KR20090094820A - 철(ⅲ)-탄수화물-기재 인산염 흡착제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 철-함유 인산염 흡착제 및 예를 들면 고인산혈증의 치료에 있어서의 이것의 용도에 과한 것이다.
인산염 흡착제, 고인산혈증, 철(III)-산화물 수산화물, 탄수화물, 인산염 결합능
Description
본 발명은 신규한 철-함유 인산염 흡착제, 이것의 제조 방법, 이것의 용도 및 이것을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인은 골 석회화, 세포 구조, 유전 암호 전달, 및 에너지 대사에 매우 중요하다. 많은 유기 및 무기 형태가 존재한다. 인은 거의 모든 음식에 존재하고, 음식물 형태의 인의 GI 흡수가 매우 효율적이다. 인 항상성은 통상적으로 여러 메카니즘(신장 배출, 세포 방출, 호르몬 조절 등)을 통해 유지된다. (GI 흡수, 외래 투여 또는 세포 방출로 인한) 인의 적재량이 신장 배출량 및 조직 흡수량을 초과하면, 고인산혈증이 발병한다.
고인산혈증은 이환율 및 사망률의 현저한 증가와 연관되어 있고, 심각한 합병증, 예를 들면 고칼슘혈증, 비타민 D 생성의 감소, 전이성 석회화를 유발할 수 있다. 고인산혈증은 투석-의존 환자의 심혈관 질환의 발병률의 증가에도 기여하며, 골 질환을 초래할 수 있다.
신장 기능이상 또는 신장 부전증 환자의 70% 이상이 고인산혈증을 보인다. 많은 경우에, 음식물의 인의 섭취를 제한하는 것은, 혈청 인산염 수준을 정상 범위 로 감소시키기에 충분하지 못하고, 경구 인산염 결합제를 섭취할 필요가 있다.
고인산혈증 치료제로서 경구 투여되는 칼슘 및 알루미늄 염이 공지되어 있다. 그러나 장기 안전성과 관련해서 우려가 있다. 전통적인 알루미늄-기재의 인산염 결합제는 알루미늄 흡수로 인한 부작용(골연화증, 뇌병증, 소적혈구성 빈혈)을 나타낸다. 칼슘-함유 인산염 결합제(탄산칼슘 또는 아세트산칼슘)는, 특히 비타민 D 유사체 및 고농도 칼슘 투석액과 함께 투여되면, 전이성 석회화를 악화시킬 수 있다.
제레넥스(Zerenex, 등록상표)로서 공지된 철-기재의 철 시트르산염 인산염 결합제가 US 6,903,235B에 기술되어 있다. 제레넥스는 인과 결합하여 비-흡착성 착물을 형성할 수 있는 경구 무기 철-기재의 화합물이다. 이러한 제품은 가용성이기 때문에, 이것의 장기 투여는, 상기에서 언급된 바와 같은 안전성 문제일 수도 있는 위장관 내의 철 농도의 증가를 초래할 수 있다.
레나겔(Renagel, 등록상표)이라는 상표명으로서 젠자임(Genzyme)에 의해 상품화된 합성 중합체인 폴리(알릴아민-코-N,N'-디알릴-1,3-디아미노-2-히드록시프로판) 염산염인 세벨라머(sevelamer)는 철-교환 겔 매트릭스이다.
금속 산화물 수산화물의 인산염 결합능은 해당 분야에 공지되어 있다. 인산염 결합제로서의 금속 수산화물과 금속 산화물 수산화물의 가능한 의학적 용도가 기술되어 있다. 예를 들면, WO9201458에는 섭취된 인산염에 결합된 철 옥시-수산화물을 통해 환자의 혈청 인산염 수준을 조절하는 방법이 개시되어 있다.
예를 들면, 본원에서 참고로 인용된 US 6,174,442에는, 탄수화물 및/또는 흄 산에 의해 안정화된 다핵 β-철 수산화물을 함유하는 인산염 흡착제가 기술되어 있다. 역시 본원에서 참고로 인용된 WO 2006/000547에는 철(III) 질산염 또는 황산염으로부터 수득된, 전분 및 수크로스에 의해 안정화된, 인산염 흡착제가 기술되어 있다.
산화물 수산화물을 함유하는 공지된 인산염 흡착제의 인산염 결합능은 제한되어 있다. 더욱이, 이러한 화합물의 제조에 대해 기술된 공정은 보다 많은 양의 화합물의 제조에는 적합하지 않다.
생리적 조건에서, 임의의 철-함유 약물 또는 화합물로부터 철이 방출되면, 특히 US 6,174,442에 기술된 인산염 흡착제의 경우, 안전성 문제가 발생할 수 있는데, 왜냐하면 과량의 철은 신체 기관에 독성이 되기 때문이다. 바람직하게는, 철의 일일 방출량은 20 ㎎/일 보다 높지 않아야 한다. 철이 너무 많이 방출되는 것은, 특히 혈색소증을 앓는 환자의 경우에, 특히 문제가 될 수 있다. 혈색소증은, 장을 통한 철의 흡수가 체내 포화 수준에 도달되었을때조차도 조절되지 않는, 매우 흔한 유전성 철 대사 장애이다.
더욱이, 종래기술에서 기술된 입수가능한 인산염 결합제 및 인산염 흡착제는 제품 1그램 당 약 120 ㎎ 이하의 인산염과 결합한다. 이러한 인산염 흡착제의 비교적 낮은 흡착능 때문에, 흡착제의 양, 예를 들면 매일 섭취되는 흡착제를 함유하는 경구 제형의 양 및/또는 개수는 높아야 한다. 예를 들면, 고인산혈증을 예방/치료하기 위해 투석 환자가 섭취해야 하는 평균 일일 투여량은 제레넥스의 경우에는 약 9개 캡슐이고, 레나겔의 경우에는 14개 필름코팅정이다. 이는 입수가능한 인산염 흡착제의 환자 순응도가 매우 낮다는 것을 보여준다.
음식물에 함유된 인산염의 높은 수준 및 입수가능하거나 종래기술에 기술된 인산염 흡착제의 비교적 낮은 흡착능 때문에, 인산염의 혈중 수준을 효율적으로 조절하기 위해 이러한 흡착제를 높은 투여량으로 투여할 필요가 있다. 따라서, 인산염 결합능이 약간만 증가해도 흡착제의 일일 투여량을 감소시킬 수 있는데, 예를 들면 경구 제형의 일일 투여 개수를 감소시킬 수 있다. 인산염 결합능이 약간만 증가해도 환자에게 이로운데, 예를 들면 환자의 순응도가 개선될 것이다.
따라서 약제로서 사용될 수 있는 높은 인산염 결합능을 갖는 인산염 흡착제를 제공할 필요가 있다.
더욱이, 균일하고 안정한, 용이하게 배합 및/또는 포장될 수 있는 흡착제를 제조하는, 흡착제의 성질, 즉 인산염 결합능에 영향을 미치지 않고서 대규모로 수행될 수 있는 제조 공정을 제공할 필요가 있다.
발명의 요약
본 발명은 지금까지 입수가능한 인산염 흡착제 또는 종래기술에 기술된 철(III)-기재의 인산염 흡착제보다 높은 인산염 결합능을 갖는 신규한 철(III) 산화물-수산화물-함유 인산염 흡착제 뿐만 아니라 이것의 용도 및 이것을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 (i) 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물, (ii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 (iii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 혼입된, 예를 들면 부분적으로 혼입된 가용성 탄수화물을 포함하는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제에 관한 것이다. 다핵 철 산화물 수산화 물은 가용성 탄수화물에 의해 안정화될 수 있다. 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 추가로 탄산염을 포함할 수 있고, 탄산염은 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 혼입, 예를 들면 부분적으로 혼입될 수 있다.
본 발명은 다핵 감마-철 산화물 수산화물, 및 임의로 페리하이드라이트, 예를 들면 미량의 페리하이드라이트를 함유하는 다핵 철(III) 산화물 수산화물을 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 추가로 제공한다. 다핵 철 산화물 수산화물은 가용성 탄수화물에 의해 안정화될 수 있다.
본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분, 및 가용성 탄수화물, 예를 들면 글루코스 유도체(예를 들면 수크로스 또는 말토덱스트린)를 사용하여 형성된 착물이라고 생각된다. 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제 내에 함유된 철 산화물-수산화물은 생리적 조건에서 대체로 불용성인, 글루코스 유도체에 의해 안정화된 착물이다. 글루코스 유도체는 아마도, 정제 동안에 인산염 흡착제의 과건조를 방지함으로써 작용하는데, 왜냐하면 과건조는 인산염 결합능의 손실을 초래할 수도 있기 때문이다.
본 발명은 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정을 추가로 제공한다. 특히, 직접 샤세 충전에 적합한 건조 분말로서 용이하게 포장되는 형태의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조하고 단리시키는 공정이 제공된다.
더욱이, 본 발명은 철(III)로부터 감마-구조를 갖는 철의 산화물-수산화물의 제조 공정, 즉 감마-구조를 갖는 철(III)의 산화물-수산화물의 제조 공정을 제공한 다.
도 1은 본 발명의 한 실시양태에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 광학현미경 사진이다.
도 2는 본 발명의 한 실시양태에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 주사전자현미경(SEM)과 에너지 분산 X-레이 분석(EDX)(블록 상 분석)을 보여준다. 이것은 도 1에 도시된 입자들 중 하나의 보다 상세한 사진을 보여준다.
철(III)-기재의 인산염 흡착제
놀랍게도, 다핵 철의 제조 공정 동안에 특정 반응 조건을 사용함으로써, 종래기술의 인산염 흡착제보다, 특히 종래기술에 기술된 철-기재의 인산염 흡착제보다 높은 인산염 결합능을 갖는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
더욱이, 약제로서 사용될 수 있는, 우수한 인산염 결합능을 갖는 철 산화물-수산화물-함유 화합물을 수득하기 위해서, 안정한 철-기재의 화합물을 수득할 필요가 있다. 철 산화물-수산화물, 특히 철(III) 산화물-수산화물은 초기에 랜덤하게 배치된 분자의 재조합(re-grouping) 및 다소 규칙적인 결정 격자의 형성을 초래하는 노화가 일어나는 시간 동안에는 안정한 화합물이 아닌 것으로 알려져 있다. 노화는 통상적으로 결정화 뿐만 아니라 입자 확대를 포함한다. 이러한 노화는 철 산화물-수산화물-기재의 인산염 흡착제의 인산염 결합을 변경시킬 수 있다.
이러한 노화는 철을 방출시키는 철-기재의 인산염 흡착제를 초래할 수도 있다. 철-함유 약물로부터 철이 방출될 수 있으면 안전성이 우려될 수 있는데, 왜냐하면 과량의 철은 신체 기관에 독성이 되기 때문이다. 따라서, 철을 방출하지 않거나, 생리적 조건에서 단지 소량의 철(예를 들면 철의 허용가능한 일일 투여량인 20 ㎎보다 적은 양의 철)을 방출시키는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제공할 필요가 있다. 이는 낮은 생체내이용효율을 갖는, 바람직하게는 생체내이용효율을 전혀 갖지 않는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제공할 필요가 있다는 것을 의미한다.
따라서, 보다 낮은 인산염 결합능 및/또는 보다 높은 철 생체내이용효율을 갖는 철-산화물로의 바람직하지 못한 변환을 회피할 필요가 있다. 놀랍게도, 특정 반응 조건, 및 불용성 및 가용성 탄수화물, 예를 들면 전분 및 수크로스와 같은 보조 물질을 사용함으로써 철 산화물-수산화물의 노화를 방지할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명에 따라, 종래기술의 인산염 흡착제의 인산염 결합능보다 높은 인산염 결합능을 갖는, 본원에서 "본 발명의 인산염 흡착제" 또는 "본 발명의 화합물"로서 정의된 바와 같은, 인산염의 흡착을 위한 신규한 철-기재의 인산염 흡착제가 제공된다.
보다 높은 인산염 결합능이란, 해당 분야에 공지된 인산염 흡착제보다 약 15% 더 높음, 예를 들면 US 6,174,442에 기술된 흡착제보다 20% 이상 더 높은, 예를 들면 25% 이상 더 높은, 예를 들면 30% 이상 더 높음을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 약 12% m/m 초과, 바람직하게는 약 14% m/m 초과, 더욱 바람직하게는 약 20% m/m 이상의 인산염을 흡착할 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같은 % m/m이란 질량 대 질량의 %, 즉 인산염 흡착제 1g에 의해 흡착된 인산염(PO4 3-로서 계산됨)의 양을 지칭한다.
본 발명에 따라, (i) 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물, (ii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 (iii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입된 가용성 탄수화물을 포함하는 철-기재의 인산염 흡착제가 제공된다. 본원에서 정의된 바와 같은 "부분적으로 혼입된"이란, 인산염 흡착제의 총중량을 기준으로 약 10 내지 20 중량%의 가용성 탄수화물이 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 혼입됨을, 즉 인산염 흡착제를 세척해도 제거될 수 없음을 의미한다.
본원에서 정의된 바와 같은 "흡착제 기재 물질"이란, 바람직하게는 유기 또는 무기 OH기를 갖는 다공성 물질, 예를 들면 불용성 탄수화물; 유기 중합체 또는 공중합체; 천연 반합성 또는 합성 선형 및/또는 분지형; 가용성 또는 불용성 폴리히드록실 화합물(예를 들면 폴리비닐 알콜); 무기 지지체, 예를 들면 실리콘 디옥사이드 및/또는 글리세릴-개질된 유리와 같은 규산염을 기재로 하는 무기 지지체를 지칭한다. 바람직한 흡착제 기재 물질은 불용성 탄수화물이다.
불용성 탄수화물의 예는 전분, 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 셀룰로스를 포함한다. 바람직한 불용성 탄수화물은 전분이다.
본 발명에 따르면, "가용성 탄수화물"은 글루코스 유도체, 예를 들면 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물을 지칭한다. 바람직한 가용성 탄수화물은 수크로스이다.
바람직하게는, 본 발명의 철-기재의 인산염 흡착제는 글루코스 유도체(예를 들면 수크로스 또는 말토덱스트린)와 같은 가용성 탄수화물 및 전분을 포함하는 철(III) 산화물-수산화물-함유 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 인산염 흡착제는 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 전분 및 글루코스 유도체(예를 들면 수크로스 또는 말토덱스트린, 바람직하게는 수크로스)를 사용하여 형성된 착물로서 정의될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 다핵 철 산화물 수산화물은 흡착제-기재의 물질, 예를 들면 전분에 결합된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 철(III) 산화물-수산화물에 의해 피복되고 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물과 같은 글루코스 유도체에 의해 임의로 안정화된 전분 입자를 포함한다. 바람직하게는 철은 입자의 표면 상에 균일하게 분포된다.
본 발명의 추가의 양태에서, (약전에서 정의된 바와 같은) 인공위액 내에 철을 거의 방출하지 않는 신규한 철-기재의 인산염 흡착제가 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 인산염 흡착제는 약 2 내지 10 이하의 pH 범위에서 철을 현저하게 방출하지 않는다. 한 예에서, 본 발명의 인산염 흡착제 10 g은 2 초과의 pH에서 약 20 ㎎ 미만의 철을 방출할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 화합물의 총중량을 기준으로 약 10 내지 약 35 중량%, 예를 들면 약 20 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 20 중량%의 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분, 예를 들면 약 10 내지 30 중량%, 예를 들면 약 30 중량%, 예를 들면 약 28 중량%의 전분을 함유할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, 흡착제의 총중량을 기준으로 약 5 내지 약 50 중량%의 가용성 탄수화물, 예를 들면 약 10 내지 약 40 중량%, 예를 들면 약 12 내지 약 30 중량%의 가용성 탄수화물을 함유하는, 철(III) 산화물-수산화물 및 전분을 함유하는 신규한 인산염 흡착제가 제공된다. 예를 들면, 본 발명의 흡착제는 화합물의 총중량을 기준으로 약 10 중량% 이상의 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물(바람직하게는 수크로스), 예를 들면 약 14 중량% 이상의 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물(바람직하게는 수크로스), 예를 들면 약 28 중량%의 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물(바람직하게는 수크로스)를 함유한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화합물의 총중량을 기준으로 약 5 중량% 초과, 예를 들면 약 5 내지 약 10 중량%, 예를 들면 약 5 내지 약 8 중량%의 물을 함유하는 신규한 철(III) 산화물 수산화물-함유 인산염 흡착제가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명의 인산염 흡착제는 흡착제의 총중량을 기준으로 약 10 중량% 이상, 예를 들면 약 18 중량% 이상, 예를 들면 약 30 중량%의 철, 예를 들면 철(III)을 함유한다. 본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명의 화합물의 철 함량은 화합물의 총중량을 기준으로 약 10 내지 약 35 중량%, 예를 들면 약 15 내지 약 30 중량%, 예를 들면 약 25 내지 약 30 중량%이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 흡착제의 총중량을 기준으로 약 5 내지 약 10 중량%의 물 및 약 20 내지 약 30 중량%의 철을 함유하는, 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물(바람직하게는 수크로스)과 같은 글루코스 유도체 및 전분을 포함하는 신규한 철(III)-기재의 인산염 흡착제가 제공된다.
바람직하게는, 본 발명의 인산염 흡착제는, 임의로 페리하이드라이트와 혼합된, 철(III), 더욱 바람직하게는 γ-철(III) 산화물-수산화물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 인산염 흡착제의 다핵 철 산화물 수산화물은 감마-철 산화물 수산화물(바람직하게는 감마-철(III) 산화물 수산화물) 또는 감마-철 산화물 수산화물과 페리하이드라이트의 혼합물로 이루어진다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 x-레이 비결정질이다.
본 발명의 인산염 흡착제를, 철염, 바람직하게는 철(III)염의 수용액과 수성 염기를 반응시킴으로써 수득하는데, 여기서 염의 침전을 불용성 탄수화물, 바람직하게는 전분의 존재 하에서 수행한다. 철 산화물이 노화되기 전에 침전물에 가용성 탄수화물을 첨가함으로써, 결과물인 철 산화물 수산화물을 안정화시킨다.
감마-철(III)의 제조 공정
철(II) 및 후속적 산화 단계를 사용하지 않고서, 감마-철(III)(γ-철(III)) 산화물-수산화물 뿐만 아니라 γ-철(III) 산화물-수산화물과 페리하이드라이트의 혼합물을, 철(III) 공급원(예를 들면 철(III) 염화물)로부터 직접 선택적으로 수득할 수 있다고 생각되지 않았다.
본 발명은 임의로 전분의 존재 하에서 6 내지 10의 pH에서 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는 단계를 포함하는, 감마-철(III) 산화물-수산화물의 신규한 제조 방법을 포함한다. 전분을 단계(a)의 반응 후에, 즉 철염과 염기를 완전히 혼합한 후에 첨가할 수 있다.
전분이 단계(a)에서 존재하지 않을 경우, 추가의 단계(단계(b))에서, 예를 들면 철염과 염기를 완전히 혼합한 후에, 전분을 첨가할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 전분을 단계(a)에서 첨가하고, 추가의 전분을 단계(b)에서 첨가한다.
두 실시양태에서, 염기에 의한 염의 침전을 전분의 존재하에서 수행한다.
임의로, 수득된 침전물을 하기에서 정의된 바와 같이 단리시키고 세척한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 수성 염기는 염기와 전분의 수성 염기성 혼합물로 이루어질 수 있다. 반응을 상온에서, 또는 바람직하게는 저온에서 수행할 수 있다.
철염은 철(III) 염화물, 철(III) 질산염 또는 철(III) 황산염일 수 있고, 바람직하게는 철염은 철 염화물이다.
상기 공정에 의해 수득된 철(III) 산화물-수산화물은 감마 구조를 갖는다. 소량의 페리하이드라이트, 예를 들면 미량의 페리하이드라이트도 존재할 수 있다.
철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정
놀랍게도, 철과 염기의 반응 동안에 존재하는 탄수화물, 예를 들면 전분 및/또는 수크로스를 사용하고/하거나 상기 반응의 pH를 조심스럽게 조절함으로써, 탁월한 품질을 갖는, 즉 균일하고 안정한 철 산화물-수산화물-함유 인산염 흡착제를 수득할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 탄수화물의 존재는 철 산화물-수산화물의 노화, 즉 초기에 형성된 철 산화물-수산화물이 보다 낮은 효력의 인산염 결합제로 변환되는 것을 방지한다. 뜻밖에도, 반응의 pH를 조심스럽게 조절함으로써, 의외로 높은 인산염 결합능을 갖는 생성물을 합성할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
철 산화물-수산화물의 제조는 종래기술에 공지되어 있고, 문헌[U.Schwertmann 및 M.R.Cornell "Iron oxides in the Laboratory", Wiley-VCH, 제 2 완전 개정 증보판, 1991]에 기술되어 있다. 이러한 문헌에는 β-철(III) 수산화물, 즉 철(III)로부터 β-구조(베타-구조)를 갖는 철(III) 수산화물을 제조할 수 있고, 감마-철(II) 산화물-수산화물, 즉 철(II)로부터 감마-구조(γ-구조)를 갖는 철 산화물-수산화물을 제조할 수 있다는 것이 교시되어 있다. 철 산화물-수산화물을 제조하는데 사용되는 반응 조건, 예를 들면 pH, 염기 대 철의 비, 철 농도 등을 조금만 변화시켜도, 원하는 생성물이 수득되지 않을 수 있다고 알려져 있다(문헌[U.Schwertmann 및 M.R.Cornell]의 65 페이지를 참고). 특히, 상이한 양, 특히 보다 많은 양의 철 산화물-수산화물을 제조하기 위해 단순히 양을 증대 또는 감소시킴으로써, 상이한 구조를 갖는 생성물을 제조할 수 있다.
약제로서 사용될 수 있는 철-기재의 화합물을 수득하기 위해서, 항상 높은 인산염 결합능, 예를 들면 항상 동일한 구조를 갖는 생성물을 제조하는 제조 공정을 가질 필요가 있다. 이를 특히 규모 확대시에 달성해야 한다. 놀랍게도, 적당한 반응 조건을 사용함으로써, 즉 수크로스와 같은 안정화제를 열응력 동안에 사용함으로써, 및/또는 분무 건조 또는 유동화 분무 건조와 같은 온화한 방법을 사용하여 생성물을 단리시킴으로써, 다량, 예를 들면 수 그램의 균일한 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은
(i) 6 내지 10, 예를 들면 6 내지 8, 6.5 내지 7.5, 바람직하게는 약 7의 pH에서 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는, 예를 들면 동시에 혼합하는 단계(이러한 단계(i)를 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분의 존재 하에서 수행하고, 임의로, 완전히 혼합한 후에 추가의 불용성 탄수화물을 첨가하거나, 또는 단계(i)의 반응을 수행한 후에, 예를 들면 완전히 혼합한 후에 불용성 탄수화물을 첨가하고, 두 경우 모두에서 불용성 탄수화물을 염 침전의 완결 전에 첨가함);
(ii) 형성된 침전물을 단리시키고 임의로 예를 들면 물로써 세척하는 단계;
(iii) 침전물을 예를 들면 물에 현탁시키는 단계;
(iv) 가용성 탄수화물을 첨가하는 단계; 및 임의로
(v) 보존제 및 결합제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하는 단계
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물(예를 들면 전분) 및 가용성 탄수화물(예를 들면 글루코스 유도체)를 포함하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정을 포함한다.
단계(i)에서 철(III) 염 수용액과 수성 염기를 우선 핵화시킨 후 철 산화물 수산화물을 침전시킨다. 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분의 존재 하에서 핵화를 수행할 수 있거나, 핵화 후에 및 침전 전에 탄수화물을 첨가할 수 있다. 본 발명에 따르면, 염의 침전을 불용성 탄수화물, 바람직하게는 전분의 존재 하에서 수행한다. 침전이 일어나기 전 또는 침전이 일어나는 동안, 불용성 탄수화물을 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 침전이 완결되기 전에 불용성 탄수화물을 첨가한다.
바람직하게는, 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분의 존재 하에서 철(III) 염의 수용액을 수성 염기와 혼합한다. 이어서 임의로 추가의 불용성 탄수화물을 첨가한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 수성 염기와 철염을 혼합한 후에만, 예를 들면 철염의 침전이 개시된 후에, 불용성 탄수화물을 첨가한다.
불용성 탄수화물은 침전물을 안정화시킬 수 있다고 생각된다. 뜻밖에도, 불용성 탄수화물, 바람직하게는 전분의 존재 하에서 침전을 수행하면 그렇게 수득된 철(III)-기재의 화합물의 인산염 결합능이 증가한다는 것이 밝혀졌다. 철 수산화물이 노화되기 전에 가용성 탄수화물을 침전물에 첨가함으로써 결과물인 철 산화물 수산화물을 안정화시킬 수 있다.
철(III) 염은 철(III) 염화물, 철(III) 질산염 또는 철(III) 황산염일 수 있고, 바람직하게는 철염은 철(III) 염화물, 예를 들면 고형 철(III) 염화물 육수화물이다. 철(III) 염의 수용액은 특히 본원에서 상기에 정의된 바와 같은 철(III) 염의 수용액일 수 있다. 철염의 용액은 철염의 총중량을 기준으로 약 3 내지 약 35 wt/wt%, 예를 들면 20 내지 약 30 wt/wt%, 바람직하게는 약 25 wt/wt%의 철염을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 철염의 총중량을 기준으로 약 20 내지 30 wt/wt%, 바람직하게는 약 25 wt/wt%의 철(III) 염화물의 용액을 사용한다.
본 발명에 따르면, 기타 철 수용액, 예를 들면 철 알룸(예를 들면 KFe(SO4)2 또는 NH4F(SO4)2) 또는 황산-함유 용액 또는 철(III), 예를 들면 철(III) 황산염을 사용할 수도 있다.
사용되는 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물 또는 탄산염일 수 있다. 알칼리 탄산염, 알칼리 중탄산염 및 알칼리금속(예를 들면 나트륨) 수산화물이 바람직하다. 특히 염기는 LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, K2CO3, CaCO3, MgCO3, 바람직하게는 Na2CO3 중에서 선택될 수 있다. 염기 용액은 용액의 총부피를 기준으로 약 20 내지 약 30 부피%, 예를 들면 약 22 내지 약 27 부피%, 예를 들면 약 25.5 부피%의 염기를 포함할 수 있다.
수성 염기는 상기에서 정의된 바와 같은 염기 및 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분을 함유하는 수용액으로 이루어질 수 있다.
염기의 양은, 원하는 pH를 수득하게 하는 것, 예를 들면 철(III) 염의 수용액과의 혼합물로부터 초래된 용액의 pH를 약 6 내지 10, 바람직하게는 약 6 내지 8, 더욱 바람직하게는 약 6.5 내지 7.5, 더욱 더 바람직하게는 약 7로 조절하게 하는 것으로 선택된다.
전분은 옥수수, 밀, 쌀, 인디언 옥수수 또는 감자 전분, 및 이것들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 전분은 가용성 전분의 일부(예를 들면 말토덱스트린)를 함유할 수도 있다. 예를 들면, 전분은 80 중량% 이상의 감자 전분과 20 중량% 이하의 가용성 전분의 혼합물, 예를 들면 80 중량%의 감자 전분과 20 중량% 이하의 말토덱스트린의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 전분은 식이섬유, 예를 들면 (노바티스 아게(Novartis AG)에 의해 제조된) 베네화이버(Benefiber, 등록상표)에 의해 대체된다. 바람직하게는 전분은 감자 전분이다.
바람직하게는, 예를 들면 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분 1 g을 철염 약 0.5 내지 약 30 g 당, 예를 들면 철염 약 1.0 내지 약 20 g 당, 예를 들면 철염 1.5 내지 약 10 g 당, 예를 들면 철염 약 2.0 내지 약 15 g 당 첨가한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 단계(i)에서 모든 혼합 동안에 용액의 pH를 6 내지 8, 바람직하게는 약 7의 pH에서 일정하게 유지한다. 철염과 염기를 동시에 첨가함으로써, pH를 원하는 값으로 조절할 수 있다.
본 발명에 따르면, 반응, 특히 단계(i)를, 바람직하게는 약 1 내지 20 ℃, 바람직하게는 2 내지 10 ℃, 바람직하게는 약 5 ℃의 온도에서 수행한다. 또다른 실시양태에서, 단계(i)를 상온에서 수행한다.
단계(ii)에 이어서, 현탁액을 짧은 시간 동안, 예를 들면 1 시간 초과 동안, 바람직하게는 1 내지 5 시간 동안, 더욱 바람직하게는 밤새 정치시킬 수 있다. 이러한 시간 동안, 현탁액을 교반할 수 있다.
본 발명에 따르면, 가용성 탄수화물은 글루코스 유도체일 수 있다. 글루코스 유도체는 아가로스, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트란 유도체, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 수크로스, 말토스, 락토스, 만니톨 및 이것들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 글루코스 유도체는 수크로스, 말토덱스트린 및 이것들의 혼합물이다. 가장 바람직한 글루코스 유도체는 수크로스이다.
본 발명에 따르면, 단계(iv)에서 첨가되는 가용성 탄수화물, 예를 들면 글루코스 유도체의 양은 인산염 흡착제의 중량을 기준으로 약 5 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%일 수 있다. 바람직하게는 약 5 내지 약 15 중량%의 수크로스 또는 약 5 내지 약 10 중량%의 수크로스가 사용된다.
본 발명에 따르면, 단계(i)에서 수득된 침전물을 한 번 이상 세척할 수 있다.
본 발명에 따르면, 단계(ii)에서, 수득된 침전물을 예를 들면 경사분리, 여과, 원심분리, 바람직하게는 경사분리를 통해 단리시킨 후 세척한다. 세척을 물 또는 NaHCO3의 수용액, 바람직하게는 물을 사용하여 수행한다. 물 세척과 NaHCO3 세척을 병용할 수 있다. 침전물을 한 번 또는 여러번, 바람직하게는 여러번 세척한다. 세척을, 불순물 수준이 예정된 수준으로 떨어질 때까지, 예를 들면 수시간 내지 수일 동안, 수행할 수 있다. 바람직하게는 세척을 2 내지 5 번, 더욱 바람직하게는 3 내지 5 번 수행한다. 각각의 세척 작업 후에는, 물 또는 세척액을 경사분리, 여과, 원심분리를 통해, 바람직하게는 경사분리를 통해 제거한다. 바람직하게는, 생성물을 완전히 건조시키지는 않는다.
이어서 생성물을 물에 재현탁시킨다. 현탁액을 가공할 수 있도록 하기 위해서 최소량의 물이 필요하다. 예를 들면, 물/최종 인산염 흡착제의 양의 비는 약 0.8 내지 약 2, 바람직하게는 1.1 내지 1.5, 더욱 바람직하게는 약 1일 수 있다.
결과물인 인산염 흡착제의 수성 현탁액은 대략적으로 약 6.5 내지 7.5의 범위의 중성 pH 값을 갖는다.
현탁을 본원에서 전술된 바와 같은 가용성 탄수화물, 예를 들면 수크로스의 존재하에서 수행할 수 있는데, 예를 들면 현탁을 가용성 탄수화물의 수용액을 사용하여 수행한다. 또는 침전물을 재현탁시킨 후에 가용성 탄수화물을 추가의 단계에서 첨가한다.
단계(iv)에서, 바람직한 가용성 탄수화물은 수크로스이다.
단계(iv)에서, 보존제는 가용성 보존제, 예를 들면 클로르헥시디엔 또는 p-히드록시-벤조산 에스테르, 또는 알콜, 예를 들면 에탄올, 메탄올, 2-프로판올 또는 이것들의 조합일 수 있다. 바람직하게는, 보존제는 알콜이다. 바람직한 알콜은 에탄올이다. 본 발명의 한 실시양태에서는, 단계(v)에서 수득된 인산염 흡착제를 건조시키지 않는데, 예를 들면 완전히 건조시키지는 않는다.
임의로, 인산염 흡착제를 단리시키는 것으로 이루어진 추가의 단계(즉 단계(vi))를 추가할 수 있다. 이러한 단리를 여과, 경사분리, 분무건조 또는 유동화 분무건조를 통해 수행할 수 있다. 바람직하게는 분무건조 또는 유동화 분무건조, 예를 들면 유동층 분무건조를 수행한다. 뜻밖에도, 이러한 기술을 사용하면, 부형제를 사용하지 않고서도 직접 샤세 충전에 적합한, 잘 과립화된, 자유 유동하는, 분진이 날리지 않는 분말을 제조할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 분말을 예를 들면 가공 또는 포장 동안에 용이하게 취급할 수 있다.
본 발명에 따라, 분무건조 또는 유동화 분무건조를 통해 생성물을 단리시키는 단계를 추가로 포함하는, 전술된 바와 같이 높은 인산염 결합능을 갖는 건조 분말 형태의 철(III)-기재의 흡착제의 제조 공정이 제공된다. 놀랍게도, 유동층 분무건조는, 직접 샤세 충전에 적합하고 과립을 형성하도록 용이하게 과립화될 수 있는, 잘 과립화된, 자유 유동하는, 분진이 날리지 않는 분말을 직접적으로 및 연속적으로 제조하기에 적합하다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서는, 인산염 흡착제의 제조 동안에, 예를 들면 본원에서 전술된 바와 같은 단계(vi) 동안에, 예를 들면 다공질 부형제, 예를들면 이산화규소, 예를 들면 에어로실(Aerosil)을 첨가함으로써, 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 표면적을 증가시킨다.
더욱이, 배합 단계를 수행할 수 있다. 예를 들면, 인산염 흡착제의 혼합, 과립화, 캡슐화 및/또는 정제화 단계를, 필요하다면 적당한 부형제를 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 공정은 임의로 결합제 및 윤활제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제의 존재 하에서 분말을 과립화하여 과립으로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조하는 단계(vii)를 추가로 포함한다. 본 발명의 또다른 실시양태에서, 공정은 생성물을 정제화하는, 즉 단계(vi)에서 수득된 분말 또는 단계(vii)에서 수득된 과립을 정제화하는 단게(viii)를 추가로 포함한다. 정제화 단계를 충전제, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 부형제의 존재 하에서 임의로 수행한다.
배합
철 산화물은 분진이 날리는 성질을 갖기 때문에 제조가 어렵다고 알려져 있다. 이러한 분진 날리는 성질은 약학 조성물의 형태의 철 산화물-함유 화합물의 배합 및/또는 이러한 화합물의 포장에 문제가 될 수도 있다. 특히, 철 산화물이 분말로서 사용되는 경우, 미세한 분진이 공기에 의해 소용돌이치거나 심지어는 흡입될 수 있고, 이로 인해 철 산화물의 일부가 손실되거나 투여량이 부정확해질 수 있다. 따라서, 환자에게 안전하게 투여될 수 있는, 특히 환자에 의해 섭취될 때에 조절가능한 투여량을 갖는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는 약학 조성물을 제조하는 것이 중요하다.
경구 투여될 수 있는 약제로서 효율적으로 적합한 철 산화물-함유 인산염 흡착제를 수득하기 위해서, 경구 약학 조성물 내로 배합될 수 있는 화합물을 수득할 필요가 있다. 전형적인 경구 제제는 자동 압축 또는 샤세 충전을 용이하게 하는 부형제를 함유한다. 그러나, 이러한 부형제의 첨가는 흡착제의 인산염 결합능에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 인산염 흡착제는 분말의 형태를 갖는다. 놀랍게도, 제조 공정 동안에 특정 가공 조건을 사용함으로써, 이러한 부형제의 첨가를 회피할 수 있다는 것이 본 발명을 통해 밝혀졌다.
음식 섭취를 통해 매일 섭취되는 인산염의 일일 섭취량 및 인산염 흡착제의 비교적 낮은 인산염 결합능 때문에, 이러한 화합물을 섭취할 필요가 있는 환자, 예를 들면 고인산혈증 환자는 이러한 화합물을 매일 다량으로 섭취할 필요가 있다. 따라서, 예를 들면 노인 또는 소아 환자의 경우에 환자 순응도를 개선시킬 수 있는 제제 형태의 인산염 흡착제를 제공할 필요가 있다. 분말 형태의 제제는 상업적으로 입수가능한 인산염 흡착제에 비해 환자의 순응도를 개선시킬 수 있는데, 왜냐하면 분말은 물에 희석될 수 있기 때문에 소량의 액체를 사용해서도 보다 많은 투여량의 인산염 흡착제를 섭취할 수 있게 하기 때문이다.
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 화합물의 높은 인산염 결합능을 유지하면서도 부형제를 사용하지 않고서 분진이 날리지 않는 자유-유동 분말 형태의 철 산화물-함유 인산염 흡착제를 제조할 수 있었다. 이러한 분말을 예를 들면 가공 동안 또는 포장 동안에 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들면, 분말을 샤세 또는 스틱팩 내에 용이하게 충전할 수 있는데, 예를 들면 기계적으로 충전할 수 있다.
본 발명은, 샤세 또는 스틱팩에 충전될 수 있는, 예를 들면 자동 충전될 수 있는, 자유-유동하는, 거의 분진이 날리지 않는 인산염 흡착제를 제공한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 철(III)-기재의 인산염 흡착제, 예를 들면 본 발명의 인산염 흡착제를 함유하는 약학 조성물을 지칭한다.
본 발명에 따르는 약학 조성물을 임의의 통상적인 형태, 바람직하게는 경구 제형, 예를 들면 분말, 미립, 과립, 캡슐, 샤세, 스틱팩, 병(임의로 적당한 투여 시스템, 예를 들면 눈금이 새겨진 스푼을 포함), 정제, 분산성 정제, 필름 코팅정 또는 특수 코팅정으로서 배합할 수 있다.
본 발명에 따르는 약학 조성물을 반-고형 제제, 예를 들면 수성 및 비-수성 겔, 삼킬 수 있는 겔, 씹어먹는 바, 신속하게 분산되는 제형, 크림볼 형태의 씹어먹는 제형, 씹어먹는 제형, 또는 후술되는 바와 같은 식용 사세로서 배합할 수도 있다.
바람직한 제제는 분말, 과립, 정제, 예를 들면 분산성 정제이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 임의로 병, 캡슐, 샤세 또는 스틱팩과 같은 분말 용기 내로 충전된, 분말 또는 과립화 제품(즉 과립화 분말 또는 과립) 형태로 제조된다. 임의로 이러한 샤세 또는 스틱팩은 어린이에게 안전하면서도 개봉이 용이한 구조를 갖는다. 후술된 바와 같은 윤활제를 첨가할 수 있는데, 예를 들면 상기에서 정의된 제조 공정에 따라 제조된 바와 같은, 예를 들면 본 발명의 인산염 흡착제의 경우에, 캡슐에 충전할 수 있다.
과립화 제품을 건조 과립화, 예를 들면 롤러 압축, 또는 습윤 과립화를 통해, 예를 들면 유동층 또는 고전단 혼합기에서 제조할 수 있다. 과립의 기계적 안정성을 개선하기 위해, 과립화를 결합제, 예를 들면 MCC의 존재 하에서 수행할 수 있다. 이어서 과립을 예를 들면 병, 캡슐, 샤세 또는 스틱팩 내에 충전할 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 충전을 자동 조작 시스템을 통해 수행할 수 있다.
샤세 또는 스틱팩은 약 0.5 내지 10 g, 예를 들면 약 0.5 내지 5 g의 과립화 제품을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 결합제, 예를 들면 건조 결합제, 예를 들면 수크로스 또는 미세정질 셀룰로스(MCC)를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 윤활제, 예를 들면 Mg-스테아르산염 또는 친수성 윤활제, 예를 들면 PEG 6000 또는 PEG 4000을 함유할 수 있다. 본 발명은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 예를 들면 분말 또는 과립으로서 함유하고 바람직하게는 윤활제를 추가로 포함하는 캡슐을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 약학 조성물은 정제의 형태를 갖는다. 적용을 보다 잘하고 구별을 용이하게 하기 위해서, 정제의 후속적 필름 코팅을 수행할 수 있다.
정제화를 통해, 예를 들면 순수 분말로서의, 즉 부형제를 함유하지 않은 인산염 흡착제를 직접 압축시킴으로써, 정제를 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 순수한 분말, 즉 부형제를 함유하지 않는 인산염 흡착제의 분말을, 적합한 부형제, 예를 들면 충전제, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 부형제와 함께 압축시킴으로써, 정제를 제조한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 과립화 분말(즉 "내부상")과 추가의 부형제("외부상")를 압축시킴으로써 정제를 제조한다. 본 발명에 따르는 약학 조성물의 내부상은 인산염 흡착제, 및 충전제, 결합제, 붕해제 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 약학 조성물의 외부상은 유동촉진제, 윤활제, 충전제, 붕해제 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 외부상은 유동촉진제, 윤활제, 및 임의로 충전제 및/또는 붕해제를 포함한다.
본 발명에 따르는 약학 조성물은 가공성을 제공하는 충전제를 포함할 수 있다.
적합한 충전제 물질은 해당 분야에 잘 공지되어 있고(예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 제 18 판(1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, pp. 1635 - 1636]을 참고), 미세정질 셀룰로스, 락토스 및 기타 탄수화물, 전분, 전호화 전분, 예를 들면 전분 1500R(콜로콘 코포레이션(Colorcon Corp.), 옥수수 전분, 인산이칼슘, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨, 셀룰로스, 인산칼슘 이가 무수물, 설탕, 염화나트륨 및 이것들의 혼합물을 포함하고, 이 중에서 락토스, 미세정질 셀룰로스, 전호화 전분 및 이것들의 혼합물이 바람직하다. 미세정질 셀룰로스(아비셀(Avicel) 등급, 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)), 및 미세정질 셀룰로스와 하나 이상의 추가의 충전제, 예를 들면 옥수수 전분 또는 전호화 전분을 포함하는 혼합물이 탁월한 붕해 및 압축 성질을 갖기 때문에, 특히 유용하다. 바람직하게는, 충전제는 미세정질 셀룰로스이다.
충전제는 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 하기 군의 부형제를 함유할 수 있다:
(a) 잘 공지된 정제화 결합제(예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로스, 전분, 전호화 전분(전분 1500), 젤라틴, 설탕, 천연 및 합성 고무, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저-치환 히드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리아크릴레이트, 젤라틴, 천연 및 합성 고무), 미세정질 셀룰로스, 및 전술된 것들의 혼합물(바람직한 실시양태에서, 결합제는 저-치환 히드록시프로필셀룰로스 HPC(예를 들면 HP 셀룰로스-LH22) 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 HPMC, 예를 들면 3 또는 6 cps로 이루어진다. 정제화 결합제는 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 1 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량%를 차지할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 결합제는 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 3 중량%로 사용된다);
(b) 붕해제, 예를 들면 카르복시메틸셀룰로스, 가교된 소디움 카르복시메틸-셀룰로스(크로스카멜로스 소디움), 크로스포비돈, 소디움 전분 글리콜레이트(바람직한 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 소디움이다. 붕해제는 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 3 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량%를 차지할 수 있다. 예를 들면, 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소디움 또는 이것들의 혼합물이고, 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 10 중량%로 함유된다);
(c) 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 글리세릴 베헨산염, 수소화 식물유, 카르나우바 왁스 등, PEG 6000 또는 PEG 4000과 같은 폴리에틸렌 옥사이드(바람직한 실시양태에서, 윤활제는 스테아르산마그네슘이다. 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘은 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 5 중량%, 예를 들면 약 3 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 3 중량%로 존재할 수 있다);
(d) 유동촉진제, 예를 들면 이산화규소 또는 활석, 바람직하게는 이산화규소 콜로이드(예를 들면 에어로실)(유동촉진제, 예를 들면 이산화규소 콜로이드는 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 2 중량%, 예를 들면 0.5 중량%로 존재할 수 있다);
(e) 접착방지제 또는 활택제, 예를 들면 활석;
(f) 감미제;
(g) 불투명화제 또는 착색제, 예를 들면 이산화티타늄, 철 산화물 또는 알루미늄 레이크;
(h) 향미제;
(i) 산화방지제.
본 발명에 따라, 철(III)-기재의 인산염 흡착제; 윤활제; 및 임의로 전술된 바와 같은 충전제, 결합제, 붕해제 및 유동촉진제 중에서 선택된 하나 이상의 추가의 부형제를 함유하는 정제가 제공된다. 정제는 전술된 바와 같은 접착방지제, 활택제, 감미제, 불투명화제 또는 착색제, 및 향미제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
정제는 코팅될 수 있는데, 예를 들면 필름 코팅을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 도포되는 필름 코팅 조성물에 사용되기에 적합한 필름 형성제의 예는 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 친수성 중합체, 예를 들면 작용기로서 디메틸아미노-에틸 메타크릴레이트를 함유하는 양이온성 중합체(예를 들면 유드라지트(Eudragit) E 및 EPO), 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 등을 포함하고, 이 중에서 히드록시프로필메틸셀룰로스가 바람직하다.
필름 코팅 조성물의 성분은 가소제, 예를 들면 통상적인 양의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 6000), 트리에틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 글리세린 뿐만 아니라 상기에서 언급된 불투명화제, 예를 들면 이산화티타늄, 및 착색제, 예를 들면 철 산화물, 알루미늄 레이크 등을 포함한다. 바람직하게는 건조한 혼합물, 세피필름(Sepifilm) 또는 콜로콘 코포레이션에 의해 제조된 오파드라이(Opadry) 혼합물이 사용된다. 이러한 제품들은, 수성 필름 코팅 현탁액이 되도록 추가로 가공되는, 필름 형성 중합체와 불투명화제와 착색제와 가소제의 개별적으로 제조된 건조 예비-혼합물일 수 있다.
필름 코팅을 일반적으로, 약학 조성물의 총중량을 기준으로 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 6 중량%의 정제 중량 증가분을 달성하도록 도포할 수 있다.
필름 코팅을, 물 및/또는 통상적인 유기 용매(예를 들면 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜), 케톤(아세톤) 등을 사용하여 적합한 코팅 팬 또는 유동층 장치에서 통상적인 기술을 사용하여 도포할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 특수 코팅정으로서 배합한다.
본 발명에 따르는 정제는 철(III)-기재의 인산염(약물)의 직접 압축 및 고농도의 Mg-스테아르산염(예를 들면 약 3 내지 약 5%)의 첨가를 통해 제조될 수 있다.
정제는 결합제, 예를 들면 HPMC 3cPs, HP-셀룰로스 LH-22를 추가로 포함할 수 있다.
정전 건조 분말 침착 공정은 다량의 물질을 첨가하지 않고서 정제의 구조적 일체성을 증가시킬 수 있고, 제형이 독특한 외관을 가질 기회를 제공한다.
예를 들면 하기와 같은 정전 건조 분말 침착 공정을 사용하여 정제를 코팅할 수 있다: 중합체(바람직하게는 유드라지트, 예를 들면 타입 E, RS. L, RL 및 추가로 PVP/VA, HPMPC, HPMCAS), 착색제(예를 들면 이산화티탄) 및 기타 첨가제(예를 들면 PEG3000)의 혼합물을 용융-압출시킴으로써 코팅 혼합물을 제조한다. 제조된 용융-압출물의 추가의 미세화 단계를 임의로 예를 들면 약 7 내지 10 마이크로미터로 수행한다. 코팅 공정은 (i) 코어를 (예를 들면 진공을 사용하여) 휠 상에 고정시키고, 하전시키고, 코팅 챔버를 통해 이송시키고, 반대로 하전된 코팅 분말을 코어 표면에 부착시키고, (ii) 휠 상의 분말 적층된 코어를 IR 램프로 이송시켜 코팅을 용융시키고, (iii) 코어를 인접한 제 2 휠에 전달하고, 정제 코어의 저부에 대해 상기 공정을 반복함으로 이루어질 수 있다. 전형적인 코팅 중량은 코어 중량의 3 내지 4%이고 두께가 약 20 내지 50 ㎛이다.
열 고정 단계; 융합 사이클은 생성물마다 다를 수 있지만 전형적으로 각 면에 대해 약 80 s이다. 이는 정제를 실온으로부터 가열하여 약 20 s 동안 정제 표면의 온도가 약 100 ℃가 되고 정제 코어 내의 온도가 약 70 ℃가 되게 함을 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 반-고형 제제로서 배합할 수도 있다. 이러한 조성물은 특히 노인 및 소아 환자의 경우 삼키기가 편해서, 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 간주될 수 있다. 더욱이, 이러한 반-고형 제형은 다회 투여 또는 일회 투여 용기 내로 충전될 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 수성 겔 제제의 형태를 갖는다. 이러한 수성 겔은 바람직하게는 습윤 성질을 갖는 점도증가제, 또는 증점제를 함유할 수 있다. 점도증가제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤 중에서 선택될 수 있다. 증점제는 전분(예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분)(바람직하게는 가열됨), 셀룰로스 유도체(예를 들면 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 알긴산염(예를 들면 알긴산나트륨), 카르보머, 콜로이드성 이산화규소, 및 기타 패이스트 형성제(예를 들면 PVP, 폴리아크릴산, 아라비아 고무, 잔탄 고무 및 이것들의 혼합물) 중에서 선택될 수 있다.
또한, 보존제, 예를 들면 p-히드록시벤조산 메틸 에스테르 및 이것의 염, p-히드록실벤조산 프로필에스테르 및 이것의 염, 소르브산 및 이것의 염, 벤조산 및 이것의 염 또는 클로로헥시딘을 첨가할 수 있다. 향미제 및 감미제를 첨가할 수도 있다. 수성 겔은 보존제 시스템의 항균 효능을 보장하기 위해 완충 시스템, 예를 들면 시트르산염 또는 아세트산염 완충제를 함유할 수 있다.
수성 겔은 감미제, 예를 들면 사카린 소디움, 아스파르탐, 수크랄로스, 및 향미제, 예를 들면 딸기향 또는 패션(passion) 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 함유할 수 있다.
정제된 수중 증점제를 제외하고 모든 부형제를 가용화시키고, 격렬하게 혼합될 때까지 인산염 흡착제를 분산시키고, 증점제를 첨가함으로써, 수성 겔을 제조할 수 있다.
가능한 반-고형 제제는 삼킬 수 있는 겔, 예를 들면 수성 또는 비-수성 겔(인산염 흡착제는 임의로 캡슐화되거나 과립화됨); 씹어먹는 바, 예를 들면 씨리얼 바; 신속하게 분산되는 제형, 예를 들면 경구 분산 웨이퍼; 크림볼 형태의 씹어먹는 제형; 씹어먹는 제형, 예를 들면 캔디, 연질 캡슐 또는 너겟; 또는 식용 샤세를 포함하지만 이것으로만 국한되는 것은 아니다. 이러한 반-고형 제제에서, 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 불용성 탄수화물로서 식이섬유를 함유할 수 있는데, 예를 들면 전분은 식이섬유에 의해 대체될 수 있다.
반-고형 제제는 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 간주될 수 있다는 장점을 갖는데, 이는 다소 큰 제형도 환자에게 허용될 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 제제는 노인 및 소아 환자에게 제공된다.
삼킬 수 있는 겔은 삼키기에 편하고 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다는 장점을 갖는다. 또한, 다양한 향미제를 선택할 수 있다. 비-수성 겔이 바람직하다. 식감의 문제, 예를 들면 껄끄러움을 극복하기 위해서 철 수산화물의 캡슐화 및/또는 과립화 단계가 바람직하게 포함된다.
본 발명에 따르면, 씹어먹는 바는 맥아 추출물, 탈지분유, 저지방 카카오, 글루코스 시럽, 달걀, 경화 야자유(예를 들면 바의 총중량을 기준으로 약 30 중량%), 이스트, 염화나트륨(바의 총중량을 기준으로 약 0.1 중량%), 비타민(예를 들면 비타민 E), 향미제(예를 들면 바닐라향), 하나 이상의 안정화제(예를 들면 E339, E435, E472b, E475, 대두 레시틴), 증점제(예를 들면 캐러브 분말, E460)로 이루어진 군에서 선택된 성분을 함유할 수 있다. 바는 예를 들면 설탕, 카카오, 카카오 버터, 전유, 탈지분유, 헤이즐넛, 유지방, 대두 레시틴을 함유하는 밀크초콜렛 층에 의해 피복될 수 있다. 피복물은 씹어먹는 바의 총중량의 33 중량%를 차지할 수 있다. 제조 공정은 승온에서 혼합기에서 모든 성분들을 블렌딩하고, 블렌드를 성형틀에 충전함을 포함할 수 있다. 바를 실온에서 냉각시키고 성형틀에서 꺼낸 후에 포장할 수 있다.
씹어먹는 바, 예를 들면 씨리얼 바를 씹어먹는 것은 편리하고 환자가 친숙하게 받아들일 수 있으며, 약품보다는 매일의 일상의 일부분, 즉 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다. 이러한 제형은 크기에 있어서 아주 약간만 제한된다. 이 외에도 다양한 향미제를 선택할 수 있다.
경구 분산 웨이퍼는 다용도의 신속하게 분산되는 제형이다. 본 발명의 인산염 흡착제, 예를 들면 철(III)-기재의 인산염을 함유하는 경구 분산 웨이퍼는 특히 소아 및 노인에 적합한데, 왜냐하면 이것은 삼키기에 편하고 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있기 때문이다.
본 발명에 따르면, 신속하게 분산되는 제형은 활성 성분, 즉 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 약 90 초 미만의 시간 내에 방출할 수 있다. 이러한 제형은 적당한 저장을 위해 가질 수 있는 3차원적 형상을 나타낼 수 있지만, 과량의 수분의 존재 하에서 용이하게 분산될 수 있다.
본 발명에 따르면, 신속하게 분산되는 제형, 예를 들면 경구 분산 웨이퍼를, 패턴화된 얇은 층의 순차적 첨가를 통해 라미네이팅 방식으로 제품을 제조하는 고형 자유-형태 제조 기술, 예를 들면 3차원 인쇄(3DP)를 사용하여, 제조할 수 있다.
본 발명에 따르면, 반-고형 제형은 크림볼 형태의 씹어먹는 제형일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 인산염 흡착제를 크림 또는 겔에 현탁시킨 후 코어 상에 적층한다. 다양한 향미제가 사용될 수 있다. 이러한 형태는 기타 씹어먹는 제형보다 더 우수한 저작성(chewability) 및 식감을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 삼키기에 편할 수 있고 약품보다는 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다.
본 발명에 따르면, 씹어먹는 제형은 예를 들면 캔디, 연질 캡슐 및 너겟을 포함한다. 다양한 향미제가 사용될 수 있다. 팬시 형태 및 색이 고안될 수 있다. 씹어먹는 제형은 정제 분배기 내에 충전되거나 개별 포장될 수 있다.
본 발명에 따르면, 씹어먹는 제형은 옥수수 시럽, 설탕, 부분 수소화 대두유 및 면실유, 탈지분유, 대두 레시틴, 천연 및 인공 향미제, 시트르산, 글리세릴 모노스테아르산염, 카라기난, 레드(Red) 40, 비타민(예를 들면 비타민 D3 또는 K1), 인산삼칼슘, 알파 토코페릴, 염, 니아신아미드, 판토텐산칼슘, 피리독신 염산염, 리보플라빈, 및 티아민 모노질산염으로 이루어진 군에서 선택된 성분을 함유할 수 있다.
성분을 물 또는 우유에 용해시켜 시럽을 형성할 수 있고, 이것을 원하는 농도에 도달될 때까지 또는 설탕이 카라멜화되기 시작할 때까지 끓일 수 있다. 이어서 액체를 성형틀에 충전하고, 냉각시켜 제형을 경화시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 인산염 흡착제를 식용 샤세로서 제조할 수 있다. 샤세를 먹는 것은 편리하고 환자가 친숙하게 받아들일 수 있으며, 약품보다는 매일의 일상의 일부분, 즉 일일 건강보조식품으로서 인식될 수 있다.
식용 샤세의 충전물은, 씹어먹는 바에 대해 전술된 바와 같은 물질로써 만들어질 수 있는 과립으로 만들어질 수 있는데, 예를 들면 상기 과립으로 이루어진다. 예를 들면, 바를 성형틀에서 꺼낸 후에 분쇄함으로써 식용 샤세의 충전물을 제조할 수 있다. 샤세 물질을 수용성 다당류, 예를 들면 전분, 으깬 채소 또는 과일과 임의로 지질을 사용하여 만들 수 있다. 과일 또는 채소 퓨레를 빠르게 회전하는 테프론-처리된 디스크 상에 분무하고 여기서 얇은 필름이 형성되면 이것을 그 다음 단계에서 건조시킴으로써, 샤세를 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 철(III)-기재의 인산염 흡착제 내에 함유된 불용성 탄수화물은 식이섬유, 예를 들면 베네화이버이다. 예를 들면, 전술된 바와 같은 제조 공정의 단계(i) 및/또는 단계(ii)에서, 전분은 식이섬유, 예를 들면 베네화이버에 의해 대체된다. 이러한 제제는 한 제품 내에 인산염 결합의 장점과 식이섬유의 장점을 갖는다.
용도
본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 가치있는 약리학적 성질, 예를 들면 시험관내 및 생체내 시험에서 나타나는 바와 같이 무기 인산염 또는 음식물에 결합된 인산염을 신체 유체 또는 음식물로부터 흡착하는 성질을 나타내고, 따라서 치료에 이용된다.
따라서, 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 및/또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제는 인간 및 온혈동물, 특히 개 및 특히 고양이와 같은 반려동물의 고인산혈증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 인산염 흡착제 및 이것을 함유하는 약학 조성물은 보다 특히, 고인산혈증 환자, 예를 들면 투석(예를 들면 혈액투석)-의존 환자, 또는 악화된 만성 신장질환(CKD), 만성 신장 부전증, 만성 신장 기능이상, 말기 신장 질환 환자에 있어서 유용하다.
본 발명에 따르는 인산염 흡착제를 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들면 경구로, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 형태로서 투여할 수 있다. 어떤 경우에는, 인산염 흡착제를 비위관, 예를 들면 소아 비위관을 통해 투여할 수 있다.
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합함으로써, 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 단위 제형은 예를 들면 약 0.5 내지 약 7 g, 예를 들면 약 0.5 내지 약 5 g, 예를 들면 약 1.0 내지 약 3 g, 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 g, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 1.5 g, 더욱더 바람직하게는 약 1 내지 약 1.25 g의 인산염 흡착제를 함유한다.
본 발명에 따르는 인산염 흡착제를 음식물에 결합된 인산염을 흡착하기 위해서도 사용할 수 있다. 이것을 음식물과 혼합할 수 있다.
고인산혈증의 치료에서 본 발명의 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 유용성을 동물 시험 뿐만 아니라 예를 들면 후술되는 방법에 따르는 임상 실험에서 입증할 수 있다.
A - 인산염 결합능을, 예를 들면 본원에서 참고로 인용된 WO07/088343에 기술된 바와 같은 공개된 방법에 따라 또는 상기 실시예 3에 따라 수행되는 분석에서 결정할 수 있다.
B - 임상 실험: 혈액투석을 받는 CKD(만성 신장 질환) 환자에 대한, 공개(open-label) 시간차(time-lagged) 다회 투여(multiple dose) 전환(switch) 연구
환자를 대상으로 2주일의 준비기간 동안 현재의 세벨라머 처치를 계속 한 후, 1 내지 2 주의 휴지기간에 들어간 후, 실시예 1에 기술된 바와 같은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 4주에 걸쳐 각각 3.75 g/day, 7.5 g/day, 11.25 g/day, 15 g/day, 22.5 g/day로 투여한다. 각각의 동연령집단(cohort)은 10명의 환자로 구성된다. 환자들을 연구 전 세벨라머 투여량을 통해 분류하는데, 제 1 계층은 3.75 g/day 및 7.5 g/day의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 투여받은 동연령집단 내의 7.2 g/day 미만의 세벨라머를 투여받은 환자들이다. 제 2 계층은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 투여받은 기타 동연령집단 내의 7.2 g/day 이상의 세벨라머를 투여받은 환자들이다.
본 발명에 따라, 본 발명은 하기의 것을 제공한다:
1.1 인산염 흡착제 1g에 의해 흡착된 약 120 ㎎ 이상의 인산염, 바람직하게는 인산염 흡착제 1g에 의해 흡착된 약 140 ㎎의 인산염의 인산염 결합능을 가짐을 특징으로 하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
1.2 (i) 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물, (ii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 (iii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입된 가용성 탄수화물, 예를 들면 글루코스 유도체, 및 (iv) 임의로 탄산염을 포함하는 철(III)-기재의 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
1.3 (i) 전분, (ii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 및 (iii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입된, 수크로스, 말토덱스트린 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 글루코스 유도체, 예를 들면 수크로스를 포함하는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제(임의로 다핵 철 산화물 수산화물은 상기 글루코스 유도체에 의해 안정화됨).
1.4 (i) 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분, (ii) 다핵 감마-철 산화물 수산화물 및 임의로 페리하이드라이트를 함유하는 다핵 철(III) 산화물 수산화물 및 (iii) 수크로스, 말토덱스트린 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 글루코스 유도체, 예를 들면 수크로스를 포함하는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제(임의로 글루코스 유도체는 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입됨).
1.5 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물(예를 들면 전분), 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물 중에서 선택된 글루코스 유도체(예를 들면 수크로스)를 포함하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제(여기서 다핵 철 산화물 수산화물은 상기 글루코스 유도체에 의해 안정화됨).
1.6 다핵 감마-철 산화물 수산화물 및 임의로 페리하이드라이트를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
본 발명에 따라, 본 발명은 추가로 하기의 것을 제공한다:
2.1 (i) 임의로 상기 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분)의 존재 하에서, 약 6 내지 10의 pH에서 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는, 예를 들면 동시에 혼합하는 단계;
(ii) 불용성 탄수화물이 단계(i)에서 존재하지 않을 경우, 상기 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분)을 첨가하거나, 또는 임의로 추가의 상기 불용성 탄수화물(전분)을 첨가하는 단계;
(iii) 형성된 침전물을 단리시키고; 임의로 예를 들면 물로써 세척하는 단계;
(iv) 침전물을 수용액에 현탁시키는 단계;
(v) 가용성 탄수화물(바람직하게는 글루코스 유도체, 예를 들면 수크로스 또는 말토덱스트린)을 첨가하여 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조하는 단계
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분) 및 글루코스 유도체를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정.
2.2 (i) 상기 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분)의 존재 하에서, 약 6 내지 10의 pH에서 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는, 예를 들면 동시에 혼합하는 단계;
(ii) 철(III)의 침전이 완결되기 전에, 예를 들면 개시되기 전에, 임의로 추가의 상기 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분)을 첨가하는 단계; 및
2.1에서 정의된 바와 같이 수행되는 단계(iii) 내지 (v)
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분) 및 글루코스 유도체를 포함하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정.
2.3 (i) 약 6 내지 10의 pH에서 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는, 예를 들면 동시에 혼합하는 단계;
(ii) 철(III)의 침전이 완결되기 전에, 예를 들면 개시되기 전에, 상기 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분)을 첨가하는 단계; 및
2.1에서 정의된 바와 같이 수행되는 단계(iii) 내지 (v)
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분) 및 글루코스 유도체를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정.
2.4 (i) 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는, 예를 들면 동시에 혼합하는 단계;
(ii) 불용성 탄수화물, 예를 들면 전분의 존재 하에서 단계(i)를 수행하고 완전히 혼합한 후 임의로 추가의 불용성 탄수화물을 첨가하거나;
단계(i)의 반응을 수행한 후, 예를 들면 완전히 혼합한 후 불용성 탄수화물을 첨가하는 단계; 및
2.1에서 정의된 바와 같이 수행되는 단계(iii) 내지 (v)
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 전분 및 글루코스 유도체를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정.
2.5 (i) 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분)의 존재 하에서, 약 6 내지 8에서 유지되는 pH를 갖는 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는, 예를 들면 동시에 혼합하는 단계; 및
2.1에서 정의된 바와 같이 수행하는 단계(iii) 내지 (v)
를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물(바람직하게는 전분) 및 글루코스 유도체를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 공정.
2.6 바람직하게는 분무 건조 또는 유동화 분무 건조를 사용하여 생성물을 단리시켜 건조 분말로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제공하는 단계(vi)를 추가로 포함하는 2.1 내지 2.5에서 정의된 바와 같은 공정.
2.7 임의로 결합제 및 윤활제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제의 존재 하에서, 분말을 과립화하여, 과립으로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 2.1 내지 2.6에서 정의된 바와 같은 공정.
2.8 임의로, 전술된 바와 같은 충전제, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 부형제의 존재 하에서, 단계(vi)에서 수득된 분말 또는 단계(vii)에서 수득된 과립을 정제화하는 단계(viii)를 추가로 포함하는, 2.1 내지 2.7에서 정의된 바와 같은 공정.
더욱이, 본 발명에 따라, 하기의 것이 제공된다.
3. (a) 임의로 전분의 존재 하에서, 6 내지 10의 pH에서, 철(III)염(예를 들면 철(III) 염화물)의 수용액과 수성 염기를 반응시키는 단계;
(b) 전분이 단계(a)에서 존재하지 않을 경우 전분을 첨가하는 단계; 및 임의로
(c) 고체를 단리시키고 세척하는 단계
를 포함하는 감마-철(III) 산화물-수산화물의 제조 공정.
전술된 바에 따라, 본 발명은 추가로 하기의 것을 제공한다:
4.1 본 발명에 따르는 효과량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 전술된 바와 같은 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상, 즉 인간 또는 온혈동물, 특히 개 및 고양이와 같은 반려동물에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에 대한, 전술된 바와 같은 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 방법.
4.2 본 발명에 따르는 효과량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 것이 필요한 대상, 예를 들면 장기간의 혈액투석을 받는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에 대한, 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 방법.
4.3 본 발명에 따르는 효과량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 예를 들면 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애는 것이 필요한 대상, 예를 들면 투석을 받는 환자, 예를 들면 장기간의 혈액투석을 받는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에 대한, 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 제거하는 방법.
4.4 음식물에 결합된 무기 인산염을 선택적으로 제거하는 방법.
5.1 예를 들면 상기 4.1 내지 4.3에 기술된 바와 같은 임의의 방법에서 약제로서 사용되기 위한 본 발명에 따르는 인산염 흡착제.
6. 물에 불용성이고 임의의 상기 조항들 중 하나에서 정의된 바와 같은 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 액체로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하는 약제의 제조에 사용되기 위한 조성물.
7.1 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제와 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 예를 들면 보존제 및 결합제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는, 예를 들면 상기 4.1 내지 4.3에서 정의된 바와 같은 임의의 방법에서 사용되기 위한 약학 조성물.
7.2 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제 물질을 함유하는, 예를 들면 액체, 예를 들면 투석액, 전혈 또는 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하기 위한 약제로서 사용되기 위한 약학 조성물.
7.3 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 경구 투여에 적합한, 예를 들면 고형 또는 반-고형 제형의 약학 조성물.
7.4 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는 고형 또는 반-고형 제형.
7.5 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 포함하고, 보존제(예를 들면 알콜, 바람직하게는 에탄올) 및 임의로 결합제(예를 들면 수크로스, 미세정질 셀룰로스 또는 이것들의 혼합물)를 추가로 포함하는, 약학 조성물, 바람직하게는 분말 또는 과립.
7.6 정제의 형태를 갖고, 윤활제를 추가로 포함하고, 임의로 충전제, 결합제, 붕해제 및 유동촉진제 중에서 선택된 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는, 본 발명에 따르는 약학 조성물.
8. 상기 4.1 내지 4.3에서 정의된 바와 같은 임의의 방법에 사용되기 위한 약학 조성물의 제조에 사용되기 위한 본 발명에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
본 발명에 따르면, 인산염 흡착제를 단일 활성 성분으로서 또는 또다른 인산염 감소제, 예를 들면 세벨라머; 포스레놀(Fosrenol); Ca 아세트산염; 또는 Ca 탄산염과 함께 투여할 수 있다. 이것을 칼슘유사작용 화합물, 예를 들면 시나칼세트(cinacalcet); 비타민 D; 또는 칼시트리올과 함께 투여할 수도 있다.
전술된 바에 따르면, 본 발명은 추가의 양태에서 하기와 같은 것을 제공한다:
9. 치료 효과량의 본 발명에 따르는 인산염 흡착제, 및 예를 들면 전술된 바와 같은 또다른 인산염 감소제, 칼슘유사작용 화합물, 비타민 D 또는 칼시트리올인 제 2 약물을, 예를 들면 동시에 또는 순차적으로 병용투여함을 포함하는 상기에서 정의된 바와 같은 방법.
10. (a) 본 발명에 따르는 인산염 흡착제, 및 (b) 또다른 인산염 감소제, 칼슘유사작용 화합물, 비타민 D 또는 칼시트리올 중에서 선택된 하나 이상의 제 2 성분을 포함하는 치료용 조합물, 예를 들면 키트. 성분(a) 및 성분(b)를 동시에 또는 순차적으로 사용할 수 있다. 키트는 투여에 대한 설명서를 포함할 수 있다.
예를 들면 고인산혈증 또는 전술된 바와 같은 기타 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위해, 본 발명에 따르는 인산염 흡착제를, 또다른 인산염 감소제, 예를 들면 세벨라머, 포스레놀, Ca 아세트산염 또는 Ca 탄산염; 칼슘유사작용 화합물, 예를 들면 시나칼세트; 비타민 D 또는 칼시트리올과 함께 투여하는 경우, 병용투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공-약물(co-drug)의 유형, 치료 상태 등에 따라 달라질 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1: 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조
감자 전분 41 ㎏과 탄산나트륨 118 ㎏과 물 480 ㎏의 혼합물에, 물 588 ㎏에 용해된 철(III) 염화물 육수화물 148 ㎏의 용액을 20 내지 35 ℃의 온도에서 30분의 시간에 걸쳐 첨가한다. 각각 경사분리기를 사용하여, 결과물인 갈색 현탁액을 25 ℃에서 60분 이상 동안 교반한 후 여과하고 물 968 ㎏으로써 3번 세척한다. 이어서 물 160 ㎏, 수크로스 41 ㎏ 및 에탄올 129 ㎏을 첨가하고, 혼합물을 60분 이상 동안 교반한다. 최종 생성물 172 ㎏을, 적당한 분무 건조 변수 또는 1.2 bar의 원자화 압력, 65 ℃의 출구 온도 및 140 ℃의 입구 온도를 갖는 니로(NIRO) SD42를 사용하여 분무 건조시킴으로써, 적갈색 분말로서 단리시킨다.
임의의 기타 처리를 하지 않고서 생성물을 직접 샤세 또는 스틱팩 내로 충전할 수 있다.
실시예 2: 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조
물 105 g에 용해된 탄산나트륨 21.1 g의 수용액(용액 A) 및 물 55 g에 용해된 철(III) 염화물 육수화물 26.5 g의 수용액(용액 B)을 제조한다. 30분의 시간에 걸쳐 용액 A(4.2 g/min)와 용액 B(2.7 g/min)를 연속적으로 혼합하고 이어서 물 40 g 중의 감자 전분 7.36 g의 현탁액에 첨가함으로써, 상기 용액 A와 용액 B를 감자 전분 현탁액에 혼입시킨다. 결과물인 적갈색 현탁액을 25 ℃에서 1시간 이상 동안 교반하고, 여과하고, 각각 물 173.6 g으로써 3번 세척한다. 결과물인 적갈색 고체에, 물 14.6 g, 수크로스 7.36 g 및 에탄올 24.2 g을 첨가하고, 혼합물을 60분 동안 교반한다. 적당한 FSD 조건을 사용하여 유동화 분무 건조를 통해 최종 생성물 18.4 g을 수득한다.
실시예 3: 이온 크로마토그래피/전도도 검출에 의해 결정된, 실시예 1 또는 실시예 2에 기술된 물질의 인산염 결합능
사용된 분리 메카니즘은 이온교환이다.
시약: 매우 순수한 물(예를 들면 밀리-큐-시스템(Milli-Q-System)(밀리포어(Millipore)); 탄산염을 갖지 않는 수산화나트륨 50%(m/m) 용액, 예를 들면 머크(Merck) 1.58793; 0.1 N 염산(HCl); 염산 37%; 인산수소나트륨(Na2HPO4).
장치: 구배 펌프(gradient pump); 음이온 교환 칼럼(예를 들면 디오넥스 이온팍 AS11-HC(Dionex IonPac AS11-HC) 길이 250 ㎜, 내경 4 ㎜; 또는 동등물); 자기-재생 음이온 억제기(예를 들면 디오넥스 ASRS-ULTRA II 4 ㎜, 음이온 억제기 시스템), PVDF 필터(예를 들면 인포크로마(Infochroma); 8817E-PV-4 ECO HPLC-필터 PVDF 0.45 ㎛)를 사용하는 이온 크로마토그래프.
크로마토그래피의 조건
용리제 1로서 탈기수를 사용하고 용리제 2로서 수중 80 mM의 수산화나트륨을 사용하는 구배 용출
시스템 적합성 시험(SST)
시스템 적합성 시험은 염화물과 인산염이 충분히 분리된다는 것을 입증한다. 더욱이, 계산을 위한 비교용 용액을 반복적으로 주입함으로써, 주입의 재현성을 입증한다. 공시료(blank)의 크로마토그램은 용매 내에 간섭 피크가 존재하지 않음을 보여준다. 계산을 위한 비교용 용액을 1/100으로 희석하여 시스템의 감도를 입증한다.
용액의 제조
시험 용액(TSx.1 및 TSx.2 두 벌을 제조): 시험 물질 365.0 내지 385.0 ㎎을 25 ㎖들이 부피 플라스크 내에 (0.01 ㎎ 이내까지) 정확하게 칭량해 넣는다. CS1 20.0 ㎖를 이 물질에 첨가하고, 10분 동안 정치시킨다. 이러한 현탁액의 pH를 HCl 0.1 N를 사용하여 pH 2.0으로 조절하고, 물을 표시선까지 충전한다. 이어서 밀봉된 플라스크를 37 ℃의 수조에서 2시간 동안 넣어 둔다. 대략 30분마다 바이알을 흔듬으로써 현탁액을 수동으로 교반한다. 이어서 결과물 현탁액 약 2.0 ㎖을 0.45 ㎛ 필터(PVDF)를 통해 바이알 내로 여과해 넣는다. 이러한 여과액 1.0 ㎖를 취해 25 ㎖들이 부피 플라스크 내에 넣고, 물을 표시선까지 충전한다. 등명한 무색 용액을 크로마토그래피에 바로 사용한다.
비교용 원액(한 벌을 제조: CS1): CS1의 경우 농도(PO4 3-)는 4273 ㎍/㎖이다. 제조법: Na2HPO4 6350 내지 6425 ㎎을 1000 ㎖들이 부피 플라스크 내에 (0.1 ㎎ 이내까지) 정확하게 칭량해 넣고, 물 약 900 ㎖를 사용하여 용해시키고, HCl 37% 0.1 N를 사용하여 pH 2.0으로 조절한다. 이어서 용매를 표시선까지 충전한다.
계산을 위한 비교용 용액(한 벌을 제조: CS2): CS2의 경우 농도(PO4 3-)는 170.9 ㎍/㎖이다. 제조법: CS1 2.0 ㎖를 피펫으로 취해 50 ㎖ 들이 부피 플라스크 내에 넣고 용매를 표시선까지 충전한다.
감정/평가
시험 용액의 크로마토그램의 분석물 피크의 체류시간을 비교용 용액의 크로마토그램의 피크의 체류시간에 비교함으로써, 시험 용액의 크로마토그램의 분석물 피크를 식별한다.
각각의 분석물 피크의 피크 면적을 시험 용액의 크로마토그램에서 결정한다. 각각의 분석물 피크에 대한 피크 면적을 CS2 용액의 크로마토그램에서 결정한다.
계산
인산염의 % 흡착률(%)(m/m)
결과
실시예 1의 화합물은 14.2 % m/m의 인산염을 흡착한다.
실시예 2의 화합물은 20 % m/m의 인산염을 흡착한다.
실시예 4: 샤세
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 90%를 옥수수 전분(10%)과 혼합하여 최종 블렌드를 제조한다. 이어서 최종 블렌드를 샤세에 충전한다.
실시예 5: 캡슐(윤활제와 함께 직접 충전)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 90%를 혼합기에 충전한다. 동일한 생성물 7 내지 8%와 Mg-스테아르산염 2 내지 3%의 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 생성물의 나머지와 함께 체(1000 마이크로미터 메시 크기)를 통해 혼합기 내로 체질하여, 최종 블렌드를 제조한다. 이어서 최종 블렌드를 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
실시예 6: 캡슐(윤활제 및 추가의 부형제와 함께 직접 충전)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 80%를 MCC(10%) 또는 바람직하게는 옥수수 전분(10%)과 혼합한다. 동일한 생성물 7 내지 8%와 Mg-스테아르산염 2 내지 3%의 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 생성물의 나머지와 함께 체(1000 마이크로미터 메시 크기)를 통해 혼합기 내로 체질하여, 최종 블렌드를 제조한다. 이어서 최종 블렌드를 경질 젤라틴 캡슐 내에 충전한다.
실시예 7: 샤세, 스틱팩 또는 캡슐(건조 압축에 의한 과립화)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 68%를 MCC(20 내지 30%)와 혼합한다. Mg-스테아르산염(2%)을 체질하고(1000 마이크로미터 메시 크기) 상기 예비혼합물에 첨가한다. 최종 블렌드를 제조한 후에 압축 및/또는 가압한다. 대형 펀치를 갖는 정제화기 또는 롤러 압축기를 사용하여 압축을 수행한다. 이어서 압축된 덩어리를 체(메시 크기 2 ㎜)를 통해 분쇄한다. 이어서, 체질된 과립을 샤세 또는 스틱팩에 충전한다.
과립을 윤활제와 함께 캡슐에 충전할 수도 있다.
실시예 8: 샤세, 스틱팩 또는 캡슐(습윤 과립화)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물을 고전단 혼합기에서 건조 분말에 대해 약 15%의 물을 사용하여 과립화한다. 이어서 약 6 내지 7%의 LOD(건조시 손실)에 도달할 때까지, 과립을 건조시킨다. 이어서 건조된 과립을 체(메시 크기 2 ㎜)를 통해 체질한다. 마지막으로, 체질된 과립을 스틱팩에 충전한다. 임의로, 과립을 윤활제와 함께 캡슐에 충전할 수 있다.
실시예 9: 샤세, 스틱팩 또는 캡슐(추가의 결합제와 함께 습윤 과립화)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 약 97%를 결합제로서의 약 2%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스-HPMC-3 cps, 등급 2910과 혼합하고, 건조 분말에 대해 약 10%의 물을 사용하여 과립화한다. 결합제를 상응하는 양의 물에 용해시킨 후 용액으로서 첨가한다. 후속 단계는 상기 실시예에 기술된 바와 같다.
실시예 10: 정제(윤활제와 함께 직접 압축)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 90%를 혼합기에 충전한다. 7%의 동일한 생성물과 3%의 Mg-스테아르산염의 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 생성물의 나머지와 함께 체(1000 마이크로미터 메시 크기)를 통해 혼합기 내로 체질하여 최종 블렌드를 제조한다. 이어서 최종 블렌드를 정제화기에서 압축시켜 644 ㎎ 중량의 정제(625 ㎎의 생성물 1에 상응)를 제조한다.
실시예 11: 정제(윤활제 및 추가의 부형제와 함께 직접 압축)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 50%를, 30%의 미세정질 셀룰로스 및 약 10%의 크로스포비돈과 함께 혼합기에 충전한다. 약 7%의 동일한 생성물과 3%의 Mg-스테아르산염의 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 생성물의 나머지와 함께 체(1000 마이크로미터 메시 크기)를 통해 혼합기 내로 체질하여 최종 블렌드를 제조한다. 이어서 최종 블렌드를 정제화기에서 압축시켜 1100 ㎎ 중량의 알모양 곡면 형태의 정제(625 ㎎의 생성물에 상응)를 제조한다. 정제를 필름 형성 중합체(HPMC 3 cps)와 착색제와 이산화티타늄(백색 안료)과 활석(활택제)과 가소제의 수성 현탁액으로써 코팅한다.
실시예 12: 정제(건조 압축에 의한 과립화)
실시예 7에 기술된 바와 같이 진행하되, 붕해제가 추가로 과립 내에 함유되어 있다. 따라서, 충전제와 붕해제와 활택제와 윤활제를 포함하는 외부상을 체질된 과립에 첨가하고, 이어서 최종 블렌드를 압축시켜, 정제를 제조하고, 이러한 정제를 후속적으로 코팅할 수 있다.
실시예 13: 정제(추가의 결합제 및 기타 부형제와 함께 습윤 과립화)
실시예 1에서 제조된 바와 같은 생성물 50%를, 약 20%의 미세정질 셀룰로스 및 약 5%의 크로스포비돈과 함께, 고전단 혼합기에서, 건조 분말에 대해 약 18%의 물을 사용하여, 과립화한다. 이어서 약 6 내지 7%의 LOD(건조시 손실률)에 도달할 때까지, 과립을 건조시킨다. 이어서 건조된 과립을 10%의 미세정질 셀룰로스 및 약 5%의 크로스포비돈과 함께 체(메시 크기 약 1.25 ㎜)를 통해 체질하여 혼합기에 넣는다. 약 7%의 상기 혼합물과 약 2%의 Mg-스테아르산염의 예비혼합물을 제조한다. 예비혼합물을 생성물의 나머지와 함께 체(1000 마이크로미터 메시 크기)를 통해 혼합기 내로 체질하여 최종 블렌드를 제조한다. 이어서 최종 블렌드를 정제화기에서 압축시켜 1100 ㎎ 중량의 알모양 곡면 형태의 정제(625 ㎎의 생성물에 상응)를 제조한다. 정제를 HPMC 3 cps와 이산화티타늄과 활석과 가소제의 수성 현탁액 또는 상응하는 오파드라이 혼합물의 수성 현탁액으로써 코팅한다.
실시예 14: 정제(추가의 결합제와 함께 습윤 과립화)
전술된 바와 같지만 내부상의 약 3%의 히드록시프로필 메틸셀룰로스-HPMC-3 cps, 등급 2910을 첨가함으로써 결합제를 건조한 상태로 첨가하거나 과립화액에 부 분적으로 또는 완전히 용해시키는데, 결합제의 양은 과립 내의 충전제의 양에 의해 보상된다. 후속 단계는 상기 실시예에 기술된 바와 같다.
실시예 14: 겔
(아무것도 섞이지 않은 수성 겔) 물 80 ㎖을 약 70 내지 75 ℃로 가열하고, 실시예 2에서 제조된 바와 같은 생성물 20 g을 첨가하고, 젤리같은 덩어리가 형성될 때까지 현탁액을 70 ℃에서 유지한다. 겔을 수분동안 70 ℃에서 유지하여 겔 형성 공정을 안정화한다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하여, 제조 동안에 증발된 물의 잠재적 손실을 보상한다.
실시예 15: 겔
벤조산나트륨 1.5 ㎎/㎖을 정제수에 용해시키고, 사카린 소디움 0.2 ㎎/㎖, 딸기향 1.0 ㎎/㎖ 및 시트르산 완충 시스템을 첨가한다. 완전히 용해시킨 후, 폴리소르베이트 20을 5 ㎎/㎖로 첨가하고, 이어서 인산염 흡착제를 혼합하면서 분산시킨다. 균일한 현탁액을 형성한다. 마지막으로 히드록시프로필메틸 셀룰로스 30 ㎎/㎖을 혼합하면서 서서히 첨가한다.
실시예 16 내지 20
하기 성분들(㎎)을 글리세롤에 용해 또는 현탁시키고, 함께 혼합하고, 스틱팩에 충전한다.
실시예
21 및 22: 경구
분산수
하기 성분들(㎎)을 함께 혼합한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 그리고 후술되는 청구의 범위에서, 달리 언급이 없는 한, "포함한다"라는 단어, 및 "포함한다" 또는 "포함하는"이라는 변형태는 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하지만 임의의 기타 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하지는 않는다는 것을 암시하는 것으로 이해된다.
Claims (33)
- 인산염 흡착제 1g에 의해 흡착된 약 120 ㎎ 이상의 인산염, 바람직하게는 인산염 흡착제 1g에 의해 흡착된 약 140 ㎎의 인산염의 인산염 결합능을 가짐을 특징으로 하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- (i) 흡착제 기재 물질, 바람직하게는 불용성 탄수화물, (ii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물, 및 (iii) 다핵 철(III) 산화물 수산화물 내로 부분적으로 혼입된 가용성 탄수화물을 포함하는 다핵 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 2 항에 있어서, 다핵 철 산화물 수산화물이 가용성 탄수화물에 의해 안정화된 것인 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 가용성 탄수화물이 글루코스 유도체인 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 탄산염을 추가로 포함하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 2 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제 기재 물질이 불용성 탄수화물, 바람직하게는 전분인 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 다핵 철 산화물 수산화물이 다핵 감마-철 산화물 수산화물 및 임의로 페리하이드라이트를 함유하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되기 위한철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 물에 불용성이고 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는, 액체로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하기 위한 약학적 제제로서 사용되기 위한 조성물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 포함하고, 보존제 및 결합제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제 10 항에 있어서, 보존제가 알콜, 바람직하게는 에탄올인 조성물.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 조성물이 결합제를 함유하지 않는 조성 물.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 또는 과립화 제품의 형태인 조성물.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 정제의 형태를 갖고, 윤활제를 추가로 포함하고, 임의로 충전제, 결합제, 붕해제 및 유동촉진제 중에서 선택된 하나 이상의 추가의 부형제를 포함하는 조성물.
- (i) 임의로 불용성 탄수화물의 존재 하에서, 6 내지 10의 pH에서 철(III) 염의 수용액과 수성 염기를 반응시키는 단계;(ii) 불용성 탄수화물이 단계(i)에서 존재하지 않을 경우, 상기 불용성 탄수화물을 첨가하는 단계;(iii) 형성된 침전물을 단리시키는 단계;(iv) 침전물을 수용액에 현탁시키는 단계; 및(v) 가용성 탄수화물, 및 임의로 보존제 및 결합제 중에서 선택된 하나 이상의 부형제를 첨가하여 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 제조하는 단계를 포함하는, 철(III) 산화물-수산화물, 불용성 탄수화물 및 가용성 탄수화물을 포함하는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 제조 방법.
- 제 15 항에 있어서, 단계(iii)와 단계(iv)에서 한 번 이상 세척을 수행하는 방법.
- 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 단계(i)에서 용액의 pH를 6 내지 8, 바람직하게는 약 7의 일정한 값에서 유지하는 방법.
- 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(i)에서 용액의 pH를 6 내지 8의 값에서 유지하고, 단계(i)에서 전분을 첨가하는 방법.
- 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 가용성 탄수화물이 글루코스 유도체, 바람직하게는 수크로스, 말토덱스트린 또는 이것들의 혼합물인 방법.
- 제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 불용성 탄수화물이 전분인 방법.
- 제 15 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조 또는 유동화 분무 건조를 통해 생성물을 단리시켜 건조 분말로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 형성하는 단계(vi)를 추가로 포함하는 방법.
- 제 21 항에 있어서, 임의로 결합제 및 윤활제 중에서 선택된 하나 이상의 부 형제의 존재 하에서, 분말을 과립화시켜 과립으로서의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 형성하는 단계(vii)를 추가로 포함하는 방법.
- 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 임의로 충전제, 결합제, 붕해제, 유동촉진제, 윤활제 및 이것들의 혼합물 중에서 선택된 부형제의 존재 하에서, 단계(vi)에서 수득된 분말 또는 단계(vii)에서 수득된 과립을 정제화하는 단계(viii)를 추가로 포함하는 방법.
- 제 15 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따르는 방법을 사용하여 제조될 수 있는 철(III)-기재의 인산염 흡착제.
- 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 함유하는 고형 또는 반-고형 제형.
- 제 25 항에 있어서, 임의로 샤세, 스틱팩 또는 캡슐에 충전되는 분말 또는 과립이거나, 정제인 고형 제형.
- 제 25 항에 있어서, 수성 겔, 비-수성 겔, 삼킬 수 있는 겔, 씹어먹는 바, 신속하게 분산되는 제형, 크림볼 형태의 씹어먹는 제형, 씹어먹는 제형 또는 식용 샤세인 반-고형 제형.
- 고인산혈증, 고칼슘혈증, 부갑상샘기능항진증의 치료 또는 예방, 심혈관 질환의 이환율 및 사망률의 감소, 신성골이영양증, 저항성 칼슘형성 및 연조직 석회화, 및 이것과 관련된 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제의 용도.
- 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따르는 효과량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 고인산혈증과 관련된 질환 및 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에 대한, 고인산혈증과 관련된 질환 및 장애의 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따르는 효과량의 철(III)-기재의 인산염 흡착제를, 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 것이 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 대상에 대해 정상 혈청 칼슘 수준을 유지하면서 혈청 인산염 및 혈청 칼슘-인산염 생성물 수준을 조절하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제를 투석액, 전혈 또는 혈장과 같은 액체에 첨가함을 포함하는, 투석 액, 전혈, 혈장과 같은 액체로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애는 것이 필요한 대상에 대한, 투석액, 전혈, 혈장으로부터 무기 인산염을 선택적으로 제거하거나 무기 인산염을 없애는 방법.
- (a) 제 1 항 내지 제 7 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 따르는 철(III)-기재의 인산염 흡착제, 및 (b) 또다른 인산염 감소제, 칼슘유사작용 화합물, 비타민 D 및 칼시트리올 중에서 선택되는 하나 이상의 제 2 성분을 포함하는 치료용 조성물.
- (a) 임의로 전분의 존재 하에서, 6 내지 10의 pH에서, 철(III)염(예를 들면 철(III) 염화물)의 수용액과 수성 염기를 반응시키는 단계;(b) 전분이 단계(a)에서 존재하지 않는 경우, 전분을 첨가하는 단계; 및 임의로(c) 침전물을 단리시키는 단계를 포함하는, 감마-철(III) 산화물-수산화물의 제조 방법.
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GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
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DE102011112898A1 (de) | 2011-09-08 | 2013-03-14 | Charité - Universitätsmedizin Berlin | Nanopartikuläres Phosphatadsorbens basierend auf Maghämit oder Maghämit/Magnetit, dessen Herstellung und Verwendungen |
US9566303B2 (en) * | 2011-10-13 | 2017-02-14 | Vidasym, Inc. | Iron-fiber composition, preparation and uses thereof |
RU2496722C1 (ru) * | 2012-04-10 | 2013-10-27 | Леонид Асхатович Мазитов | Способ очистки сточной воды от фосфатов |
WO2014138016A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Vidasym, Inc. | Metal ion-functional fiber component complex compositions, preparation and uses thereof |
US9339489B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-05-17 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
CA2906029C (en) * | 2013-03-15 | 2017-09-05 | Aprecia Pharmaceuticals Company | Rapid disperse dosage form containing levetiracetam |
ES2820737T3 (es) | 2013-11-27 | 2021-04-22 | Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd | Composición farmacéutica que comprende partículas de quelante de fosfato |
EP3157516A4 (en) | 2014-06-22 | 2017-12-13 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof |
US9901918B2 (en) | 2015-03-04 | 2018-02-27 | Graver Technologies Llc | Hybrid ion exchange material and method for making the same |
CN105193844A (zh) * | 2015-05-27 | 2015-12-30 | 合肥川迪医药技术有限公司 | 用于制备含δ-羟基氧化铁(多核)及其药物组合物的方法及在高磷血症领域中的应用 |
WO2017172633A1 (en) * | 2016-03-28 | 2017-10-05 | New Sky Energy Intellectual Property Holding Company, Llc | Methods of producing ferrihydrite nanoparticle slurries, and systems and products employing the same |
EP3829761A1 (en) | 2018-07-30 | 2021-06-09 | Interquim S.A. | Process for preparing an adsorbent for phosphate in aqueous medium |
KR20220154086A (ko) * | 2020-01-16 | 2022-11-21 | 비포 프레제니우스 메디컬 케어 레날 파마 리미티드 (비포 프레제니우스 메디컬 케어 레날 파마 아게) | 철(iii)-옥시하이드록사이드, 수크로스 및 하나 이상의 전분의 혼합물, 바람직하게는 수크로페릭 옥시하이드록사이드의 혼합물의 입자 |
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Family Cites Families (23)
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US2885393A (en) | 1956-02-24 | 1959-05-05 | R K Laros Company | Dextran-iron complex and process for making same |
US3697502A (en) | 1969-11-03 | 1972-10-10 | Christensen Henry M | Method of making iron dextran-preparations |
US3951821A (en) * | 1972-07-14 | 1976-04-20 | The Dow Chemical Company | Disintegrating agent for tablets |
US4180567A (en) | 1977-09-02 | 1979-12-25 | Pharmachem Corporation | Iron preparations and methods of making and administering the same |
DE3026868C2 (de) | 1980-07-16 | 1986-03-13 | Laboratorien Hausmann AG, St. Gallen | Verfahren zur Herstellung von Eisen(III)hydroxid-Dextran-Komplexen und sie enthaltende pharmazeutische sterile wäßrige Lösung |
US4569836A (en) | 1981-08-27 | 1986-02-11 | Gordon Robert T | Cancer treatment by intracellular hyperthermia |
EP0330801A1 (en) | 1983-02-08 | 1989-09-06 | Schering Aktiengesellschaft | Ferromagnetic, diamagnetic or paramagnetic particles useful in the diagnosis and treatment of disease |
DE3422249A1 (de) | 1984-06-15 | 1985-12-19 | Pfeifer & Langen, 5000 Köln | Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung |
EP0166315B1 (de) | 1984-06-19 | 1989-08-23 | BASF Aktiengesellschaft | Magensaftresistent überzogene zylindrische Pankreatin-Mikrotabletten |
US5055288A (en) | 1987-06-26 | 1991-10-08 | Advanced Magnetics, Inc. | Vascular magnetic imaging method and agent comprising biodegradeable superparamagnetic metal oxides |
US4827945A (en) | 1986-07-03 | 1989-05-09 | Advanced Magnetics, Incorporated | Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications |
US4970079A (en) | 1989-06-05 | 1990-11-13 | Purdue Research Foundation | Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia |
IL98744A0 (en) | 1990-07-06 | 1992-07-15 | Gen Hospital Corp | Method of studying biological tissue using monocrystalline particles |
SU1807606A1 (ru) * | 1991-03-29 | 1995-08-09 | Пермский политехнический институт | Способ получения анионообменника на основе гидроксида титана |
US5234697A (en) | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids |
EP0585898B1 (en) | 1992-09-04 | 1998-08-05 | Mitsubishi Chemical Corporation | Process for the production and use of an anion exchange resin |
DE4239442C2 (de) | 1992-11-24 | 2001-09-13 | Sebo Gmbh | Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten |
DE19547356A1 (de) | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Vifor Int Ag | Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung |
US5906978A (en) * | 1996-08-14 | 1999-05-25 | Hemocleanse, Inc. | Method for iron delivery to a patient by transfer from dialysate |
GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
DE10128511A1 (de) | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Sebo Gmbh | Verwendung eines Phosphatadsorbers gegen Gefäßerkrankungen |
JPWO2003053565A1 (ja) | 2001-12-21 | 2005-04-28 | 室町ケミカル株式会社 | リン酸の吸着剤 |
DE102004031181A1 (de) | 2004-06-28 | 2006-01-19 | Vifor (International) Ag | Phosphatadsorbens |
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