铁水平。例如，在对缺铁性贫血应答时，细胞可能会产生更多的Dcytb酶和更多的金属转运蛋白以便增加从肠内腔吸收的铁量，在CKD患者中，机体调节这些步骤中的一个或多个的能力受损，进而导致铁吸收降低或不足。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历铁吸收增加。在有些实施方案中，被吸收的铁由给予CKD患者的柠檬酸铁提供；它是三价铁离子，从肠内腔吸收进入机体内。因为柠檬酸铁经口服给予，所以增加的铁吸收发生在整个肠。尽管不希望受任何理论的束缚，但是相信增加的铁吸收可归因于向CKD患者给予的柠檬酸铁中柠檬酸盐的存在。一些研究表明，铁结合柠檬酸盐(柠檬酸的共轭碱)一起给药起到显著地增加(例如，数倍于)从膳食来源吸收的铁量(参见例如，Ballot等人,Br.J.Nutr.(1987)57,331-343；Gillooly等人,Br.J.Nutr.(1983)49,331-342；Zhang等人,Eur.J.Nutr.(2007)46,95-102；和Salovaara等人,J.Agric.Food Chem.(2002)50,6233-6238)。
本文公开的柠檬酸铁可以给予CKD患者以增加铁吸收。准确的给药时间将必需视患者的不同而异，取决于例如CKD患者所经历的CKD分期、患者正在经历或没有经历的铁吸收水平和治疗保健专业人士的判断。在有些实施方案中，本公开提供增加终末期肾病患者的铁吸收的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者吸收的铁量增加。在有些实施方案中，本公开提供增加终末期肾病患者的铁吸收的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者吸收的铁量增加。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予52周的周期。
铁缺乏症和贫血症
如上所述，在工业化国家生活的多数营养良好的非CKD人在其体内以某种方式(例如，作为循环铁或贮存铁或它们二者)贮存的铁大约为4克到5克。该量的减少代表铁缺乏，铁缺乏在CKD患者中很常见。在CKD患者中，铁缺乏的症状可出现在该病症进展到缺铁性贫血之前。铁缺乏的症状其中可包括例如疲乏、眩晕、苍白、脱发、易怒、虚弱、异食癖、脆性或沟槽甲、普鲁默—文森综合症(覆盖舌、咽和食管的黏膜的疼痛性萎缩)、免疫功能受损、食冰癖和不宁腿综合症。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历铁缺乏症改善。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历铁缺乏症减轻。这种减轻可随着本文公开的柠檬酸铁的给药增加了CKD患者身体内铁总量而出现。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历铁缺乏症的一种或多种症状减少，其中所述症状选自疲乏、眩晕、苍白、脱发、易怒、虚弱、异食癖、脆性或沟槽甲、普鲁默—文森综合症(覆盖舌、咽和食管的黏膜的疼痛性萎缩)、免疫功能受损、食冰癖、不宁腿综合症和上述症状的组合。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历铁缺乏症的一种或多种症状的消除，其中所述症状选自疲乏、眩晕、苍白、脱发、易怒、虚弱、异食癖、脆性或沟槽甲、普鲁默—文森综合症(覆盖舌、咽和食管的黏膜的疼痛性萎缩)、免疫功能受损、食冰癖、不宁腿综合症和上述症状的组合。
在有些实施方案中，所述铁缺乏症是贫血症。在有些实施方案中，所述铁缺乏症是缺铁性贫血症。缺铁性贫血症以循环红细胞水平低下为特征，在CKD患者中，可由铁的膳食摄入、吸收和/或贮存不足够引起。红细胞含有血红蛋白中结合的铁并且典型地在机体内铁量缺乏时不形成。
缺铁性贫血症的典型特征为苍白(皮肤和黏膜中的氧合血红蛋白降低所致的苍白颜色)、疲乏、头晕和虚弱。然而，缺铁性贫血症的体征可以视CKD患者的不同而异。因为CKD患者中的铁缺乏症倾向于慢慢地发生，适应于疾病时可以发生，它可能有一段时间未被认识。在有些例子中，CKD患者可发生呼吸困难(麻烦的呼吸)、异食癖(不寻常迷恋的食物渴望)、常常导致OCD型强迫症和痴迷的焦虑症、易怒或悲伤、咽喉痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、脱发、昏倒或感到晕眩、抑郁症、用力时呼吸急促、抽搐的肌肉、浅黄色皮肤、麻刺感(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期、缓慢社会发展、舌炎(舌的炎症或感染)、口角唇炎(嘴角的炎性病变)、凹甲(匙状甲)或虚弱甲或脆性甲、食欲不振、瘙痒症(广泛性瘙痒)、普鲁默—文森综合症(覆盖舌、咽和食管的黏膜的疼痛性萎缩)和不宁腿综合症，等等。
贫血症典型地基于测量来自患者的血液样品中的完全血细胞计数做出诊断。典型地，用自动计数器来报告样品中的红细胞总数、血红蛋白水平和通过流式细胞术的红细胞大小。然而，显微镜载玻片上的染色血涂片可以使用显微镜来检查以便统计样品中的红细胞总数并且对贫血症做出诊断。在许多国家，测量四种参数(红细胞计数、血红蛋白浓度、平均小体体积和红细胞分布宽度)以确定贫血症的存在。世界卫生组织设定了血红蛋白水平的某些阈值(Hb)，使得当CKD患者的血红蛋白水平降到那些值以下时，就可以对贫血症做出诊断。那些值是：对于年龄0.5-5.0岁的儿童，Hb＝11.0g/dL或6.8mmol/L；对于年龄5-12岁的儿童，Hb＝11.5g/dL或7.1mmol/L；对于年龄12-15岁的青少年，Hb＝12.0g/dL或7.4mmol/L；对于年龄15岁及以上的未怀孕妇女，Hb＝12.0g/dL或7.4mmol/L；对于怀孕妇女，Hb＝11.0g/dL或6.8mmol/L；和对于年龄超过15岁的男性，Hb＝13.0g/dL或8.1mmol/L。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历贫血症改善。根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历缺铁性贫血症改善。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历贫血症或缺铁性贫血症的一种或多种症状减少。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历贫血症或缺铁性贫血症的一种或多种症状的消除。在有些实施方案中，所述贫血症或缺铁性贫血症的一种或多种症状选自苍白、疲乏、头晕、虚弱、呼吸困难、异食癖、焦虑、易怒或悲伤、咽喉痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、脱发、昏倒或感到晕眩、抑郁症、用力时呼吸急促、抽搐的肌肉、浅黄色皮肤、麻刺感(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期、缓慢社会发展、舌炎、口角唇炎、凹甲、食欲不振、瘙痒症、普鲁默—文森综合症、不宁腿综合症和上述症状的组合。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历贫血症和/或缺铁性贫血症改善，因为血红蛋白水平升高和/或维持在超出阈值水平。在有些实施方案中，治疗CKD患者的贫血症的方法被公开，该方法包括将柠檬酸铁口服给予所述CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供所述CKD患者的血红蛋白水平在或超出范围为11.0g/dL-13.0g/dL的水平，包括选自以下的水平：11.0g/dL、11.5g/dL、12.0g/dL和13.0g/dL。在有些实施方案中，治疗CKD患者的贫血症的方法被公开，该方法包括将柠檬酸铁口服给予所述CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供所述CKD患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L。在有些实施方案中，治疗男性CKD患者的贫血症的方法被公开，该方法包括将柠檬酸铁口服给予所述男性CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该男性CKD患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：13.0g/dL和8.1mmol/L。在有些实施方案中，治疗女性CKD患者的贫血症的方法被公开，该方法包括将柠檬酸铁口服给予所述女性CKD患者，其中所述柠檬酸铁提供该女性CKD患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：12.0g/dL和7.4mmol/L。
在有些实施方案中，用于治疗CKD患者的贫血症的方法中的柠檬酸铁被公开，其中所述柠檬酸铁提供所述CKD患者的血红蛋白水平是在或超出范围为以下的水平：11.0g/dL-13.0g/dL，包括选自以下的水平：11.0g/dL、11.5g/dL、12.0g/dL和13.0g/dL。在有些实施方案中，用于治疗CKD患者的贫血症的方法中的柠檬酸铁被公开，其中所述柠檬酸铁提供所述CKD患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L。在有些实施方案中，用于治疗男性CKD患者的贫血症的方法中的柠檬酸铁被公开，其中所述柠檬酸铁提供该男性CKD患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：13.0g/dL和8.1mmol/L。在有些实施方案中，用于治疗女性CKD患者的贫血症的方法中的柠檬酸铁被公开，其中所述柠檬酸铁提供该女性CKD患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：12.0g/dL和7.4mmol/L。
静脉内铁剂
患有CKD的患者可能是处于铁缺乏症的风险中或者可能罹患铁缺乏症。铁缺乏症，也称为铁质缺乏或低铁血症，是营养缺乏的一种常见类型，并且可以在CKD患者中随着身体失去其从肠内腔吸收铁和/或贮存铁以备长期使用的能力而发生。当体内铁丢失或减少没有通过例如从饮食中摄入足够的铁量来代偿时，铁缺乏症可随时间的流逝而发生。当铁缺乏症的状态留着不纠正时，它可导致缺铁性贫血症。因此，不治疗的长期铁缺乏的直接后果可以是缺铁性贫血，并且在有些例子是贫血。
在CKD患者中，典型地有三种可以治疗缺铁性贫血症的方式。第一种方法是吃铁含量高的食物。如果这还不足够，则临床医生可开出口服铁补充剂的处方。然而，许多口服铁补充剂在CKD患者中可引起诸多不良副作用，这导致患者非顺应性。在CKD患者不能服用口服铁补充剂的那些例子中，他或她可能必须使用静脉内补铁法。
静脉内(IV)补铁法是一种用针注射到肌肉或注射到静脉内而递送铁的一种方法。接受静脉内铁剂的CKD患者通常就是这样做的，因为他们不能服用口服铁剂。具体地说，ESRD患者是正在接受透析并在透析期间常常失血。这些患者通常也服用红细胞生成刺激剂(ESA–参见下文)并且也因为这一点可能需要额外的铁。静脉内铁剂通过与装有铁溶液的IV袋相连的针递送到CKD患者的静脉内。这种手术在医生办公室或诊所实施并且可能需要长达数小时，取决于治疗时医生所开出的处方。CKD患者通常在几次访视的过程中接受铁注射直到他的或她的铁水平是正确的为止。在有些例子中，CKD患者可能需要永久性静脉内补铁法。
静脉内铁补充剂的副作用其中包括：胃肠疼痛，包括恶心和痉挛；呼吸问题；皮肤问题，包括皮疹；胸痛；低血压；和过敏反应。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历对静脉内铁补充剂的需求减少。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历累积的静脉内铁补充剂减少。在有些实施方案中，本公开提供降低有其需要的患者的静脉内(IV)铁剂使用的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予CKD患者，特别是ESRD患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的静脉内铁剂使用降低。在有些实施方案中，本公开提供降低终末期肾病患者的静脉内(IV)铁剂使用的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的静脉内铁剂使用降低。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予52周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为1-100％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为10-90％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为20-80％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为30-70％。以上范围为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何范围可以与任何方法、制剂或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为40-60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低：50、51、52、53、54、55、56、57、58、59和60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低：51.0、51.1、51.2、51.3、51.4、51.5、51.6、51.7、51.9和52.0％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为51.6％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为51.6％，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于10％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于40％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于50％。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低：小于100％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于90％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于80％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于70％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于50％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于40％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于10％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于60％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于70％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于90％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者(例如ESRD患者)经历所需的静脉内铁补充剂量的维持，使得CKD患者接受的静脉内铁补充剂总量在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
红细胞生成刺激剂
除控制以上所述的CKD患者的缺铁性贫血症的方式之外，CKD患者，特别是ESRD患者也可服用一种或多种红细胞生成刺激剂(ESA)以努力控制贫血症。ESA的工作是帮助机体产生红细胞。然后，这些红细胞从骨髓释放到血流中，在血流中它们帮助维持血液铁水平。红细胞生成刺激剂，常缩写为ESA，是在结构和/或功能上与细胞因子红细胞生成素类似的药剂，在机体内刺激红细胞产生(红细胞生成(erythropoeisis))。典型的ESA在结构上和生物学上类似于天然存在的蛋白质促红细胞生成素。商业上可获得的ESA的实例包括红细胞生成素(Epo)、依泊汀(Epoetin)α(Procrit/Epogen)、依泊汀β(NeoRecormon)、达贝泊汀(Darbepoetin)α(Aranesp)和甲氧基聚乙二醇-依泊汀β(Mircera)。目前被批准用于美国市场的两种ESA是依泊汀α(Procrit,Epogen)和达贝泊汀α(Aranesp)。
ESA常常给予ESRD患者。这些患者通常具有较低的血红蛋白水平，因为他们不能产生足够的红细胞生成素。ESA使用最常发生的副作用其中包括：高血压；浮肿；发热；眩晕；恶心；和注射部位疼痛。除这些副作用之外，还有ESA使用所致的一些安全性问题。ESA增加静脉血栓栓塞(静脉内的血凝块)的风险。ESA也可以引起血红蛋白上升得太高，这把患者置于心脏病发作、中风、心力衰竭和死亡的风险中。
根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者可经历维持血红蛋白水平所需的ESA量减少。在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者经历ESA使用减少。在有些实施方案中，本公开提供降低CKD患者、特别是ESRD患者的ESA使用的方法，该方法包括将柠檬酸铁口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的ESA使用降低。在有些实施方案中，本公开提供降低终末期肾病患者的ESA使用的方法，该方法包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者，其中所述柠檬酸铁提供该患者的ESA使用降低。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁给予52周的周期。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供中值ESA摄入量减少1-50％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供中值ESA摄入量减少10-40％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供中值ESA摄入量减少20-30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的中值ESA摄入量减少：20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供选自以下的中值ESA摄入量减少：27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.9和28.0％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供中值ESA摄入量减少27.1％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供中值ESA摄入量减少27.1％，当给予52周的周期时。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于20％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于21。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于22％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于23％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于24％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于25％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于26％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于27％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于28％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为大于29％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如下文公开的下边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于30％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于29％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于28％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于27％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于26％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于25％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于24％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于23％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于22％。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁提供平均累积静脉内铁剂摄入量的平均降低为小于21％。以上边界为了效率的目的以这种格式被公开，并且以上任何边界可以与任何方法、制剂、如上公开的上边界或其组合相结合。
在有些实施方案中，根据本文公开的方法进行治疗的CKD患者、特别是ESRD患者经历维持血红蛋白水平所需的ESA量的维持，使得该患者使用的ESA总量在所述柠檬酸铁的给药期间基本上保持不变。
口服铁补充剂
在有些实施方案中，本公开提供包含其含量有效增加CKD患者的铁吸收的柠檬酸铁的口服铁补充剂。在有些实施方案中，本公开提供包含其含量有效维持CKD患者的铁贮存的柠檬酸铁的口服铁补充剂。在有些实施方案中，本公开提供包含其含量有效改善CKD患者的一种或多种铁贮存参数的柠檬酸铁的口服铁补充剂。在有些实施方案中，所述一种或多种铁贮存参数选自红细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合能力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平和血清铁蛋白水平。在有些实施方案中，本公开提供包含其含量有效治疗CKD患者的铁缺乏症的柠檬酸铁的口服铁补充剂。在有些实施方案中，本公开提供包含其含量有效治疗CKD患者的贫血症的柠檬酸铁的口服铁补充剂。
在有些实施方案中，本公开提供包含三价铁的剂量为210mg的柠檬酸铁的口服铁补充剂。在有些实施方案中，所述包含柠檬酸铁的口服铁补充剂可以以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量给予。
在有些实施方案中，本公开提供用于制造增加CKD患者的铁吸收的口服铁补充剂的柠檬酸铁。在有些实施方案中，本公开提供用于制造维持CKD患者的铁贮存的口服铁补充剂的柠檬酸铁。在有些实施方案中，本公开提供用于制造改善CKD患者的一种或多种铁贮存参数的口服铁补充剂的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述一种或多种铁贮存参数选自红细胞比容、血红蛋白浓度(Hb)、总铁结合能力(TIBC)、转铁蛋白饱和度(TSAT)、血清铁水平、肝脏铁水平、脾脏铁水平和血清铁蛋白水平。在有些实施方案中，本公开提供用于制造治疗CKD患者的铁缺乏症的口服铁补充剂的柠檬酸铁。在有些实施方案中，本公开提供用于制造治疗CKD患者的贫血症的口服铁补充剂的柠檬酸铁。
在有些实施方案中，本公开提供用于制造包含三价铁的剂量为210mg的口服铁补充剂的柠檬酸铁。
柠檬酸铁
在各种不同的方面，本公开涉及在CKD患者中应用柠檬酸铁降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。在各种不同的方面，本公开涉及在CKD患者中应用包含柠檬酸铁和药学上可接受的粘合剂的药物组合物降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。
因此，本文公开的是柠檬酸铁的制品及包含所述柠檬酸铁的药物组合物。在各种不同的实施方案中，所述柠檬酸铁制品和所述包含所述柠檬酸铁制品的药物组合物满足某些溶出、压片和崩解标准。在各种不同的方面，所述药物组合物可包括作为活性成分的柠檬酸铁和粘合剂。所述药物组合物还可包括润滑剂和/或崩解剂(在有些实施方案中，其可以与粘合剂相同)。
本文中以用途公开的柠檬酸铁制品的某些实施方案在美国专利号7,767,851、8,093,423、8,299,298和8,338,642和PCT公布号WO 2004/074444、WO 2007/022435、WO 2007/089571、WO 2007/089577和WO 2011/011541中也被公开。然而，柠檬酸铁制品的某些实施方案对于本公开是独特的。与市售的或化学级形式的柠檬酸铁相比，本文公开的柠檬酸铁制品表现出BET活性表面积提高。BET理论解释了固体表面上的气体分子的物理吸附。该理论用作测量材料的比表面积的基础。该理论使得可以采用非常准确的方式计算出材料的表面积并因此能够把似乎是同一种材料的独立制备物之间的差异区分开来。例如，活性碳是经过加工的碳的一种形式，使其极端多孔并因此具有非常大的表面积。采用得自BET理论的计算法，活性碳已通过实验方法确定其表面积大约为3000m2 g-1。这种表面积明显高于其它碳制品的活性表面积，即使它们由同一种材料制成。
在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过16m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过20m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过25m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过30m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过35m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过40m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过45m2/g。在有些实施方案中，本文公开的高纯度柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过50m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积范围为16.17m2/g至19.85m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积选自16.17m2/g和19.85m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积超过27m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积范围为27.99m2/g至32.34m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积范围为28.5m2/g至31.5m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积选自27.99m2/g、28.87m2/g和32.34m2/g。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的BET活性表面积选自28.5m2/g、29.1m2/g、30.6m2/g和31.5m2/g。这与本公开的申请日期相同的已知的和市售的其它柠檬酸铁制品例如化学级制品形成了鲜明的对比。柠檬酸铁的商品级制品的BET活性表面积明显低于本公开的柠檬酸铁制品。因此，本文公开的柠檬酸铁制品具有明显较大的表面积可供吸附或化学反应之用，使得本文公开的柠檬酸铁制品比商业制品的反应性明显更好。
采用在PCT公布号WO2004/074444中公开的方法生产的五种柠檬酸铁制品确定的BET活性表面积已经被确定。与柠檬酸铁的商品等级制品的BET活性表面积相比，那些BET活性表面积见下表1：
表1.各种形式的柠檬酸铁的BET活性表面积
采用在PCT公布号WO2011/011541中公开的方法生产的五种柠檬酸铁制品确定的BET活性表面积已经被确定。与柠檬酸铁的商品等级制品的BET活性表面积相比，那些BET活性表面积见下表2：
表2.BET活性表面积
1来自PCT公布号WO 2011/011541的实施例10。
2来自PCT公布号WO 2011/011541的实施例10。
3来自PCT公布号WO 2011/011541的实施例11。
4来自PCT公布号WO 2011/011541的实施例11。
5来自PCT公布号WO 2011/011541的实施例11。
采用本文公开的方法生产的另外四种柠檬酸铁制品的BET活性表面积也已经被确定。与柠檬酸铁的商品等级制品的BET活性表面积相比，那些BET活性表面积见下表3：
表3.BET活性表面积
因此，在表1、2和3中公开的柠檬酸铁制品的实施方案的BET活性表面积明显高于商品级柠檬酸铁的BET活性表面积。
表4说明本文公开的柠檬酸铁的三价铁的分析含量(assay content)。三价铁的分析含量代表如表4所示的每一种柠檬酸铁制品中的三价铁的量。在有些实施方案中，三价铁的分析含量大于或远远超出约20％w/w。在有些实施方案中，三价铁的分析含量为21.2％w/w。在有些实施方案中，三价铁的分析含量为22.1％w/w。在有些实施方案中，三价铁的分析含量为22.4％w/w。在有些实施方案中，三价铁的分析含量为介于21％w/w和23％w/w之间。
表4：三价铁含量
本文公开的柠檬酸铁是铁(III)与柠檬酸的络合物。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.70至1:0.78。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.69至1:0.87。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.75至1:1.10。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.78至1:0.95。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.80至1:0.92。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.81至1:0.91。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.75至1:1.15。在有些方面，铁(III)与柠檬酸的摩尔比为1:0.80至1:1.10。
在有些方面，铁(III)与水的摩尔比为1:0.32至1:0.42。在有些方面，铁(III)与水的摩尔比为1:0.32至1:0.46。在有些方面，铁(III)与水的摩尔比为1:1.8至1:3.2。在有些方面，铁(III)与水的摩尔比为1:1.8至1:3.2。在有些方面，铁(III)与水的摩尔比为1:2.4至1:3.1。在有些方面，铁(III)与水的摩尔比为1:2.7至1:3.1。
与市售的或化学级形式的柠檬酸铁相比，本文公开的柠檬酸铁制品更易溶解。在溶出测试中，本公开的柠檬酸铁的溶解百分比在5分钟内为91％或更高，在15分钟内为96％或更高，在30分钟内为96％或更高和在60分钟内为95％或更高，采用附录II在USP<711>容器中的柠檬酸铁制品上进行的溶出测试中。表5说明根据本公开所述的柠檬酸铁的四个示例性批次的溶出测试数据。溶出测试所用的具体标准建立基线为100，所以，到达一定程度，某个批次的溶出会大于100％，它是一个相对于该标准的溶出速率。
表5.溶出测试数据
| 批次 | 5分钟 | 15分钟 | 30分钟 | 60分钟 |
| A | 101％ | 102％ | 101％ | 101％ |
| B | 101％ | 102％ | 102％ | 102％ |
| C | 97％ | 97％ | 97％ | 97％ |
| D | 91％ | 96％ | 96％ | 95％ |
因此，在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为80％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为85％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为90％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为91％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为95％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为96％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为97％或更高。在有些实施方案中，采用附录II在USP<711>容器中进行的溶出测试中，在15分钟内溶解的柠檬酸铁百分比为100％或更高。
与市售的或化学级形式的柠檬酸铁相比，本文公开的柠檬酸铁制品更易溶解。相信本文公开的柠檬酸铁制品的溶解度增加是本文公开的柠檬酸铁制品的这种独特的明显增大的活性表面积的结果。固有溶出速率定义为纯物质在恒定表面积的条件下的溶出速率。药物物质的固有溶出速率和生物利用度受到其固态性质的影响，所述固态性质包括：结晶性、无定形性、多态性、水合作用、溶剂化作用、颗粒大小和颗粒表面积。测得的固有溶出速率依赖于这些固态性质并且典型地通过在维持恒定的温度、搅拌速率和pH的同时，使材料的恒定表面积暴露在适当的溶解介质中来确定。
在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的固有溶出速率为大于2.28mg/cm2/min。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的固有溶出速率超过2.28mg/cm2/min。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的固有溶出速率为2.99mg/cm2/min。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的固有溶出速率范围为2.28mg/cm2/min至2.99mg/cm2/min。在有些实施方案中，本文公开的柠檬酸铁制品的固有溶出速率选自2.28mg/cm2/min和2.99mg/cm2/min。这与柠檬酸铁的其它制品例如已知的和市售的化学级制品形成了鲜明的对比。柠檬酸铁的商品级制品的固有溶出速率明显低于本公开的柠檬酸铁制品。因此，本文公开的柠檬酸铁制品具有明显较高的固有溶出速率，使得本文公开的柠檬酸铁制品比商业制品明显更易溶解。
确定了根据本公开所述方法生产的柠檬酸铁制品的固有溶出速率。与柠檬酸铁的商品等级制品的溶出速率相比，平均固有溶出速率见下表6：
表6.固有溶出速率
| 样品 | 平均固有溶出速率(mg/cm<sup>2</sup>/min) |
| RFS-12(西格玛公司/市售) | 0.83 |
| 高纯度柠檬酸铁 | 2.64 |
因此，表6中公开的本发明的柠檬酸铁制品的固有溶出速率明显高于商品级柠檬酸铁的固有溶出速率。
制造方法
本公开提供的柠檬酸铁制品的示例性制造方法在美国专利号7,767,851、8,093,423、8,299,298和8,338,642和PCT公布号WO 2004/074444、WO 2007/022435、WO 2007/089571、WO 2007/089577和WO 2011/011541中被公开。
给药方式
本文公开的柠檬酸铁可以有利地用于人类医学。如本文所公开的，本文公开的柠檬酸铁可用于在CKD患者中降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。本文公开的柠檬酸铁也可以有利地用作铁补充剂。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以经口服给予。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在口服剂型中给予。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁在口服片剂剂型中给予。在有些实施方案中，所述片剂是呈囊片(caplet)的形式。
当用于治疗上述疾病和/或病症时，或当用作铁补充剂时，本文公开的柠檬酸铁可以单独给予或使用，或者结合其它药剂一起给予或使用。本文公开的柠檬酸铁也可以单独给予或使用或者结合其它药用活性剂一起给予或使用，所述其它药用活性剂包括具有以下作用的其它药剂：已知在CKD患者中降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。
治疗方法在上文已公开并且包括将柠檬酸铁以范围为210mg-2,520mg的三价铁剂量口服给予所述患者。因此，本文公开的柠檬酸铁可以经口服给予。在各种不同的方面，本文公开的柠檬酸铁可以在包含1克柠檬酸铁且三价铁的剂量为约210mg的口服片剂剂型中给予。
本文公开的柠檬酸铁用于增强从肠内腔吸收铁及在吸收后增强/维持铁的贮存。相信铁的吸收和贮存增强可能由于向CKD患者给予的柠檬酸铁中存在的柠檬酸盐所致。尽管不希望受任何理论的束缚，但是一些研究已经表明铁结合柠檬酸盐(柠檬酸的共轭碱)一起给药起到显著地增加(例如，数倍于)从膳食来源吸收的铁量(参见例如，Ballot等人,Br.J.Nutr.(1987)57,331-343；Gillooly等人,Br.J.Nutr.(1983)49,331-342；Zhang等人,Eur.J.Nutr.(2007)46,95-102；和Salovaara等人,J.Agric.Food Chem.(2002)50,6233-6238)。
可以给予本文公开的柠檬酸铁，在有些实施方案中每天一次，在有些实施方案中每天两次，在有些实施方案中每天三次，和在有些实施方案中每天超过两次。在各种不同的方面，所述柠檬酸铁可以以日剂量的形式给予，该日剂量可以在一天内分成几次给予。举例来说，柠檬酸铁的单个日剂量可以是6克，并且这6克可以在这一天内分成好几个等份，使得2克在早上服用，2克在下午服用，最后2克在晚上服用，一天共计6克。
本文公开的柠檬酸铁能够用于在CKD患者中降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求，同时也降低了与口服铁补充剂(例如含有亚铁的补充剂)和/或静脉内铁剂补充剂的已知形式相关的不良药物作用。
药物组合物和铁补充剂
本文公开的是含有柠檬酸铁的药物组合物，其包含本文公开的柠檬酸铁制品和粘合剂。在有些实施方案中，所述药物组合物可以作为铁补充剂提供给CKD患者。在有些实施方案中，所述药物组合物可以作为磷酸盐结合剂提供给CKD患者和/或以在CKD患者中降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。在各种不同的实施方案中，所述药物组合物满足了某些溶出、压片和/或崩解标准。在各种不同的方面，所述药物组合物可包括作为活性成分的柠檬酸铁和粘合剂。所述药物组合物还可包括润滑剂和/或崩解剂(在有些实施方案中，其可以与粘合剂相同)。在有些实施方案中，所述药物组合物是口服片剂剂型。
本公开提供的药物组合物和口服片剂剂型的某些实施方案在PCT公布号WO 2011/011541中被公开。然而，其它的实施方案对于本公开是独特的。
口服片剂剂型和口服铁补充剂
在一个方面，所述药物组合物是包括柠檬酸铁和粘合剂的片剂。如本文所用的，“片剂”是例如用压片机通过压片压力生产的产品。在其它的实施方案中，所述片剂可包括柠檬酸铁、粘合剂、润滑剂和崩解剂。在有些实施方案中，单个片剂包含1克的柠檬酸铁，其中三价铁剂量为210mg。在有些实施方案中，所述片剂能够在CKD患者中用于降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。在有些实施方案中，所述片剂能够作为口服铁补充剂给予CKD患者。
在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂可以表征为片剂和/或口服铁补充剂中存在的柠檬酸铁的高载药量，其值为该制剂的大于大约65％(重量)、该制剂的大于大约70％(重量)、该制剂的大于大约75％(重量)、该制剂的大于大约80％(重量)、该制剂的大于大约85％(重量)、该制剂的大于大约90％(重量)和高达该制剂的大约92％。中间值，例如大约80％(重量)柠檬酸铁、大约85％(重量)柠檬酸铁和大约90％(重量)柠檬酸铁，也可以用于柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂。以这些高负载的重量百分比生产的片剂和/或口服铁补充剂的特征受到诸多变量的控制，例如粘合剂、粘合剂量、崩解剂、崩解剂量、所使用的制药方法(例如，造粒法、直接压片法)、压片参数，等等。因此，如果制备片剂和/或口服铁补充剂并且它具有轻量的分层或脱盖，那么通过改变上述变量中的一种或多种，分层或脱盖可被纠正。
在各种不同的实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂含有一种或多种组分，其中选自一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂和一种或多种崩解剂。
粘合剂可以是本领域已知的任何粘合剂。粘合剂的实例可包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶(guar gum)、阿拉伯胶(acacia gum)、黄原胶、卡波普(carbolpol)、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糊精、PVP/VA、聚维酮、微晶纤维素、淀粉、部分或完全预胶化淀粉和甲基纤维素中的一种或多种。所述麦芽糊精、PVP/VA和甲基纤维素当用在柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂中时起到速释粘合剂的功能。
还应该理解，多种粘合剂的组合可以用于控制和改变粘合剂的效果。例如，粘合剂体系可以由羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)加或不加微晶纤维素制成。羟丙基纤维素和聚维酮中的一种或两种可以用预胶化淀粉替代。
在各种不同的方面，所述片剂和/或口服铁补充剂可包括润滑剂。对于柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂，作为润滑剂的一个实例，可以使用硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠及其组合。其它合适的润滑剂包括聚乙二醇(分子量超过3350)、十二烷基硫酸钠、滑石粉、矿物油、亮氨酸和泊洛沙姆(poloxamer)中的一种或多种。
在各种不同的方面，所述片剂和/或口服铁补充剂可包括崩解剂。所述崩解剂可包括在片剂和/或口服铁补充剂中。所述崩解剂可与粘合剂相同或不同。作为一个例子但不限于，微晶纤维素具有粘合剂和崩解剂两种特性，因此微晶纤维素在片剂和/或口服铁补充剂中能够用作唯一的粘合剂/崩解剂。其它合适崩解剂的实例包括交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和淀粉。
所述粘合剂可以以范围为大约4.5％(重量)至大约30％(重量)的量存在于片剂和/或口服铁补充剂。所述崩解剂可以以范围为大约1.5％(重量)至大约15％(重量)的量存在于片剂和/或口服铁补充剂。在各种不同的实施方案中，一些非淀粉类崩解剂通常以较低的重量百分比使用，例如低至0.25％，因此片剂和/或口服铁补充剂中存在的崩解剂在有些情况下可以低至0.25％。
所述润滑剂可以以范围为大约0.5％(重量)至大约3％(重量)的量存在于片剂和/或口服铁补充剂中。还应该理解，一些组分，例如微晶纤维素，可以起到具有崩解剂和粘合剂两种特性的功能。
各个片剂和/或口服铁补充剂的重量可取决于所生产的最终剂量；例如，125mg、250mg、500mg、667mg、750mg和1,000mg的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂包含1克的柠檬酸铁并因此三价铁的剂量为210mg。
在各种不同的实施方案中，片剂和/或口服铁补充剂采用欧巴代悬浮或等同方法在有孔包衣锅(perforated pan coater)中包衣至增重大约2％至5％。硬脂酸钙和欧巴代紫色(Opadry purple)可以分别用不同的润滑剂或包衣体系替代或与其一起使用。
在其它的变体中，所述片剂和/或口服铁补充剂的含水量可降低。在一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于20％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于19％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于18％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于17％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于16％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于15％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于14％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于13。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于12％。在另一个实施方案中，所述含水量通过LOD％测量，为小于11％。在另一个实施方案中，所述含水量，通过LOD％测量，为小于10％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于9％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于8％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于7％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于6％。在另一个实施方案中，所述片剂的含水量，通过LOD％测量，为小于5％。
LOD(干燥失重)是一种热重分析的水分测定方法。在热重分析过程中，材料的水分包括在加热期间挥发的物质，并因此造成材料失重。除水之外，这可能还包括醇类或分解产物。当采用热重分析测量方法(使用红外、卤光、微波或炉进行干燥)时，在水和其它易挥发组分之间没有区别。
在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含选自以下量的柠檬酸铁：大约1000mg、大约667mg、大约500mg、大约250mg和大约125mg。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含1克(1000mg)的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含1克的柠檬酸铁，其中含有大约210mg的三价铁。
在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含1.3克的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含1.5克的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含1.6克的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含选自以下量的柠檬酸铁：100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1025mg、1050mg、1075mg、1100mg、1125mg、1150mg、1175mg、1200mg、1225mg、1250mg、1275mg、1300mg、1325mg、1350mg、1375mg、1400mg、1425mg、1450mg、1475mg、1500mg、1525mg、1550mg、1575mg、1600mg、1625mg、1650mg、1675mg、1700mg、1725mg、1750mg、1775mg、1800mg、1825mg、1850mg、1875mg、1900mg、1925mg、1950mg、1975mg和2000mg。
在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含介于大约65wt％和92wt％之间的柠檬酸铁；介于大约4.5wt％和30wt％之间的粘合剂；和介于0.5wt％和3wt％之间的润滑剂。在有些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠中的一种或多种。
在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含65％(重量)至92％(重量)的柠檬酸铁和4.5％(重量)至30％(重量)的粘合剂，其中所述片剂的平均表面积与质量之比等于或大于1m2/克，和其中所述片剂的LOD％水为小于20％水w/w。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂的平均表面积与质量之比可以等于或大于5m2/克。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂的平均表面积与质量之比等于或大于10m2/克。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含至少70％重量的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含至少80％重量的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含至少90％重量的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述粘合剂包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、海藻酸、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄原胶、卡波普(carbolpol)、纤维素胶(羧甲基纤维素)、乙基纤维素、麦芽糊精、PVP/VA、聚维酮、微晶纤维素、淀粉(部分或完全预胶化淀粉)和甲基纤维素中的一种或多种。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂的LOD％水为小于15％水w/w。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂的LOD％水为小于10％水w/w。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂还包含选自以下的崩解剂：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和淀粉中的一种或多种。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂还包含选自以下的润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠中的一种或多种。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含介于0.5％和3％之间的润滑剂。在有些实施方案中，所述粘合剂包含预胶化淀粉。在有些实施方案中，所述润滑剂包含硬脂酸钙和硬脂酰富马酸钠。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂中的至少80％柠檬酸铁在小于或等于60分钟的时间内溶解，根据试验方法USP<711>来衡量。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含大约1000mg的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含大约667mg的柠檬酸铁。在有些实施方案中，所述片剂和/或口服铁补充剂包含大约500mg的柠檬酸铁。
表7提供根据本公开的一个实施方案所述的柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表7.柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方
*-纯净水在制造过程中在干燥阶段期间被除去
表8提供根据本公开的一个实施方案所述的柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表8:
(1)-使用硬脂酸钙或硬脂酰富马酸钠作为润滑剂
*-纯净水被除去。
表9提供根据本公开的一个实施方案所述的柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表9:
| 原料描述 | 目标值kg/批 | ％w/w个体 |
| 柠檬酸铁 | 14.89 | 87.6 |
| 预胶化淀粉 | 1.7 | 10.0 |
| 硬脂酸钙(1) | 0.406 | 2.4 |
| 纯净水 | 15.30 | N/A |
| 素片合计 | 17.00 | 100.0 |
| 欧巴代紫色 | 0.51 | 15.0 |
| 纯净水 | 2.89 | 85.0 |
| 包衣片合计 | 17.5 | 100.0 |
表10提供根据本公开的一个实施方案所述的柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表10:
*-纯净水被除去。
表11提供根据本公开的一个实施方案所述的柠檬酸铁片剂和/或口服铁补充剂的配方：
表11:
| 原料 | 重量mg±10％ |
| 柠檬酸铁 | 1500 |
| 淀粉 | 150 |
| 微晶纤维素 | 0 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 0 |
| 硬脂酸钙 | 16 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 0 |
| 纯净水 | N/A* |
| 素片合计–mg | 1666 |
| 薄膜包衣材料 | 50 |
| 纯净水 | N/A* |
| 包衣片合计–mg | 1766 |
*-纯净水被除去。
剂量
本文公开的片剂和/或口服铁补充剂可以制成适应柠檬酸铁的多种剂量。个体片剂和/或口服铁补充剂的重量可取决于所生产的最终剂量；例如，125mg、250mg、500mg、667mg、750mg和1,000mg的柠檬酸铁/片。在各种不同的方面，所述柠檬酸铁在包含1克含有大约210mg三价铁的柠檬酸铁的片剂剂型中提供。片剂和/或口服铁补充剂的给药数量可以做调整以符合待给予的柠檬酸铁的所需量。例如，CKD患者被指导服用在一个剂量中每天4克柠檬酸铁，该CKD患者可服用4个片剂和/或口服铁补充剂，每一个包含1克的柠檬酸铁；或者可服用8个片剂和/或口服铁补充剂，每一个包含500mg的柠檬酸铁。
在有些实施方案中，向CKD患者给予的柠檬酸铁的日剂量可以为1克-18克，按三价铁的剂量范围为210mg-3,780mg。在有些实施方案中，给予包含1克柠檬酸铁的一个或多个片剂，每一个片剂的三价铁剂量为210mg，以在CKD患者中降低和/或控制血清磷水平、增加血清碳酸氢盐水平、改善一种或多种铁贮存参数(例如，增加血清铁蛋白水平、增加转铁蛋白饱和度(TSAT)、增加血红蛋白浓度)、增加铁吸收、维持铁贮存、治疗铁缺乏症、治疗贫血症、降低对静脉内铁剂的需求和/或降低对红细胞生成刺激剂(ESA)的需求。
在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天1个片剂的日剂量给予，所述片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为1克柠檬酸铁和210mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天2个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为2克柠檬酸铁和420mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天3个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为3克柠檬酸铁和630mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天4个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为4克柠檬酸铁和840mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天5个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为5克柠檬酸铁和1,050mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天6个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为6克柠檬酸铁和1,260mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天7个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为7克柠檬酸铁和1,470mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天8个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为8克柠檬酸铁和1,680mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天9个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为9克柠檬酸铁和1,890mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天10个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为10克柠檬酸铁和2,100mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天11个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为11克柠檬酸铁和2,310mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天12个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为12克柠檬酸铁和2,520mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天13个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为13克柠檬酸铁和2,730mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天14个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为14克柠檬酸铁和2,940mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天15个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为15克柠檬酸铁和3,150mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天16个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为16克柠檬酸铁和3,360mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天17个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为17克柠檬酸铁和3,570mg三价铁。在有些实施方案中，所述柠檬酸铁以每天18个片剂的日剂量给予，每一个片剂包含1克含有210mg三价铁的柠檬酸铁，总日剂量为18克柠檬酸铁和3,780mg三价铁。
具体实施方式
以下实施例详细说明了本文公开的柠檬酸铁的应用。对技术人员本领域来说显而易见的是，对材料和方法二者的许多修改可以在不偏离本公开的范围的情况下予以实施。
实施例1
A在正在接受透析的终末期肾病(ESRD)患者中作为磷酸盐结合剂的柠檬酸铁的三个周期、58周试验
本试验的主要目的如下：
1.为了确定多达十二(12)个囊片/天的KRX-0502(柠檬酸铁)在接受血液透析或腹膜透析的终末期肾病患者中历经52周的长期安全性。
2.为了确定KRX-0502(柠檬酸铁)在四周、随机化、开放标签、安慰剂对照疗效评估期中的疗效。
研究理由
临床前试验已经证明柠檬酸铁降低正在接受一周三次血液透析的ESRD患者的血清磷水平的能力。这些试验使用了大约12g/天的柠檬酸铁持续四周的最大量。
本临床试验确定了当在安全性评估期(持续52周)中与活性剂对照相比和在随机化、开放标签、安慰剂对照四周疗效评估期中与安慰剂相比时，柠檬酸铁在56周治疗期内在控制和处理血清磷水平中的长期安全性。
研究设计
本试验为三个周期、多中心、安全性和疗效临床试验。第一个周期是两周洗脱(洗脱期)，第二个周期是52周随机化、开放标签、活性剂对照安全性评估(安全性评估期)，第三个周期是四周、随机化、开放标签、安慰剂对照疗效评估(疗效评估期)，在安全性评估期的期间，仅在用柠檬酸铁治疗的随机化患者中进行。
1期(洗脱期)。患者洗脱他们目前的磷酸盐结合剂多达大约两周。只有在洗脱期的期间达到血清磷≥6.0mg/dL的患者才移到安全性评估期。在洗脱期间没有达到血清磷≥6.0mg/dL的患者为筛选失败。
2期(安全性评估期)。在洗脱后，患者按2:1随机分到柠檬酸铁组或醋酸钙、司维拉姆碳酸盐或醋酸钙和司维拉姆碳酸盐的任何组合的活性剂对照组，由PI和/或患者决定。柠檬酸铁和活性剂对照药物均由赞助方提供。患者按照他们的随机化分配在52周内进行安全性评估。如果患者是≥80％依从服用12个囊片/天的柠檬酸铁或12粒丸剂/天的醋酸钙和/或司维拉姆碳酸盐至少连续2次访视但血清磷>8.0mg/dL，那么该患者被认为是治疗失败并停止研究药物但继续完成所有试验访视。柠檬酸铁或活性剂对照药物停止，该患者返回到他们最初的肾病专科医生照顾，但继续跟踪所有试验访视和结果。
3期(疗效评估期)。在安全性评估期后，那些随机用柠檬酸铁治疗的患者进入四周、随机化、开放标签、安慰剂对照疗效评估期。进入疗效评估期的患者按1:1重新随机分配到用柠檬酸铁或安慰剂治疗。
在洗脱期期间或在随机化访视(Randomization Visit)时，营养师向患者提供富含维生素D的食物的研究供应清单，并且教导患者在整个试验中尽可能保持他们的饮食始终如一的是富含维生素D的食物。在疗效评估期开始之前的30天以内，营养师与患者一起再次审核富含维生素D的食物清单并提醒患者设法保持他们的饮食始终如一的是富含维生素D的食物直到试验结束为止，如果可能的话。在疗效评估期的期间，营养师采用盲法向柠檬酸铁或安慰剂分配。
为了评估安全性和疗效，在整个研究中进行了多次实验室测量。所给予的剂量和具体静脉内铁制剂(必要时)是由PI决定。不允许使用口服铁疗法。含钙药物如果在食物摄入的两个小时以内服用不被允许(含钙药物在食物摄入之前或之后两个小时或更长时间或者在睡觉时为了升高血清钙的目的则被允许使用)。不允许使用维生素C补充剂。允许患者每天服用包括少量维生素C的水溶性维生素(例如，善存(Centrum)、Nephrocaps、Renaphro)，但是教导那些患者要在食物摄入之前或之后两个小时或更长时间或者在睡觉时才准服用它们。如果铁蛋白水平>1000微克/L或TSAT>30％，不允许使用静脉内铁剂疗法。如果在这些参数以外接受静脉内铁剂被认为在患者的最大利益之中，则向临床协作中心(CCC)咨询，并且当被批准和记录时，不被临床协作中心(CCC)认为是协议例外。
研究持续期间
本试验的持续期间是大约18到24个月，其中大约六到八个月分配给患者筛选、洗脱期和随机化，12个月分配给安全性评估期，和一(1)个月分配给疗效评估期。
研究人群
以下ESRD患者符合条件报名：在筛选访视(访视0)之前正在接受一周三次血液透析或正在接受腹膜透析持续至少三个月，目前正在服用≥3粒和≤18粒丸剂/天的醋酸钙、碳酸钙、碳酸镧和/或司维拉姆(碳酸盐或盐酸盐或司维拉姆粉末(相当于司维拉姆片剂))或任何起到磷酸盐结合剂作用的其它药剂或这些药剂的任何组合。可以预料在美国有大约20到40个中心和在以色列有大约5到10个中心。筛选了多达大约775例患者，将大约350例患者随机分到柠檬酸铁组或活性剂对照组。询问了大约25到50个地点中的每一个以随机分配不超过大约35例患者。
纳入标准:
·男性或未怀孕、未哺乳的女性
·年龄≥18岁
·在筛选访视(访视0)之前至少前三个月，正在接受一周三次血液透析或正在接受腹膜透析
·在筛选访视(访视0)时，血清磷水平≥2.5mg/dL和≤8.0mg/dL
·在洗脱期(访视2或3)的期间，血清磷≥6.0mg/dL
·服用3至18粒丸剂/天的醋酸钙、碳酸钙、碳酸镧和/或司维拉姆(碳酸盐或盐酸盐或等同的司维拉姆粉末)或任何起到磷酸盐结合剂作用的其它药剂或这些药剂的任何组合，由患者在筛选访视(访视0)时报告
·在筛选访视(访视0)时，血清铁蛋白<1000微克/L和TSAT<50％
·愿意中断目前的磷酸盐结合剂并愿意随机分到柠檬酸铁组或活性剂对照组
·自愿且能够签署知情同意书
·预期寿命>1年
排除标准:
·在筛选访视(访视0)之前六个月以内做了甲状旁腺切除术
·活动性有症状的胃肠出血或炎症性肠疾病
·在筛选访视(访视0)之前3个月以内，在每月三次实验室测量(在透析单位常规做的)的全部测量中记录有血清磷水平≥10.0mg/dL
·最近五年内有恶性肿瘤病史(经治疗的宫颈癌或非黑素瘤性皮肤癌如果经CCC批准可被允许)
·绝对需要口服铁疗法
·绝对需要维生素C(复合维生素[Nephrocaps,Renaphro等]被允许)
·绝对需要用餐时含有钙、镁或铝的药物
·不耐受口服含铁产品
·不耐受口服给予的醋酸钙和司维拉姆碳酸盐
研究药物
KRX-0502(柠檬酸铁)是在本研究中被调查的药物。该药物作为囊片给予，每一个囊片包含1克(1,000mg)含有大约210mg三价铁的柠檬酸铁。
研究药物给药
血清磷的靶目标是3.5到5.5mg/dL。
柠檬酸铁、活性剂对照和安慰剂都被认为是研究药物。在洗脱期后，血清磷水平≥6.0mg/dL的合格患者以2:1的比例随机分到柠檬酸铁组或活性剂对照组。对于随机分到柠檬酸铁组的患者，开始剂量为6粒囊片/天。对于随机分到活性剂对照组的患者，磷酸盐结合剂的开始剂量为正好在洗脱期开始之前给予的最后剂量(如果患者仍保留同一种磷酸盐结合剂)，或由PI决定，按包装插页说明书指导进行，如果患者改变结合剂的话。然而，对于磷酸盐结合剂之前的剂量超过了12粒丸剂/天的患者，如果被随机分到活性剂对照组，活性剂对照药物的开始剂量是由PI决定，但不要超过12粒丸剂/天。在试验的持续期间，使用醋酸钙667mg胶囊剂和司维拉姆碳酸盐800mg片剂并且均由Keryx Biopharmaceuticals,Inc.(Keryx)供应。
血清磷和钙在访视5(第1周)时和在访视4(随机化访视)后前12周期间每两周和在安全性评估期的休息时每个月做检查。在疗效评估期的期间，血清磷和钙每周获取。这些值指导研究药物的给药。使用研究药物的同时，其它磷酸盐结合剂的使用不被许可。柠檬酸铁的剂量调整由滴定时间表指导。在整个52周安全性评估期，醋酸钙和司维拉姆碳酸盐的滴定根据这些药剂的现行包装插页说明书来进行和/或由该地点PI决定。
患者在吃完正餐或点心时或1小时以内经口服服用研究药物。如果自患者吃完正餐或点心起时间过去了超过1个小时，告诉他们不要服用研究药物。在每个地点的PI或设计者将研究药物分配给患者并告诉患者如何用药。人们应该认识到，一些患者需要在给定的一天因吃点心或漏吃正餐所致的丸剂的不同分布。如果患者接受了用餐时在任何分布中按协议所需要的每天丸剂的总数，这不需要经过CCC批准(例如，在开始剂量为柠檬酸铁6g/天的患者可以吃早餐时服用1粒囊片、吃点心时1粒、吃午餐时2粒和吃晚餐时2粒)。
实验室评估
对于进行血液透析的患者，血样在该周的第二或第三个透析期的透析前获取，如果可能的话。对于在星期一、星期三或星期五透析的正在接受血液透析的患者，所有血样都在星期三或星期五时透析前抽取，如果可能的话。对于在星期二、星期四或星期六透析的患者，所有血样都在星期四或星期六时透析前抽取，如果可能的话。在以色列各采集地点，这些采集方法被允许不相同。从各患者采集的用于试验相关分析的血液总量是每次访视大约15ml。
对于正在接受腹膜透析的患者，按照研究协议，血样或在透析单位或在诊所采集。
血清磷和钙如下进行：在筛选(访视0)时；每周在洗脱期的期间在访视1之后(第2周)；在访视4(随机化访视)时；在52周安全性评估期的访视5(第1周)、6(第2周)、7(第4周)、8(第6周)、9(第8周)、10(第10周)、11(第12周)、12(第16周)、13(第20周)、14(第24周)、15(第28周)、16(第32周)、17(第36周)、18(第40周)、19(第44周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在疗效评估期的访视22(第53周)、23(第54周)、24(第55周)和25(第56周)时。
完全血计数(CBC)(白细胞[WBC]计数、白细胞类型[WBC分类]、红细胞[RBC]计数、红细胞比容[HCT]、血红蛋白[Hgb]、红细胞指数、血小板[凝血细胞]计数)如下进行：在随机化访视(访视4)时；在52周安全性评估期的访视11(第12周)、14(第24周)、17(第36周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在疗效评估期的访视25(第56周)时。
完全化学概况分析(Complete Chemistry Profile)(钠、钾、氯离子、血液尿素氮(BUN)、肌酸酐、葡萄糖[随机]、天冬氨酸转氨酸[AST]、丙氨酸转氨酸[ALT]、碱性磷酸盐[ALP]、总胆红素、总蛋白、白蛋白和调节白蛋白的钙)如下进行：在随机化访视(访视4)时；在52周安全性评估期的访视11(第12周)、14(第24周)、17(第36周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在疗效评估期的访视25(第56周)时。
铁研究包括血清铁、铁蛋白、TSAT和总铁结合能力如下进行：在筛选(访视0)时；在随机化访视(访视4)时；在52周安全性评估期的访视7(第4周)、9(第8周)、11(第12周)、12(第16周)、13(第20周)、14(第24周)、15(第28周)、16(第32周)、17(第36周)、18(第40周)、19(第44周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在疗效评估期的访视25(第56周)时。
完整甲状旁腺激素(iPTH)水平如下进行：在随机化访视(访视4)时；在安全性评估期的期间在访视11(第12周)、17(第36周)和21(第52周)时；和在疗效评估期的访视25(第56周)时。
血清维生素(25-二羟基-维生素D3、维生素A、维生素B-12、维生素E、维生素K和叶酸)如下进行：在随机化访视(访视4)时；和在安全性评估期的期间在访视11(第12周)、17(第36周)和21(第52周)时。
脂质概况分析(lipid profile)(总胆固醇、低密度脂蛋白[LDL]、高密度脂蛋白[HDL]和甘油三酯)如下进行：在随机化访视(访视4)时；在安全性评估期的期间在访视11(第12周)、17(第36周)和21(第52周)时。
血清铝如下进行：在随机化访视(访视4)时和在访视21(第52周)。
血清碳酸氢盐如下进行：在地方实验室和在随机化访视(访视4)时；在安全性评估期的期间在访视11(第12周)、14(第24周)、17(第36周)、20(第48周)和21(第52周)时；和在疗效评估期的访视25(第56周)时。
除了在地方采集和测量的血清碳酸氢盐以外，所有实验室项目都由SpectraClinical Research,Rockleigh,NJ,USA完成。
统计学考虑：疗效
除非另有说明，否则所有假设都在0.05的双侧显著性水平上检验，该95％置信区间是双侧的。所有分析都采用SAS Version 9进行。
在数据库锁定之前，详细的统计学分析计划(Statistical Analysis Plan,SAP)要完成并置于文档上。数据分析计划(Data Analysis Plan)含有比以下描述的统计学分析中使用的方法更加全面的解释。数据分析计划也含有进行分析所用的规则和数据处理规范，并且该程序用于说明缺失数据。
总结制表展示观察数、平均值、标准偏差、中值、最小值、最大值和连续变量的适当百分位，及分类数据的分类数目和百分比。适当的时候，总结给出了治疗臂和总体的数据。这些数据列表包括所有可利用的疗效数据和安全性数据。
疗效分析基于全分析(FA)人群，该FA人群由服用至少一个剂量的研究药物并提供基线和至少一个基线后疗效评估的所有患者组成。安全性分析基于安全性人群，安全性人群由服用至少一个剂量的研究药物的所有患者组成。
有两种独特的和区别性的基线评估。安全性评估期的基线是随机化访视(访视4)并定义为“第0周基线(Week-0-baseline)”。疗效评估期的基线是安全性评估期的最后一次访视(访视21，第52周)并定义为“研究基线(study-baseline)”。
本试验的主要疗效结果是柠檬酸铁vs.安慰剂对从研究基线(访视21，第52周)到疗效评估期结束(访视25，第56周)的血清磷变化的影响。主要的疗效变量通过用治疗作为固定效应和研究基线作为协变量的ANCOVA模型进行分析。估计治疗间差异并给出该差异的双侧95％置信区间。
本试验的次要终点包括以下终点：
1.在第52周时铁蛋白基线的变化
与基线(访视4)相比，在第52周时铁蛋白基线的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。使用MMRM方法进行灵敏度分析。
2.在第52周时TSAT基线的变化
与基线(访视4)相比，在第52周时TSAT基线的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。使用MMRM方法进行灵敏度分析。
3.在52周内静脉内铁剂的累积使用量
从随机化到第52周的累积静脉内铁剂摄入量在治疗组之间进行比较。这个变量使用ANCOVA方法像主要的疗效变量一样进行类似分析。对于所有以上比较将给出治疗差异的双侧95％置信区间。
4.在52周内EPO(ESA)的累积使用量
从随机化到第52周给予的累积EPO(ESA)在治疗组之间进行比较。这个变量使用ANCOVA方法像主要的疗效变量一样进行类似分析。对于所有以上比较将给出治疗差异的双侧95％置信区间。
在血清磷、磷乘以钙之积中和在血清钙中，在第12周(访视11)相对于访视-4基线的变化，对在柠檬酸铁和所有活性剂对照结合剂之间的治疗差异以及在柠檬酸铁和作为单个药剂的司维拉姆碳酸盐之间的治疗差异进行分析。这些变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和访视-4基线(协变量)。使用MMRM方法进行分析作为灵敏度分析。获取治疗效应的最小平方平均估计以及治疗效应的双侧95％置信区间(CI)。如果治疗差异的双侧95％置信区间的下边界是在对照的最小平方平均值的20％以内，非劣效性(Non-inferiority)将请求被保护。
5.达到磷目标的患者百分比
1).在第12、24、36、48、52和56周达到磷目标(≤5.5mg/dL)的患者百分比—这些变量将通过χ2检验(chi-square test)进行分析。估计在治疗之间百分比的差异，采用不伴有连续性校正的正态大约法计算各差异的双侧95％置信区间。
2).对于在四周疗效评估期的期间仍保留在研究药物上的患者，在第56周达到磷目标(≤5.5mg/dL)的患者百分比—这些变量将通过χ2检验进行分析。估计在治疗之间百分比的差异，采用不伴有连续性校正的正态大约法计算各差异的双侧95％置信区间。
3).在四周疗效评估期的期间，在任何时间获得血清磷≥9.0mg/dL的患者百分比—这些变量将通过χ2检验进行分析。估计在治疗之间百分比的差异，采用不伴有连续性校正的正态大约法计算各差异的双侧95％置信区间。
6.血清磷浓度的变化
1).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在血清磷浓度中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
7.在其它实验室测量中的变化
1).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在血清钙浓度中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
2).与基线(访视4)相比，在第12、24、36和48周，在铁蛋白和TSAT中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
3).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在血清铁和TIBC中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
4).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在Ca x P之积中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
5).与基线(访视4)相比，在第12、36、52和56周，在iPTH中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
6).与基线(访视4)相比，在第12、36和52周，在血清25-二羟基-维生素D3、维生素A、维生素B-12、维生素E、维生素K和叶酸中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
7).与基线(访视4)相比，在第12、36和52周，在血清碳酸氢盐浓度中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
8).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在静脉内铁剂摄入量中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
9).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在给予的EPO(ESA)使用中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
10).与基线(访视4)相比，在第12、24、36、48和52周，在使用维生素D补充剂(及其类似物)和Sensipar(西那卡塞特(cinacalcet))中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
11).与基线(访视4)相比，在第12、36和52周，在LDL、HDL和甘油三酯中的变化。这个变量采用LOCF方法进行分析。使用ANCOVA。该模型包括治疗(固定效应)和基线(协变量)。
统计学考虑：安全性
通过记录并监测不良事件、同时使用的药物、身体检查和按治疗分配(treatmentassignment)的序贯血液来评估安全性。不良事件率概括为总体和按器官系统分类、优选的项目(preferred term)、严重程度和按治疗分配怀疑与研究药物的关系。AEs概括为用治疗分配分开的洗脱期、安全性评估期和疗效评估期。实验室参数相对于基线随时间的变化按治疗分配进行总结。
统计学考虑：效力
在安全性评估期的期间，大约434例患者以2:1的比例随机分到柠檬酸铁(大约288例患者)或活性剂对照(大约146例患者)进行治疗。这个样本大小提供至少90％效力以检测在5％显著性水平上柠檬酸铁和安慰剂之间的治疗差异，假定治疗差异是1.2，普通的标准偏差是2。
结果
在第12周，在血清磷、磷乘以钙之积和血清钙相对于研究基线的变化方面，在柠檬酸铁和作为单个药剂的司维拉姆碳酸盐之间的治疗差异(ANCOVA方法)、全分析人群(FullAnalysis Population)的总结––见表12：
表12:
注释：[1].LS平均治疗差异和在血清磷、Ca x P和Ca中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第0天基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
在第12、24、36、48和52周的平均血清磷值和相对于通过治疗的研究基线的变化(ANCOVA方法)、全分析人群的总结––见表13：
表13:
注释：[1].LS平均治疗差异和在铁蛋白中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第0天基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
平均血清磷值和相对于通过治疗的第52周基线和在疗效评估期期间的访视的变化(ANCOVA方法)、全分析人群的总结––见表14：
表14:
注释：[1].LS平均治疗差异和在血清磷中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第52周基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(安慰剂)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
在第12、24、36、48和52周的平均铁蛋白和相对于通过治疗的研究基线的变化(ANCOVA方法)、全分析人群的总结––见表15：
表15:
注释：[1].LS平均治疗差异和在铁蛋白中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第0天基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
在第12、24、36、48和52周的平均TSAT和相对于通过治疗的研究基线的变化(ANCOVA方法)、全分析人群的总结––见表16：
表16:
注释：[1].LS平均治疗差异和在铁蛋白中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第0天基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
第12、24、36、48和52周的平均血红蛋白和相对于通过治疗的研究基线的变化(ANCOVA方法)、全分析人群的总结––见表17：
表17:
注释：[1].LS平均治疗差异和在铁蛋白中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第0天基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
在第12、24、36、48和52周的平均血清碳酸氢盐浓度和相对于通过治疗的研究基线的变化(ANCOVA方法)、全分析人群的总结––见表18：
表18:
注释：[1].LS平均治疗差异和在铁蛋白中变化的p-值通过用治疗作为固定效应和第0天基线作为协变量的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。仅包括对于感兴趣参数具有基线和基线后观察二者的受试者。
通过治疗到第52周的累积静脉内铁剂摄入量、全分析人群、处理重叠剂量(Overlapping Doses)的方法1的总结––见表19：
表19:
注释：[1].LS平均治疗差异和针对累积静脉内铁剂摄入量的p-值通过用治疗作为固定效应的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。
注释：[2].到第52周基于累积静脉内铁剂摄入量的平均每日静脉内铁剂摄入量计算为把总的累积静脉内铁剂摄入量除以在研究药物上的总天数。
注释：[3].处理重叠剂量的方法1如下：对于重叠剂量将基于仅包括在安全性评估期的期间在研究药物上的时间周期的剂量的天数进行按比例分配。
注释：[4].在基本假设不满足ANCOVA的情况下，采用Wilcoxon秩和检验(WilcoxonRank Sum Test)计算p-值并去掉CI和LS平均值。
通过治疗到第52周给予的累积EPO(ESA)、全分析人群、处理重叠剂量的方法1的总结––见表20：
表20:
注释：[1].LS平均治疗差异和针对累积EPO(ESA)摄入量的p-值通过用治疗作为固定效应的ANCOVA模型来创建。治疗间的差异计算为LS平均值(KRX-0502)-LS平均值(对照)。
注释：[2].到第52周基于累积EPO(ESA)摄入量的平均每日静脉内铁剂摄入量计算为把总的累积EPO(ESA)摄入量除以在研究药物上的总天数。
注释：[3].处理重叠剂量的方法1如下：对于重叠剂量将基于仅包括在安全性评估期的期间在研究药物上的时间周期的剂量的天数进行按比例分配。
注释：[4].在基本假设不满足ANCOVA的情况下，采用Wilcoxon秩和检验计算p-值并去掉CI和LS平均值。
实施例2
KRX-0502(柠檬酸铁)在处理患有III到V期慢性肾脏疾病但没有接受透析的贫血症受试者的血清磷和铁缺乏症中的研究
进行2期、概念验证(proof of concept)、多中心、随机化、安慰剂对照、开放标签临床试验。
本研究持续大约五到七个月，其中大约八到12周分配给受试者筛选，两周给洗脱受试者以将其目前的磷酸盐结合剂(如果服用它们的话)洗脱掉，和12周分配给用研究药物(它或是本文公开的柠檬酸铁或是安慰剂)治疗。对于本实施例的目的，将本文公开的柠檬酸铁称为KRX-0502(柠檬酸铁)。
本研究的目的是为了确定KRX-0502(柠檬酸铁)在处理患有非透析依赖的III到V期慢性肾脏疾病(CKD)的贫血症受试者的血清磷和铁缺乏症中的疗效和安全性。
为了随机分配大约140例受试者，筛选了多达大约200例受试者。合格的受试者以1:1的比例随机分到KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。每个治疗臂有随机分配的大约70例受试者。在两周洗脱期和12周治疗期的期间，退出率大约20％，因此大约110例受试者完成了12周用研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)治疗。完成12周用研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)治疗的受试者有大约55例。
本试验由三个周期组成：筛选期、两周洗脱期和12周治疗期。在大约10到15个地点筛选大约200例受试者需要花大约八到12周。两周洗脱期是仅用于目前服用磷酸盐结合剂的受试者。
本试验招募两种不同类型的患贫血症的III到V期CKD受试者。他们是如下的受试者：1)血清磷≥4.5mg/dL和<6.0mg/dL及低磷酸盐饮食失败但一直尚未开始用任何磷酸盐结合剂(从头(de novo)受试者)并且有贫血症病史记录的受试者；或2)目前服用磷酸盐结合剂以处理其血清磷并且有贫血症病史记录的受试者。从头受试者不进入洗脱期，目前服用磷酸盐结合剂的受试者进入两周洗脱期。洗脱两周后，这些受试者的血清磷≥4.5mg/dL和<6.0mg/dL以便进入12周的治疗期
招募对从头受试者vs.目前服用磷酸盐结合剂的受试者来说不分层次。
研究设计/方法
本试验是由筛选期、两周洗脱期和12周治疗期组成的三周期临床试验。在确定受试者符合报名条件之后，将受试者随机分到KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。受试者以1:1的比例随机分到KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。
目前服用磷酸盐结合剂的受试者进入两周洗脱期，在两周洗脱期完成之后，随机分到KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。未曾服用磷酸盐结合剂的合格受试者立即开始研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)。在这个受试者群组中没有洗脱期。所有受试者的血清磷≥4.5mg/dL以便进入12周治疗期。
在开始用研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)治疗之后，对受试者滴定治疗目的(血清磷介于3.0到4.0mg/dL之间)。如果在12周治疗期的期间，受试者的血清磷≥6.0mg/dL持续至少连续两次访视，那么该受试者被认为是治疗失败，停止研究药物并且离开本研究。
在两周洗脱期和12周治疗期的期间，不允许使用静脉内铁剂和红细胞生成素刺激剂(ESA)。如果在两周洗脱期的期间，受试者的血红蛋白水平(Hgb)<9.0g/dL，那么受试者是筛选失败。如果在12周治疗期的期间，受试者的Hgb<9.0g/dL持续至少连续两次访视，那么该受试者被认为是治疗失败，停止研究药物并且离开本研究。
血清磷、血清钙、血清肌酸酐(用于估计肾小球滤过率)、完整的成纤维细胞生长因子23(FGF23)、完整的甲状旁腺激素(iPTH)和几种血液学参数(铁蛋白、TSAT、不饱和铁结合能力(UIBC)、TIBC、血清铁、红细胞比容(HCT)和Hgb)在筛选时、在洗脱期的期间、在12周治疗期的期间在访视4(第0周)和每周在研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)给药之前进行测定。
在12周治疗期的期间在访视4(第0周)、在访视7(第4周)和访视9(第8周)在研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)给药之前及在12周治疗期结束(访视11，第12周)时，测定尿磷。
本试验的纳入标准如下：
1.男性和未怀孕、非哺乳期的女性；
2.年龄>18岁；
3.为控制血清磷的低磷酸盐饮食失败和：(i)目前正服用磷酸盐结合剂以处理其血清磷并且在筛选时血清磷>2.5mg/dL和<6.0mg/dL，或(ii)未曾服用磷酸盐结合剂并且在筛选时血清磷水平≥4.5mg/dL和<6.0mg/dL的未接受透析的III到V期CKD受试者；
4.有贫血症病史记录；
5.血清铁蛋白<200ng/mL和TSAT 20％；
6.血红蛋白>9.5g/dL和<11.5g/dL；
7.肾小球滤过率(GFR)<60mL/min；
8.如果目前正服用磷酸盐结合剂，愿意中断目前的磷酸盐结合剂、进入洗脱期和被随机分到KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂；和
9.自愿且能够签署知情同意书。
本试验的排除标准如下：
1.在筛选访视(访视0)之前六个月以内做了甲状旁腺切除术；
2.在筛选访视(访视0)之前三个月以内有症状的胃肠出血和炎症性肠疾病；
3.正在透析；
4.在随机化(访视4，第0周)之前60天以内用过静脉内铁剂；
5.在随机化(访视4，第0周)之前60天以内输过血；
6.预期在随机化(访视4，第0周)的三(3)个月以内做肾脏移植或透析开始；
7.除铁缺乏症以外的贫血症原因；
8.血清甲状旁腺激素>1000pg/ml；
9.多药物变态反应病史；
10.最近五年内有恶性肿瘤病史(经治疗的宫颈癌或皮肤癌经批准后被允许)；
11.之前不耐受口服柠檬酸铁；
12.绝对需要口服铁疗法；
13.绝对需要维生素C；但是，复合维生素(即，善存(Centrum)、Nephrocaps、Renaphro等)被允许。
14.绝对需要用餐时含有钙、镁或铝的药物；
15.干扰受试者遵守本研究协议的能力的精神病障碍；
16.计划在本研究期间做手术或住院(在该计划表以外的患者手术被允许)；
17.使受试者不能够或不喜欢完成本研究或将会干扰本研究中的最佳参与或对受试者造成重大风险的任何其它医学病症；
18.在随机化(访视4，第0周)的30天以内接受过任何调查药物；和
19.不能够与研究人员合作或有非依从性历史。
研究药物给药
KRX-0502(柠檬酸铁)作为1克含有大约210mg三价铁的柠檬酸铁囊片向那些随机分到柠檬酸铁的受试者供应。
匹配的安慰剂向那些随机分到安慰剂的受试者供应。
所有受试者以KRX-0502(柠檬酸铁)的固定剂量为每天3粒囊片(大约3克的柠檬酸铁作为大约630mg三价铁)或安慰剂(每天大约3个匹配的囊片)开始研究药物。血清磷的目标水平为3.0到4.0mg/dL。受试者如下滴定：
1.如果血清磷是在目标值(3.0到4.0mg/dL)上，剂量不需要做调整。
2.如果血清磷<3.0mg/dL，KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂的剂量每天减少1粒囊片，受试者的血清磷在七天内复查。
3.如果血清磷>4.0mg/dL，KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂的剂量每天增加1粒囊片，受试者的血清磷在七天内复查。
KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂囊片的每日最大数量为12粒或12g/天的柠檬酸铁。如果在12周治疗期的期间，受试者的血清磷≥6.0mg/dL持续至少连续两次访视，那么该受试者被认为是治疗失败，停止研究药物并且离开本研究。
如果在两周洗脱的期间，受试者的Hgb<9.0g/dL，那么受试者是筛选失败。如果在12周治疗期的期间，受试者的Hgb<9.0g/dL持续至少连续两次访视，那么该受试者被认为是治疗失败，停止研究药物并且离开本研究。
受试者在吃正餐或点心时或在他们吃完正餐或点心的1小时以内经口服服用KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。如果自受试者吃完正餐或点心起时间过去了超过1个小时，告诉他们不要服用KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。
统计学考虑：疗效
在12周后，到治疗结束时，血清磷、铁蛋白和TSAT水平相对于基线的变化是主要终点。
本研究证明了在不接受透析、需要磷酸盐结合剂的患贫血症的III到V期CKD受试者中，KRX-0502(柠檬酸铁)在处理血清磷和铁缺乏症方面从基线(访视4，第0周)到终点(访视11，第12周)在统计学上优于安慰剂。
钙x磷之积、血清钙、估计的肾小球滤过率(eGFR)、尿磷、碳酸氢盐水平、血清铁、UIBC、TIBC、iPTH和完整的成纤维细胞生长因子23(FGF23)从基线(访视4，第0周)到治疗结束(访视11，第12周)的变化也作为次要终点进行了评估。
统计学考虑：样本大小
为了随机分配大约140例受试者，筛选了多达大约200例受试者。合格的受试者以1:1的比例随机分到KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂。每个治疗臂有随机分配的大约70例受试者。在两周洗脱期和12周治疗期的期间，退出率大约20％，因此大约110例受试者完成了12周用研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)治疗。完成12周用研究药物(KRX-0502(柠檬酸铁)或安慰剂)治疗的受试者有大约55例。
在访视11(第12周)，结束时的血清磷在KRX-0502(柠檬酸铁)组中是大约4.3mg/dL且在安慰剂治疗组中是大约4.6mg/dL。普通的标准偏差是大约0.5mg/dL。基于这些参数，本试验具有至少80％效力来检测两组之间的差异(α＝0.05，双侧)。
在访视11(第12周)，结束时的铁蛋白水平在KRX-0502(柠檬酸铁)组中是大约300ng/mL且在安慰剂治疗组中是大约150ng/mL。普通的标准偏差是大约75ng/mL。基于这些参数，本试验具有至少80％效力来检测两组之间的差异(α＝0.05，双侧)。
在访视11(第12周)，结束时的TSAT水平在KRX-0502(柠檬酸铁)组中是大约25％且在安慰剂治疗组中是大约17％。普通的标准偏差是大约5％。基于这些参数，本试验具有至少80％效力来检测两组之间的差异(α＝0.05，双侧)。
最后，应该注意的是，有许多替代方式能实现本文公开的实施方案。因此，本发明的实施方案被认为是说明性的而不是限制性的。此外，权利要求并不限于本文中给出的细节而是涵盖它们的全部范围及其等同方案。
Claims (58)
1.柠檬酸铁在制备用于在非透析慢性肾脏疾病人类患者中治疗缺铁性贫血症的药物中的用途，所述药物包含一个或多个用于口服给予的柠檬酸铁片剂，其中每个片剂包含大约1g柠檬酸铁，且其中每个片剂包含：
(a)大约70％(重量)至92％(重量)的柠檬酸铁，大约4.5％(重量)至30％(重量)的部分或完全预胶化淀粉，和大约0.5％至大约3％(重量)润滑剂；和
(b)包衣，
其中根据试验方法USP<711>来衡量时至少80％柠檬酸铁在小于或等于60分钟的时间内溶解，其中该片剂通过干燥失重(LOD)测得的含水量小于10％；以及
其中所述药物在施用于患者后有效维持或改善至少一种铁贮存参数，即血清铁蛋白水平和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)水平。
2.权利要求1的用途，其中每个片剂包含大约80％(重量)至92％(重量)的柠檬酸铁。
3.权利要求1的用途，其中每个片剂包含大约85％(重量)至92％(重量)的柠檬酸铁。
4.权利要求1的用途，其中每个片剂包含大约90％(重量)至92％(重量)的柠檬酸铁。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中给予所述药物导致所述非透析慢性肾脏疾病人类患者中血红蛋白浓度的上升或维持。
6.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述患者在给予所述药物前的血红蛋白浓度大于9.0g/dL且小于或等于11.5g/dL。
7.权利要求5的用途，其中所述患者在给予所述药物前的血红蛋白浓度大于9.0g/dL且小于或等于11.5g/dL。
8.权利要求1-4中任一项的用途，其中给予所述药物导致平均血红蛋白浓度增加大于0.4g/dL。
9.权利要求6的用途，其中给予所述药物导致平均血红蛋白浓度增加大于0.4g/dL。
10.权利要求7的用途，其中给予所述药物导致平均血红蛋白浓度增加大于0.4g/dL。
11.权利要求1-4中任一项的用途，其中给予所述药物导致血红蛋白浓度平均升高0.4至1g/dL。
12.权利要求6的用途，其中给予所述药物导致血红蛋白浓度平均升高0.4至1g/dL。
13.权利要求7的用途，其中给予所述药物导致血红蛋白浓度平均升高0.4至1g/dL。
14.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物在给予后提供所述患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl和13.0g/dl。
15.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物在给予后提供所述患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L。
16.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物在给予后减少至少一种选自如下的铁缺乏性贫血症状：疲乏、苍白、头晕、脱发、易怒或悲伤、虚弱、呼吸困难、异食癖、焦虑、咽喉痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、昏倒或感到晕眩、抑郁症、用力时呼吸急促、抽搐的肌肉、浅黄色皮肤、麻刺感(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期、缓慢社会发展、舌炎、口角唇炎、凹甲、食欲不振、瘙痒症、普鲁默-文森综合症、不宁腿综合症及其组合。
17.权利要求5的用途，其中所述药物在给予后减少至少一种选自如下的铁缺乏性贫血症状：疲乏、苍白、头晕、脱发、易怒或悲伤、虚弱、呼吸困难、异食癖、焦虑、咽喉痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、昏倒或感到晕眩、抑郁症、用力时呼吸急促、抽搐的肌肉、浅黄色皮肤、麻刺感(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期、缓慢社会发展、舌炎、口角唇炎、凹甲、食欲不振、瘙痒症、普鲁默-文森综合症、不宁腿综合症及其组合。
18.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述患者不接受静脉内铁和/或红细胞生成刺激剂。
19.权利要求5的用途，其中所述患者不接受静脉内铁和/或红细胞生成刺激剂。
20.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述患者在给予所述药物前的血清铁蛋白浓度低于200ng/mL。
21.权利要求5的用途，其中所述患者在给予所述药物前的血清铁蛋白浓度低于200ng/mL。
22.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物包含1至12个柠檬酸铁片剂，其用于每天向患者给予。
23.权利要求5的用途，其中所述药物包含1至12个柠檬酸铁片剂，其用于每天向患者给予。
24.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物在所述患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。
25.权利要求5的用途，其中所述药物在所述患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。
26.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物每天三次在所述患者吃完正餐或点心的1小时以内口服给予。
27.权利要求5的用途，其中所述药物每天三次在所述患者吃完正餐或点心的1小时以内口服给予。
28.权利要求1-4任一项的用途，其中所述润滑剂是硬脂酸钙。
29.权利要求5的用途，其中所述润滑剂是硬脂酸钙。
30.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述柠檬酸铁是包含摩尔比为1:0.69至1:0.87的铁(III)与柠檬酸的络合物。
31.权利要求5的用途，其中所述柠檬酸铁是包含摩尔比为1:0.69至1:0.87的铁(III)与柠檬酸的络合物。
32.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述患者不具有高磷酸盐血症。
33.权利要求5的用途，其中所述患者不具有高磷酸盐血症。
34.根据权利要求1-4中任一项的用途，其中所述药物的施用提供血清铁蛋白水平的增加。
35.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物的施用提供了转铁蛋白饱和度(TSAT)水平的增加。
36.柠檬酸铁在制备用于在非透析慢性肾脏疾病患者中治疗缺铁性贫血症的药物中的用途，所述药物包含一个或多个用于口服给予的柠檬酸铁片剂，其中每个片剂包含：
(a)大约80％至大约90％(重量)柠檬酸铁、大约8％至大约15％(重量)预胶化淀粉和大约1％至大约3％(重量)硬脂酸钙；和
(b)包衣；
其中每个片剂包含大约1g柠檬酸铁；
根据试验方法USP<711>来衡量时片剂中至少80％柠檬酸铁在小于或等于60分钟的时间内溶解，且通过干燥失重(LOD)测量所述片剂的含水量小于10％；以及
其中所述药物在施用于患者后有效维持或改善至少一种铁贮存参数，即血清铁蛋白水平和/或转铁蛋白饱和度(TSAT)水平。
37.权利要求36的用途，其中给予所述药物导致所述非透析慢性肾脏疾病患者血红蛋白浓度的增加或维持。
38.权利要求36或37的用途，其中所述患者在给予所述药物前的血红蛋白浓度大于9.0g/dL且小于或等于11.5g/dL。
39.权利要求38的用途，其中给予所述药物导致平均血红蛋白浓度增加大于0.4g/dL。
40.权利要求38的用途，其中给予所述药物导致血红蛋白浓度平均升高0.4至1g/dL。
41.权利要求36的用途，其中所述药物在给予后提供所述患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：11.0g/dl、11.5g/dl、12.0g/dl和13.0g/dl。
42.权利要求36的用途，其中所述药物在给予后提供所述患者的血红蛋白水平是在或超出选自以下的水平：6.8mmol/L、7.1mmol/L、7.4mmol/L和8.1mmol/L。
43.权利要求36的用途，其中所述药物在给予后减少至少一种选自如下的铁缺乏性贫血症状：疲乏、苍白、头晕、脱发、易怒或悲伤、虚弱、呼吸困难、异食癖、焦虑、咽喉痛、便秘、嗜睡、耳鸣、口腔溃疡、心悸、昏倒或感到晕眩、抑郁症、用力时呼吸急促、抽搐的肌肉、浅黄色皮肤、麻刺感(麻木)或烧灼感、错过月经周期、经量多的月经周期、缓慢社会发展、舌炎、口角唇炎、凹甲、食欲不振、瘙痒症、普鲁默-文森综合症、不宁腿综合症及其组合。
44.权利要求36的用途，其中所述患者不接受静脉内铁和/或红细胞生成刺激剂。
45.权利要求36的用途，其中所述患者在给予所述药物前的血清铁蛋白浓度低于200ng/mL。
46.根据权利要求36所述的用途，其中所述药物的施用提供血清铁蛋白水平的增加。
47.根据权利要求36所述的用途，其中所述药物的施用提供转铁蛋白饱和度(TSAT)水平的增加。
48.权利要求36的用途，其中所述药物包含1至12个柠檬酸铁片剂，其用于每天向患者给予。
49.权利要求36的用途，其中所述药物在所述患者吃完正餐或点心的1小时以内给予。
50.权利要求36的用途，其中所述药物每天三次在所述患者吃完正餐或点心的1小时以内口服给予。
51.权利要求36的用途，其中每个柠檬酸铁片剂通过干燥失重(LOD)测量测得的含水量为5％至9％w/w。
52.权利要求36、37或41-51中任一项的用途，其中所述柠檬酸铁是包含摩尔比为1:0.69至1:0.87的铁(III)与柠檬酸的络合物。
53.权利要求36、37或41-51中任一项的用途，其中所述患者不具有高磷酸盐血症。
54.权利要求38的用途，其中所述患者不具有高磷酸盐血症。
55.权利要求39的用途，其中所述患者不具有高磷酸盐血症。
56.权利要求40的用途，其中所述患者不具有高磷酸盐血症。
57.权利要求1-4、36、37或41-51中任一项的用途，其中用于制备该片剂的所述柠檬酸铁的BET表面积超过16m2/g。
58.权利要求57的用途，其中用于制备该片剂的所述柠檬酸铁的BET表面积为27.99m2/g至32.34m2/g。
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