BRPI0720272A2 - Adsorvente de fosfato à base de ferro (iii)-carboidrato - Google Patents

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Christa Hartmann
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Ulrich Meier
Andreas Meyer
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ADSORVEN- TE DE FOSFATO À BASE DE FERRO (III)-CARBOIDRATOn.
A presente invenção refere-se ao novo adsorvente de fosfato contendo ferro, ao processo para a sua produção, aos seus usos e às com- 5 posições farmacêuticas que o contêm.
Antecedentes da Invenção
O fósforo é crítico para a mineralização do osso, a estrutura ce- lular, o código genético, e o metabolismo da energia. Existem muitas formas orgânicas e inorgânicas. O fósforo está presente em quase todos os alimen- 10 tos, e a absorção Gl das formas alimentícias é muito eficiente. A homeosta- sia do fósforo normalmente é mantida através de diversos mecanismos (ex- creção renal, liberação celular, controle hormonal, etc.). Quando a carga de fósforo (da absorção Gl, pela administração exógena, ou por liberação celu- lar) excede a excreção renal e a captação pelo tecido, ocorre a hiperfosfa- 15 temia.
A hiperfosfatemia está associada com o aumento significativo na morbidade e na mortalidade, e pode induzir complicações graves, tais como a hipocalcemia, a diminuição da produção de vitamina D, a calcificação me- tastática. A hiperfosfatemia também está contribuindo para a incidência au- 20 mentada de doença cardiovascular entre os pacientes dependentes de diáli- se, e pode resultar na patologia do osso.
Pelo menos 70% dos pacientes com insuficiência renal ou defi- ciência renal mostram hiperfosfatemia. Em muitos casos, restringir o consu- mo de fósforo alimentício não é suficiente para reduzir os níveis de fosfato no soro até a faixa normal, e necessitam ser tomados aglutinantes de fosfa- to.
Conhecem-se sais de cálcio e alumínio oralmente consumidos como tratamento para a hiperfosfatemia. Porém existem preocupações com respeito à sua segurança de longa duração. Os aglutinantes tradicionais de 30 fosfato à base de alumínio têm a desvantagem dos efeitos colaterais devido à absorção do alumínio (osteomalacia, encefalopatia, anemia microcítica). Os aglutinantes de fosfato contendo cálcio (carbonato de cálcio ou acetato de cálcio) podem agravar a calcificação metastática, particularmente se eles forem consumidos juntamente com os análogos de vitamina D e uma alta concentração de dialisato de cálcio.
Um aglutinante de citrato fosfato férrico à base de ferro, conhe- 5 cido como Zerenex®, é descrito na US 6.093.235B. O Zerenex® é um com- posto à base de ferro, inorgânico, oral, que tem a capacidade de ligar o fos- foroso e formar complexos não adsorvíveis. Visto que este produto é solúvel, a sua administração de longa duração pode induzir um aumento da concen- tração de ferro no trato gastrointestinal, o que pode ser uma preocupação de 10 segurança, conforme mencionado acima.
O Sevelamer, um polímero sintético comercializado pela Genzyme sob o nome de Renagel®, cloridrato de poli(alilamina-co-N,N'-dialil- 1,3-diamino-2-hidroxipropano), é uma matriz de gel de troca de ferro.
A capacidade dos óxido hidróxidos de metais de ligação ao fos- 15 fato é conhecida na técnica. A aplicação médica possível dos hidróxidos de metais e dos óxido hidróxidos de metais como aglutinantes de fosfato é tam- bém descrita. Por exemplo, o W09201458 divulga um método de controlar o nível de fosfato no soro, nos pacientes, pelos óxi-hidróxidos de ferro, que se ligam ao fosfato ingerido.
Por exemplo, a US 6.174.442, o seu conteúdo sendo incluído
com o presente por referência, descreve um adsorvente para o fosfato que contém hidróxido de ferro β polinuclear, estabilizado por carboidratos e/ou ácido húmico. O WO 2006/000547, o seu conteúdo sendo também incluído com o presente por referência, descreve um adsorvente para o fosfato que é 25 obtido a partir do nitrato ou sulfato de ferro(lll) e é estabilizado por amido e saca rose.
É limitada a capacidade de ligação ao fosfato dos adsorventes conhecidos de fosfato contendo óxido hidróxidos. Além disso, os processos descritos para manufaturar tais compostos não são adequados para prepa- rar quantidades maiores de compostos.
A possível liberação de ferro sob condições fisiológicas a partir de quaisquer fármacos ou compostos contendo ferro, em particular no caso do adsorvente de fosfato descrito na US 6.174.442, pode ser uma preocupa- ção de segurança, visto que o ferro em excesso é tóxico para os órgãos do corpo. De preferência, a liberação diária de ferro não deve ser maior do que mg de ferro por dia. Uma liberação muito alta de ferro pode particular- mente ser problemática no caso de pacientes que sofram de hemocromato- se. A hemocromatose é um distúrbio genético muito comum de metabolismo do ferro, onde a absorção de ferro através do intestino está descontrolada, mesmo quando os níveis de saturação do corpo foram atingidos.
Além disso, os aglutinantes de fosfato disponíveis e os adsor- ventes de fosfato descritos na técnica anterior ligam não mais do que cerca de 120 mg de fosfato por grama de produto. Por causa da capacidade de adsorção relativamente baixa destes adsorventes de fosfato, a quantidade de adsorvente, por exemplo, a quantidade e/ou o número de formas de do- sagens orais que o contêm a serem consumidas diariamente, deve ser alta. Por exemplo, a dosagem diária média a ser consumida por pacientes de diá- Iise para evitar/tratar a hiperfosfatemia é de cerca de 9 cápsulas no caso do Zerenex®, e de 14 comprimidos revestidos com filme no caso do Renagel®. Isto indica que é muito baixa a adesão pelo paciente dos adsorventes de fosfato disponíveis.
Devido aos altos níveis de fosfato contido na dieta e à capacida- de de adsorção relativamente baixa dos adsorventes de fosfato disponíveis ou descritos na técnica anterior, é necessário administrar tais adsorventes em alta dose para controlar eficientemente o nível sanguíneo de fosfato. Por- tanto, mesmo um pequeno aumento na capacidade de ligação ao fosfato pode permitir diminuir a dose de adsorvente a ser administrado diariamente, por exemplo, diminuir o número de formas de dosagem orais a serem admi- nistradas todo dia. Assim, mesmo um pequeno aumento na capacidade de ligação ao fosfato seria benéfico para o paciente, por exemplo, melhoraria a adesão pelo paciente.
Portanto, há uma necessidade de proporcionar um adsorvente de fosfato com uma alta capacidade de ligação ao fosfato, a ser utilizável como uma substância farmacêutica. Além disso, há uma necessidade de proporcionar um processo de fabricação que resulte em um adsorvente que seja homogêneo e estável, e que possa ser facilmente formulado e/ou acondicionado, e que possa ser efetuado em uma grande escala, sem afetar as propriedades do adsorvente, 5 isto é, a sua capacidade de ligação ao fosfato.
Resumo
A presente invenção proporciona um novo adsorvente de fosfato contendo óxido-hidróxido de ferro(lll) tendo maior capacidade de ligação ao fosfato do que o adsorvente de fosfato disponível até o momento, ou do que o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) descrito na técnica anterior, bem como o seus usos e composições farmacêuticas que o contêm. Em particu- lar, a presente invenção refere-se a um adsorvente de fosfato à base de fer- ro(lll) polinuclear compreendendo i) um material adsorvente de base, prefe- rivelmente um carboidrato não solúvel, ii) óxido hidróxidos de ferro(lll) poli- nuclear, e iii) um carboidrato solúvel, onde o carboidrato solúvel é incorpora- do, por exemplo, parcialmente incorporado, nos óxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear. Os óxido hidróxidos de ferro polinuclear podem ser estabilizados por carboidratos solúveis. O adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) pode adicionalmente compreender um carbonato; o carbonato pode ser parcial- mente incorporado, por exemplo, parcialmente incorporado, nos óxido hidró- xidos de ferro(lll) polinuclear.
A presente invenção adicionalmente proporciona um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) contendo óxido hidróxidos de ferro(lll) polinu- clear, onde o óxido hidróxido de ferro polinuclear contém óxido hidróxidos de 25 ferro gama polinuclear, e opcionalmente ferri-hidrito, por exemplo, traços de ferri-hidrito. O óxido hidróxido de ferro polinuclear pode ser estabilizado por carboidratos solúveis.
Acredita-se que o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a presente invenção seja um complexo formado com óxido hi- dróxidos de ferro(lll) polinuclear, carboidrato insolúvel, tal como o amido, e carboidrato solúvel, tal como o derivado de glicose (por exemplo, a sacarose ou a maltodextrina). O óxido-hidróxido de ferro contido no adsorvente de fos- fato à base de ferro(lll) de acordo com a presente invenção seria então um complexo, em geral insolúvel sob as condições fisiológicas, que é estabiliza- do pelo derivado de glicose. O derivado de glicose está provavelmente atu- ando prevenindo que o adsorvente de fosfato seja supersecado durante a 5 sua purificação, visto que a supersecagem resultaria em uma perda da ca- pacidade de ligação ao fosfato.
A presente invenção adicionalmente proporciona um processo de fabricação para produzir um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll). Em particular, proporciona-se um processo para fabricar e isolar o adsorven- 10 te de fosfato à base de ferro(lll) em uma forma que seja facilmente acondi- cionada, por exemplo, como um pó seco adequado para o enchimento direto do sachê.
Além disso, a presente invenção proporciona um processo de manufatura para preparar óxido-hidróxido de ferro tendo configuração gama a partir de ferro (III), isto é, um processo de manufatura para preparar óxido- hidróxido de ferro(lll) tendo configuração gama.
Figuras
Figura 1: Microscopia de Iuz do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com uma modalidade da presente invenção.
Figura 2: Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM) mais Análi-
se de Raios X de Energia Dispersiva (EDX) (análise da fase de bloco) do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com uma modalidade da presente invenção. Ela representa uma imagem mais detalhada de uma das partículas mostradas na Figura 1.
Descrição
Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll)
Surpreendentemente, verificou-se que, por utilização de condi- ções de reação especiais durante o processo de manufatura de um ferro polinuclear, é possível preparar um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) 30 polinuclear que tem uma capacidade de ligação ao fosfato maior do que os adsorventes de fosfato da técnica anterior, em particular, do que os adsor- ventes de fosfato à base de ferro descritos na técnica anterior. Além disso, para obter um composto contendo óxido-hidróxido de ferro tendo uma boa capacidade de ligação ao fosfato, que possa ser u- sado como uma substância farmacêutica, é necessário ter um composto à base de ferro que seja estável. Sabe-se que os óxido-hidróxidos de ferro, em 5 particular, os óxido-hidróxidos de ferro(lll), não são compostos estáveis: no decurso do tempo ocorre a cura, que resulta no reagrupamento das molécu- las inicialmente colocadas de modo aleatório e na formação de uma rede cristalina mais ou menos regular. A cura normalmente não somente envolve a cristalização, como também o aumento da partícula. Tal cura pode alterar 10 a ligação ao fosfato de um adsorvente de fosfato à base de óxido-hidróxido de ferro.
Tal cura pode também resultar em um adsorvente de fosfato à base de ferro que não libera o ferro. A liberação possível de ferro de um fár- maco contendo ferro poderia ser uma preocupação de segurança, visto que 15 um excesso de ferro é tóxico para os órgãos do corpo. Portanto, há uma ne- cessidade de proporcionar um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) que não libere o ferro, ou de fato libere somente pequenas quantidades de ferro sob as condições fisiológicas, por exemplo, uma quantidade de ferro menor do que a dosagem aceitável diária de 20 mg de ferro. Isto significa que há 20 uma necessidade de proporcionar um adsorvente de fosfato à base de fer- ro(lll) que tenha uma baixa biodisponibilidade, preferivelmente que não este- ja biodisponível de modo algum.
Portanto, é necessário evitar a transformação indesejada nos óxidos de ferro, que teriam uma capacidade de ligação ao fosfato menor 25 e/ou uma biodisponibilidade de ferro maior. Surpreendentemente, verificou- se que é possível impedir a cura do óxido-hidróxido de ferro por utilização de condições de reação especiais e materiais auxiliares, como os carboidratos solúveis e solúveis, por exemplo, o amido e a sacarose.
De acordo com a invenção, proporciona-se um novo adsorvente de fosfato à base de ferro para a adsorção de fosfato, o qual tem capacidade de ligação ao fosfato maior do que os adsorventes de fosfato da técnica an- terior, como definido neste documento como "adsorvente de fosfato da in- venção" ou "composto da invenção".
A capacidade de ligação ao fosfato maior significa cerca de 15% maior do que os adsorventes de fosfato conhecidos na técnica, por exemplo, pelo menos 20% maior, por exemplo, pelo menos 25% maior, por exemplo, 5 pelo menos 30% maior, por exemplo, do que o adsorvente descrito na US 6.174.442. Por exemplo, o composto da invenção pode adsorver mais do que cerca de 12% m/m de fosfato, preferivelmente mais do que cerca de 14% m/m, ainda mais preferivelmente cerca de, ou mais do que cerca de, 20% m/m. Como definido neste documento % m/m refere-se à porcentagem 10 de massa para massa, isto é, à quantidade de fosfato (calculada como PO43’) sendo adsorvida (em g) por 1 g de adsorvente de fosfato.
De acordo com a invenção, proporciona-se um adsorvente de fosfato à base de ferro compreendendo i) um material adsorvente de base, preferivelmente um carboidrato não solúvel, ii) óxido hidróxidos de ferro(lll) 15 polinuclear, e iii) um carboidrato solúvel, onde o carboidrato solúvel é parci- almente incorporado nos óxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear. Conforme definido neste documento, "parcialmente incorporado" significa que cerca de 10 a 20 % em peso do carboidrato solúvel, com base no peso total do adsor- vente de fosfato, são incorporados nos óxido hidróxidos de ferro (III) polinu- 20 clear, isto é, não podem ser removidos por lavagem do adsorvente de fosfa- to.
Conforme definido neste documento, o "material adsorvente de base" refere-se a um material poroso, preferivelmente tendo grupos OH or- gânicos ou inorgânicos, por exemplo, carboidratos não solúveis; polímero ou 25 copolímero orgânico; linear e/ou de cadeia ramificada, natural, semissintético ou sintético; compostos de poli-hidroxila solúveis ou insolúveis (por exemplo, poli(álcool vinílico)); suportes inorgânicos, por exemplo, baseados em dióxi- do de silício e/ou silicatos, tais como os vidros modificados com glicerila. Os materiais adsorventes de base preferidos são os carboidratos não solúveis.
Os exemplos de carboidratos não solúveis incluem 0 amido, a
agarose, a dextrana, a dextrina, a celulose. O carboidrato não solúvel prefe- rido é o amido. De acordo com a presente invenção, o "carboidrato solúvel" refe- re-se aos derivados de glicose, tais como a sacarose, a maltodextrina ou uma mistura destas. O carboidrato solúvel preferido é a sacarose.
De preferência, o adsorvente de fosfato à base de ferro da in- 5 venção é um composto contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), compreenden- do um carboidrato solúvel, tal como um derivado de glicose (por exemplo, a sacarose ou a maltodextrina), e o amido.
Em uma modalidade da invenção, o adsorvente de fosfato pode ser definido como um complexo formado com óxido hidróxidos de ferro(lll) 10 polinuclear, amido e o derivado de glicose (por exemplo, a sacarose ou a maltodextrina, preferivelmente a sacarose). Em uma modalidade preferida, os óxido hidróxidos de ferro polinuclear estão ligados ao material adsorvente de base, por exemplo, o amido.
Em uma modalidade da invenção, o composto da invenção compreende partículas de amido cobertas por óxido-hidróxido de ferro(lll) e opcionalmente estabilizadas por um derivado de glicose, tal como a sacaro- se, a maltodextrina ou uma mistura delas. De preferência, o ferro está ho- mogeneamente distribuído sobre a superfície das partículas.
Em mais um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um 20 novo adsorvente de fosfato à base de ferro que libera pouco ferro nos fluidos gástricos simulados (como definidos na Farmacopéia). Por exemplo, o ad- sorvente de fosfato da invenção não libera significativamente ferro em uma faixa de pH's acima de 2 até 10. Em um exemplo, 10 g do adsorvente de fosfato da invenção podem liberar menos do que cerca de 20 mg de ferro em 25 pH's acima de 2.
Em mais um aspecto adicional da invenção, o composto da in- venção pode conter cerca de 10 a cerca de 35% em peso, por exemplo, cer- ca de 20 a cerca de 30% em peso, preferivelmente pelo menos cerca de 20% em peso de carboidrato não solúvel, por exemplo, o amido, por exem- 30 pio, cerca de 10 a 30, por exemplo, cerca de 30, por exemplo, cerca de 28% em peso de amido, com base no peso total do composto.
Em mais um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um novo adsorvente de fosfato contendo óxido-hidróxido de ferro (III) e amido, o qual contém cerca de 5 a cerca de 50% em peso de carboidrato solúvel, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 40% em peso, por exemplo, cerca de 12 a cerca de 30% em peso, com base no peso total do adsorvente. Por exemplo, 5 o adsorvente da invenção contém pelo menos cerca de 10% em peso de sacarose, maltodextrina ou uma mistura delas (preferivelmente a sacarose), por exemplo, pelo menos cerca de 14% em peso de sacarose, maltodextrina ou uma mistura delas (preferivelmente a sacarose), por exemplo, cerca de 28% em peso de sacarose, maltodextrina ou uma mistura delas (preferivel- 10 mente a sacarose), com base no peso total do composto.
Em mais um aspecto adicional da invenção, proporciona-se um novo adsorvente de fosfato contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), o qual con- tém mais do que cerca de 5% em peso de água, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 10% em peso, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 8% em peso, com base no peso total do composto.
Em mais um aspecto adicional da invenção, o adsorvente de fosfato da invenção contém pelo menos cerca de 10% em peso de ferro, por exemplo, pelo menos cerca de 18% em peso, por exemplo, cerca de 30% em peso de ferro, por exemplo, o ferro(lll), com base no peso total do adsor- 20 vente. Em um outro aspecto da invenção, o teor de ferro do composto da invenção é cerca de 10 a cerca de 35% em peso, por exemplo, cerca de 15 a cerca de 30% em peso, por exemplo, cerca de 25 a cerca de 30% em pe- so, com base no peso total do composto.
Em mais um outro aspecto da invenção, proporciona-se um novo 25 adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) compreendendo amido e um deri- vado de glicose, tal como a sacarose, a maltodextrina ou uma mistura delas (preferivelmente a sacarose), que contém cerca de 5 a cerca de 10% em peso de água, cerca de 20 a cerca de 30% em peso de ferro, com base no peso total do adsorvente.
De preferência, o adsorvente de fosfato da invenção compreen-
de o ferro(lll), mais preferivelmente o óxido-hidróxido de ferro(lll) γ, opcio- nalmente misturado ao ferri-hidrito. Em uma modalidade preferida, o óxido hidróxido de ferro polinuclear do adsorvente de fosfato consiste no óxido hi- dróxido de ferro gama (preferivelmente o óxido hidróxido de ferro(lll) gama) ou uma mistura de óxido hidróxido de ferro gama com o ferri-hidrito.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto da invenção é amorfo ao raio X.
O adsorvente de fosfato da invenção é obtido por reação de uma solução aquosa de um sal de ferro, preferivelmente um sal de ferro(lll), com uma base aquosa, onde a precipitação do sal é efetuada na presença de um carboidrato insolúvel, preferivelmente o amido. O óxido hidróxido de ferro 10 resultante é estabilizado por adição de um carboidrato solúvel ao precipita- do, antes do hidróxido de ferro curar.
Processo de manufatura de ferro (III) gama
Não era esperado que fosse possível obter seletivamente o óxi- do-hidróxido de ferro(lll) gama (ferro (III) γ), bem como as misturas de óxido- hidróxido de ferro (III) γ com ferri-hidrito, diretamente de uma fonte de fer- ro(lll) (tal como o cloreto de ferro (III)), sem ter de usar o ferro(ll) e uma eta- pa de oxidação subsequente.
A presente invenção também inclui um novo processo para a preparação do óxido-hidróxido de ferro(lll) gama, processo este que com- 20 preende as etapas de reagir uma solução aquosa de um sal de ferro (III) com uma base aquosa, em um pH compreendido entre 6 e 10, opcionalmen- te na presença de amido. O amido pode ser adicionado após a reação da etapa a), isto é, após a mistura completa do sal de ferro com a base.
Se não presente na etapa a), o amido pode ser adicionado em uma etapa adicional (etapa b), por exemplo, após a mistura completa do sal de ferro com a base. Em uma outra modalidade, o amido é adicionado na etapa a) e mais amido é adicionado na etapa b).
Em ambas as modalidades, a precipitação do sal pela base é feita na presença de amido. Opcionalmente, o precipitado obtido é isolado e lavado, como abaixo definido.
Em uma outra modalidade da reação, a base aquosa pode con- sistir em uma mistura básica aquosa de uma base e amido. A reação pode ser efetuada na temperatura ambiente, ou preferivelmente em baixa tempe- ratura.
O sal de ferro pode ser o cloreto de ferro(lll), o nitrato de fer- ro(lll) ou o sulfato de ferro(lll), preferivelmente o sal de ferro é o cloreto de ferro.
O óxido-hidróxido de ferro(lll) obtido por este processo tem con- figuração gama. Pequenas quantidades de ferri-hidrito, por exemplo, traços dele, podem também estar presentes.
Processo de manufatura do adsorvente de fosfato à base de ferrodlO.
Surpreendentemente, verificou-se que é possível obter um ad- sorvente de fosfato contendo óxido-hidróxido de ferro em uma qualidade ex- celente, isto é, homogêneo e estável, tendo-se carboidratos, por exemplo, amido e/ou sacarose, presentes durante a reação do ferro com a base e/ou controlando-se cuidadosamente o pH desta reação. A presença dos carboi- dratos impede a cura do óxido-hidróxido de ferro, isto é, a conversão do óxi- do-hidróxido de ferro inicialmente formado em um aglutinante de fosfato me- nos potente. Inesperadamente, verificou-se que se controlando cuidadosa- mente o pH da reação, pode ser sintetizado um produto com uma capacida- de de ligação ao fosfato alta inesperada.
A preparação dos óxido-hidróxidos de ferro é conhecida na téc- nica anterior e é descrita em U. Schwertmann e M. R. Cornell "Iron oxides in the Laboratory", Wiley-VCH, Segunda edição completamente revisada e am- pliada, 1991. Este documento ensina que é possível preparar o hidróxido de ferro (III) β, isto é, obter o hidróxido de ferro(lll) com a configuração β (confi- guração beta) a partir de ferro(lll), e preparar o óxido-hidróxido de ferro (II) gama, isto é, obter o óxido-hidróxido de ferro tendo configuração gama (isto é, configuração γ) a partir de ferro (II). Sabe-se que mesmo pequenas altera- ções nas condições de reação usadas para preparar o óxido-hidróxido de ferro, tais como o pH, a razão da base para o ferro, a concentração de ferro, etc., podem impedir que o produto desejado seja obtido (ver a página 65 de U. Schwertmann e M. R. Cornell). Em particular, simplesmente escalonar as quantidades para cima ou para baixo, para produzir diferentes quantidades, em particular, quantidades maiores, de óxido-hidróxido de ferro pode resultar na produção de um produto tendo uma estrutura diferente.
Para obter um composto à base de ferro que possa ser usado como uma substância farmacêutica, é necessário ter um processo de manu- fatura que resulte em um produto sempre mostrando uma alta capacidade de ligação ao fosfato, por exemplo, sempre tendo a mesma estrutura. Esta necessidade deve ser particularmente satisfeita no caso de grande escalo- namento. Surpreendentemente, verificou-se que é possível preparar grandes quantidades de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) homogêneo, por exemplo, diversos gramas dele, por utilização de condições de reação adequadas, isto é, por utilização de um estabilizador durante o estresse tér- mico, tal como a sacarose, e/ou por isolamento do produto por um método brando, tal como a secagem por pulverização ou a secagem por pulveriza- ção fluidizada.
A presente invenção também inclui um processo para a prepara-
ção de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) compreendendo óxido- hidróxido de ferro(lll), carboidrato insolúvel (por exemplo, amido) e um car- boidrato solúvel (por exemplo, derivado de glicose), processo este que com- preende as etapas de i) reagir, por exemplo, misturar simultaneamente, uma solução
aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, em pH entre 6 e 10, por exemplo, entre 6 e 8, entre 6,5 e 7,5, preferivelmente em torno de 7, efetuar a etapa i) na presença de um carboidrato insolúvel, por exemplo, o amido, e opcionalmente adicionar mais carboidrato insolúvel após a mistura completa;
ou adicionar o carboidrato insolúvel após a reação da etapa i), por exemplo, após a mistura completa, onde em ambos os casos o carboidrato insolúvel é adicionado antes do término da precipitação do sal;
ii) isolar o precipitado formado, e opcionalmente lavar, por e- xemplo, com água;
iii) suspender o precipitado, por exemplo, em água; e
iv) adicionar um carboidrato solúvel; e opcionalmente ν) adicionar pelo menos um excipiente selecionado a partir de um conservante e um aglutinante.
Na etapa i), a solução aquosa de sal de ferro(lll) com a base a- quosa resulta primeiramente na nucleação e então na precipitação do oxido hidróxido de ferro. A nucleação pode ser efetuada na presença do carboidra- to insolúvel, por exemplo, o amido, ou o carboidrato pode ser adicionado após a nucleação, e antes da precipitação. De acordo com a invenção, a precipitação do sal é efetuada na presença do carboidrato insolúvel, preferi- velmente o amido. O carboidrato insolúvel pode ser adicionado antes de o- correr a precipitação, ou durante a precipitação. De preferência, o carboidra- to insolúvel é adicionado antes da precipitação estar completa.
De preferência, a solução aquosa de sal de ferro(lll) é misturada à base aquosa, na presença do carboidrato insolúvel, por exemplo, o amido. Opcionalmente, carboidrato insolúvel adicional é então adicionado. Em uma outra modalidade da invenção, o carboidrato insolúvel é adicionado somente após ter misturado a base aquosa com o sal de ferro, por exemplo, após a precipitação do sal de ferro ter iniciado.
Acredita-se que o carboidrato insolúvel possa estabilizar o preci- pitado. Inesperadamente, verificou-se que a realização da precipitação na presença de um carboidrato insolúvel aumenta a capacidade de ligação ao fosfato do composto à base de ferro(lll) assim obtido, preferivelmente o ami- do. O óxido hidróxido de ferro resultante pode ser estabilizado por adição de um carboidrato solúvel ao precipitado antes do hidróxido de ferro curar.
O sal de ferro(lll) pode ser o cloreto de ferro(lll), o nitrato de fer- ro(lll) ou o sulfato de ferro(lll), preferivelmente o sal de ferro é o cloreto de ferro(lll), por exemplo, o cloreto de ferro(lll) hexaidrato sólido. A solução a- quosa de sal de ferro(lll) pode ser, em particular, uma solução de sal de fer- ro(lll), conforme neste documento acima definida, em água. A solução de sal de ferro pode compreender de cerca de 3 a cerca de 35% p/p, por exemplo, 20 a cerca de 30% p/p de sal de ferro, preferivelmente cerca de 25% p/p'de sal de ferro, com base no peso total do sal de fero. De preferência, utiliza-se uma solução de cloreto de ferro(lll) em torno de 20 a 30% p/p, preferível- mente cerca de 25% p/p, com base no peso total do sal de ferro.
De acordo com a invenção, também é possível usar outra solu- ção aquosa de ferro, tal como soluções contendo alume de ferro (por exem- plo, KFe(SO4)2 ou NH4Fe(S04) 2) ou ácido sulfúrico ou ferro(lll), por exem- pio, de sulfato de ferro (III).
A base a ser usada pode ser o hidróxido ou os carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos. Os carbonatos alcalinos, os bicarbona- tos alcalinos e os hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, de sódio) são preferidos. Em particular, a base pode ser selecionada a partir de LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Li2CO3, K2CO3, CaCO3, MgCO3l preferi- velmente Na2CO3. A solução de base pode compreender cerca de 20 a cer- ca de 30, por exemplo, cerca de 22 a cerca de 27, por exemplo, cerca de 25,5% em vol. de base, com base no volume total da solução.
A base aquosa pode consistir em uma solução aquosa contendo uma base, como acima definida, e um carboidrato insolúvel, por exemplo, o amido.
A quantidade de base é escolhida para obter o pH desejado, por exemplo, para ajustar o pH da solução resultante da mistura com a solução aquosa de sal de ferro(lll) até um pH entre cerca de 6 e 10, preferivelmente cerca de 6 e 8, mais preferivelmente cerca de 6,5 e 7,5, ainda mais preferi- velmente em torno de 7.
O amido pode ser selecionado a partir de amido de milho, trigo, arroz, milho ou batata, e uma mistura deles. O amido pode também conter parte de amido solúvel (por exemplo, maltodextrina). Por exemplo, o amido pode ser uma mistura de 80% em peso ou mais de amido de batata e 20% em peso ou menos de amido solúvel, por exemplo, 80% em peso ou mais de amido de batata e 20% em peso ou menos de maltodextrina. Em uma outra modalidade da invenção, o amido é substituído por uma fibra alimentícia, por exemplo, a Benefiber® (produzida pela Novartis AG). De preferência, o ami- do é o amido de batata.
De preferência, por exemplo, 1 g de carboidrato insolúvel, por exemplo, o amido, é adicionado por cerca de 0,5 a cerca de 30 g de sal de ferro, por exemplo, por cerca de 1,0 a cerca de 20 g de sal de ferro, por e- xemplo, por cerca de 1,5 a cerca de 10 g de sal de ferro, por exemplo, por cerca de 2,0 a cerca de 15 g de sal de ferro.
Em uma modalidade preferida da invenção, na etapa i), o pH da solução é mantido constante em um pH entre 6 e 8, preferivelmente em tor- no de 7, durante toda a mistura. Pela adição simultânea do sal de ferro e da base, o pH pode ser ajustado até o valor desejado.
De acordo com a invenção, a reação, em particular a etapa i), é preferivelmente efetuada em uma temperatura entre cerca de 1 e 20, preferi- velmente 2 a 10, preferivelmente cerca de 5°C. Em uma outra modalidade, a etapa i) é efetuada na temperatura ambiente.
Subseqüentemente à etapa ii), a suspensão pode estagnar por um curto tempo, por exemplo, mais do que 1 hora, preferivelmente durante 1 a 5 horas, mais preferivelmente da noite para o dia. Durante este tempo, a suspensão pode ser agitada.
De acordo com a invenção, o carboidrato solúvel pode ser um derivado de glicose. Os derivados de glicose podem ser selecionados a par- tir de agarose, dextrana, dextrina, derivados de dextrana, celulose, derivados de celulose, sacarose, maltose, lactose, manitol e mistura deles. Os deriva- dos de glicose preferidos são a sacarose, a maltodextrina e sua mistura. O derivado de glicose mais preferido é a sacarose.
De acordo com a invenção, a quantidade de carboidrato solúvel, por exemplo, derivado de glicose, adicionada na etapa iv) pode ser de cerca de 5 a cerca de 15% em peso, preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10, com base no peso do adsorvente de fosfato. De preferência, cerca de 5 a cerca de 15% em peso de sacarose ou cerca de 5 a cerca de 10% em peso de sacarose são usados.
De acordo com a invenção, o precipitado obtido na etapa i) pode ser lavado, pelo menos uma vez.
De acordo com a invenção, na etapa ii), o precipitado obtido é isolado, por exemplo, por decantação, filtração, centrifugação, preferivelmen- te por decantação, e então lavado. A lavagem é efetuada com água ou uma solução aquosa de NaHCO3, preferivelmente com a água. Podem ser usa- das combinações de lavagens com água e lavagens com NaHC03. O preci- pitado é lavado uma vez ou diversas vezes, preferivelmente diversas vezes. A lavagem pode ser feita até que o nível de impurezas reduza até um nível predefinido, por exemplo, a partir de algumas horas até alguns dias. De pre- ferência, são feitas 2 a 5 lavagens, mais preferivelmente 3 a 5. Após cada operação de lavagem, a água ou a solução de lavagem é removida por de- cantação, filtração, centrifugação, preferivelmente por decantação. De prefe- rência, o produto não está completamente seco.
O produto é então suspenso novamente em água. Uma quanti- dade mínima de água é necessária de modo que a suspensão possa ser processável. Por exemplo, a quantidade em razão de água/adsorvente de fosfato final pode ser de cerca de 0,8 a cerca de 2, preferivelmente 1,1 a 1,5, mais preferivelmente cerca de 1.
A suspensão aquosa resultante de adsorvente de fosfato tem aproximadamente um valor de pH neutro na faixa de cerca de 6,5 a 7,5.
A suspensão pode também ser preparada na presença de um carboidrato solúvel, conforme acima definido neste documento, por exemplo, a sacarose, por exemplo, a suspensão é efetuada com uma solução aquosa de carboidrato solúvel. Ou o carboidrato solúvel é adicionado em uma etapa adicional, após o precipitado ser suspenso novamente.
Na etapa iv), o carboidrato solúvel preferido é a sacarose.
Na etapa iv), o conservante pode ser um conservante solúvel, tal como, por exemplo, o clorexidieno ou o éster de ácido hidróxi-benzóico, ou um álcool, tal como, por exemplo, o etanol, o metanol, o 2-propanol ou uma combinação deles. De preferência, o conservante é um álcool. O álcool pre- ferido é o etanol.
Em uma modalidade da invenção, o adsorvente de fosfato resul- tante da etapa v) não está seco, por exemplo, não completamente seco.
Opcionalmente, uma etapa adicional (isto é, a etapa vi) pode ser adicionada, a qual consiste em isolar o adsorvente de fosfato. Tal isolamento pode ser feito por filtração, decantação, secagem por pulverização ou seca- gem por pulverização fluidizada. De preferência, efetua-se a secagem por pulverização ou a secagem por pulverização fluidizada, por exemplo, a se- cagem por pulverização em leito fluidizado. Inesperadamente, verificou-se que tal técnica leva a produzir um pó de escoamento livre e sem poeira, bem granulado, o qual é adequado para o enchimento direto do sachê, sem o uso de excipientes. Este pó pode ser facilmente manipulado, por exemplo, du- rante o processamento ou o acondicionamento.
De acordo com a invenção, proporciona-se um processo para manufaturar um adsorvente à base de ferro(lll) tendo alta capacidade de ligação ao fosfato, na forma de um pó seco, como acima descrito, onde o processo adicionalmente compreende uma etapa de isolar o produto através de secagem por pulverização ou secagem por pulverização fluidizada.
Surpreendentemente, verificou-se que a secagem por pulveriza- ção em leito fluidizado é adequada para produzir direta e continuamente um pó de escoamento livre e sem poeira, bem granulado, que é adequado para o enchimento direto do sachê ou pode ser facilmente granulado para produ- zir um granulado.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, a área de su- perfície do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) é aumentada, por e- xemplo, por adição de um excipiente poroso, por exemplo, os dióxidos de silício, por exemplo, o Aerosil, durante a manufatura do adsorvente de fosfa- to, por exemplo, durante a etapa vi), como acima descrito neste documento.
Além disso, uma etapa de formulação pode ser efetuada. Por exemplo, pode ser feita uma etapa de misturar, granular, encapsular e/ou transformar em comprimidos o adsorvente de fosfato, com excipientes ade- quados, se necessários.
Em uma modalidade da invenção, o processo adicionalmente compreende a etapa vii) de granular o pó, opcionalmente na presença de pelo menos um excipiente selecionado a partir de um aglutinante e um lubri- ficante, para produzir um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como um granulado. Em uma outra modalidade da invenção, o processo adicional- mente compreende a etapa viii) de transformar o produto em comprimidos, isto é, transformar em comprimidos o pó obtido na etapa vi) ou o granulado obtido na etapa vii). A etapa de transformação em comprimidos é efetuada opcionalmente na presença de um excipiente selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desintegrante, um agente de escoamento, um lubrificante, e uma mistura deles. Formulação
Sabe-se que os óxidos de ferro são difíceis de serem fabricação por causa de seu empoeiramento. Tal empoeiramento pode também ser pro- blemático para formular compostos contendo óxidos de ferro na forma de composições farmacêuticas e/ou para acondicionar tais compostos. Em par- ticular, se os óxidos de ferro forem para serem consumidos como pó, a poei- ra fina pode ser remoinhada pelo ar ou pode até ser inalada, o que pode le- var a perder parte dos óxidos de ferro, ou a consumir uma dosagem incorre- ta deles. Portanto, é importante preparar uma composição farmacêutica con- tendo um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) que possa ser adminis- trada com segurança aos pacientes, em particular cuja dosagem possa ser controlada quando consumida pelos pacientes.
Para obter um adsorvente de fosfato contendo óxidos de ferro eficientemente adequado como substância farmacêutica, a qual possa ser administrada oralmente, é necessário obter um composto que possa ser formulado em composições farmacêuticas orais. Uma formulação oral típica contém excipientes, presentes para facilitar a compactação automática ou o enchimento do sachê. Entretanto, a adição de tais excipientes pode afetar a capacidade de ligação ao fosfato do adsorvente. Portanto, em uma modali- dade preferida da invenção, o adsorvente de fosfato está na forma de um pó. Surpreendentemente, foi agora verificado que, por utilização de condições especiais de processamento durante o processo de manufatura, pode ser evitada a adição de tais excipientes.
Devido à quantidade diária de fosfato ingerido diariamente atra- vés do consumo de alimentos e à baixa capacidade de ligação ao fosfato relativa dos adsorventes de fosfato, os pacientes que necessitam consumir tais compostos, por exemplo, que sofrem de hiperfosfatemia, precisam con- sumir uma alta quantidade deles todos os dias. Portanto, há uma necessida- de de proporcionar um adsorvente de fosfato em uma formulação que possa melhorar a adesão pelo paciente, por exemplo, no caso de pacientes idosos ou pediátricos. Uma formulação na forma de um pó poderia melhorar a ade- são pelo paciente em comparação com os adsorventes de fosfato comerci- almente disponíveis, visto que o pó poderia ser diluído em água e então permitiria consumir doses maiores do adsorvente de fosfato com uma baixa quantidade de líquido.
Surpreendentemente, os inventores da presente invenção foram capazes de preparar um adsorvente de fosfato contendo óxidos de ferro na forma de um pó não empoeirado e de escoamento livre, sem o uso de exci- pientes, ao mesmo tempo mantendo a alta capacidade de ligação ao fosfato do composto. Este pó pode facilmente ser manipulado, por exemplo, durante o processamento ou o acondicionamento. Por exemplo, este pó pode ser facilmente inserido, por exemplo, mecanicamente inserido, em sachês ou embalagens tubulares.
A presente invenção proporciona um adsorvente de fosfato que é de escoamento livre, quase sem pó, e então pode ser inserido em sachês ou embalagens tubulares, por exemplo, automaticamente inserido.
De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica da invenção refere-se à composição farmacêutica contendo adsorvente de fosfato à base de ferro (III), por exemplo, contendo o adsorvente de fosfato da invenção.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser formuladas em qualquer forma convencional, preferivelmente nas formas de dosagens orais, p.ex, pós, grânulos, granulados, cápsulas, sa- chês, embalagens tubulares, frascos (opcionalmente junto com sistemas de dosagem adequados, por exemplo, colheres calibradas), comprimidos, com- primidos dispersáveis, comprimidos revestidos com filmes, ou comprimidos somente revestidos.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem também ser formuladas como formulações semissólidas, por exemplo, gel aquoso e não aquoso, gel capaz de ser engolido, barra mastigável, do- sagem de dispersão rápida, forma de dosagem mastigável de bala de cre- me, formas de dosagens mastigáveis, ou sachê comestível, como definidos abaixo.
As formulações preferidas são o pó, o granulado, o comprimido, por exemplo, o comprimido dispersável.
Em uma modalidade preferida da invenção, a composição far- macêutica é preparada na forma de um pó ou um produto granulado (isto é, pó granulado ou granulados), que é opcionalmente inserido nos recipientes de pós, tais como o frasco, a cápsula, o sachê ou a embalagem tubular. Op- cionalmente, tal sachê ou embalagem tubular é suprida com um recurso de abertura fácil resistente a crianças. Um lubrificante, conforme definido abai- xo, pode ser adicionado, por exemplo, se o adsorvente de fosfato da inven- ção, por exemplo, como preparado de acordo com o processo de fabricação definido acima, for inserido em uma cápsula.
O produto granulado pode ser preparado por granulação a seco, por exemplo, compactação em rolos, ou granulação a úmido, por exemplo, um misturador de leito fluido ou de alto cisalhamento. A granulação pode ser feita na presença de um aglutinante, por exemplo, a MCC, para melhorar a estabilidade mecânica do granulado. Os granulados podem ser inseridos, então, em, por exemplo, frascos, cápsulas, sachês ou embalagens tubula- res. Em uma modalidade da invenção, tal inserção pode ser efetuada por sistemas que funcionam automaticamente. O sachê ou as embalagens tubu- lares podem conter entre cerca de 0,5 a 10 g, por exemplo, de cerca de 0,5 a 5 g de produto granulado.
A composição farmacêutica da invenção pode conter um agluti- nante, por exemplo, um aglutinante seco, tal como a sacarose ou a celulose microcristalina (MCC).
Em uma outra modalidade da invenção, a composição farmacêu- tica da invenção pode conter um lubrificante, por exemplo, o estearato de Mg, ou um lubrificante hidrofílico, tal como o PEG 6000 ou o PEG 4000. A invenção proporciona uma cápsula contendo o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll), por exemplo, como um pó ou um granulado, e de preferência adicionalmente compreendendo um lubrificante.
De acordo com uma modalidade da invenção, a composição farmacêutica está na forma de um comprimido. Para a melhor aplicabilidade ou facilidade de diferenciação, pode ser efetuado um revestimento de filme subsequente do comprimido.
O comprimido pode ser produzido por transformação em com- primidos, por exemplo, compressão direta, do adsorvente de fosfato como um pó puro, isto é, sem conter excipiente.
Em uma outra modalidade da invenção, o comprimido é prepa- rado por compressão do pó puro, isto é, um pó do adsorvente de fosfato sem excipiente, juntamente com excipientes adequados, tais como os excipientes selecionados a partir de carga, aglutinante, desintegrante, agente de escoa- mento, lubrificante, e sua mistura.
Em mais uma outra modalidade da invenção, o comprimido é obtido por compressão dos pós granulados (isto é, a "fase interna") junta- mente com excipientes adicionais (a "fase externa"). A fase interna da com- posição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender o adsor- vente de fosfato, e pelo menos um excipiente selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desintegrante, e sua mistura. A fase externa da composição farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender pelo menos um excipiente selecionado a partir de um agente de escoamento, um lubrificante, uma carga, um desintegrante e sua mistura. De preferência, a fase externa compreende um agente de escoamento, um lubrificante, e op- cionalmente uma carga e/ou desintegrante.
As composições farmacêuticas de acordo com a presente inven- ção podem compreender uma carga para proporcionar processabilidade.
Os materiais de carga adequados são bastante conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18â Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, páginas 1635-1636), e incluem a celulose microcristalina, a Iactose e outros carboidratos, o amido, o amido pré-gelatinizado, por exemplo, o amido 1500R (Colorcon Corp.), o amido de milho, o fosfato de dicálcio, o bicarbonato de potássio, o bicarbonato de só- dio, a celulose, o fosfato de cálcio dibásico anidro, os açúcares, o cloreto de sódio, e as suas misturas, dos quais a lactose, a celulose microcristalina, o amido pré-gelatinizado, e as suas misturas, são preferidos. Devido às suas propriedades superiores de desintegração e compressão, a celulose micro- cristalina (graus Avicel, FMC Corp.), e as misturas compreendendo celulose microcristalina e uma ou mais cargas adicionais, por exemplo, amido de mi- lho ou amido pré-gelatinizado, são particularmente úteis. De preferência, a carga é a celulose microcristalina.
A carga pode estar presente em uma quantidade de cerca de 10 a 40% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica, prefe- rivelmente 20 a 40%, mais preferivelmente cerca de 30% em peso.
A composição farmacêutica da invenção pode conter também as seguintes classes de excipientes:
a) aglutinantes de transformação em comprimidos bastante co- nhecidos (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, amido, amido pré- gelatinizado (amido 1500), gelatina, açúcares, gomas naturais e sintéticas, tais como carboximetil-celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, hidroxipro- pilcelulose pouco substituída, etilcelulose, poli(acetato de vinila), poliacrila- tos, gelatina, gomas naturais e sintéticas), celulose microcristalina, e mistu- ras dos precedentes. Em uma modalidade preferida, o aglutinante consiste em hidroxipropilcelulose HPC pouco substituída (por exemplo, HP celulose- LH22) ou hidroxipropilmetilcelulose HPMC, por exemplo, 3 ou 6 cps.
O aglutinante de transformação em comprimidos pode estar compreendido entre cerca de 1 e cerca de 10% em peso, e preferivelmente cerca de 1 e cerca de 5% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o aglutinante é usado em torno de 3% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.
b) desintegrantes, por exemplo, carboximetilcelulose, carboxime- til-celulose sódica reticulada (croscarmelose sódica), crospovidona, amido glicolato de sódio. Os desintegrantes preferidos são a crospovidona e a cros- carmelose sódica. O desintegrante pode estar compreendido entre cerca de 3 e cerca de 15% em peso, preferivelmente cerca de 5 e cerca de 10% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica. Por exemplo, o desin- tegrante é a crospovidiona, a croscarmelose sódica ou uma mistura delas, e está contido em torno de 10% em peso, com base no peso total da composi- ção farmacêutica.
c) lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido este- árico, estearato de cálcio, behenato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado, cera de carnaúba e similares, poli(óxidos de etileno), tais como PEG 6000 ou PEG 4000. Em uma modalidade preferida, o lubrificante é o estearato de magnésio. O lubrificante, por exemplo, o estearato de magnésio, pode estar presente a partir de cerca de 0,5 até cerca de 5% em peso, por exemplo, de cerca de 3 até cerca de 5% em peso, preferivelmente cerca de 2 até cerca de 3%, com base no peso total da composição farmacêutica.
d) agentes de escoamento, por exemplo, dióxido de silício ou talco, preferivelmente o dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil). O agente de escoamento, por exemplo, o dióxido de silício coloidal, pode estar presente a partir de cerca de 0,1-2% em peso, por exemplo, 0,5% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.
e) antiaderentes ou agentes de deslizamento, por exemplo, o
talco;
f) adoçantes;
g) meios de opacificação ou coloração, por exemplo, dióxido de titânio, óxido de ferro ou pigmentos de alumínio carmesins;
h) meios aromatizantes;
i) antioxidantes.
De acordo com a invenção, proporciona-se um comprimido con- tendo o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll), e um lubrificante, e opcio- nalmente pelo menos um excipiente adicional selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desintegrante, e um agente de escoamento, como acima descrito. O comprimido pode adicionalmente compreender pelo me- nos um excipiente selecionado a partir de um antiaderente, um agente de deslizamento, um adoçante, um meio de opacificação ou coloração, e um meio aromatizante, como acima descrito.
O comprimido pode ser revestido, por exemplo, pode compreen- der um revestimento de filme. Os exemplos de formadores de filmes ade- quados nas composições de revestimento de filme a serem aplicadas às composições farmacêuticas da invenção compreendem, por exemplo, o poli- etileno glicol, a polivinilpirrolidona, o poli(álcool vinílico), os polímeros hidrofí- licos, tais como os polímeros catiônicos contendo metacrilato de dimetilami- no-etila como grupos funcionais (por exemplo, Eudragit E e EPO), a hidroxi- propilcelulose, a hidroximetilcelulose, e a hidroxipropilmetilcelulose ou simi- lar, dos quais a hidroxipropilmetilcelulose é preferida.
Os ingredientes das composições de revestimento de filme in- cluem os plastificantes, por exemplo, os polietileno glicóis (por exemplo, o polietileno glicol 6000), o citrato de trietila, o ftalato de dietila, o propileno glicol, a glicerina em quantidades convencionais, bem como os agentes de opacificação acima mencionados, tais como o dióxido de titânio, e os colo- rantes, por exemplo, o óxido de ferro, os pigmentos de alumínio carmesins, etc. De preferência, utilizam-se as misturas secas, como as misturas Sepi- film ou Opadry, estas preparadas pela Colorcon Corp. Estes produtos podem ser pré-misturas secas preparadas individualmente de polímeros formadores de filmes, agentes de opacificação, colorantes e plastificantes, que são adi- cionalmente processadas até suspensões aquosas de revestimento de filme.
O revestimento de filme pode ser aplicado geralmente para atin- gir um aumento no peso do comprimido de aproximadamente 1 a 10% em peso, e preferivelmente cerca de 2 a 6% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.
O revestimento de filme pode ser aplicado por técnicas conven- cionais em uma tina de revestimento ou aparelhagem de leito fluidizado a- dequada, usando água e/ou solventes orgânicos convencionais (por exem- plo, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico), cetonas (acetona), etc.
Em uma outra modalidade da invenção, o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) é formulado como um comprimido somente revestido. O comprimido de acordo com a invenção pode ser preparado por compressão direta do fosfato à base de ferro(lll) (a substância de fárma- co) e por adição de altas concentrações de estearato de Mg (por exemplo, cerca de 3 a cerca de 5%).
O comprimido pode adicionalmente compreender aglutinantes
como, por exemplo, a HPMC 3cPs, a HP-Cellulose LH-22.
O processo de deposição de pó seco eletrostático pode aumen- tar a integridade estrutural do comprimido, sem adicionar grandes quantida- des de material, e também proporciona a oportunidade para um aspecto úni- co da forma de dosagem.
O comprimido pode ser revestido por um processo de deposição eletrostática de pó seco, por exemplo, como se segue:
A mistura de revestimento é preparada através de extrusão por fusão de uma mistura de polímero (preferivelmente Eudragits, por exemplo, Tipo E, RS, L, RL, e adicionalmente PVP/VA, HPMPC, HPMCAS), agente colorante (por exemplo, dióxido de titânico) e outros aditivos (por exemplo, PEG3000). É opcionalmente efetuada uma etapa adicional de micronização do extrudado por fusão, produzido, por exemplo, com cerca de 7 a 10 micra. O processo de revestimento pode consistir em i) fixar o núcleo (por exemplo, por vácuo) sobre um disco, carregado, transportado através da câmara de revestimento, e unir o pó de revestimento carregado oposto à superfície do núcleo, ii) transportar o núcleo com camadas de pós sobre o disco até uma lâmpada IV, onde o revestimento derrete, iii) transferir o núcleo para o se- gundo disco adjacente e repetir o processo para a parte do fundo do núcleo do comprimido. Os pesos típicos de revestimento são 3-4% do peso do nú- cleo e são cerca de 20-50 μηη de espessura.
Etapa de fixação térmica: O ciclo de fusão varia de produto para produto, porém é, tipicamente, aproximadamente 80 s por lado. Isto inclui aquecer os comprimidos a partir da temperatura ambiente, de modo que a temperatura na superfície do comprimido atinja um pico a aproximadamente 100°C e, no núcleo do comprimido, aproximadamente 70°C por cerca de 20s. De acordo com a invenção, o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção pode também ser formulado como formu- lações semissólidas. Tais composições são mais tranqüilas de engolir, em particular para idosos e crianças, e podem ser consideradas como um su- plemento diário, em vez de um medicamento. Além disso, tais formas de dosagens semissólidas têm a vantagem que elas podem ser inseridas em recipientes de doses múltiplas ou individuais.
Em uma modalidade da invenção, a composição da invenção está na forma de uma formulação de gel aquoso. Tal gel aquoso pode conter um intensificador da viscosidade, o qual preferivelmente tem propriedades molhantes, ou um espessante. A viscosidade pode ser selecionada a partir de ésteres de ácidos polioxietileno sorbitan graxos, polietileno glicóis, e gli- cerol. O espessante pode ser selecionado a partir de amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata), o amido sendo preferivelmente aquecido, derivado de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetil celulose), sal de algina- to (por exemplo, alginato de sódio), carbômero, dióxido de silício coloidal, e outro formador de pasta (tal como, por exemplo, a PVP, o poli(ácido acrílico), a goma-arábica, a goma xantana e a mistura destes).
Além disso, podem ser adicionados conservantes, tais como, por exemplo, o éster metílico do ácido p-hidroxibenzóico e o seu sal, o éster propílico do ácido p-hidroxil benzóico e o seu sal, o ácido sórbico e o seu sal, o ácido benzóico e o seu sal ou a clorexidina. As essências e os adoçantes podem também ser adicionados. O gel aquoso pode conter um sistema de tamponamento, por exemplo, o tampão de citrato ou acetato, para assegurar a eficácia antimicrobiana do sistema conservante.
O gel aquoso pode adicionalmente conter pelo menos um agen- te selecionado a partir de um adoçante, tal como, por exemplo, a sacarina sódica, o aspartame, a sucralose, e uma essência, tal como, por exemplo, como morango ou maracujá.
O gel aquoso pode ser preparado por solubilização de todos os excipientes, com a exceção do espessante, em água purificada, dispersão do adsorvente de fosfato até mistura vigorosa e então adição do espessante. As formulações semissólidas possíveis incluem, porém não es- tão limitadas ao gel capaz de ser engolido, por exemplo, um gel aquoso ou não aquoso (o adsorvente de fosfato estando opcionalmente encapsulado ou granulado); barra mastigável, por exemplo, uma barra de cereal; dosagem de dispersão rápida, tal como pastilha que se dispersa oralmente; forma de dosagem mastigável de bala de creme; formas de dosagens mastigáveis, tais como bala confeitada, cápsula mole, ou nugget; ou sachê comestível. Em tais formulações semissólidas, o adsorvente de fosfato á base de fer- ro(lll) pode conter fibra alimentar como carboidrato insolúvel, por exemplo, o amido pode ser substituído por fibras alimentícias.
As formulações semissólidas têm a vantagem que elas podem ser vistas como um suplemento diário, em vez de um medicamento, o que significa que uma forma de dosagem um tanto grande pode ser aceitável para os pacientes. De preferência, estas formulações são dadas aos pacien- tes idosos e pediátricos.
O gel capaz de ser engolido tem a vantagem de ser tranqüilo de engolir e de ser possivelmente visto como um suplemento diário, em vez de um medicamento. Além disso, há uma ampla escolha de opções de essên- cias. Os géis não aquosos são preferidos. A encapsulação do hidróxido de ferro e/ou uma etapa de granulação é preferivelmente incluída, para superar os problemas com a sensação na boca, por exemplo, a arenosidade.
De acordo com a invenção, a barra mastigável pode conter in- gredientes selecionados a partir dos grupos que consistem em extrato de malte, pó de leite desnatado, cacau com teor de gordura reduzido, xarope de glicose, ovo, azeite de dendê endurecido (por exemplo, cerca de 30% em peso, com base no peso total da barra), levedura, cloreto de sódio (por e- xemplo, cerca de 0,1% em peso, com base no peso total da barra), vitamina (por exemplo, a vitamina E), essência (por exemplo, essência de baunilha), um ou mais estabilizantes (por exemplo, E339, E435, E472b, E475, Iecitina de soja), espessante (por exemplo, farinha de alfarroba, E460). A barra pode ser coberta por uma camada de chocolate ao leite, por exemplo, contendo açúcar, cacau, manteiga de cacau, leite integral, pó de leite desnatado, ave- lãs, nata, Iecitina de soja. A cobertura pode ser 33% em peso do peso total da barra mastigável. O processo de manufatura pode compreender a mistura de todos os ingredientes em um misturador, em temperatura elevada, e a inserção da mistura em um molde. As barras podem ser acondicionadas a- pós esfriamento até a temperatura ambiente e remoção do molde.
A mastigação de uma barra mastigável, por exemplo, uma barra de cereal, é uma administração conveniente e favorável para o paciente e pode ser vista como parte da rotina diária, isto é, um suplemento diário em vez de um medicamento. Tal forma de dosagem tem somente pequenas li- mitações em relação ao tamanho. Além disso, há uma ampla escolha de opções de sabores.
As pastilhas que se dispersam oralmente são uma forma de do- sagem de dispersão rápida, versátil. As pastilhas que se dispersam conten- do o adsorvente de fosfato da invenção, por exemplo, o fosfato à base de ferro(lll), são particularmente adequadas para as populações pediátricas e geriátricas, visto que elas são tranqüilas de engolir e podem ser vistas como um suplemento diário, ao invés de um medicamento.
De acordo com a invenção, uma forma de dosagem que se dis- persa rapidamente pode liberar o seu ingrediente ativo, isto é, o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll), dentro de um período de menos do que cerca de noventa segundos. Estas formas de dosagens podem exibir um formato tridimensional, o qual pode ser mantido para a armazenagem adequada, porém pode ser prontamente dispersado na presença de umidade em ex- cesso.
De acordo com a invenção, a dosagem que se dispersa rapida- mente, por exemplo, a pastilha que se dispersa oralmente, pode ser manufa- turada por uma técnica de fabricação de formato livre, sólido, em que os ob- jetos são construídos em um modo laminado através da adição seqüencial de camadas finas padronizadas, por exemplo, a impressão tridimensional (3DP).
De acordo com a invenção, a dosagem semissólida pode ser uma forma de dosagem mastigável de bala de creme. Em uma modalidade da invenção, o adsorvente de fosfato está suspenso em um creme ou gel e é então estendido em camadas sobre um núcleo. Diversas essências podem ser usadas. Tal forma pode proporcionar capacidade de mastigar e sensa- ção na boca melhores do que as outras formas de dosagens mastigáveis. Esta formulação pode ser tranqüila de engolir e pode ser vista como um su- plemento diário, ao invés de um medicamento.
De acordo com a invenção, as formas de dosagens mastigáveis incluem, por exemplo, a bala confeitada, a cápsula mole, e o nugget. Pode ser usada uma ampla escolha de essência. Podem ser projetados formatos e cores especiais. A forma de dosagem mastigável pode ser acondicionada em um distribuidor de comprimidos ou embalada individualmente.
De acordo com a invenção, a forma de dosagem mastigável po- de conter ingredientes selecionados a partir do grupo que consiste em: xaro- pe de milho, açúcar, soja parcialmente hidrogenada e óleo de caroço de al- godão, pó de leite sem gordura, Iecitina de soja, essência natural ou artificial, ácido cítrico, monoestearato de glicerila, Carragenina, Vermelho 40, Vitami- na (por exemplo, Vitamina D3 ou K1), fosfato de tricálcio, alfa tocoferila, sal, niacinamida, pantotenato de cálcio, cloridrato de piridoxina, riboflavina, e mononitrato de tiamina.
Os ingredientes podem ser dissolvidos em água ou em leite para formar um xarope, o qual pode ser fervido até atingir a concentração deseja- da ou o açúcar começar a caramelizar. O líquido pode então ser inserido em moldes e esfriado para endurecer a forma de dosagem.
De acordo com a invenção, o adsorvente de fosfato pode ser formulado como um sachê comestível. Comer um sachê é uma administra- ção conveniente e favorável para o paciente e pode ser visto como parte da rotina diária, isto é, como um suplemento diário, ao invés de um medicamen- to.
O recheio do sachê comestível pode ser preparado, por exem- plo, consistir em, de grânulos, os quais podem ser feitos do material como acima descrito para as barras mastigáveis. Por exemplo, o recheio do sachê comestível pode ser feito por moagem das barras após a remoção do molde. O material de sachê pode ser feito de polissacarídeo solúvel em água, por exemplo, amido, verdura ou frutas trituradas, opcionalmente com lipídios. O sachê pode ser fabricado por pulverização do purê de verdura ou fruta sobre um disco com teflon giratório rápido, onde ele forma um filme fino que é se- cado em uma etapa seguinte.
Em uma outra modalidade da invenção, o carboidrato não solú- vel contido no adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) é uma fibra alimentí- cia, por exemplo, Benefiber®. Por exemplo, na etapa i) e/ou na etapa ii) do processo de manufatura, conforme descrito acima, o amido é substituído por fibra alimentícia, por exemplo, Benefiber®. Tal formulação combina os bene- fícios da ligação ao fosfato e das fibras alimentícias em um produto. Usos
O adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a in- venção exibe propriedades farmacológicas valiosas, por exemplo, adsorção de fosfato inorgânico ou fosfato ligado a gêneros alimentícios de fluidos cor- póreos ou gêneros alimentícios, por exemplo, conforme indicado nos testes in vitro e in vivo, e são, portanto, indicados para terapia.
Os adsorventes de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção são, portanto, úteis no tratamento e/ou na prevenção de hiperfosfa- temia, hipercalcemia, redução de hiperparatiroidismo, em morbidade e mor- talidade cardiovascular, osteodistrofia renal, calcifilaxia e calcificações do tecido mole. Em particular, os adsorventes de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou a prevenção de hiperfosfatemia nos seres humanos e nos animais de sangue quente, em particular nos animais de estimação, tais como os cães e, em particular, o gato.
Os adsorventes de fosfato da invenção, e as composições far- macêuticas que os contêm, são mais particularmente úteis em pacientes com hiperfosfatemia, por exemplo, para pacientes dependentes da diálise, por exemplo, a hemodiálise, ou pacientes que sofram de doenças renais crônicas (CKD) avançadas, insuficiência renal crônica, deficiência renal crô- nica, doença renal em estágio final. O adsorvente de fosfato de acordo com a invenção pode ser administrado por qualquer rota convencional, em particular de modo enteral, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsu- las. Em alguns casos, o adsorvente de fosfato pode ser administração atra- vés de tubos nasogástricos, por exemplo, tubos nasogástricos pediátricos.
As composições farmacêuticas que compreendem o composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente farma- cêutico aceitável podem ser manufaturadas no modo convencional, por mis- tura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
As formas de dosagens de unidades para a administração oral contêm, por exemplo, de cerca de 0,5 g a cerca de 7 g, por exemplo, de cer- ca de 0,5 a cerca de 5 g, por exemplo, de cerca de 1,0 a cerca de 3 g, prefe- rivelmente de cerca de 1 a cerca de 1,5, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 1,5 g, ainda mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 1,25 g de adsorvente de fosfato.
O adsorvente de fosfato de acordo com a invenção pode tam- bém ser usado para a absorção de fosfato ligado a gêneros alimentícios. Eles podem ser misturados com gêneros alimentícios.
A utilidade do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) da in- venção no tratamento de hiperfosfatemia pode ser demonstrada em métodos de testes com animais, bem como em prática clínica, por exemplo, de acor- do com os métodos descritos a seguir.
A-A Capacidade de Ligação ao Fosfato pode ser determina- da no ensaio feito de acordo com os métodos publicados, por exemplo, co- mo descrito no W007/088343, seu conteúdo sendo incorporado por referên- cia, ou de acordo com o Exemplo 3 acima.
B - Ensaio Clínico: estudo de troca, com múltiplas doses, com intervalos, não aleatorizado e às claras, em pacientes com CKD (doenças renais crônicas) sob hemodiálise.
Os pacientes permanecem sob seu tratamento atual com seve- Iamer durante um período de experimentação de 2 semanas, então entram em um período de depuração total de 1 a 2 semanas, antes de serem troca- dos para o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll), conforme descrito no Exemplo 1, por 4 semanas: 3,75 g/dia, 7,5 g/dia, 11,25 g/dia, 15 g/dia, 22,5 g/dia. Cada grupo inscreve 10 pacientes. Os pacientes são graduados pela dose de sevelamer do pré-estudo: O nível 1 é menos do que 7,2 g/dia de sevelamer nos grupos de 3,75 g/dia e 7,5 g/dia do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll). O nível 2 é maior ou igual a 7,2 g/dia de sevelamer nos outros grupos do tratamento com adsorvente de fosfato à base de ferro(lll).
De acordo com o precedente, a presente invenção proporciona:
1.1 Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) caracterizado por uma capacidade de ligação ao fosfato de pelo menos cerca de 120 mg
de fosfato adsorvido por 1 g de adsorvente de fosfato, preferivelmente de cerca de 140 mg de fosfato adsorvido por 1 g de adsorvente de fosfato.
1.2 Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) polinuclear à base de ferro(lll) compreendendo i) um material adsorvente de base, preferi-
velmente um carboidrato não solúvel, ii) oxido hidróxidos de ferro(lll) polinu- clear, e iii) um carboidrato solúvel, por exemplo, derivado de glicose, e iv) opcionalmente um carbonato, onde o carboidrato solúvel é parcialmente in- corporado nos oxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear.
1.3 Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) polinuclear compreendendo i) amido, ii) óxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear, e iii)
um derivado de glicose selecionado a partir de sacarose, maltodextrina e sua mistura, por exemplo, sacarose, onde o derivado de glicose é parcial- mente incorporado nos óxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear. Opcional- mente, os óxido hidróxidos de ferro polinuclear são estabilizados pelo dito derivado de glicose.
1.4 Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) polinuclear compreendendo i) um carboidrato não solúvel, por exemplo, amido, ii) óxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear, e iii) um derivado de glicose selecionado a partir de sacarose, maltodextrina e sua mistura, por exemplo, sacarose,
onde o óxido hidróxido de ferro polinuclear contém o óxido hidróxido de ferro gama polinuclear, e opcionalmente o ferri-hidrito. Opcionalmente, o derivado de glicose é parcialmente incorporado nos óxido hidróxidos de ferro (III) poli- nuclear.
1.5 Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) compreenden- do um material adsorvente de base, preferivelmente um carboidrato não so- lúvel (por exemplo, o amido), oxido hidróxidos de ferro (III) polinuclear, e de- rivado de glicose selecionado a partir de sacarose, maltodextrina ou sua mis- tura (por exemplo, sacarose), onde os oxido hidróxidos de ferro polinuclear são estabilizados pelo dito derivado de glicose.
1.6 Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) contendo óxido hidróxido de ferro gama polinuclear e opcionalmente ferri-hidrito.
De acordo com o precedente, a presente invenção adicional- mente proporciona:
2.1 Um processo para a preparação de um adsorvente de fosfa- to à base de ferro(lll) contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), carboidrato inso- lúvel (preferivelmente o amido) e um derivado de glicose, processo este que compreende as etapas de
(i) reagir, por exemplo, misturar simultaneamente, uma solução aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, em pH compreendido en- tre cerca de 6 e 10, onde a reação é opcionalmente efetuada na presença do dito carboidrato insolúvel (preferivelmente o amido);
(ii) adicionar o dito carboidrato insolúvel (preferivelmente o ami- do), se ele não estiver presente na etapa i)
ou adicionar opcionalmente mais do dito carboidrato insolúvel (preferivel- mente o amido);
(iii) isolar o precipitado formado; e opcionalmente lavar, por e- xemplo, com água;
(iv) suspender o precipitado em uma solução aquosa; e
(v) adicionar um carboidrato solúvel (preferivelmente um deriva- do de glicose, tal como a sacarose ou a maltodextrina) para produzir um ad- sorvente de fosfato à base de ferro(lll).
2.2 Um processo para a preparação de um adsorvente de fosfa- to à base de ferro(lll) contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), carboidrato inso- lúvel (preferivelmente o amido) e um derivado de glicose, processo este que compreende as etapas de
i) reagir, por exemplo, misturar simultaneamente, uma solução aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, em pH compreendido en- tre cerca de 6 e 10, onde a reação é efetuada na presença do dito carboidra-
to insolúvel (preferívelmente o amido);
ii) adicionar opcionalmente mais do dito carboidrato insolúvel (preferivelmente o amido) antes da precipitação do ferro(lll) estar completa, por exemplo, ter iniciado;
onde as etapas iii) a v) são efetuadas como definido em 2.1. 2.3 Um processo para a preparação de um adsorvente de fosfa-
to à base de ferro(lll) contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), carboidrato inso- lúvel (preferivelmente o amido) e um derivado de glicose, processo este que compreende as etapas de
i) reagir, por exemplo, misturar simultaneamente, uma solução aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, em pH compreendido en- tre cerca de 6 e 10;
ii) adicionar o dito carboidrato insolúvel (preferivelmente o ami- do), antes da precipitação do ferro(lll) estar completa, por exemplo, ter inici- ado;
onde as etapas iii) a v) são efetuadas como definido em 2.1.
2.4 Um processo para a preparação de um adsorvente de fosfa- to à base de ferro(lll) contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), amido e um deri- vado de glicose, processo este que compreende as etapas de
i) reagir, por exemplo, misturar simultaneamente, uma solução aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, e
ii) efetuar a etapa i) na presença de um carboidrato insolúvel, por exemplo, o amido, e opcionalmente adicionar mais carboidrato insolúvel a- pós a mistura completa;
ou adicionar o carboidrato insolúvel após a reação da etapa i), por exemplo, após a mistura completa,
onde as etapas iii) a v) são efetuadas como definido em 2.1.
2.5 Um processo para a preparação de um adsorvente de fosfa- to à base de ferro(lll) contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), carboidrato inso- lúvel (preferivelmente o amido) e um derivado de glicose, processo este que compreende as etapas de
i) reagir, por exemplo, misturar simultaneamente, uma solução aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, na presença de um car- boidrato insolúvel (preferivelmente o amido), onde o pH da solução é manti- do em um valor entre cerca de 6 e 8; onde as etapas iii) a v) são efetuadas como definido em 2.1.
2.6 Um processo como definido em 2.1 a 2,5, onde o processo adicionalmente compreende a etapa vi) de isolar o produto, preferivelmente através de secagem por pulverização ou secagem por pulverização fluidiza- da, para dar um adsorvente de fosfato à base de ferro(llll) como um pó seco.
2.7 Um processo como definido em 2.1 a 2,6, onde o processo adicionalmente compreende a etapa de granular o pó, opcionalmente na presença de pelo menos um excipiente selecionado a partir de um aglutinan- te e um lubrificante, para produzir um adsorvente de fosfato à base de fer- ro(lll) como um granulado.
2.8 Um processo como definido em 2.1 a 2,7, onde o processo adicionalmente compreende a etapa viii) de transformar em comprimidos o pó obtido na etapa vi) ou o granulado obtido na etapa vii), onde a etapa de transformar em comprimidos é opcionalmente efetuada na presença de um excipiente selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desinte- grante, um agente de escoamento, um lubrificante, e sua mistura, como aci- ma descrito.
Além disso, de acordo com a invenção, proporciona-se:
3. Um processo para a preparação de óxido-hidróxido de fer- ro(lll) gama, processo este que compreende as etapas de
a) reagir uma solução aquosa de sal de ferro(lll) (por exemplo, cloreto de ferro(lll)) com uma base aquosa, em pH compreendido entre 6 e 10, onde a reação é opcionalmente efetuada na presença de amido;
b) adicionar o amido, se o amido não estiver presente na etapa a), e opcionalmente c) isolar os sólidos e lavar.
De acordo com o precedente, a presente invenção adicional- mente proporciona:
4.1 Um método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças tais como indicadas acima, em um paciente que precisa de tal tratamento, isto é, um ser humano ou um animal de sangue quente, em particular um animal de estimação, tal como um cão e um gato, método este que compreende admi- nistrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção.
4.2 Um método para controlar os níveis de fosfato no soro e de produto de cálcio-fosfato no soro, ao mesmo tempo mantendo os níveis normais de cálcio no soro, em um paciente que precisa de tal tratamento, por exemplo, em pacientes sob hemodiálise crônica, método este que com- preende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de um adsor- vente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção.
4.3 Um método para remover seletivamente o fosfato inorgânico ou eliminar o fosfato inorgânico, por exemplo, de fluidos da diálise, sangue integral, plasma, em um paciente que precisa de tal tratamento, por exem- plo, em pacientes sob diálise, por exemplo, sob hemodiálise crônica, método este que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção.
4.4 Um método para remover seletivamente o fosfato inorgânico ligado aos gêneros alimentícios.
5.1 Um adsorvente de fosfato de acordo com a invenção para uso como uma substância farmacêutica, por exemplo, em quaisquer dos mé- todos como indicados em 4.1 a 4.3 acima.
6. Composição para uso como uma preparação farmacêutica para a eliminação seletiva de fosfato inorgânico de líquidos, onde a compo- sição é insolúvel em água e contém um adsorvente de fosfato à base de fer- ro(lll) como definido em quaisquer reivindicações precedentes.
7.1 Uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em quaisquer dos métodos como em 4.1 a 4.3 acima, compreendendo um ad- sorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção, em asso- ciação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ele, por exemplo, compreendendo pelo menos um excipiente selecionado a partir de um conservante e um aglutinante.
7.2 Uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso como uma preparação farmacêutica para a eliminação seletiva de fosfato inorgâni- co de líquidos, por exemplo, fluidos da diálise, sangue integral ou plasma, onde a composição contém um material adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção.
7.3 Uma composição farmacêutica adequada para administração oral, por exemplo, uma forma de dosagem sólida ou semissólida, contendo o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção.
7.4 Uma forma de dosagem sólida ou semissólida contendo o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção.
7.5 Composição farmacêutica, preferivelmente um pó ou um granulado, compreendendo o adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção e adicionalmente compreendendo um conservante (por exemplo, um álcool, preferivelmente o etanol) e opcionalmente um aglu- tinante (por exemplo, a sacarose, a celulose microcristalina ou sua mistura).
7.6 Composição farmacêutica de acordo com a invenção, a qual está na forma de um comprimido e adicionalmente compreende um lubrifi- cante, e opcionalmente pelo menos um excipiente adicional selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desintegrante, e um agente de es- coamento.
8. Um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a invenção para uso na preparação de uma composição farmacêutica para uso em qualquer do método como em 4.1 a 4.3 acima.
De acordo com a invenção, o adsorvente de fosfato pode ser administrado como o único ingrediente ativo ou juntamente com um outro agente redutor de fosfato, tal como o sevelamer; o Fosrenol; o acetato de Ca; ou o carbonato de Ca. Ele pode também ser administrado em combina- ção com um calcimimético, tal como o cinacalcet; a vitamina D; ou o calcitri- ol.
De acordo com o precedente, a presente invenção proporciona em um aspecto ainda adicional:
9. Um método, como definido acima, compreendendo a co- administração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma
quantidade terapeuticamente ativa de um adsorvente de fosfato de acordo com a invenção, e uma segunda substância de fármaco, a dita segunda substância de fármaco sendo um outro Agente redutor de fosfato, um calci- mimético, a vitamina D, ou o calcitriol, por exemplo, conforme indicado aci- ma.
10. Uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, compre- endendo a) um adsorvente de fosfato de acordo com a invençãp, e b) pelo menos um segundo agente selecionado a partir de um outro Agente redutor de fosfato, um calcimimético, a vitamina Deo calcitriol. O componente a) e o
componente b) podem ser usados concomitantemente ou em seqüência. O kit pode compreender instruções para a sua administração.
Onde um adsorvente de fosfato de acordo com a invenção for administrado em conjunção com um outro agente redutor de fosfato, tal co- mo o sevelamer, o Fosrenol, o acetato de Ca ou o carbonato de Ca; um cal- cimimético, tal como o cinacalcet, ou com a vitamina D ou o calcitriol, por exemplo, para prevenir ou tratar a hiperfosfatemia ou outras doenças ou dis- túrbios como acima especificados, as dosagens do composto coadministra- do variarão, obviamente, dependendo do tipo de co-fármaco empregado, da condição que está sendo tratada e assim por diante. Exemplos
Os exemplos a seguir são ilustrativos da invenção. Exemplo 1: Preparação do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll)
A uma mistura de 41 kg de amido de batata, 118 kg de carbona- to de sódio e 480 kg de água adiciona-se uma solução de 148 kg de cloreto de ferro(lll) hexaidrato dissolvido em 588 kg de água, durante um período de tempo de 30 minutos, em uma temperatura de 20-35°C. A suspensão mar- rom resultante é agitada por pelo menos 60 minutos, a 25°C, então filtrada e lavada três vezes com 968 kg de água, cada, usando uma centrífuga decan- tadora. Subsequente, 160 kg de água, 41 kg de sacarose e 129 kg de etanol são adicionados e a mistura é agitada por pelo menos 60 minutos. 172 kg do produto final são isolados como um pó marrom-avermelhado, obtidos atra- vés de secagem por pulverização usando um NIRO SD42 com parâmetros de secagem por pulverização apropriados ou com uma pressão de atomiza- ção de 1,2 χ 105 Pa (1,2 bar), uma temperatura de saída de 65°C e uma temperatura de entrada de 140°C.
O produto pode ser inserido, sem nenhum outro processamento, diretamente nos sachês ou nas embalagens tubulares. Exemplo 2: Preparação do adsorvente de fosfato à base de ferro(lll)
Uma solução aquosa de 21,1 g de carbonato de sódio dissolvido em 105 g de água (solução A) e uma solução aquosa de 26,5 g de cloreto de ferro(lll) hexaidrato dissolvido em 55 g de água (solução B) são preparadas. A solução A (4,2 g/min) e a B (2,7 g/min) são dosadas para uma suspensão de 7,36 g de amido de batata em 40 g de água, durante um período de tem- po de 30 minutos, por mistura contínua da solução A e da B e adição subse- quente à suspensão de amido de batata. A suspensão marrom-avermelhada resultante é agitada por pelo menos uma hora, a 25°C, filtrada e lavada três vezes com 173,6 g de água, cada. 14,6 g de água, 7,36 g de sacarose e 24,2 g de etanol são adicionados aos sólidos marrom-avermelhados resul- tantes e a mistura é agitada por 60 minutos. 18,4 g do produto final são obti- dos através de secagem por pulverização fluidizada usando condições de FSD apropriadas.
Exemplo 3: capacidade de ligação ao fosfato do material descrito no Exem- plo 1 ou no Exemplo 2, determinada por cromatografia iônica/detecção da condutividade
O mecanismo de separação usado é a troca iônica.
Reaqentes: Água altamente pura (por exemplo, a partir do Milli- Q-System (MiIIipore)); Hidróxido de sódio (solução a 50% (m/m), sem carbo- nato, por exemplo, Merck 1.58793); Ácido clorídrico (HCI) a 0,1 N; Ácido clo- rídrico 37%; Hidrogeno Fosfato de sódio (Na2HP04). Equipamento: Cromatógrafo iônico com bomba de gradiente; Coluna de troca aniônica (por exemplo, Dionex IonPac AS11-HC, Compri- mento de 250 mm, diâmetro interno de 4 mm; ou equivalente); Supressor de ânion de autorregeneração (por exemplo, Dionex ASRS-ULTRA Il 4 mm, sistema supressor de ânion), Filtro de PVDF (por exemplo, Infochroma: 8817E-PV-4 ECO HPLC-FiIter PVDF 0,45 pm). Condições cromatográficas
Eluição com gradiente usando água desgaseificada como eluen-
te 1 e hidróxido de sódio a 80 mM em água como eluente 2. Programa de gradiente
Tempo OH- [mM] % de E1 % de E2 Comentário 0 16 80 20 Início da cor- rida 80 0 100 14 80 0 100 14,1 16 80 20 16,0 16 80 20 Fim da corri- da 18,0 16 80 20
0,6 mL/min
Condutividade elétrica suprimida 30°C
pL
Vazão Detecção Temperatura da coluna Volume de injeção
Teste de adequabilidade do sistema (SST)
O teste de adequabilidade do sistema prova que o cloreto e o fosfato são separados de modo suficiente. Além disso, a capacidade de re- petir da injeção é mostrada por injeção repetitiva da solução de comparação para o cálculo. Um cromatograma vazio mostra que não existe nenhum pico interferente no solvente. Uma diluição a 1/100 da solução de comparação para cálculo é usada para mostrar a sensibilidade do sistema. Preparação das soluções Solução de tes- Pesar exatamente (com margem de erro de 0,01 mg) te (preparar em 365,0 a 385,0 mg da substância de teste para um frasco duplicata TSx.1 volumétrico de 25 mL. Adicionar 20,0 mL de CS1 a esta e TSx.2) substância e deixar em repouso por 10 min.
Ajustar o pH desta suspensão para pH 2,0 com HCI a 0,1 N e encher até a marca com água. O frasco firmemente fechado é então mantido em um banho-maria de 37°C por 2 horas. Aproximadamente a cada meia hora a suspensão é agitada manualmente por agitação do frasco pequeno.
Subseqüentemente, filtrar aproximadamente 2,0 mL da suspensão resultante através de um filtro de 0,45 μιτι (PVDF) para um frasco pequeno. Inserir 1,0 mL deste filtrado em um frasco volumétrico de mL e encher até a marca com água. A solução clara e incolor será usada diretamente para a cromatografia. Solução de es- Nível de concentração (P043") para CS1 = 4273 pg/mL toque de com- Preparação: Pesar exatamente (com margem de erro de paração 0,1 mg) 6350 mg a 6425 mg de Na2HPO4 para um frasco
(preparar indivi- volumétrico de 1000 mL, dissolver com aprox. 900 mL de dual: CS1) água e ajustar para pH 2,0 com HCI a 37% e 0,1 N. En-
tão encher até a marca com solvente. Solução de Nível de concentração (P043") para CS2 = 170,9 pg/mL comparação Preparação: Pipetar 2,0 mL de CS1 para um frasco vo- para cálculo lumétrico de 50 mL e encher até a marca com solvente, (preparar indivi- dual: CS2) Avaliação/Estudos
Picos de analito nos cromatogramas da solução de teste são identificados por comparação dos tempos de retenção com aqueles dos pi- cos nos cromatogramas das soluções de comparação.
As áreas dos picos para cada pico de analito são determinadas nos cromatogramas das soluções de teste. As áreas dos picos para cada pico de analito são também determinadas nos cromatogramas das soluções de CS2. Cálculo
Porcentagem de adsorção (%) (m/m) de fosfato
Iftp04adicionâdo-fílp04medido
measured
1 ■ ABSpo (%; m/rn,--χ 100%
EWTS
MW 3- 1
2. «[mgl , = EwNa1HPOi X ,„„ 4 X -
Waw 50
r τ MW , 1 D Λ
3. Hlf0teedido [mg] ^= ^q x--Χ —X - ^
2 4 MiF 40 PA
lvlrrNa1HPOi ΓvtCSl
EWrs
EWfv|a2HP04
PAts PAcs2 MWp043" MWNa2Hpo4
Resultados:
Peso do material descrito no Exemplo 1 ou no Exem- plo 2 na solução de teste [mg]
Peso do hidrogeno fosfato de sódio na solução de CS1 [mg]
Área do pico do fosfato na solução de teste
Área do pico do fosfato na solução de comparação 2
Peso molecular do fosfato: 94,97 g/mol
Peso molecular do hidrogeno fosfato de sódio: 141,96
g/mol
O composto do exemplo 1 adsorve 14,2% m/m de fosfato. O composto do exemplo 2 adsorve 20% m/m de fosfato. Exemplo 4: Sachê
90 % do produto como preparado no exemplo 1 são misturados juntamente com o amido de milho (10 %), para preparar a mistura final. A mistura final é então inserida nos sachês. Exemplo 5: Cápsulas (enchimento direto com lubrificante)
90% do produto como preparado no exemplo 1 são inseridos em um misturador. Uma pré-mistura de 7-8% do mesmo produto e 2-3% de es- tearato de Mg é preparada. A pré-mistura é peneirada através de uma penei- ra (tamanho de malha de 1000 micra) para o misturador com o restante do produto, para preparar a mistura final. A mistura final é então inserida em cápsulas gelatinosas duras.
Exemplo 6: cápsulas (enchimento direto com lubrificante e excipiente adi- cional)
80 % do produto como preparado no exemplo 1 são misturados juntamente com a MCC (10%) ou preferivelmente o amido de milho (10 %). Uma pré-mistura de 7-8% do mesmo produto e 2-3% de estearato de Mg é preparada. A pré-mistura é peneirada através de uma peneira (tamanho de malha de 1000 micra) para o misturador com o restante do produto, para preparar a mistura final. A mistura final é então inserida em cápsulas gelati- nosas duras.
Exemplo 7: sachê, embalagem tubular ou cápsula (granulação por compac- tação a seco)
68% do produto conforme preparado no exemplo 1 são mistura-
dos com a MCC (20 - 30%). O estearato de Mg (2%) é peneirado (tamanho de malha de 1000 micra) e adicionado a esta pré-mistura. A mistura final é preparada, e então compactada e/ou comprimida. A compactação é feita com uma máquina para transformação em comprimidos com grandes perfu- radores ou uma máquina de compactação de rolos. Então, os comprimidos são moídos através de uma peneira, tamanho de malha de 2 mm. Subse- qüentemente, o granulado peneirado é inserido em sachês ou embalagens tubulares.
O granulado poderia também ser inserido juntamente com um lubrificante nas cápsulas.
Exemplo 8: sachê, embalagem tubular ou cápsula (granulação a úmido)
O produto conforme preparado no exemplo 1 é granulado com cerca de 15 % de água, em relação ao pó seco, em um misturador de alto cisalhamento. Então o granulado é secado até uma LOD (perda na seca- gem) de aprox. 6-7 % ser atingida. Então o granulado secado é peneirado através de uma peneira, tamanho de malha de 2 mm. Finalmente, o granu- lado peneirado é inserido nas embalagens tubulares. Opcionalmente, o gra- nulado pode também ser inserido junto com um Iubrificando nas cápsulas. Exemplo 9: sachê, embalagem tubular ou cápsula (por granulação a úmido com aglutinante adicional)
Cerca de 97% do produto como preparado no exemplo 1 são misturados com cerca de 2% de hidroxipropil metilcelulose-HPMC-3 cps, grau 2910, como aglutinante, e granulados com aproximadamente 10% de água, em relação ao pó seco. O aglutinante é adicionado como solução após dissolução na quantidade correspondente de água. As etapas subsequentes são como descritas no exemplo acima. Exemplo 10: Comprimido (compressão direta com lubrificante)
90% do produto como preparado no exemplo 1 são inseridos em um misturador. Uma pré-mistura de 7% do mesmo produto e 3% de esteara- to de Mg é preparada. A pré-mistura é peneirada através de uma peneira (tamanho de malha de 1000 micra) para o misturador com o restante do pro- duto, para preparar a mistura final. A mistura final é então comprimida sobre uma máquina para transformação em comprimidos até comprimidos de 644 mg de peso (corresponde a 625 mg de produto 1).
Exemplo 11: Comprimido (compressão direta com lubrificante e excipientes adicionais)
50% do produto como preparado no exemplo 1 são inseridos em um misturador juntamente com 30% de celulose microcristalina e cerca de 10% de crospovidona. Uma pré-mistura de aprox. 7% do mesmo produto e 3% de estearato de Mg é preparada. A pré-mistura é peneirada através de uma peneira (tamanho de malha de 1000 micra) para o misturador com o restante do produto, para preparar a mistura final. A mistura final é então comprimida sobre uma máquina para transformação em comprimidos até comprimidos elipsóides de 1100 mg de peso (corresponde a 625 mg de pro- duto). Os comprimidos são revestidos com uma suspensão aquosa de polí- mero formador de filme (HPMC 3 cps), agente(s) corante(s), dióxido de titâ- nio (pigmento branco), talco (agente de deslizamento) e plastificante(s). Exemplo 12: Comprimido (granulação por compactação a seco)
Proceder como descrito no exemplo 7, porém o desintegrante está contido adicionalmente no granulado. Também, uma fase externa com- preendendo uma carga, desintegrante, agente de deslizamento e lubrificante é adicionada ao granulado peneirado e a mistura final é então comprimida até comprimidos que podem ser subseqüentemente revestidos.
Exemplo 13: Comprimido (por granulação a úmido com aglutinante adicional e outros excipientes)
50% do produto como preparado no exemplo 1 são granulados juntamente com aprox. 20% de celulose microcristalina e aprox. 5 % de crospovidona, com aproximadamente 18 % de água, em relação ao pó seco, em um misturador de alto cisalhamento. Então, o granulado é secado até uma LOD (perda na secagem) de aprox. 6-7 % ser atingida. Então o granu- lado secado é peneirado através de uma peneira, tamanho de malha de a- prox. 1,25 mm, para um misturador, juntamente com 10 % de celulose mi- crocristalina e aprox. 5 % de crospovidona. Uma pré-mistura de aprox. 7% desta mistura e cerca de 2% de estearato de Mg é preparada. A pré-mistura é peneirada através de uma peneira (tamanho de malha de 1000 micra) para o misturador com o restante do produto, para preparar a mistura final. A mis- tura final é então comprimida sobre uma máquina para transformação em comprimidos até comprimidos elipsóides de 1100 mg de peso (corresponde a 625 mg de produto). Os comprimidos são revestidos com uma suspensão aquosa de HPMC 3 cps, dióxido de titânio, talco e plastificante(s) ou da mis- tura Opadry correspondente.
Exemplo 14: Comprimido (granulação a úmido com aglutinante adicional)
Conforme descrito acima, porém com a adição de cerca de 3% de hidroxipropil metilcelulose- HPMC- 3 cps, grau 2910, na fase interna, pelo que o aglutinante é adicionado no estado seco ou parcial ou inteiramente dissolvido no líquido de granulação; a quantidade de aglutinante é compen- sada pela quantidade de carga no granulado. As etapas subsequentes são como descritas no exemplo acima. Exemplo 14: Gel
(Gel aquoso natural) 80 mL de água são aquecidos até cerca de 70°-75°C. 20 g do produto como preparado no exemplo 2 são adicionados e a suspensão é mantida a 70°C até uma massa de gel estar sendo formada. O gel é mantido a 70°C por alguns minutos para estabilizar o processo de formação de gel. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a água é adicionada para compensar as perdas potenciais de água evaporada duran- te a manufatura. Exemplo 15: Gel
1,5 mg/mL de benzoato de sódio é dissolvido em água purifica- da, adicionar 0,2 mg/mL de sacarina sódica, 1,0 mg/mL de essência de mo- rango e o sistema de tamponamento de citrato. Após dissolução completa, 5 mg/mL de polissorbato 20 são adicionados, então o adsorvente de fosfato é disperso, sob mistura. Uma suspensão homogênea é formada. Finalmente, mg/mL de hidroxipropilmetil celulose são lentamente adicionados, sob mistura.
Exemplos 16-20:
Os ingredientes a seguir (em mg) são dissolvidos ou suspensos
em glicerol, misturados conjuntamente e inseridos em embalagem tubular.
Ex16 Ex17 Ex18 Ex19 Ex2C Adsorvente de fosfato do exemplo 2 800 800 800 800 800 HPMC 50 / 50 50 50 Goma-arábica 50 / 50 50 50 Palatona 20 / 20 20 20 Simeticona 20 / 20 20 20 Dióxido de silício / 50 / / / Hidróxi etil celulose / 100 / / / Ciclamato de sódio 5 5 5 5 5 4-Hidróxi-benzoato de metila 10 10 10 10 10 4-Hidróxi-benzoato de propila 5 5 5 5 5 Essência de caramelo 1 1 1 1 1 Etanol Ad. 10 ml Ad. 10 ml Propilenoglicol Ad. 10
ml
Glicerol Ad. 10
ml
Óleo de milho Ad. 10
ml
Exemplos 21-22: pastilha de dispersão oral
Os ingredientes a seguir (mg) são misturados conjuntamente.
Ex21 Ex22
Adsorvente de fosfato do exemplo 2 400 400
Lactose monoidrato 472 472
Celulosemicrocristalina 140 140
Amido 70 /
Arabinogalaetano / 70
Por todo este relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, a não ser que o contexto requeira de outro modo, a palavra "com- preendem", ou as variações, tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendida significar a inclusão de um determinado número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou eta- pas.

Claims (33)

1. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) caracterizado por uma capacidade de ligação ao fosfato de pelo menos cerca de 120 mg de fosfato adsorvido por 1 g de adsorvente de fosfato, preferivelmente de cerca de 140 mg de fosfato adsorvido por 1 g de adsorvente de fosfato.
2. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) polinuclear compre- endendo i) um material adsorvente de base, preferivelmente um carboidrato não solúvel, ii) oxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear, e iii) um carboidrato solúvel, onde o carboidrato solúvel é parcialmente incorporado nos óxido hidróxidos de ferro(lll) polinuclear.
3. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a reivindicação 2, onde os óxido hidróxidos de ferro polinuclear são estabiliza- dos por carboidratos solúveis.
4. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com a reivindicação 2 ou 3, onde o carboidrato solúvel é um derivado de glicose.
5. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 2 a 4 que adicionalmente compreende um car- bonato.
6. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 2 a 5, onde o material adsorvente de base é um carboidrato não solúvel, preferivelmente o amido.
7. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 2 a 6, onde o óxido hidróxido de ferro polinu- clear contém o óxido hidróxido de ferro gama polinuclear, e opcionalmente o ferri-hidrito.
8. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 7 pra uso como uma substância farmacêu- tica.
9. Composição para uso como uma preparação farmacêutica para a eliminação seletiva de fosfato inorgânico de líquidos, onde a compo- sição é insolúvel em água e contém um adsorvente de fosfato à base de fer- ro(lll) como definido em quaisquer reivindicações precedentes.
10. Composição farmacêutica compreendendo um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7 e adicionalmente compreendendo pelo menos um excipiente se- lecionado a partir de um conservante e um aglutinante.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o con- servante é um álcool, preferivelmente o etanol.
12. Composição de acordo com a reivindicação 10 ou 11, onde a composição não contém aglutinante.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 10 a 12, na forma de um pó ou um produto granulado.
14. Composição de acordo com a reivindicação 10 ou 11, a qual está na forma de um comprimido e adicionalmente compreende um lubrifi- cante, e opcionalmente pelo menos um excipiente adicional selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desintegrante, e um agente de es- coamento.
15. Processo para a preparação de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) contendo óxido-hidróxido de ferro(lll), carboidrato insolúvel e um carboidrato solúvel, processo este que compreende as etapas de: (i) reagir uma solução aquosa de sal de ferro(lll) com uma base aquosa, em pH compreendido entre 6 e 10, onde a reação é opcionalmente efetuada na presença do carboidrato insolúvel; (ii) adicionar o carboidrato insolúvel, se ele não estiver presente na etapa i); (iii) isolar o precipitado formado; (iv) suspender o precipitado em uma solução aquosa; e (v) adicionar um carboidrato solúvel para produzir um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll), e opcionalmente pelo menos um excipiente selecionado a partir de um conservante e um aglutinante.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, onde pelo me- nos uma lavagem é efetuada entre as etapas iii) e iv).
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde na etapa i) o pH da solução é mantido em um valor constante entre 6 e 8, prefe- rivelmente cerca de 7.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 17, onde na etapa i) o pH da solução é mantido em um valor entre 6 e8, e o amido é adicionado na etapa i).
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações15a 18, onde o carboidrato solúvel é um derivado de glicose, preferivelmen- te a sacarose, a maltodextrina ou sua mistura.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 19, onde o carboidrato insolúvel é o amido.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 20, onde o processo adicionalmente compreende a etapa vi) de isolar o produto através de secagem por pulverização ou secagem por pulverização fluidizada para produzir um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como um pó seco.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, onde o proces- so adicionalmente compreende a etapa vii) de granular o pó, opcionalmente na presença de pelo menos um excipiente selecionado a partir de um agluti- nante e um lubrificante, para produzir um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como um granulado.
23. Processo de acordo com a reivindicação 21 ou 22, onde o processo adicionalmente compreende a etapa viii) de transformar em com- primidos o pó obtido na etapa vi) ou o granulado obtido na etapa vii), onde a etapa de transformar em comprimidos é opcionalmente efetuada na presen- ça de um excipiente selecionado a partir de uma carga, um aglutinante, um desintegrante, um agente de escoamento, um lubrificante, e sua mistura.
24. Adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) obtenível com um processo como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 23.
25. Forma de dosagem sólida ou semissólida contendo o adsor- vente de fosfato à base de ferro(lll) como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 7 ou reivindicação 24.
26. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 25, a qual é um pó, um granulado ou um comprimido, onde o pó e o granulado são opcionalmente inseridos em um sachê, uma embalagem tubular ou uma cápsula.
27. Forma de dosagem semissólida de acordo com a reivindica- ção 25, a qual é um gel aquoso, gel não aquoso, gel capaz de ser engolido, barra mastigável, dosagem de dispersão rápida, forma de dosagem masti- gável de bala de creme, forma de dosagem mastigável, ou sachê comestí- vel.
28. Uso de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou na reivindicação 24, para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de hiperfosfatemia, hipercalcemia, redução de hiperparatiroidismo, em morbi- dade e mortalidade cardiovascular, osteodistrofia renal, calcifilaxia e calcifi- cações do tecido mole, e doenças e distúrbios relacionados a estas.
29. Método para tratar doenças e distúrbios relacionados à hi- perfosfatemia em um paciente que precisa dele, método este que compre- ende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7 ou na reivindicação 24.
30. Método para controlar os níveis de fosfato no soro e de pro- duto de cálcio-fosfato no soro, ao mesmo tempo mantendo os níveis normais de cálcio no soro, em um paciente que precisa de tal tratamento, método este que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou na reivindicação 24.
31. Método para remover seletivamente o fosfato inorgânico ou eliminar o fosfato inorgânico do líquido, tal como os fluidos da diálise, o san- gue integral ou o plasma, em um paciente que precisa de tal tratamento, mé- todo este que compreende adicionar o adsorvente de fosfato à base de fer- ro(lll) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou de acordo com a reivindicação 24 ao dito fluido.
32. Combinação terapêutica compreendendo a) um adsorvente de fosfato à base de ferro(lll) como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 7 ou como definido na reivindicação 24, e b) pelo menos um se- gundo agente selecionado a partir de um outro Agente redutor de fosfato, um calcimimético, vitamina D e calcitriol.
33. Processo para a preparação de óxido-hidróxido de ferro(lll) gama, processo este que compreende as etapas de a) reagir uma solução aquosa de sal de ferro(lll) (por exemplo, cloreto de ferro(lll)) com uma base aquosa, em pH compreendido entre 6 e10, onde a reação é opcionalmente efetuada na presença de amido; b) adicionar o amido, se o amido não estiver presente na etapa a), e opcionalmente c) isolar o precipitado.
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