NO342285B1

NO342285B1 - Jern (III)-basert fosfatadsorbent, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelser derav og farmasøytisk preparat inneholdende nevnte adsorbent.

Info

Publication number: NO342285B1
Application number: NO20092632A
Authority: NO
Inventors: Ulrich Meier; Andreas Meyer; Michael Ambuhl; Corine Gessier-Vial; Christa Hartmann; Daniel Kaufmann; Ernst Kusters; Nabila Sekkat
Original assignee: Elanco Tiergesundheit Ag
Priority date: 2006-12-14
Filing date: 2009-07-10
Publication date: 2018-04-30
Also published as: MY151047A; CA2671828C; NO20092632L; MA30993B1; US20080145410A1; JP5456969B2; RU2447933C2; SI2319804T1; JP2008150375A; TN2009000214A1; ECSP099410A; RU2009126614A; TWI465239B; US20120126440A1; CA2671828A1; MX2009006307A; AR064301A1; KR20090094820A; AU2007331482B2; ES2526171T3

Abstract

Det beskrives en ny jernholdig fosfatadsorbent og dennes anvendelse for behandling av hyperfosfatemi.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny jernholdig fosfatadsorbent. En fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelser derav samt farmasøytiske preparater inneholdende en slik.

Oppfinnelsens bakgrunn

Fosfor er kritiske for benmineralisering, cellulær struktur, genetisk koding og energimetabolisme. Mange organiske og uorganiske former eksisterer. Fosfor er til stede i så å si alle næringsstoffer og GI absorpsjon av diettformer er meget effektiv. Fosfor homeostase opprettholdes som regel via flere mekanismer (renal ekskresjon, cellulær frigivning, hormonell kontroll osv.). Når fosforlasten (fra GI adsorpsjon, eksogen administrering eller cellulær frigivning) overskrider renal ekskresjon og vevopptak, inntrer hyperfosfatemi.

Hyperfosfatemi er assosiert med signifikant økning i morbiditet og mortalitet og kan indusere alvorlige komplikasjoner som hydrokalcemi, reduksjon av vitamin D produksjon, metastatisk kalcifisering. Hyperfosfatemi bidrar også til øket innsidens av kardiovaskulær sykdom blant dialyseavhengige pasienter, og kan resultere i benpatologi.

Minst 70% av pasienter med renal insuffiens eller renalsvikt viser hyperfatemi. I mange tilfeller er begrenset inntak av dietter fosfor ikke tilstrekkelig til å redusere serum fosfatnivåer til det normale området og orale fosfatbindere må inntas.

Kalsium- og aluminiumsalter inntatt oralt som behandling mot hyperfosfatemi er kjent. Det finnes imidlertid bekymringer hva angår deres langtidssikring. De tradisjonelle, aluminiumbaserte fosfatbindere har mangler i forbindelse med bivirkninger på grunn av aluminiumabsorbsjon (osteomalaci, encefalopati, mikrocytisk anemi). Kalsiumholdige fosfatbindere (kalsium karbonat kalsium acetat) kan aggraver metastatiske kalsifisering, særlig hvis de tas sammen med vitamin D analoger og en høy kalsiumdialysat konsentrasjon.

En jernbasert jern(III)-sitratfosfatbinder, kjent som Zerenex<TM>, er beskrevet i US 6,903,235B. Zerenex<TM>er en oral, uorganisk, jernbasert forbindelse som har evnen til å binde fosfor og å danne ikke-adsorberbare komplekser. Fordi dette produkt er oppløselig kan langtidsadministrering indusere en økning av konsentrasjonen av jern i fordøyelseskanalen, noe som kan være en sikkerhetsrisiko som nevnt ovenfor.

Sevelamer, en syntetisk polymer kommersielt av enzymet under navnet Renagel®, poly(allylamine-ko-N,N’-diallyl-1,3-diamino-2-hydroksypropan) hydroklorid er en jernbytte gelmatriks.

Den fosfatbindende egenskap for metalloksid hydroksider er velkjent i teknikken. Den mulige, medisinske applikering av metall hydroksider og metall oksid hydroksider som fosfatbindere er også beskrevet. For eksempel beskriver WO 9201458 en metode for å kontrollere serumfosfatnivået hos pasienter med jern oksy-hydroksider som binder til inntatte fosfat.

For eksempel beskriver US 6,174,442 eller DE 102004031181A1 en absorbent for fosfat som inneholder polynukleært β-jern hydroksid stabilisert med karbohydrater og/eller huminsyre. WO 2006/000547 hvis innhold også innarbeides som referanse, beskriver en adsorbent for fosfat som oppnås fra jern (III) nitrat eller sulfat og stabiliseres med stivelse og sukrose.

Den fosfatbindende evne for kjente fosfat adsorbentholdige oksid hydroksider er begrenset. Videre er fremgangsmåten som er beskrevet for å fremstille slike forbindelser ikke egnet for fremstilling av større mengder av forbindelsen.

Den mulige frigivning av jern under fysiologiske betingelser fra eventuelle jernholdige medikamenter eller forbindelser, særlig når det gjelder fosfatadsorbentene som er beskrevet i US 6,174,442, kan være en sikkerhetsrisiko fordi overskytende jern er toksisk for kroppsorganer. Fortrinnsvis bør den daglige frigivning av jern ikke være høyere enn 20 mg jern per dag. En for høy frigivning av jern kan spesielt være problematisk når det gjelder pasienter som lider av hemokromatose. Hemokromatose er en meget generell genetisk forstyrrelse i forbindelse med jernmetabolisme der absorpsjonen av jern gjennom tarmene er ukontrollerte selv når kroppsmetningsnivåene er nådd.

Videre binder de tilgjengelige fosfatbindere og fosfatadsorbenter som beskrevet i den kjente teknikk ikke mer enn rundt 120 mg fosfat per gram produkt. På grunn av den relative lave adsorpsjonskapasitet for disse fosfatadsorbenter må den mengde og/eller det antall av orale doseringsformer inneholdende produktet som må tas hver dag, være høyt. For eksempel er den midlere, daglige dose som må inntas av dialysepasienter for å unngå/behandle hyperfosfatemi rundt 9 kapsler når det gjelder Zerenex<TM>og rundt 14 filmbelagte tabletter når det gjelder Renagel®. Dette indikerer at pasientgodtagbarheten for de tilgjengelige fosfatadsorbenter er meget lav.

På grunn av de høye nivåer av fosfat som inneholdes i diett og relativt lav adsorpsjonskapasiteten for fosfatadsorbentene som er tilgjengelige eller som er beskrevet i teknikken, er det nødvendig å administrere slike adsorbenter i høye doser for effektivt å kontrollere blodnivået for fosfat. Derfor kan selv en liten økning i fosfatbindingsevnen tillate å redusere dosen adsorbent for administrering hver dag, for eksempel til under antall orale doseringsformer som må administreres hver dag. Således kan sågar en liten økning i fosfat bindingskapasiteten være fordelaktig for pasienten, altså slik at det vil forbedre pasientens velbehag.

Det er derfor et behov for å tilveiebringe en fosfatadsorbent med en høyt fosfat bindingskapasitet for å være nyttig som farmasøytikum.

Videre er det et behov for å tilveiebringe en fremstillingsprosess som fører til en adsorbent som er homogen og stabil og som lett kan formuleres og/eller pakkes, og som kan utøves i stor skala uten å påvirke egenskapene for adsorbent, dvs. fosfat bindingsevnen.

Oppsummering

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny fosfatadsorbent inneholdende jern(III) oksid-hydroksid med høyere fosfatbindingsevne enn de fosfatadsorbenter som er tilgjengelige til nå, eller den jern(III) baserte fosfatadsorbent som er beskrevet i teknikken, så vel som anvendelse av disse og farmasøytiske preparater inneholdende disse. Særlig angår foreliggende oppfinnelse en polynuklær jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende i) et adsorbentmateriale, særlig et ikke-oppløselig karbohydrat, ii) polynukleære jern(III) oksid hydroksider, og iii) et oppløselig karbohydrat der det oppløselige karbohydrat er innarbeidet, f.eks. delvis innarbeidet, i de polynuklære jern(III) oksid hydroksider. De polynukleære jern oksid hydroksider kan stabiliseres ved oppløselige karbohydrater. Den jern(III) baserte fosfatadsorbent kan videre omfatte et karbonat; karbonatet kan være delvis innarbeidet, f.eks. delvis innarbeidet, i de polynukleære jern(III) oksid hydroksider.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en jern(III) basert fosfatadsorbent inneholdende polynukleære jern(III) oksid hydroksider der de polynukleære jernoksid hydroksider inneholder polynuklære γ-jern oksid hydroksider og eventuelt jern(III) hydritt, f.eks. spor av jern(III) hydritt. Det polynukleære jernoksid hydroksid kan være stabilisert med egnede karbohydrater.

Det er antatt at den jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen er et kompleks som dannes med polynukleære jern(III) hydroksider, uoppløselig karbohydrat som stivelse og oppløselig karbohydrat som glukosederivat (f.eks. sukrose eller maltodekstrin). Jernoksid hydroksidet som inneholdes i den jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen vil da være et kompleks, som helhet uoppløselig under fysiologiske betingelser, som er stabiliserte med glukosederivater.

Glukosederivatet virker muligens ved å forhindre fosfatadsorbenten fra å bli overtørket under rensingen da overtørking vil føre til tap av fosfat bindingsevnen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremstillingsprosess for fremstilling av en jern(III) basert fosfatadsorbent. Særlig tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling og isolering av jern(III) basert fosfatadsorbent i en form som lett kan pakkes, f.eks. som et tørrpulver egnet for direkte posefylling.

Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremstillingsprosess for fremstilling av oksid hydroksid av jern med γ-konfigurasjon fra jern(III), dvs. en fremstillingsprosess for fremstilling av oksid hydroksid av jern(III) med γkonfigurasjon.

Beskrivelse

Jern(III) basert fosfatadsorbent

Overraskende er det funnet at ved å benytte dedikerte reaksjonsbetingelser under fremstillingsprosessen av et polynukleært jern er det mulig å fremstille en polynukleær jern(III) basert fosfatadsorbent som har en høyere bindingskapasitet enn fosfatadsorbenten ifølge kjent teknikk, særlig de jernbaserte fosfatadsorbenter som er beskrevet i den kjente teknikk.

Videre og for å oppnå en jernoksid hydroksidholdig forbindelse med god fosfat bindingsevne og som kan benyttes som farmasøytikum, er det nødvendig å ha en jernbasert forbindelse som er stabil. Det er velkjent at jernoksid hydroksider, særlig jern(III) oksid hydroksider, ikke er stabile forbindelser, med tiden skjer aldring som fører til omgruppering av i utgangspunktet vilkårlig plasserte molekyler og til dannelse av et mer eller mindre regulært krystallgitter. Aldring involverer vanligvis ikke krystallisering, men også partikkelforstørrelse. Slik aldring kan endre fosfatbindingen av en jernoksid hydroksidbasert fosfatadsorbent.

En slik aldring kan også føre til en jernbasert fosfatadsorbent som ikke frigir jern. Den mulige frigivning av jern fra et jernholdig medikament kan være en sikkerhetsbekymring fordi et overskudd av jern er toksisk for kroppsorganer. Det er derfor et behov for å tilveiebringe en jern(III) fosfatadsorbent som ikke frigir jern, eller som frigir kun en liten mengde jern under fysiologiske betingelser, f.eks. en jernmengde mindre enn den daglige akseptable dose på 20 mg jern. Dette betyr at det er et behov for å tilveiebringe en jern(III) basert fosfatadsorbent som har lav biotilgjengelighet og som fortrinnsvis ikke er biotilgjengelig i det hele tatt.

Det er derfor nødvendig å unngå det uønskede transformering til jernoksider som vil ha en lavere fosfatbindingskapasitet og/eller en høyere jernbiotilgjengelighet.

Overraskende er det funnet at det er mulig å forhindre aldring av jernoksid hydroksid ved å benytte dedikerte reaksjonsbetingelser og hjelpematerialer som oppløselige og uoppløselige karbohydrater, f.eks. stivelse og sukrose.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det en ny, jernbasert fosfatadsorbent for adsorpsjon av fosfat, som har en høyere fosfatbindingsevne enn fosfatadsorbentene ifølge den kjente teknikk. Her angitt som ”fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen”, eller ”forbindelse ifølge oppfinnelsen” eller tilsvarende.

Høyere fosfatbindingsevne betyr rundt 15% høyere enn de fosfatadsorbenter som er kjente far teknikken, f.eks. minst 20% høyere, 25% høyere eller sågar minst 30% høyere enn det som f.eks. er beskrevet i US 6,174,442. For eksempel kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen adsorbere mer enn 12%m/m fosfat, særlig mer enn 14%m/m, spesielt mer enn rundt 20%m/m. Som definert her henviser %m/m til prosentandel masse:masse, dvs. mengden fosfat (beregnet som PO4<3->) som adsorberes (i gram), med 1 g fosfatadsorbent.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes det en jernbasert fosfatadsorbent omfattende i) et absorbent basismateriale, særlig et ikke-oppløselig karbohydrat, ii) polynukleære jern(III) oksid hydroksider, og iii) et oppløselig karbohydrat, der det oppløselige karbohydrat delvis er innarbeidet i de polynukleære jern(III) oksid hydroksider. Som definert her betyr ”delvis innarbeidet” at rundt 10 til 20 vekt-% av det oppløselige karbohydrat, beregnet på den totale vekt av fosfatadsorbenten, er innarbeidet i de polynukleære jern(III) oksid hydroksider, dvs. at de ikke kan fjernes ved vasking av fosfatadsorbenten.

Som definert her henviser ”adsorbent basismateriale” til et porøst materiale og særlig med organiske eller uorganiske OH grupper, f.eks. ikke-oppløselige karbohydrater; organiske polymerer eller kopolymerer; naturlig semisyntetisk eller syntetisk lineær og/eller forgrenet; oppløselige eller uoppløselig polyhydroksylforbindelser (f.eks. polyvinyl alkohol); uorganiske bærere, f.eks. basert på silisium dioksid og/eller silikater som glyserylmodifiserte glass. Foretrukne adsorbent basismateriale er ikke-oppløselige karbohydrater.

Eksempler på slike oppløselige karbohydrater inkluderer stivelse, agarose, dekstran, dekstrin, cellulose. Et foretrukket ikke-oppløselig karbohydrat er stivelse.

Ifølge oppfinnelsen henviser ”oppløselig karbohydrat” til glukosederivater som sukrose, maltodekstrin eller blandinger derav. Det foretrukne, oppløselige karbohydrat er sukrose.

Fortrinnsvis er den jernbaserte fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen en jern(III) oksid hydroksidholdig forbindelse omfattende et oppløselig karbohydrat som et glukosederivat, (f.eks. sukrose eller maltodekstrin) og stivelse.

I en utførelsesform av oppfinnelsen kan fosfatabsorbenten defineres som et kompleks dannet med polynukleære jern(III) hydroksider, stivelse og glukosederivater (f.eks. sukrose eller maltodekstrin, fortrinnsvis sukrose). I en foretrukket utførelsesform er de polynukleære jernoksid hydroksider bundet til absorbent basismaterialet, f.eks. stivelse.

I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelsen ifølge oppfinnelsen stivelsespartikler dekket med jern(III) oksid hydroksid og eventuelt stabilisert med glukosederivat som sukrose, maltodekstrin og blandinger derav. Fortrinnsvis er jernet homogent fordelt på overflaten av partiklene.

I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en ny, jernbasert fosfatabsorbent som frigir lite jern i simulerte gastriske fluider (som definert i farmakope). For eksempel frigir fosfatabsorbenten ifølge oppfinnelsen ikke signifikant jern ved et pH område over 2 og opptil 10. I et eksempel kan 10 g fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen frigi mindre enn rundt 20 mg jern ved pH verdier over 2.

I nok et aspekt ved oppfinnelsen kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen inneholde rundt 10 til rundt 35 vekt-%, f.eks. rundt 20 til rundt 30 vekt-%, særlig minst rundt 20 vekt-% ikke-oppløselig karbohydrat, f.eks. stivelse, f.eks. rundt 10 til 30, f.eks. rundt 30, f.eks. rundt 28 vekt-% stivelse, basert på den totale vekt av forbindelsen.

I et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en ny fosfatabsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid og stivelse, som inneholder rundt 5 til rundt 50 vekt-% oppløselig karbohydrat, f.eks. rundt 10 til rundt 40 vekt-%, f.eks. rundt 12 til rundt 30 vekt-%, beregnet på den totale vekt av adsorbenten. For eksempel inneholder adsorbenten ifølge oppfinnelsen minst rundt 10 vekt-% sukrose, maltodekstrin eller blandinger derav (fortrinnsvis sukrose), for eksempel minst 14 vekt-% sukrose, maltodekstrin eller blandinger derav (fortrinnsvis sukrose), for eksempel rundt 28 vekt-% maltodekstrin eller blandinger derav (fortrinnsvis sukrose) beregnet på den totale vekt av forbindelsen.

I nok et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes det en ny fosfatadsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid som inneholder mer enn rundt 5 vekt-% vann, for eksempel rundt 5 til rundt 10 vekt-%, for eksempel rundt 5 til rundt 8 vekt-%, beregnet på den totale vekt av forbindelsen.

I nok et aspekt inneholder fosfatadsorbenten ifølge oppfinnelsen minst rundt 10 vekt-% jern, for eksempel rundt 18 vekt-%, 30 vekt-%, for eksempel jern(III) beregnet på den totale vekt av adsorbenten. I nok et aspekt ved oppfinnelsen er jerninnholdet for forbindelsen ifølge oppfinnelsen rundt 10 til rundt 35 vekt-%, for eksempel rundt 15 til rundt 30 vekt-%, for eksempel rundt 25 til rundt 30 vekt-%, beregnet på den totale vekt av forbindelsen.

I nok et aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det en ny jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende stivelse og et glukosederivat som sukrose, maltodekstrin eller blandinger derav (særlig sukrose) som inneholder rundt 5 til rundt 10 vekt-% vann, rundt 20 til rundt 30 vekt-% jern, beregnet på den totale vekt av adsorbenten.

Fortrinnsvis omfatter fosfatadsorbenten ifølge oppfinnelsen jern(III) og mer spesielt γjern(III) oksid hydroksid, eventuelt blandet til jern(III) hydritt (ferrihydritt). I en foretrukken utførelsesform består det polynukleære jernoksid hydroksid av fosfatadsorbenten av γ-jernoksid hydroksid (fortrinnsvis γ-jern(III) oksid hydroksid) eller en blanding av γ-jernoksid hydroksid med jern(III) hydritt.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelsen ifølge oppfinnelsen røntgenamorf.

Fosfatadsorbenten ifølge oppfinnelsen oppnås ved omsetning av en vandig oppløsning av et jernsalt, særlig et jern(III) salt med en vandig base der presipitering av saltet gjennomføres i nærvær av et uoppløselig karbohydrat og fortrinnsvis stivelse. Det resulterende jernoksid hydroksid stabiliseres ved tilsetning av et oppløselig karbohydrat til presipitatet før jernhydroksidet aldres.

γ-jern(III) fremstillingsprosess

Det var ikke ventet at det skulle være mulig selektivt å oppnå γ-jern(III) oksid hydroksid, så vel som ladninger av γ-jern(III) oksid hydroksid med jern(III) hydritt direkte fra en jern(III) kilde (som jern(III) klorid) uten å måtte benytte jern(II) og et etterfølgende oksidasjonstrinn.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer også en ny fremgangsmåte for fremstilling av γjern(III) oksid hydroksid, en prosess som omfatter omsetning av en vandig oppløsning av et jern(III) salt med en vandig base ved en pH verdi mellom 6 og 10, eventuelt i nærvær av stivelse. Stivelse kan tilsettes etter reaksjonstrinn a), dvs. etter at blandingen av jernsalt med basen er ferdig.

Hvis ikke til stede i trinn a) kan stivelse tilsettes i et ytterligere trinn (trinn b), f.eks. etter ferdig blanding av jernsalt med base. I en annen utførelsesform tilsettes stivelse i trinn a) og mer stivelse tilsettes i trinn b).

I begge utførelsesformer skjer presipiteringen av saltet med base i nærvær av stivelse.

Eventuelt blir det oppnådde presipitat isolert og vasket som definert nedenfor.

I nok en utførelsesform av reaksjonen kan den vandige base bestå av en vandig, basisk blanding av en base og stivelse. Reaksjonen kan gjennomføres ved omgivelsestemperatur eller fortrinnsvis ved lav temperatur.

Jernsaltet kan være jern(III) klorid, jern(III) nitrat eller jern(III) sulfat, særlig er jernsaltet jernklorid.

Jern(III) oksid hydroksid som oppnås ved denne fremgangsmåte har γkonfigurasjon. Små mengder jern(III) (ferrihydritt) f.eks. spor derav, kan også være til stede.

Fremstillingsprosess for jern(III) basert fosfatadsorbent

Overraskende er det funnet at det er mulig å oppnå jernoksid hydroksidholdig fosfatadsorbent med utmerket kvalitet, dvs. homogen og stabil, ved å ha karbohydrater, f.eks. stivelse og/eller sukrose, til stede under reaksjonen mellom jern og basen og/eller ved omhyggelig å kontrollere pH verdien for denne reaksjon. Nærværet av karbohydrater forhindrer aldring av jernoksid hydroksidet, dvs. konvertering av det i utgangspunktet dannede jernoksid hydroksid til en mindre potent fosfatbinder. Uventet er det funnet at ved omhyggelig kontroll av pH verdien for reaksjonen kan det syntetiseres et produkt med en uventet høy fosfatbindingsevne.

Fremstilling av jernoksid hydroksider er velkjent på området og beskrevet av U.

Schwertmann og M.R. Cornell ”Iron oxides in the Laboratory”, Wiley-VCH, andre og fullstendig reviderte og utvidede utgave 1991. Dette dokument beskriver at det er mulig å fremstille β-jern(III) hydroksid, dvs. å oppnå jern(III) hydroksid med β-konfigurasjon fra jern(III), og å fremstille γ-jern(II) oksid hydroksid, dvs. å oppnå jernoksid hydroksid med γ-konfigurasjon fra jern(II). Det er kjent at sågar mindre forandringer i reaksjonsbetingelsene som benyttes for å fremstille jernoksid hydroksidet som pH verdi, forholdet base:jern, jernkonsentrasjon osv., kan forhindre at det ønskede produkt oppnås (se side 65 hos U. Schwaertmann og M.R. Cornell). Særlig kan enkel oppskalering av mengden opp eller ned for å gi forskjellige mengder og særlig høyere mengder, av jernoksid hydroksid, resultere i fremstilling av et produkt med en annen struktur.

For å oppnå en jernbase forbindelse som kan benyttes som et farmasøytikum er det nødvendig å ha en fremstillingsprosess som fører til et produkt som alltid viser en høy fosfatbindingsevne, f.eks. alltid har samme struktur. Dette behov må spesielt oppfylles når det gjelder stor oppskalering. Overraskende er det funnet at det er mulig å fremstille store mengder av en homogen jern(III) basert fosfatadsorbent, f.eks. flere gram derav, ved å benytte adekvate reaksjonsbetingelser, dvs. ved å benytte en stabilisator under den termiske påkjenning som sukrose, og/eller ved å isolere produktet ved en mild metode som spraytørking eller virvelsjikttørking.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer også en fremgangsmåte for fremstilling av en jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende jern(III) oksid hydroksid, uoppløselig karbohydrat (f.eks. stivelse) og oppløselig karbohydrat (f.eks. glukosederivat) der prosessen omfatter trinnene:

i) omsetning, f.eks. samtidig blanding, av en vandig oppløsning jern(III) salt med en vandig base ved en pH verdi mellom 6 og 10, f.eks. mellom 6 og 8, mellom 6,5 og 7,5 og særlig rundt 7,

enten å gjennomføre trinn i) i nærvær av et uoppløselig karbohydrat, for eksempel stivelse,

eventuelt å tilsette mer uoppløselig karbohydrat etter ferdig blanding; eller tilsetning av det oppløselig karbohydrat etter reaksjonen i trinn i), f.eks. etter fullstendig blanding, der i begge tilfeller det uoppløselige karbohydrat tilsettes før ferdig saltpresipitering;

ii) isolering av det dannede presipitat, og eventuell vasking, f.eks. med vann; iii) suspendering av presipitatet, f.eks. i vann;

iv) eventuelt tilsetting av et oppløselig karbohydrat; og eventuelt

v) tilsetning av minst en eksipient valgt blant et preserveringsmiddel og et bindemiddel.

I trinn i) fører den vandige oppløsning av jern(III) salt med den vandige base først til kjernedannelse og så til presipitering av jern oksid hydroksid. Kjernedannelsen kan gjennomføres i nærvær av et uoppløselig karbohydrat som stivelse, eller karbohydratet kan tilsettes etter kjernedannelse og før presipitering. I henhold til oppfinnelsen gjennomføres presipiteringen av salt i nærvær av det uoppløselige karbohydratet f.eks. stivelse. Det uoppløselig karbohydrat kan tilsettes før presipitering inntreffer eller under presipiteringen. Fortrinnsvis blir det uoppløselige karbohydratet tilsatt før presipiteringen er ferdig.

Fortrinnsvis blir den vandige oppløsning av jern(III) salt blandet til den vandige base i nærvær av det uoppløselige karbohydrat som stivelse. Eventuelt blir så ytterligere uoppløselig karbohydrat tilsatt. I en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir det uoppløselige karbohydrat tilsatt kun etter å ha blandet den vandig base med jernsaltet, for eksempel etter at presipiteringen av jernsaltet har startet.

Det antas at det uoppløselige karbohydrat kan stabilisere presipitatet. Uventet er det funnet at gjennomføring av presipiteringen i nærvær av et uoppløselig karbohydrat øker fosfat bindingsevnen for den jern(III) baserte forbindelse som oppnås på denne måte, for eksempel stivelse. Det resulterende jernhydroksid kan stabiliseres ved tilsetning av et oppløselig karbohydrat eller presipitatet før jernhydroksidet aldres.

Jern(III) saltet kan være jern(III) klorid, jern(III) nitrat eller jern(III) sulfat og fortrinnsvis jernsaltet jern(III) klorid, f.eks. jern(III) klorid heksahydrat. Den vandige oppløsning av jern(III) salt kan spesielt være en oppløsning av jern(III) salt som definert ovenfor i vann. Oppløsningen av jernsalt kan omfatte fra rundt 3 til rundt 35 vekt-%, f.eks. fra rundt 20 til rundt 30 vekt-% og spesielt rundt 25 vekt-% jernsalt, beregnet på den totale vekt av jernsalt. Fortrinnsvis benyttes det en oppløsning av jern-III klorid ved rundt 20 til 30 vekt-%, særlig rundt 25 vekt-%, beregnet på den totale vekt av jernsalt.

I henhold til oppfinnelsen er det også mulig å benytte en annen vandig jernoppløsning som jern alum (f.eks. KFe(SO4)2eller NH4Fe(SO4)2eller svovelsyreholdige oppløsninger eller jern(III), f.eks. jern(III) sulfat.

Basen som benyttes kan være hydroksid eller karbonater av alkali eller jordalkali metaller. Alkali karbonater, alkali bikarbonater og alkali metall hydroksider (f.eks. av natrium) er foretrukket. Særlig kan basen være valgt blant LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, K2CO3, CaCO3, MgCO3, spesielt Na2CO3.

Basisoppløsningen kan omfatte rundt 20 til rundt 30 volum-%, f.eks. rundt 22 til rundt 27 og særlig rundt 25,5 volum-% base, beregnet på det totale volum av oppløsningen.

Den vandige base kan bestå av den vandige oppløsning inneholdende en base som definert ovenfor, og et uoppløselig karbohydrat som stivelse.

Mengden base velges for å oppnå den ønskede pH verdi, f.eks. for å justere pH verdien i oppløsningen som resulterer fra blandingen med den vandige oppløsning av jern(III) salt til en pH verdi mellom rundt 6 og 10, særlig rundt 6 og 8, spesielt rundt 6,5 og 7,5 og helt spesielt rundt 7.

Stivelse kan velges blant mais,- hvete,- ris,- eller potetstivelse, og blandinger derav. Stivelse kan også inneholde deler av oppløselig stivelse (f.eks. maltodekstrin). For eksempel kna stivelse være en blanding av 80 vekt-% eller mer potetstivelse og 20 vekt-% eller mindre oppløselig stivelse, f.eks.80 vekt-% eller mer potetstivelse og 20 vekt-% eller mindre maltodekstrin. I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er stivelsen erstattet med en diettfiber, f.eks. Benefiber® (fremstilt av Novartis AG). Fortrinnsvis er stivelsen en potetstivelse.

Fortrinnsvis blir f.eks.1 g uoppløselig karbohydrat, f.eks. stivelse, tilsatt per rundt 0,5 til rundt 30 g jernsalt, f.eks. per rundt 1.0 til rundt 20 g jernsalt, f.eks. per rundt 1,5 til rundt 10 g jernsalt, f.eks. per rundt 2,0 til rundt 15 g jernsalt.

I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen blir i trinn i) pH verdien i oppløsningen holdt konstant ved en verdi mellom 6 og 8 og særlig rundt 7, under all blanding. Ved samtidig tilsetning av jernsalt og baser kan pH verdien justeres til den ønskede verdi.

I henhold til oppfinnelsen blir omsetningen, særlig trinn i) fortrinnsvis foretatt ved en temperatur mellom 1 og 20, spesielt mellom 2 og 10 og spesielt rundt 5<o>C. I en annen utførelesesform blir trinn i) gjennomført ved omgivelsestemperatur.

Etter trinn ii) kan suspensjonen settes hen en kort tid, f.eks. mer enn 1 time og særlig 1 til 5 timer, og mer spesielt over natten. I løpet av dette tidsrom kan suspensjonen omgjøres.

I henhold til oppfinnelsen kan det oppløselige karbohydrat være et glukosederivat. Glukosederivatet kan velges blant agarose, dekstran, dekstrin, dekstranderivater, cellulose, cellulosederivater, sukrose, maltose, laktose, mannitol og blandinger derav. Foretrukne glukosederivater er sukrose, maltodekstrin og blandinger derav. Det mest foretrukne glukosederivat er sukrose.

I henhold til oppfinnelsen kan mengden oppløselig karbohydrat, f.eks. glukosederivat, tilsatt i trinn iv) fortrinnsvis være rundt 5 til rundt 15 vekt-%, særlig rundt 5 til rundt 10 vekt-%, beregnet å vekten av fosfatadsorbenten. Fortrinnsvis benyttes rundt 5 til rundt 15 vekt-% sukrose eller rundt 5 til rundt 10 vekt-% sukrose.

I henhold til oppfinnelsen kan presipitatet som oppnås i trinn i) vaskes, minst en gang.

I henhold til oppfinnelsen blir i trinn ii) det oppnådde presipitat isolert, f.eks. ved dekantering, filtrering, sentrifugering og særlig ved dekantering, og så vasket.

Vaskingen gjennomføres med vann eller en vandig oppløsning av NaHCO3og særlig med vann. Kombinasjoner av vannvaskinger og NaHCO3vaskinger kan benyttes.

Presipitatet vaskes en eller flere ganger, særlig flere ganger. Vaskingen skje inntil nivået av urenheter er nede på et på forhånd definert nivå, f.eks. fra noen timer og opptil noen dager. Fortrinnsvis gjennomføres 2 til 5 vaskinger og spesielt 3 til 5. Etter hver vaskeopreasjon blir vannet eller vaskeoppløsningen fjernet ved dekantering, filtrering, sentrifugering og særlig ved dekantering. Fortrinnsvis blir produktet ikke helt tørket.

Produktet blir så resuspendert i vann. En minimal mengde vann er nødvendig slik at suspensjon kan være prosesserbar. For eksempel kan forholdet vannmengde/sluttfosfatadsorbent være fra rundt 0,8 til rundt 2 og særlig 1,1 til 1,5, spesielt rundt 1.

Den resulterende vandige suspensjon av fosfatadsorbent har rundt nøytral pH verdiområde rundt 6,5 til 7,5.

Suspensjonen kan også oppnås i nærvær av et oppløselig karbohydrat som definert ovenfor, f.eks. sukrose, f.eks. gjennomføres suspenderingen ved en vandig oppløsning av oppløselig karbohydrat. Eventuelt kan det oppløselige karbohydrat tilsettes i et ytterligere trinn, etter at presipitatet er resuspendert.

I trinn iv) er det foretrukne karbohydrat sukrose.

I trinn iv) kan preserveringsmidlet være et oppløselig preserveringsmiddel som f.eks. klorheksidin eller p-hydroksy-benzosyre ester eller en alkohol som etanol, metanol, 2-propanol eller kombinasjoner derav. Fortrinnsvis er preserveringsmidlet en alkohol. Den foretrukne alkohol er etanol.

I en utførelsesform av oppfinnelsen blir fosfatadsorbenten fra trinn v) ikke tørket, f.eks. ikke fullstendig tørket.

Eventuelt kan et ytterligere trinn (dvs. trinn vi)N føyes til bestående av isolering av fosfatadsorbenten. Slik isolering kan foretas ved filtrering, dekantering, spraytørking eller virvelsjikttørking. Fortrinnsvis gjennomføres spraytørking eller virvelsjikttørking, f.eks. virvelsjikt spraytørking. Uventet er det funnet at slik teknikk fører til produksjon av godt granulert, frittflytende og støvfritt pulver som er egnet for direkte posefylling uten bruk av eksipienter. Pulveret kan lett manipuleres, f.eks. under prosessering eller pakking.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det en fremgangsmåte for fremstilling av jern(III) basert adsorbent med høy fosfat bindingsevne i form av et tørt pulver, som beskrevet ovenfor, der prosessen videre omfatter et trinn med isolering av produktet ved spraytørking eller virvelsjikttørking.

Overraskende er det funnet at virvelsjikt spraytørkingen er egnet for direkte og kontinuerlig å fremstille et godt granulert, frittflytende og støvfritt pulver som er egnet for direkte posefylling eller som lett kan granuleres for å gi et granulat.

I en ytterligere foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen blir overflatearealet for den jern(III) baserte fosfatadsorbent øket, f.eks. ved tilsetning av en porøs eksipient, f.eks. silisium dioksider som aerosil, under fremstilling av fosfatadsorbenten, f.eks. under trinn vi) som beskrevet ovenfor.

Videre kan et formuleringstrinn gjennomføres. For eksempel kan det foretas et trinn med blanding, granulering, innkapsling og/eller tablettering av fosfatadsorbent, eventuelt med adekvate eksipienter hvis nødvendig.

I en utførelsesform av oppfinnelsen omfatter prosessen videre trinn vii) med granulering av pulver, eventuelt i nærvær av minst en eksipient valgt blant et bindemiddel og et smøremiddel, for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent som et granulat. I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen omfatter prosessen videre trinn viii) med tablettering av produktet, dvs. tablettering enten av pulveret oppnådd i trinn vi) eller granulatet oppnådd i trinn vii). Tabletteringstrinnet gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en eksipient valgt blant fyllstoff, et bindemiddel, en disintegrant, et flytmiddel, et smøremiddel og blandinger derav.

Det er kjent at jernoksider er vanskelige å fremstille på grunn av støv. En slik støvplage kan også være problematisk for formulering av jernoksidholdige forbindelser i form av farmasøytiske preparater og/eller for pakking av slike forbindelser. Særlig hvis jernoksidet skal tas som pulver kan fint støv virvles opp i luft eller kan sågar inhaleres, noe som kan føre til tap av en del av jernoksidene, eller inntak av ukorrekte doser. Det er derfor viktig å fremstille et farmasøytisk preparat inneholdende en jern(III) basert fosfatadsorbent som på sikker måte kan administreres til pasienter, særlig hvis dose kan kontrolleres ved inntak av pasientene.

For å oppnå jernoksidholdige fosfatadsorbenter som effektivt er egnet som farmasøytika som kan administreres oralt, er det nødvendig å oppnå en forbindelse som kan formuleres til orale, farmasøytiske preparater. Typiske orale formuleringer inneholder eksipienter som er til stede for å lette automatisk kompaktering eller posefylling.

Imidlertid kan tilsettingen av slike eksipienter påvirke fosfat bindingsevnen for adsorbenten. Derfor er, i en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen, fosfatadsorbenten i form av et pulver. Overraskende er det nå funnet at ved å benytte dedikerte prosesseringsbetingelser under fremstillingsprosessen kan tilsetning av slike eksipienter unngås.

På grunn av den daglige mengde fosfat som inntas hver dag via næringsinntak og den relativt fosfat bindingskapasitet for fosfatadsorbentene, må pasienter som må ta slike forbindelser, som f.eks. lider av hypoerfosfatemi, ta høye mengder av disse hver dag. Det er derfor et behov å tilveiebringe fosfatadsorbenter i en formulering som kan forbedre pasientvelbehaget, f.eks. når det gjelder eldre eller pediatriske pasienter. En formulering i form av et pulver kan forbedre pasientvelbehaget sammenliknet med de fosfatabsorbenter som kommersielt er tilgjengelige fordi pulveret kan fortynnes i vann og derved tillate inntak av høyere doser fosfatadsorbent med lavere mengde væske.

Overraskende var foreliggende oppfinnere i stand til å fremstille en jernoksidholdig fosfatadsorbent i form av et ikke-støvende og frittflytende pulver uten bruk av eksipienter, under opprettholdelse av høy fosfat bindingsevne for forbindelsen. Dette pulver kan lett manipuleres, f.eks. under prosessering eller pakking. For eksempel kan pulveret lett fylles, f.eks. mekanisk til poser eller andre egnede former.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fosfatadsorbent som er frittflytende, så å si støvfri og som kan fylles i poser eller andre egnede pakker, f.eks. automatisk.

I henhold til oppfinnelsen henviser farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen til et farmasøytisk preparat inneholdende jern(III) basert fosfatadsorbent, f.eks. inneholdende fosfatadsorbent ifølge oppfinnelse.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan formuleres til et hvilken som helst konvensjonell form og særlig orale doseringsformer, f.eks. pulvere, granuler, granulater, kapsler, poser, stikkpakker, flasker (eventuelt sammen med et egnet doseringssystem, f.eks. kalibrerte ”skjeer”), tabletter, dispergerbare tabletter, filmbelagte tabletter eller unik belagte tabletter.

Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også formuleres som semifaste formuleringer, f.eks. vandig og ikke-vandig gel, svelgbar gel, tyggeprodukter, hurtigdispergerende doser, forskjellige tykkbare doseringsformer eller spiselige poser som definert ovenfor.

Foretrukne formuleringer er pulvere, granulater, tabletter, for eksempel dispergerbare tabletter.

I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen blir det farmasøytiske preparat fremstilt i form av et pulver eller et granulert produkt (dvs. granulert pulver eller granulater) som eventuelt er fylt med pulverbeholdere som flasker, kapsler, poser eller stikkpiller.

Eventuelt blir en slik pose eller en slik stikkanordning supplert med en barneresistent sikkerhetsfaktor. Et smøremiddel som definert ovenfor kan tilsettes, for eksempel når det gjelder fosfatsadorbentene ifølge oppfinnelsen, f.eks. som fremstilt i følge den fremstillingsprosess som er definert ovenfor, og fylt en kapsel.

Det granulerte produkt kan fremstilles ved tørrgranulering, f.eks. valsekompaktering, eller våtgranulering, for eksempel i virvelsjikt eller i en høyskjærblander. Granuleringen kan skje i nærvær av et bindemiddel som MCC, for å forbedre den mekaniske stabilitet for granulatet. Granulatene kan fylles f.eks. i flasker, kapsler, poser eller stikkpiller. I en utførelsesform kan en slik fylling gjennomføres ved automatiske arbeidsstasjoner.

Posene eller stikkpillene kan inneholde mellom 0,5 og 10 g, f.eks. fra 0,5 til 5 g granulert produkt.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan inneholde et bindemiddel, f.eks. et tørrbindemiddel som sukrose eller mikrokrystallinsk cellulose (MCC).

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen kan det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inneholde et smøremiddel som magnesium stearat eller hydrofilt smøremiddel som PEG 6000 eller PEG 4000. Oppfinnelsen tilveiebringer en kapsel inneholdende den jern(III) basert fosfatadsorbent, f.eks. som et pulver eller som et granulat, eller fortrinnsvis videre omfattende et smøremiddel.

I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen foreligger det farmasøytiske preparater i form av en tablett. For bedre applikerbarhet eller enkel differensiering kan det deretter legges et filmbelegg på tabletten.

Tabletten kan fremstilles ved tablettering, f.eks. direkte komprimering, av fosfatadsorbent som et rent pulver, dvs. uten å inneholde noen eksipient.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen blir tabletten fremstilt ved kompresjon av det rene pulver, dvs. et pulver av fosfatadsorbenten uten eksipient, sammen med egnede eksipienter valgt blant fyllstoffer, bindere, disintegranter, flytmidler, smøremidler og blandinger derav.

I nok en utførelsesform av oppfinnelsen oppnås tabletten ved komprimering av de granulerte pulvere (dvs. den ”indre fase”) sammen med ytterligere eksipienter er det (den ”ytre fase”). Den indre fase av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan omfatte fosfatadsorbenten, og minst en eksipient valgt blant et fyllstoff, bindemiddel, en disintegrant eller en blanding derav. Den ytre fase av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan omfatte minst en eksipient valgt blant et flytmiddel, et smøremiddel, et fyllstoff, en disintegrant og blandinger derav. Fortrinnsvis kan den ytre fase omfatte et flytmiddel, et smøremiddel og eventuelt et fyllstoff og/eller en disintegrant.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan omfatte et fyllstoff for å gi prosessbarhet.

Egnede fyllmaterialer er velkjente på området, (se f.eks. Remigton’s Pharmaceutical Sciences, 18. utgave (1990), Mack Publishing CO., Easton, PA, s.1635-1636) og inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, laktose og andre karbohydrater, stivelse, pregelatinisert stivelse, som stivelse 1500R (Colorcon Corp.), maisstivelse, dikalsium fosfat, kalium bikarbonat, natrium bikarbonat, cellulose, kalsium fosfat dibasisk og vannfri, sukre, natrium klorid og blandinger derav, der laktose, mikrokrystallinsk cellulose, pregelatinisert stivelse og blandinger derav er foretrukket. På grunn av de overlegne disintegrerings- og kompresjonsegenskaper er mikrokrystallinsk cellulose (Avicel kvaliteter, FMC Corp.), og blandinger omfattende mikrokrystallinsk cellulose og et eller flere ytterligere fyllstoffer, f.eks. maisstivelse eller pregelatinisert stivelse, spesielt nyttige. Spesielt er fyllstoffer mikrokrystallinsk cellulose.

Fyllstoffer kan være til stede i en mengde fra rundt 10 til 40 vekt-%, beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat og særlig 20 til 40 vekt-%, spesielt rundt 30 vekt-%.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan også inneholde de følgende klasser av eksipienter:

a) Velkjente tabletteringsbindemidler (f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, stivelse, pregelatinisert stivelse (stivelse1500) ,gelatin, sukre, naturlige og syntetiske gummier som karboksymetyl-cellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, etylcellulose, polyvinylacetat, polyakrylater, gelatin, naturlige og syntetiske gummier), mikrokrystallinsk cellulose og blandinger av de foregående. I en foretrukken utførelsesform består bindemidlet av en lavsubstituert hydroypropylcellulose HPC (f.eks. HP cellulose-LH22) eller hydroksypropylmetylcellulose HPMC, f.eks. 3 eller 6 cps.

Tabletteringsbindemidlet kan omfatte mellom rundt 1 og rundt 10 vekt-% og særlig rundt 1 og rundt 5 vekt-% beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat. I en foretrukken utførelsesform benyttes bindemidlet rundt 3 vekt-% beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

b) Disintegranter, f.eks. karboksymetylcellulose, fornettet natrium karboksymetyl cellulose (croscarmelose natrium), crospovidon, natrium stivelse glykolat. Foretrukne disintegranter er crospovidon og croscarmelose natrium.

Disintegranten kan utgjøre mellom 3 og rundt 15 vekt-% og særlig mellom rundt 5 og rundt 10 vekt-%, beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat. For eksempel er disintegranten crospovidon, croscarmelose natrium eler blandinger derav, og er til stede i en mengde rundt 10 vekt-%, beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

c) Smøremidler er, f.eks. magnesium stearat, stearinsyre, kalsium stearat, glyseryl behenat, hydrogenert vegetabilsk olje, karnaubavoks og lignende, polyetylen oksider som PEG 6000 eller PEG 4000. I en foretrukken utførelsesform er smøremidlet magnesium stearat.

Smøremidlet, f.eks. magnesium stearat, kan være til stede i en mengde fra rundt 0,5 til rundt 5 vekt-%, f.eks. fra rundt 3 til rundt 5 vekt-%, og særlig rundt 2 til rundt 3 vekt-%, beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

d) Flytmidler, f.eks. silisium dioksid eller talkum, særlig kolloid silisium dioksid (f.eks. Aerosil). Flytmidlet, f.eks. kolloid silisium dioksid, kan være til stede i en mengde fra rundt 0,1 til 2 vekt-%, f.eks.0,05 vekt-%, beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

e) anti-adherenter eller glidemidler som talkum;

f) søtningsstoffer;

g) opasitets- eller fargemedier, f.eks. titan dioksid, jernoksid eller aluminium laker;

h) smaksmedier;

i) antioksidanter.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det en tablett inneholdende den jern(III) basert fosfatadsorbent, og et smøremiddel, og eventuelt minst en ytterligere eksipient valgt blant et fyllstoff, bindemiddel, disintegrant og et flytmiddel, som beskrevet ovenfor. Tabletten kan videre inneholde minst en eksipient valgt blant en anti-adherent, et glidemiddel, et søtningsstoff, et opasitesgivende eller fargemedium, og et smaksmedium som beskrevet ovenfor.

Tabletten kan være belagt, f.eks. omfatte et filmbelegg. Eksempler på egnede filmblandere i filmbeleggblandinger som skal påføres farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan nevnes f.eks. polyetylen glykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinyl alkohol, hydrofile polymerer som kationiske polymerer inneholdende dimetylaminoetyl metakrylat som funksjonelle grupper (f.eks. Eudragit E og EPO), hydroksypropylcellulose, hydroksymetylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose eller lignende, der hydroksypropylmetylcellulose er foretrukket.

Bestanddelene i det filmdannende preparat inkluderer myknere som polyetylen glykol (f.eks. polyetylen glykol 6000), trietylcitrat, dietyl ftalat, propylen glykol, glyserin i konvensjonelle mengder så vel som de ovenfor angitte opasitetsgivere som titan dioksid, og fargestoffer som jernoksid, aluminium laker som fortrinnsvis tørrblandinger som Sepifilm eller Opadry blandinger, de sistnevnte fremstilt av Colorcon. Corp. Disse produkter kan individuelt fremstilles ved tørrblanding av filmdannende polymerer, opasitetsgivere, fargestoffer og myknere som videre prosesseres til vandige filmbeleggs suspensjoner.

Filmbelegget kan generelt legges på for å oppnå en vektøkning for tabletten på rundt 1 til 10 vekt-% og særlig rundt 2 til 6 vekt-%, beregnet på den totale vekt av det farmasøytiske preparat.

Filmbelegget kan legges på ved konvensjonelle teknikker i en egnet beleggingspanne, eller virvelsjikt apparatur ved bruk av vann og/eller konvensjonelle, organiske oppløsningsmidler (f.eks. metyl, alkohol, etyl alkohol, isopropyl alkohol), ketoner (aceton) osv.

I en ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen blir den jern(III) baserte fosfatadsorbent formulert i en enhetlig belagt tablett.

Tabletten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved direkte kompresjon av det jern(III) baserte fosfat (medikamentsubstansen) og ved tilsetning av høye konsentrasjoner av Mg-stearat (f.eks. til rundt 3 til rundt 5%).

Tabletten kan videre omfatte bindemidler som f.eks. HPMC 3cPs, HP-cellulose LH-22.

Elektrostatiske tørrpulvere avsetningsprosesser kan øke den strukturelle integritet for tabletten uten tilsetning av for store mengder materiale og gir også muligheten for et unikt utseende av doseringsformen.

Tabletten kan belegges ved en elektrostatisk tørrpulver avsetningsprosess, f.eks. som følger: Beleggsblandingen kan fremstilles ved smelte-ekstrudering av en blanding av polymerer (særlig Eudrgiter, f.eks. type E, RS, L, RL og i tillegg PVP/NV, HPMPC, HPMCAS), fargemidler (f.eks. titan dioksid) og andre additiver (f.eks. PEG3000). Et ytterligere trinn med mikronisering av det produserte smelte-ekstrudat gjennomføres eventuelt, f.eks. med rundt 7 til 10 mikron.

Beleggingsprosessen kan bestå av i) fiksering av kjernen (f.eks. ved vakuum) på et hjul, ladet, transportert gjennom beleggkamre og festet til det motsatt ladede beleggpulver på kjerneoverflaten,, ii) transportering av den pulverbelagte kjerne på hjulet til en IR lampe der belegget smelter, iii) overføring av kjernen til det andre nabohjul og repetering av prosessen for bunndelen av tablettkjernen. Typiske beleggvekter er 3-5% av kjernevekten og belegget er rundt 20-50 µm tykt.

Varmefiskeringstrinn: Smeltesyklusen varierer fra produkt til produkt, men er typisk rundt 80 sek. per side. Dette inkludering oppvarming av tablettene fra romtemperatur slik at temperaturen på overflaten av tablettene maksimalt når rundt 100<o>C og i tablettkjernen rundt 70<o>C, i rundt 20 sek.

I henhold til oppfinnelsen kan den jern(III) baserte fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen også formuleres som halvfaste formuleringer. Slike preparater er behagelig å svelge, særlig for eldre og barn, og kan anses som et daglig supplement eller en medisin. Videre kan slike halvfaste beleggformer ha fordelen av at de kan fylles i enkelt- eller multippel dosebeholdere.

I en utførelsesform av oppfinnelsen er preparatet ifølge oppfinnelsen i form av en vandig gelformulering. En slik vandig gel kan inneholde en viskositetsforsterker som fortrinnsvis har fukteegenskaper, eller en fortykker. Viskositeten kan velges blant polyoksyetylen sorbitan fettsyre estere, polyetylen glykoler og glycerol. Fortykkeren kan velges blant stivelse (som mais- eller potetstivelse), der stivelsen fortrinnsvis varmes opp, cellulose derivat (f.eks. hydroksypropylmetyl cellulose), alginatsalt (f.eks.

natrium alginat), en karboner, kolloid silisium dioksid og andre pastadannere (som f.eks. PVP, polyakrylsyre, gummi arabikum, xantangummi og blandinger derav.

I tillegg kan preserveringsmidler tilsettes, f.eks. p-hydroksybenzosyre metyl ester eller salter derav, p-hyroksyl benzosyre propyl eter og salter derav sorbinsyre og salter derav, benzosyre og salter derav eller klorheksidin. Smaks- og søtningsstoffer kan også tilsettes, Vandige gel kan inneholde et buffersystem, f.eks. sitrat eller acetatbuffer, for å sikre den antimikrobielle effektivitet for preserveringssystemet.

Den vandige gel kan videre inneholde minst et middel vann blant en søtningsstoffer som f.eks. en natrium sakkarin, aspartam, sukralose og et smaksstoff, f.eks. som jordbæreller pasjonsfrukt.

Den vandige gel kan fremstilles ved oppløseliggjøring av alle eksipienter av unntak av fortykkeren i renset vann, dispergering av fosfatadsorbenten inntil heftig omrøring, og så ved tilsetning av fortykkeren.

Mulige halvfaste formuleringer inkluderer, men er ikke begrenset til svelgbar gel som vandig eller ikke-vandig gel (fosfatadsorbenten er eventuelt innkapslet eller granulert; tyggeplater, f.eks. en cereal plate; hurtigdispergerende doseringer som oralt dispergerende kjeks; kremkule tyggbare doserbare former; tyggbare doseringsformer som drops, mykkapsler eller nuggets, eller spiselige poser. I slike halvfaste formuleringer kan den jern(III) baserte fosfatadsorbent inneholde diettfibre som uoppløselig karbohydrat, f.eks. kan stivelsen være erstattet med diettfibre.

Halvfaste formuleringer har fordelen av at de kan oppfattes som daglig supplement heller enn en medisin, noe som betyr at en eller stor doseringsform kan være akseptabel for pasientene. Fortrinnsvis gis disse formuleringer til eldre og pediatriske pasienter.

Svelgbar gel har fordelen av å være behagelig å svelge og kan eventuelt oppfattes som et daglig supplement heller enn en medisin. I tillegg er det et bredt valg av smaksmuligheter. Ikke-vandige geler er foretrukket. Innkapsling av jernhydroksidet og/eller et granuleringstrinn inkluderer fortrinnsvis, for å overvinne problemer med følelsen i munnen, f.eks. kornethet.

I henhold til oppfinnelsen kan dette tyggeprodukt inneholde bestanddeler valgt fra gruppen bestående av maltekstrakt, skummet melkepulver, fettredusert kakao, glukosesirup, egg, herdet palmeolje (f.eks. rundt 30 vekt-%, beregnet på den totale vekt av produktet), gjær, natrium klorid (f.eks. rundt 0,1 vekt-% beregnet på den totale vekt av produktet), vitamin (f.eks. vitamin E), smak (f.eks. vaniljesmak), en eller flere stabilisatorer (f.eks. E339, E435, E472b, E475, soyabønne lecitin), fortykkere (f.eks. carobmel, E460). Produktet kan være dekket med et melkesjokoladesjikt, f.eks. inneholdende sukker kakao, kakaosmør, helmelk, skummet melkepulver, hasselnøtter, smørfett, soyabønne lecitin. Belegget kan utgjøre 33% av den totale vekt av dette tyggeprodukt. Fremstillingsprosessen kan omfatte blanding av alle bestanddelene i en blander ved for høy temperatur og fylling av blandingen i en form. Produktet kan så pakkes etter avkjøling til romtemperatur og fjernes fra formen.

Tygging av et slikt tyggeprodukt, for eksempel en cereal stang, er en hensiktsmessig og pasientvennlig administreringsform og kan oppfattes som en del av den daglige rutine, f.eks. daglig supplement heller enn en medisin. En slik doseringsform har kun mindre begrensninger når det gjelder størrelse. I tillegg er det et bredt valg av smaksmuligheter.

Oralt dispergerende kjeks eller lignende er versatile, hurtigdispergerende doseringsformer. Oralt dispergerende slike inneholdende fosfatadsorbenten ifølge oppfinnelsen, f.eks. jern(III) basert fosfat, er spesielt egnet for pediatriske og geriatriske populasjoner fordi de er komfortable å svelge og kan oppfattes som et daglig supplement heller enn en medisin.

I henhold til oppfinnelsen kan den hurtigdispergerende doseringsform frigi sin aktive bestanddel, dvs. den jern(III) baserte fosfatadsorbent, i en periode på mindre enn rundt 90 sek. Disse doseringsformer kan vise en tredimensjonal form som kan bibeholdes for adekvat lagring, men kan lett dispergeres i nærvær av overskytende fuktighet.

I henhold til oppfinnelsen kan den hurtigdispergerende dosering, f.eks. en oralt dispergerende kjeks, fremstilles ved en fast fri form fremstillingsteknikk med objektet bygget inn på laminert måte via sekvensiell tilsetting av mønstrede tynne sjikt, for eksempel tredimensjonal trykking (3DP).

I henhold til oppfinnelsen kan den halvfaste dosering være en ”cream ball” tyggbar doseringsform. I en utførelsesform av oppfinnelsen blir fosfatadsorbenten suspendert i en krem eller gel og så lagt på en kjerne. Forskjellige smakselementer kan benyttes. En slik form kan gi bedre tyggbarhet og bedre munnfølelse enn andre tyggbare doseringsformer. Denne formulering kan være komfortabel å smelte og kan oppfattes som et dagligsupplement heller enn en medisin.

I henhold til oppfinnelsen kan tyggbare doseringsformer inkluderer for eksempel sukkertøy, myke kapsler eller nugget. Et bredt spektrum av smak kan benyttes.

Spennende former og farger kan tilveiebringes. Den tyggbare doseringsform kan pakkes i en tablettdispenser eller omhylles individuelt.

I henhold til oppfinnelsen kan den tyggbare doseringsform inneholde bestanddeler valgt fra gruppen bestående av: maissirup, sukker, partielt hydrogenert soyabønne- og bomullsfrøolje, ikke-fett melkepulver, soya lecitin, naturlig eller kunstig smak, sitronsyre, glyceryl monostearat, carrageenan, Red 40, vitamin (f.eks. vitamin D3 eller K1), trikalsium fosfat, alfa tokoferyl, salt, niacinamid, kalsium pantotenat, pyridoksin hydroklorid, riboflavin og tiamin mononitrat.

Bestanddelene kan oppløses i vann eller i melk for å danne en sirup som så kan kokes inntil oppnådd ønsket konsentrasjon eller til sukkeret begynner å karamellisere. Denne væske kan så fylles i form og avkjøles for å herde doseringsformen.

I henhold oppfinnelsen kan fosfatadsorbenten formuleres som en spiselig pose. Spising av en pose er en hensiktsmessig og pasientvennlig administrering og kan oppfattes som en del av den daglige rutine, dvs. som et daglig supplement, heller enn en medisin.

Fyllingen for den spiselige pose kan f.eks. bestå av granuler som kan være laget av materialer som beskrevet ovenfor for tyggeproduktene. For eksempel kan fyllet for de spiselige poser oppnås ved maling av tyggeproduktene etter fjerning fra formen.

Posematerialer kan så bestå av vannoppløselig polysakkarid, f.eks. stivelse, mosede grønnsaker eller frukt, eventuelt med lipider. Posen kan så fremstilles ved å spraye frukt- eller vegetabilpureen på en hurtigroterende, teflonisk plate der det dannes en tynn film som tørkes i et neste trinn.

I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er det ikke-oppløselige karbohydrat som inneholdes i den jern(III) baserte fosfatadsorbent en diettfiber, f.eks. Benefiber®. For eksempel blir i trinn i) og/eller trinn ii) i fremstillingsprosessen som beskrevet ovenfor, stivelse erstattet med diettfiber, f.eks. Benefiber®. En slik formulering kombinerer fordelene ved fosfatbinding og diettfibre i et produkt.

Anvendelser

Den jern(III) baserte fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen viser verdifulle, farmakologiske egenskaper, f.eks. adsorbering av uorganisk fosfat eller fosfat bundet til næringsstoff eller fra kroppsfluider eller næringsstoffer, f.eks. som indikert ved in vitro og in vivo tester, og er derfor indikert for terapi.

De jern(III) basert fosfatadsorbenter ifølge oppfinnelsen er derfor nyttige ved terapi og/eller forebygging av hyperfosfatemi, hyperkalcemi, hyperparaturoidisme reduksjon, ved kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, renal osteodystrofi, kacipfylakse og mykvev kalsifisering. Særlig er de jern(III) baserte fosfatadsorbenter ifølge oppfinnelsen egnet for terapi og/eller forebygging av hyperfosfatemi i mennesker og varmblodige dyr, særlig i kjæledyr som hunder og spesielt katter.

Fosfatadsorbentene ifølge oppfinnelsen og farmasøytiske preparater som inneholder disse er mer spesielt nyttige hos pasienter med hyperfosfatemi, f.eks. for dialyseavhengige pasienter, f.eks. hemodialyse, eller pasienter som lider av fremskreden kronisk nyresykdom (CKD), kronisk renal svikt, kronisk renal insuffisiens og sluttrinns renal sykdom.

Fosfatadsorbenten ifølge oppfinnelsen kan administreres på en hvilken som helst vanlig måte og særlig enteralt, f.eks. oralt, f.eks. i form av tabletter aller kapsler. I noen tilfeller kan fosfatadsorbenten administreres via nasogatriske rør, f.eks. pediatrisk nasogatriske rør.

Farmasøytiske preparater omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller en diluent, kan fremstilles på konvensjonell måte ved blanding med farmasøytisk akseptable bærere eller diluenter.

Enhetsdoseformene for oral administrering inneholder f.eks. fra rundt 0,5 til rundt 7 g, f.eks. fra rundt 0,5 til rundt 5 g, f.eks. fra rundt 1,0 til rundt 3 g og særlig fra rundt 1 til rundt 1,5 g og mer spesielt rundt 1 til 1,5 g, og mer spesielt til rundt 1 til rundt 1,25 g fosfatadsorbent.

Fosfatadsorbenten ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for adsorpsjon av fosfat bundet til næringsmidler. Disse kan blandes med næringsmidler.

Anvendelsen av den jern(III) baserte fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen, ved behandling av hyperfosfatemi, kan påvises i dyreforsøksmodeller så vel som i kliniske modeller, f.eks. i henhold til metodene beskrevet nedenfor.

A- Fosfat bindingskapasitet kan bestemmes i analyser foretatt i henhold til publiserte metoder, f.eks. som beskrevet i WO 07/088343, hvis innhold anses som del av foreliggende oppfinnelse ved referanse, eller i henhold til eksempel 3 nedenfor.

B- Klinisk test: åpenmerket, time-lagget, multippel dose svitsjestudie av pasienter med CKD (kronisk nyresykdom) på hemodialyse.

Pasientene forblir på dagens sevelamerbehandling i en 2 ukers innkjøringsperiode og går så inn i en 1-2 ukers utvaskingsperiode før de kobles til jern(III) basert fosfatadsorbent som beskrevet i eksempel 1 i 4 uker: 3,75 g/dag, 7,5 g/dag, 11,25 g/dag, 15 g/dag.22,5 g/dag. Hver kohort har innrullert 10 pasienter. Pasientene stratifieres ved forstudie sevelamerodse: Strata 1 er mindre enn 7,2 g/dag av sevelamer i kohorter på 3,75 g/dag og 7,5 g/dag av jern(III) basert fosfatadsorbent. Strata 2 er lik større enn 7,2 g/dag av sevelamer i andrekohorter av jern(III) basert fosfatadsorbent behandling.

I henhold til det foregående tilveiebringer søknaden:

1.1

En jern(III) basert fosfatadsorbent som karakteriseres ved en fosfat bindingskapasitet på minst rundt 120 mg adsorbert fosfat med 1 g fosfatadsorbent, fortrinnsvis rundt 140 mg adsorbentfosfat med 1 g fosfatadsorbent.

1.2

En jern(III) basert polynukleær jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende i) et adsorbent basismateriale og særlig et ikke-oppløselig karbohydrat, ii) polynukleære jern(III) oksid hydroksider, og iii) et oppløselig karbohydrat, f.eks. glukose derivat, og iv) eventuelt et karbonat der det oppløselige karbohydrat spesielt innarbeides i de polynukleære jern(III) oksid hydroksider.

1.3

En polynuklær jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende i) stivelse, ii) polynukleære jern(III) oksid hydroksider, og iii) et glykosederivat valgt blant sukrose, maltodekstrin og blandinger derav, f.eks. sukrose, der glykosederivatet partielt er innarbeidet i de polynuklære jern(III) oksid hydroksider. Eventuelt blir de polynukleære jernoksid hydroksider stabilisert ved det nevnte glykosederivat.

1.4

En polynuklær jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende i) et ikke-oppløselig karbohydrat, f.eks. stivelse, ii) polynuklære jern(III) oksid hydroksider og iii) et glykosederivat valgt blant sukrose, maltodekstrin og blandinger derav, f.eks. sukrose, der det polynukleære jernoksid hydroksid inneholder polynukleære γ-jernoksid hydroksid og eventuelt ferrihydritt. Eventuelt blir glykosederivatet delvis innarbeidet i de polynukleære jern(III) oksid hydroksider.

1.5

En jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende et adsorbent basismateriale, særlig et ikke-oppløselig karbohydrat (som stivelse), polynukleære jern(III) oksid hydroksider og glykosederivat valgt blant sukrose, maltodekstrin eller blandinger derav (f.eks. sukrose), der de polynukleære jernoksid hydroksider er stabilisert med nevnte glykosederivat.

1.6

En jern(III) baser fosfatadsorbent inneholdende polynuklært γ-jernoksid hydroksid og eventuelt jern(III) hydritt (ferrihydritt).

2.1

En fremgangsmåte for fremstilling av en jern(III) basert fosfatadsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid, uoppløselig karbohydrat (fortrinnsvis stivelse) og et glykosederivat, der prosessen omfatter trinnene:

(i) omsetning, f.eks. samtidig blanding, av en vandig oppløsning av jern(III) salt med en vandig base med en pH verdi som ligger mellom 6 og 10 og der reaksjonen eventuelt gjennomføres i nærvær av nevnte uoppløselige karbohydrat (fortrinnsvis stivelse);

(ii) enten tilsetning av nevnte uoppløselige karbohydrat (fortrinnsvis stivelse) hvis denne ikke er til stede i trinn i)

eller eventuelt tilsetning av mer av nevnte uoppløselige karbohydrat (fortrinnsvis stivelse);

(iii) isolering av det dannede presipitat og eventuelt vasking med vann;

(iv) suspendering av presipitatet i en vandig oppløsning; og

(v) tilsetning av et oppløselig karbohydrat (fortrinnsvis et glykosederivat som sukrose eller maltodekstrin) for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent.

2.2

En fremgangsmåte for fremstilling av en jern(III) basert fosfat adsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid, uoppløselig karbohydrat (fortrinnsvis stivelse) og et glykosederivat, omfattende trinnene:

(i) omsetning, f.eks. samtidig blanding, av en vandig oppløsning av jern(III) salt med en vandig base ved en pH verdi mellom 6 og 10 der reaksjonen gjennomføres i nærvær av nevnte uoppløselige karbohydrat (fortrinnsvis stivelse);

(ii) eventuelt tilsetning av ytterligere uoppløselig karbohydrat (fortrinnsvis stivelse) før presipitering av jern(III) er ferdig, f.eks. har startet; der trinnene iii) til v) gjennomføres som under 2.1.

2.3

i) omsetning, f.eks. samtidig blanding, av en vandig oppløsning av jern(III) salt med en vandig base ved en pH verdi mellom rundt 6 og rundt 10;

ii) tilsetning til nevnte uoppløselige karbohydrat (fortrinnsvis stivelse), før presipitering av jern(III) er fullstendig, henholdsvis har startet;

der trinnene iii) til v) gjennomføres som under 2.1.

2.4

En fremgangsmåte for fremstilling av en jern(III) basert fosfatadsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid, stivelse og glykosederivat, der fremgangsmåten omfatter trinnene:

i) omsetning, f.eks. samtidig blanding, av en vandig oppløsning av jern(III) salt med en vandig base, og

ii) enten å gjennomføre trinn i) i nærvær av et uoppløselig karbohydrat, f.eks. stivelse, og eventuelt tilsetning av ytterligere karbohydrat etter ferdig blanding; eller

tilsetning av det uoppløselige karbohydrat etter omsetningen i trinn i), f.eks. etter fullstendig blanding,

der trinnene iii) til v) er som angitt under 2.1.

2.5

Fremgangsmåte for fremstilling av en jern(III) fosfatadsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid, uoppløselig karbohydrat og (fortrinnsvis stivelse) og et glykosederivat, der prosessen omfatter trinnene:

i) omsetning, f.eks. samtidig blanding, av en vandig oppløsning av jern(III) salt med en vandig base, i nærvær av et uoppløselig karbohydrat (fortrinnsvis stivelse) der pH verdien for oppløsningen holdes ved en verdi mellom 6 og 8;

der trinnene iii) til v) gjennomføres som definert under 2.1.

2.6

Fremgangsmåte som angitt under 2.1 til 2.5 der prosessen videre omfatter vi) isolering av produktet, særlig ved spraytørking eller fluidisert spraytørking for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent som et tørrpulver.

2.7

Fremgangsmåte ifølge pkt.2.1 til 2.6 ovenfor der fremgangsmåten videre omfatter granulering av pulveret, eventuelt i nærvær av minst en eksipient valgt fra et bindemiddel og smøremiddel, for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent som et granulat.

2.8

Fremgangsmåte som angitt under 2.1 til 2.7 der fremgangsmåten videre omfatter viii) tablettering enten av pulveret oppnådd i trinn vi) eller granulatet oppnådd i trinn vii), der tabletteringstrinnet eventuelt gjennomføres i nærvær av en eksipient valgt blant et fyllstoff, et bindemiddel, en disintegrant, et flytmiddel, et smøremiddel og blandinger derav, som beskrevet ovenfor.

3.

En fremgangsmåte for fremstilling av γ-jern(III) oksid hydroksid der fremgangsmåten omfatter trinnene:

a) omsetning av en vandig oppløsning av jern(III) salt (f.eks. jern(III) klorid) med en vandig base ved en pH verdi mellom 6 og 10 der reaksjonen eventuelt gjennomføres i nærvær av stivelse;

b) tilsetning av stivelse hvis stivelse ikke var til stede i trinn a), og eventuelt c) isolering av faststoffet og vasking.

4.1

En fremgangsmåte for terapi eller forebygging av forstyrrelser eller sykdommer som angitt ovenfor hos et individ som trenger slik behandling, f.eks. et humant eller varmblodig dyr, særlig kjæledyr som hunder og katter, der omfattende administrering til nevnte individ av en effektiv mengde av en jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen.

4.2

Fremgangsmåte for å kontrollere serumfosfat- og serum kalsium fosfat produktnivåene under opprettholdelse av normal serum kalsiumnivåer, hos et individ som trenger slik behandling, for eksempel hos pasienter med kronisk hemodialyse, der metoden omfatter administrering til individet av en effektiv mengde av jern-(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen.

4.3

En fremgangsmåte for selektivt å fjerne uorganisk fosfat eller å eliminere uorganisk fosfat, f.eks. fra dialyse fluider, fullblod, plasma, hos et individ som trenger slik behandling, f.eks. dialysepasienter, f.eks. ved kronisk hemodialyse, der metoden omfatter administrering til individet av en effektiv mengde av en jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen.

4.4

En fremgangsmåte for selektivt å fjerne uorganisk fosfat bundet til næringsmidler.

5.1

Fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen for anvendelse som et farmasøytikum, f.eks. i en hvilken som helst av metodene som beskrevet under 4.1 til 4.3 ovenfor.

6.

Preparat for anvendelse som en farmasøytisk preparat for selektiv eliminering av uorganiske fosfater fra væsker der blandingen er uoppløselig i vann og inneholder en jern(III) basert fosfatadsorbent som definert i et hvilket som helst av de foregående krav.

7.1

Et farmasøytisk preparat, f.eks. for anvendelse ved en hvilken som helst av metodene som angitt under 4.1 til 4.3 ovenfor, omfattende en jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel diluent eller bærer for denne, f.eks. omfattende minst en eksipient valgt blant et preserveringsmiddel og et bindemiddel.

7.2

Farmasøytisk preparat, f.eks. for bruk som farmasøytisk preparat for selektiv eliminering av uorganisk fosfat fra væsker, f.eks. dialysefluider, fullblod eller plasma, der preparatet inneholder en jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen.

7.3

Farmasøytisk preparat omfattende oral administrering av f.eks. et faststoff eller halvfast semiform, inneholdende jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen.

7.4

Faststoff eller halvfast doseringsform inneholdende jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen.

7.5

Farmasøytisk preparat, særlig et pulver eller et granulat, omfattende den jern(III) baserte fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen og videre omfattende et preserveringsmiddel som en alkohol og særlig etanol, og eventuelt et bindemiddel som sukrose, mikrokrystallinsk cellulose eler blandinger derav).

7.6

Farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, foreliggende i form av en tablett og videre omfatter et smøremiddel, og eventuelt minst en ytterligere eksipient valgt blant et fyllstoff, bindemiddel, en disingrant eller et flytmiddel.

8.

Jern(III) basert fosfat ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved fremstilling av et farmasøytisk preparat for anvendelse ved en hvilken som helst av metodene under 4.1 til 4.3 ovenfor.

Ifølge oppfinnelsen kan fosfatadsorbenten administreres som eneste aktive bestanddel eller sammen med andre fosfatreduserende midler som sevelamer; fosrenal, Ca acetat; eller Ca karbonat. Det kan videre administreres i kombinasjon med et kalsimimetikum som cinacalcet; vitamin D eller kalcitriol.

9.

En fremgangsmåte som definert ovenfor omfattende ko-administrering, f.eks. samtidig eller i sekvens, av en terapeutisk effektiv mengde av en fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen og en andre medikamentsubstans der den andre medikamentsubstans er et ytterligere fosfat reduksjonsmiddel, et kalcimimetikum, vitamin D, eller kalicitriol, f.eks. som antydet ovenfor.

10.

En terapeutisk kombinasjon, f.eks. et sett, omfattende a) en fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen, og b) minst et andre middel valgt blant et andre fosfatreduserende middel, et kalcimimetikum, vitamin D og kalcitriol. Komponentene a) og b) kan benyttes samtidig eller i sekvens. Sett kan omfatte instruksjoner for administrering.

Dern en fosfatadsorbent ifølge oppfinnelsen administreres i forbindelse med et annet fosfatreduserende middel som sevelamer, fosrenol, Ca acetat eller Ca karbonat; et kalicimimetisk middel som cinacaicet; eller med vitamin D eller kalcitriol, f.eks. for å forhindre eller behandle hyperfosfatemi eller andre sykdommer eller forstyrrelser som nevnt ovenfor, vil dosene av de ko-administrerte forbindelser selvfølgelig variere avhengig av typen ko-medikament som benyttes eller betingelsene som behandles, osv.

Eksempler

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1: Fremstilling av jern(III) basert fosfatadsorbent

Til en blanding av 41 kg potetstivelse, 118 kg natrium karbonat og 480 kg vann ble det satt en oppløsning av 148 kg jern(III) klorid heksahydrat oppløst i 588 kg vann, i løpet av 30 min., ved en temperatur på 20-35<o>C. Den resulterende, brune suspensjon ble omrørt i minst 60 min. ved 25<o>C og så filtrert og vasket tre ganger med 968 kg vann, hver gang ved bruk av en dekanteringsentrifuge. Deretter ble 160 kg vann, 41 kg sukrose og 129 kg etanol tilsatt og blandingen ble omrørt i minst 60 min. 172 kg av sluttproduktet ble isolert som et rødaktig brunt pulver, oppnådd ved spraytørking ved bruk av NIRO SD42 med egnede spraytørkingsparamtere eller med et forstøvningstrykk på 1,2 bar, en utløpstemperatur på 65<o>C og en innløpstemperatur på 140<o>C.

Produktet kan fylles uten ytterligere prosessering direkte i poser eller stikkpiller.

Eksempel 2: Fremstilling av jern(III) basert fosfatadsorbent

En vandig oppløsning av 21,1 g natrium karbonat, oppløst i 105 g vann (oppløsning A) og en vandig oppløsning av 26,5 g jern(III) klorid heksahydrat oppløst i 55 g vann (oppløsning B) prepareres. Oppløsning A (4,2 g/min) og B (2,7 g/min) doseres til en suspensjon av 7,36 g potetstivelse i 40 g vann i løpet av 30 min. ved kontinuerlig omrøring av oppløsning A og B og etterfølgende tilsetning til potetstivelse suspensjonen. Den resulterende, brunrøde suspensjon omrøres i minst 1 time ved 25<o>C, filtreres og vaskes tre ganger med 173,6 g vann hver gang. Til den resulterende rødbrune faststoffmengde ble det satt 14,6 g vann, 7,36 g sukrose og 24,2 g etanol hvoretter blandingen ble omrørt i 60 min.18,4 g av sluttproduktet ble oppnådd ved virvelsjikttørking ved bruk av egnede FSD betingelser.

Eksempel 3: Fosfat bindingskapasitet for materialet som beskrevet i eksempel 1 eller eksempel 2, bestemt ved ionekromatografi/konduktivitetsdetektering

Den benyttede separeringsmekanismen er ionebytting.

Reagenser: Høyrent vann (f.eks. fra Milli-Q-System (Millipore)): natrium hydroksid (50% (m/m), oppløsning, karbonatfritt, f.eks. Merck 1,58793); 0,1 N saltsyre (HCl); saltsyre 37%; natrium hydrogen fosfat (N2HPO4).

Utstyr: Ionekromatografi med gradientpumpe; anionbyttekolonne (f.eks. Dionex IonPac AS11-HC lengde 250 mm, indre diameter 4 mm; eller ekvivalent); selvgenererende anionsupressor (f.eks. Dionex ASRS-ULTRA II 4 mm; anion suppressor system), PVDF filter (f.eks. Infochroma: 8817E-PV-4 ECO HPLC-filter PVDF 0,45 µm).

Kromatografiske betingelser.

Gradienteluering ved bruk av avgasset vann som eluent 1 og 80 mM natrium hydroksid i vann som eluent 2.

Gradient program

Tid OH<->[mM] % E1 % E2 Bemerkning 0 16 80 20 Forsøk start

10 80 0 100

14 80 0 100

14,1 16 80 20

16,0 16 80 20 Forsøk slutt

18,0 16 80 20

Strømningshastighet 0,6 mL/min

Detektering Undertrykket elektrisk konduktivitet

Kolonnetemperatur 30°C

Injeksjonsvolum 25 µL

Systemegnethetstest (SST)

Systemegnethetstesten forutsetter at klorid og fosfat er tilstrekkelig separert. Videre vises repeterbarheten av injeksjon ved repetitiv injeksjon av sammenlikningsoppløsningen for beregningen. Et blank kromatogram viser at ingen interfererende topper eksisterer i oppløsningsmidlet. En 1:100 fortynning av sammenliknings oppløsningen for kalkulering benyttes for å vise systemets sensitivitet.

Fremstilling av oppløsninger:

Testoppløsning Nøyaktig vekt (på inntil 0,01 mg) 365,0 til 385.0 mg test (fremstilles i duplikat TSx.1 og substans i 25 ml volumetrisk kolbe. Tilsett 20,0 m CS1 til TSx.2) denne substans og se det hele hen i 10 min.

pH verdien justeres for suspensjon til pH 2,0 med HCl 0,1 N og oppfylles til markert med vann.

Den tett lukkede Kolbe holdes så i et vannbad ved 37°C i 2 timer. Rundt hver halve time omrøres suspensjonen manuelt ved rysting av vialen.

Deretter filtreres rundt 2,0 ml av den resulterende suspensjon gjennom et 0,45 µm filter (PVDF) til en vial. Det hentes ut 1,0 ml av dette filtrat til en 25 ml volumetrisk kolbe og oppfylles til merket md vann. Den klare og fargeløse oppløsning benyttes direkte for kromatografi. Sammenliknings forråds Konsentrasjon (PO4<3->) nivå for CS1 = 4273 µg/ml oppløsning Fremstilling: Vei inn nøyaktig (til 0,1 mg) 6350 mg til 6425 (fremstilles enkelt: CS1) mg Na2HPO4I en 1000 ml volumetrisk kolbe, det hele oppløses med rundt 900 ml vann og settes til pH 2,0 med HCl 37% og 0,1 N. Det hele fylles så til merket med oppløsningsmiddel.

Sammenliknings oppløsning Konsentrasjons (PO4<3->) nivå for CS2 = 170,9 µg/ml for beregning Fremstilling: Pipetter 2,0 ml CS1 inn I 50 ml volumetrisk (fremstill enkel: CS2) kolbe og fyll til merket med oppløsningsmiddel.

Evaluering/bedømmelse

Analyttoppene i kromatogrammene for testoppløsningen identifiseres ved

sammenlikning av retensjonstidene med de for toppene i kromatogrammene for sammenlikningsoppløsningene.

Topparealene for hver analyttopp bestemmes i kromatogrammet for restoppløsningene.

Topparealene for hver analyttopp bestemmes også i kromatogrammet for CS2

oppløsningen.

Beregning

Prosent adsorpsjon (%) av fosfat

m m

<1.>ABS<O>4(%;m/m) = PO<4>added� PO<4>measured

<P>� 100%

EW TS

MW 3� 1

2. m<PO>4<added>�mg�= EW PO4

<Na>2<HPO>4� �

MWNa2 HPO 4 50

MW �

4 1 PA

3. m<PO>4<measured>�mg�= EW PO3

<Na>2<HPO>4� � � TS

MWNa2 HPO 4 40 PA CS2

EWTSVekt av materiale beskrevet I eksempel 1 eller eksempel 2 i testoppløsning [mg]

EWNa2HPO4Vekt av natrium hydrogen fosfat i CS1 oppløsning [mg]

PATSToppareal av fosfat i testoppløsning

PACS2Toppareal av fosfat i sammenlikningsoppløsning 2

MWPO4<3->Molekylvekt for fosfat: 94.97 g/mol

MWNa2HPO4Molekylvekt for natrium hydrogen fosfat: 141,96 g/mol

Resultater:

Forbindelse fra eksempel 1 adsorberer 14,2% m/m fosfat

Forbindelse fra eksempel 2 adsorberer 20% m/m fosfat.

Eksempel 4: Pose

90% av produktet som fremstilt i eksempel 1 blandes med maisstivelse (10%) for en første blanding. Denne fylles så i poser.

Eksempel 5: Kapsler (direktefylling med smøremiddel)

90% av produktet som fremstilt i eksempel 1 fylles i en blander. En forblanding av 7-8% av det samme produkt og 2-3% magnesium stearat fremstilles. Forblandingen siktes gjennom en sikt med (1000 mikron mesh størrelse) inn til blanderen med resten av produktet for å gi sluttblandingen. Sluttblandingen fylles så i hardgelatinkapsler.

Eksempel 6: Kapsler (direktefylling med smøremiddel og ytterligere eksipient) 80% av produktet som fremstilt i eksempel 1 blandes med 10% MCC eller 10% fortrinnsvis maisstivelse. En forblanding av 7-8% av det samme produkt og 2-3% magnesium stearat fremstilles. Forblandingen screenes gjennom en duk (1000 mikron mesh størrelse) til blanderen med resten av produktet for å fremstille sluttblandingen. Sluttblandingen fylles så i hardgelatinkapsler.

Eksempel 7: Poser, stikkpille eller kapsel (granulering ved tørrkompaktering)

68% av produktet som fremstilt i eksempel 1 blandes med MCC (20-30%).2% Magnesium stearat siktes (100 mikron mesh størrelse) og settes til denne forblanding. Sluttblandingen prepareres og kompakteres og/eller komprimeres. Kompakteringen foretas med tabletteringsmaskin med store stanser eller en valsekompakteringsmaskin. Deretter blir komprimatene malt gjennom en duk, mesh størrelse 2 mm. Deretter blir de siktede granuler fylt i poser eller tilsvarende produkter.

Granulatet kan også fylles sammen med et smøremiddel til kapsler.

Eksempel 8: Pose, stikkpille eller kapsel (våtgranulat)

Produktet som fremstilt i eksempel 1 granuleres med rundt 15% vann, relater til tørrpulveret i en høyskjærblander. Deretter tørkes granulatet til et vekttap ved tørking på rundt 6-7%. Deretter blir det tørkede granulat siktet gjennom en duk med dukmaske 2 mm. Til slutt blir det siktede granulat fylt til stikkpiller. Eventuelt kan granulatet også fylles sammen med et smøremiddel, i kapsler.

Eksempel 9: Pose, stikkpille eller kapsel (ved våtgranulering med ytterligere bindemiddel)

Rundt 97% av produktet som fremstilt i eksempel 1 blandes med rundt 2% hydroksypropyl metulcellulose-HPMC3 cps, kvalitet 2910 som bindemiddel, og granuleres med rundt 10% vann, beregnet på mengden tørrpulver. Bindemidlet settes til som oppløsning etter oppløsning i den tilsvarende mengde vann. De etterfølgende trinn er som beskrevet i eksemplet ovenfor.

Eksempel 10: Tablett (direkte komprimert med smøremiddel)

90% av produktet som fremstilt i eksempel 1 fylles i en blander. En forblanding av 7% av det samme produkt og 3% magnesium stearat, fremstilles. Forblandingen siktes gjennom en 1000 mikron mesh duk til blanderen med resten av produktet for å fremstille sluttblandingen. Sluttblandingen blir så komprimert og en tabletteringsmaskin til tabletter med vekt 644 mg, (tilsvarende 625 mg produkt 1).

Eksempel 11: Tabletter (direkte kompresjon med smøremiddel og ytterligere eksipienter)

50% av produktet som fremstilt i eksempel 1 fylles med en blanding sammen med 30% mikrokrystallinsk cellulose og rundt 10% crospovidon. En forblanding av rundt 7% av det samme produkt og 3% magnesium stearat. fremstilles. Forblandingen siktes gjennom en 1000 mikron mesh duk til blanderen sammen med resten av produktet for å gi den endelige blanding. Den endelige blanding blir så komprimert på en tabletteringsmaskin til ovaloid tabletter med vekt 1100 mg (tilsvarende 625 mg produkt). Tablettene belegges med en vandig suspensjon av filmdannende polymer (HPMC 3 cps) et eller flere fargestoffer, titan dioksid (hvitt pigment) talkum (glidemiddel) og en eller flere myknere.

Eksempel 12: Tablett (granulering ved tørrkompaktering)

Man går frem som beskrevet i eksempel 7, men disintegranten er i tillegg inneholdt i granulatet. Videre blir en ekstern fase omfattende et fyllstoff, en disintegrant, et glidemiddel og smøremiddel, satt til det siktede granulat og sluttblandingen blir så komprimert til tabletter som deretter kan belegges.

Eksempel 13: Tablett (ved våtgranulering med ytterligere bindemiddel og andre eksipienter)

50% av produktet som fremstilt i eksempel 1 granuleres sammen med rundt 20% mikrokrystallinsk cellulose og rundt 5% crospovidon, med rundt 18% vann, relatert til den tørre polymer, i en høyskjærblander. Deretter tørkes granulatet inn til et tap ved tørking på rundt 6 til 7%. Deretter blir det tørkede granulat siktet gjennom en duk med en dukvidde rundt 1,25 mm til en blander sammen med 10% mikrokrystallinsk cellulose og rundt 5% crospovidon. Det fremstilles en forblanding på rundt 7% av denne blanding og rundt 2% magnesium stearat. Forblandingen siktes gjennom en 1000 mikron mesh duk til blanderen sammen med resten av produktet for å fremstille sluttblandingen. Sluttblandingen komprimeres så på en tabletteringsmaskin til ovalioid tabletter med vekt 1100 mg, (tilsvarende 625 mg produkt). Tablettene belegges med vandig suspensjon av HPMC 3 cps, titan dioksid, talkum og en eller flere myknere, eller med den tilsvarende Opadry blanding.

Eksempel 14: Tablett (våtgranulering med ytterligere bindemiddel) Som beskrevet ovenfor, men ved tilsetning av rundt 3% hydroksypropyl metylcellulose-HPMC-3 cps kvalitet 2910 til den indre fase, hvorved bindemidlet tilsettes i tørr tilstand eller delvis eller helt oppløst i granuelringsvæsken, blir mengden bindemiddel kompensert av mengden fyllstoff i granulatet. De etterfølgende trinn er som beskrevet i eksemplet ovenfor.

Eksempel 14: Gel

80 ml vanlig vandig gel med vann varmes opp til rundt 70-75<o>C.20 g av produktet som fremstilt i eksempel 2 tilsettes og suspensjonen holdes ved 70<o>C inntil det er dannet en geleliknende masse. Gelen holdes ved 70<o>C i noen minutter for å stabilisere geldannelsesprosessen. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes vann for å kompensere for potensielle tap av fordampet vann under fremstillingen.

Eksempel 15: Gel

1,5 mg/ml benzoat natrium oppløses i renset vann, det tilsettes 0,2 mg/ml natrium sakkarin, 1,0 mg/ml jordbærsmak og sitrat buffersystem. Etter ferdig oppløsning tilsettes 5 mg/ml polysorbat 20 og deretter blir fosfatadsorbenten dispergert under blanding. Det dannes en homogen suspensjon. Til slutt tilsettes 30 mg/ml hydroksypropylmetyl cellulose langsomt under blanding.

Eksemplene 16-20:

De følgende bestanddeler (i mg) oppløses eller suspenderes i glyserol, blandes og fylles i stikkpiller.

EX 16 Ex 17 Ex18 Ex19 Ex20 Fosfatadsorbent fra eksempel 2 800 800 800 800 800 HPMC 50 / 50 50 50 Gummi arabikum 50 / 50 50 50 Palaton 20 / 20 20 20 Simeticon 20 / 20 20 20 Silisium dioksid / 50 / / / Hyroksy etyl cellulose / 100 / / /

Natrium cyklamat 5 5 5 5 5

Metyl-4-hydroksy-benzoat 10 10 10 10 10

Propyl-4-hydroksy-benzoat 5 5 5 5 5 Karamellsmak 10 10 10 10 10

Etanol Ad.10 ml Ad.10 ml

Propylen glykol Ad.10 ml

Glycerol Ad.10 ml Maisstivelse Ad.10 ml

Eksemplene 21-22: (oral dispergerende kjeks)

De følgende bestanddeler i (mg) blandes:

Ex21 Ex22 Fosfatadsorbent ifølge eksempel 2 400 400

Laktose monohydrat 472 472 Microkrystallinsk cellulose 140 140

Stivelse 70 / Arabinogalaktan / 70

Claims

Pa ten tkra v

1.

Jern(III) basert fosfatadsorbent omfattende i) et adsorbent basis materiale som er stivelse, ii) polynuklære jern(III) oksid hydroksider og iii) sukrose, hvori nevnte sukrose er delvis innarbeidet i de polynuklære jern(III) oksid hydroksider, og videre omfattende et karbonat, k a r a k t e r i s e r t v e d en fosfatbindende kapasitet på minst rundt 140 mg adsorbert fosfat med 1 g fosfatadsorbent, og nevnte jern(III) baserte fosfatadsorbent er isolert ved virvelsjikttørking.

2.

Jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge krav 1, for anvendelse som et farmasøytikum.

3.

Preparat for anvendelse som et farmasøytisk preparat for selektiv eliminering av uorganisk fosfat fra væsker, hvori preparatet er uoppløselig i vann og inneholder en jern(III) basert fosfatadsorbent som definert i krav 1 eller 2.

4.

Farmasøytisk preparat som omfatter en jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2 og videre omfatter minst én eksipient valgt fra et preserveringsmiddel og et bindemiddel.

5.

Preparat ifølge krav 4, hvori preserveringsmidlet er en alkohol, fortrinnsvis etanol.

6.

Preparat ifølge krav 4 eller 5, hvori preparatet ikke inneholder bindemiddel.

7.

Preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 4 til 6 på form av et pulver eller et granulert produkt.

8.

Preparat ifølge krav 4 eller 7 som foreligger på form av en tablett og videre omfatter et smøremiddel, og eventuelt minst én ytterligere eksipient valgt blant et fyllstoff, et bindemiddel, en disintegrant og et flytmiddel.

9.

Fremgangsmåte for fremstilling av jern(III) basert fosfatadsorbent inneholdende jern(III) oksid hydroksid, stivelse og sukrose, k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter trinnene:

(i) omsetning av en vandig oppløsning av jern(III) salt med en vandig base ved en pH verdi mellom 6 og 10, der omsetningen gjennomføres i nærvær av stivelse, for å danne et presipitat;

(ii) isolering av presipitatet dannet ifølge trinn i);

(iii) suspendering av presipitatet fra trinn ii) i en vandig oppløsning;

(iv) tilsetning av sukkrose for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent, og eventuelt minst én eksipient valgt blant et preserveringsmiddel og et bindemiddel; og

(v) isolering av produktet ved virvelsjikttørking for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent som et tørt pulver.

10.

Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori minst én vasking gjennomføres mellom trinn ii) og iii).

11.

Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 eller 10, der i trinn i) pH verdien i oppløsningen holdes ved en konstant verdi mellom 6 og 8, fortrinnsvis rundt 7.

12.

Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 11, der fremgangsmåten videre omfatter trinn vi) med granulering av produktet, eventuelt i nærvær av minst én eksipient valgt blant et bindemiddel og et smøremiddel, for å gi en jern(III) basert fosfatadsorbent som et granulat.

13.

Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 12, der fremgangsmåten videre omfatter trinn vii) med tablettering enten av produktet oppnådd i trinn v) eller granulatet oppnådd i trinn vi), der tabletteringstrinnet eventuelt gjennomføres i nærvær av en eksipient valgt blant et fyllstoff, et bindemiddel, en disintegrant, et flytmiddel, et smøremiddel og en blanding derav.

14.

Jern(III) basert fosfatadsorbent, k a r a k t e r i s e r t v e d at den kan oppnås ved en fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 9 til 13.

15.

Fast eller halvfast doseringsform inneholdende den jern(III) baserte fosfatadsorbenten ifølge krav 1 eller ifølge krav 14.

16.

Fast doseringsform ifølge krav 15 som er et pulver, et granulat eller en tablett, der pulveret og granulatet eventuelt er fylt i en pose, en stikkpille eller en kapsel.

17.

Halvfast doseringsform ifølge krav 15 som er en vandig gel, en ikke-vandig gel, en svelgbar gel, et tyggbart produkt, en hurtigdispergerende dose, en kremball tyggedoseringsform, en tyggbar doseringsform, eller en spiselig pose.

18.

Jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge krav 1 eller ifølge krav 14 for anvendelse ved behandling eller forebygging av hyperfosfatemi, hyperkalcaemi, hyperparatyroidisme reduksjon, kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, renal osteodystrofi, kalcifylakse og mykvev kalcifisere, sykdommer og tilstander relatert dertil.

19.

Jern(III) basert fosfatadsorbent ifølge krav 1 eller ifølge krav 14 for anvendelse ved kontrollering av serumfosfat og serum kalsiumfosfat produktnivåer, under opprettholdelse av normale serum kalsiumnivåer, hos et individ som trenger slik behandling.