KR20040083095A

KR20040083095A - 페라이트 결합 유기 물질 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20040083095A
Application number: KR10-2004-7011647A
Authority: KR
Inventors: 한다히로시; 아베마사노리; 하세가와마코토
Original assignee: 자이단호진 리코가쿠신코카이
Priority date: 2002-02-04
Filing date: 2003-02-03
Publication date: 2004-09-30
Also published as: EP1481982A1; WO2003066644A1; JPWO2003066644A1; US20050084539A1; AU2003244461A1; CN1646549A

Abstract

카르복실기, 머캅토기 및 그 산화형 기로부터 선택되는 관능기를 분자 내에 포함하는 유기 물질에 페라이트를 생성하여 결합시킴으로써, 유기 물질과 페라이트 사이에 강한 결합을 포함하는 페라이트 결합 유기 물질을 수득할 수 있고, 상기 페라이트 결합 유기 물질의 제조에는 페라이트 도금을 이용할 수 있으며, 상기 페라이트 결합 유기 물질에 생체 활성 물질을 보유시킴으로써, 자기적인 조작이 가능한 각종 약제, 생체 분석용 시약, DNA, 각종 조영제, 또는 MRI의 증감제 등으로의 폭 넓은 이용이 가능한 것을 특징으로 한다.

Description

페라이트 결합 유기 물질 및 이의 제조 방법{ORGANIC SUBSTANCE HAVING FERRITE BONDED THERETO AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

철을 성분으로 포함하는 산화물의 자성체(磁性體)인 페라이트는, 예를 들어 생체 중에 마그네타이트로서 존재하는 등, 자연계에 많이 존재하는 물질이다. 또한 페라이트는 화학 조성이나 자기(磁氣) 특성이 잘 제어된 것이 인공적으로 합성되어 양산되고, 정보 기기의 부품 재료 등으로서 널리 이용되고 있다.

유기 물질에 페라이트를 결합시키면, 유기 물질을 자기적으로 조작할 수 있게 된다. 생물 공학이나 의료 등의 분야에서는 유기 물질에 페라이트를 부착시켜 자기적으로 조작 가능하게 한 것이 활발하게 연구되고 있다. 예를 들면 비특허문헌 1에는 유기 물질에 페라이트를 부착시킴으로써 자성을 부여하고, 자성을 이용하여 약제나 진단약 등의 임상학적 연구에 대한 많은 연구 결과가 기재되어 있다.

이들 보고에는 자성을 가진 미소구(微小球)의 표면에 생체 물질이나 약제를 고정하고, 이의 수송을 자기적으로 조작하여 환부에 수송하는 것이나, 또는 자성을 가진 미소구의 표면에 효소 면역 시약을 고정하고, 자기 분리를 이용하여 신속한분화 처리를 할 수 있는 것 등이 기재되어 있다.

유기 물질에 페라이트를 결합하는 방법으로서, 종래에는 각종 결합제를 이용하는 방법이 주로 이용되어 왔다. 이에 반해 비자성의 물질에 직접 페라이트를 생성시키는 방법에 의해서, 개재물(介在物)의 필요없이 유기 물질과 페라이트 사이에 직접 단단한 결합이 수득될 수 있다.

이와 같은 목적에 적합한 방법으로서 페라이트 도금이 있다. 페라이트 도금 기술은 본 발명자의 한 사람인 아베 등에 의해 개발된 것으로서, 예를 들면 비특허문헌 2에 상세하게 설명되어 있다. 페라이트 도금은 도금액의 pH를 중성 부근으로 유지하면서 실행할 수 있다고 하는 우수한 특징이 있다. 또한 상기 페라이트 도금 기술을 이용하여, 아베, 한다 등은 특허문헌 1에서 생리 활성을 갖는 생체 물질의 생체 활성을 저해하지 않는 부위에 페라이트 도금으로 페라이트를 고정시키고, 생리 활성을 갖는 동시에 자성을 갖는 페라이트 고정 생체 물질과 이의 제조 방법을 제안하고 있다.

이와 같이 페라이트 도금은 반응액에 담겨진 비자성 물질의 표면에 존재하는 수산기(-OH기)에 대해 페라이트를 생성시키고, 예를 들면 금속 산화물과 같이, 표면에 수산기를 많이 보유하고 있는 기체에 대해서는 페라이트 도금에 의해 페라이트와 기체(基體) 사이에 단단한 결합이 수득될 수 있다는 것이 알려져 있다.

그러나 유기 물질에서는 상기 표면에 수산기가 다수 존재하고 있다고는 한정할 수 없고, 수산기를 그다지 많이 보유하고 있지 않은 경우가 적지 않다. 또 설령 수산기를 보유하고 있다고 해도, 그 수산기가 화학적으로 금속 산화물의 수산기와 같은 성질을 갖고 있다고는 한정할 수 없고, 상기 수산기에 대해 페라이트 도금을 시도했다고 해도, 반드시 페라이트와 유기 물질과의 사이에 단단한 결합이 수득될을 수 있는 것은 아니다. 상기 때문에 유기 물질에 대해 페라이트 도금을 실행하려면, 유기 물질과 페라이트 사이에 단단한 결합이 수득가능한 뭔가 새로운 조건을 찾는 것이 필요하다.

본 발명은 이와 같은 점에 착안하여 연구를 실행한 결과, 유기 물질과 페라이트와의 단단한 결합이 수득되기 위한 새로운 조건을 발견할 수 있고, 또 연구를 진행함으로써, 본 발명을 이루기 위해 달성한 것으로서, 유기 물질에 페라이트가 단단하게 결합된 페라이트 결합 유기 물질 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.

또, 유기 물질에 페라이트를 결합하는 것과는 반대로, 무기물의 입자 표면에 유기 물질을 피복함으로써 표면을 안정화시킨 초상자성(超常磁性) 미립자에 관한 발명이 특허문헌 2에 기재되어 있다. 마찬가지로 표면에 2-히드록시니코틴산 등의 유기물을 피복함으로써 표면을 안정화시킨 강자성 금속 미립자의 발명이 특허문헌 3에 기재되어 있다. 그러나 이미 형성되어 있는 무기물 입자의 표면에 유기 물질을 피복되는 경우에는 예를 들면 수산기를 갖는 유기 물질에 페라이트 도금을 실행한 경우와 같이 무기물과 유기 물질과의 사이에 충분히 강한 결합이 수득될 수 없는 문제점이 있었다. 상기 이유로서 무기물 입자의 생성시, 입자를 구성하는 원자는 활성화된 상태에 있고, 다른 물질과 화학 결합하여 강하게 결합할 수 있는데 대해, 입자가 형성된 후에는 구성 원자는 이미 안정화되어 있기 때문에, 이와 같은 화학 결합에 기초한 강한 결합을 만들 수 없다는 것을 들 수 있다.

특허문헌 1: 일본 특개 2002-131320호 공보

특허문헌 2: 일본 특표 2000-507197(P2000-507197A)

특허문헌 3: 일본 특개평 6-180838호 공보

비특허문헌 1: Scientific and Clinical Application of Magnetic Carriers Prenum Press, New York, (1997)

비특허문헌 2: 아베 마사노리 일본응용자기학회지 제 22 권(1998), 제 1225~1232 페이지

본 발명은 유기 물질과 페라이트(ferrite)가 유기 물질을 포함하는 관능기를 통해 강하게 결합된 페라이트 결합 유기 물질과 이의 제조 방법에 관한 것이다.

도 1은 본 발명에서의 페라이트 고정 유기 물질의 제조 방법의 제 1 실시형태를 나타낸 흐름도,

도 2는 본 발명에서의 페라이트 고정 유기 물질의 제작 장치를 모식적으로 나타낸 단면도,

도 3은 아스파라긴산의 투입량과 페라이트에 고정된 아스파라긴산 양과의 관계를 나타낸 도면,

도 4는 각종 펩티드의 투입량과 고정된 펩티드의 몰수와의 관계를 나타낸 도면, 및

도 5는 아스파라긴산을 고정화한 페라이트 미립자의 투과형 전자 현미경상을 모식적으로 나타낸 도면이다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 카르복실기(-COOH기), 머캅토기(-SH기) 및 머캅토기의 산화형 기(-SO₂H기, -SO₃H기, -S-S-기 등)로부터 선택되는 관능기를 포함하는 유기 물질과, 상기 유기 물질과 상기 관능기에 의해 결합된 페라이트를 포함하는 것을 특징으로 하고 있다. 유기 물질을 포함하는 상기 관능기에 의해 유기 물질은 페라이트와 단단한 화학 결합을 한다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 페라이트가 유기 물질의 존재하에서 생성된 것이고, 생성시에 유기 물질의 상기 관능기와 화합 결합되어 있는 것이 페라이트와 유기 물질과의 사이에 강한 결합을 가졌기 때문에 바람직하다. 이와 같이 페라이트 생성의 당초 단계에서 유기 물질의 상기 관능기가 페라이트와 화학 결합하면, 페라이트와 상기 유기 물질 사이의 결합은 단단하게 된다.

본 발명의 페라이트 결합 물질의 제조 방법은 머캅토기, 머캅토기의 산화형기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택된 기를 포함하는 유기 물질의 수용액 중에서 상기 유기 물질에 페라이트를 생성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 제조 방법에 의해 페라이트 결합 물질을 제조함으로써, 페라이트와 유기 물질 사이에 강력하고 안정된 결합을 수득할 수 있다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 카르복실기, 머캅토기 및 머캅토기의 산화형 기로부터 선택되는 관능기를 포함하는 유기 물질이 상기 관능기에 의해 페라이트와 결합된 것이다.

상기 유기 물질과 페라이트가 강한 결합을 갖기 위해서는 상기 관능기 1 개당 분자량이 500 이하인 것이 바람직하고, 200 이하인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질에 있어서, 페라이트는 상기 유기 물질의 존재하에서 페라이트를 유기 물질의 상기 관능기에 화학 결합시켜 생성시키는 것이 페라이트와 유기 물질 사이에 강한 결합을 갖는 점에서 바람직하고, 예를 들면 상기 유기 물질이 존재하는 수용액 중에서 페라이트를 상기 유기 물질의 관능기에 화학 결합시켜 생성시키는 것이 바람직하다.

유기 물질이 존재하는 수용액 중에서 페라이트를 유기 물질의 상기 관능기에 화학 결합시켜 생성시키는 방법으로서는 이후에 상술하는 페라이트 도금이 특히 적합하다. 페라이트 도금을 이용하여 제조된 페라이트 결합 유기 물질에 있어서는 페라이트와 유기 물질 사이에 강한 화학 결합이 존재한다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 페라이트로서는 마그네타이트 Fe₃O₄를 이용할 수 있다. 또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 페라이트에는 Zn을 성분으로서 함유할 수 있고, 또 Co나 Ni 등의 각종 금속 원소를 함유할 수 있다.

마그네타이트는 페라이트 결합 유기 물질의 형성에 적합하고, 또한 비교적 큰 자화(磁化)를 갖는다. 또한 페라이트에 Zn을 함유시킴으로써, 자화를 높일 수 있고, 그 결과, 자계(磁界)에 대한 응답의 감도를 높일 수 있다. 또한 페라이트에 Co나 Ni 등의 각종 금속 원소를 함유시킴으로써, 페라이트의 자기 특성이나 구조 등의 특성을 적절하게 제어시킬 수 있다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 유기 물질은 카르복실기, 머캅토기 및 머캅토기의 산화형 기로부터 선택되는 상기 관능기 이외에, 상기 관능기에 근접하여 존재하고 협력적으로 작용하는 근방의 관능기로서, 카르복실기, 수산기(-OH기) 및 카르바모일기(-CONH₂기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 관능기를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.

유기 물질이 이와 같이 복수의 관능기를 가지며, 근접하여 존재하고 협력적으로 작용함으로써, 유기 물질과 페라이트 사이에는 강력한 결합이 수득될 수 있다.

본 발명의 페라이트와 결합하는 이와 같은 유기 물질로서, 하기를 예로 들 수 있다:

프탈산;

이소프탈산; 및

테레프탈산

상기 외에, 본 발명의 페라이트와 결합하는 이와 같은 유기 물질로서 하기를 예로 들 수 있다:

숙신산;

글루탈산

아디핀산

피멜린산

또한, 이중 결합을 가진

푸말산

및 말레인산

등의 불포화산을 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 이러한 유기 물질로서 이용할 수 있다.

또 본 발명의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 머캅토기와 아미노기를 포함하는

2-머캅토아민

및 6-아민헥산티올

또는 머캅토기와 카르복실기를 포함하는 유기 물질인

2-머캅토프로피온산

을 이용할 수 있다.

또한 본 발명의 페라이트와 결합하는 유기 물질은 친수성 기를 아울러 포함하는 것이 바람직하다. 상기 유기 물질이 친수성 기를 포함함으로써, 유기 물질과 페라이트와의 결합이 용이해지고, 상기 결합은 단단하고 안정된 것이 된다.

이와 같은 유기 물질로서 예를 들면 다음과 같은 아미노산 및 이와 관련된 물질을 들 수 있다. 즉,

아스파라긴산

및 글루타민산

을 들 수 있다.

또한 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서, 아미노산 고유의친수성 기인 아미노기(-NH₂기) 및 카르복실기에 더하여 카르바모일기(-CONH₂기)를 측쇄에 포함하는 아미노산인

아스파라긴

및 글루타민

을 이용할 수 있다.

또한 아스파라긴산의 아미노기를 수산기로 치환한 형태의 말산(malic acid)

을 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 이용할 수 있다.

또한 아스파라긴산의 > CH - NH₂부분을 > C = O(카르보닐기)로 치환한 형태의 옥살로아세트산

및 글루타민산의 > CH - NH₂부분을 > C = O로 치환한 형태의 2-케토글루탈산

또한 아미노산 고유의 친수성 기인 아미노기 및 카르복실기 이외에 측쇄에 수산기를 포함하는 아미노산인

세린

및 트레오닌

또한 본 발명의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서는 머캅토기를 포함하는 아미노산인 시스테인

을 이용할 수 있다.

시스테인은 산화됨으로써, 우선 시스테인설핀산

이 되고, 더 산화되어 시스테인산

이 된다. 이들 화합물은 시스테인과 마찬가지로 페라이트와 결합을 형성할 수 있고, 본 발명의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 이용할 수 있다.

또한 2개의 시스테인이 산화되어 디설파이드 결합한 아미노산인 시스틴

을 본 발명에서 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 이용할 수 있다.

또한 시스테인의 유도체인 N아세틸시스테인

및 시스테인에틸에스테르

를 마찬가지로 본 발명에서 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 이용할 수 있다.

이들 화합물에서는 친수성의 원자단인 -NH-(아미드 결합) 및 -(CO)O-(에스테르 결합)이 머캅토기와 함께 페라이트와의 결합의 형성에 관여한다고 생각할 수 있다.

또한 본 발명에서 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 머캅토기를 2개 갖는 디티오트레이톨

을 이용할 수 있다. 상기 디티오트레이톨에는 2개의 머캅토기와 2개의 친수성 기인 수산기가 존재하고, 페라이트와 잘 결합한다.

상기의 각종 유기 물질은 본 발명에 이용할 수 있는 유기 물질의 구체예를 서술한 것으로, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 이용할 수 있는 유기 물질의 카르복실기를 티오카르복실기-COSH로 치환한 유기 화합물, 예를 들면 디머캅토 숙신산 HSOCH₂CH₂OSH 등, 더 나아가서는 이들 유기 화합물의 카르복실기를 디티오카르복실기-CSSH로 치환한 유기 화합물을 이용할 수도 있다.

상술한 페라이트와 결합하는 유기 물질은 모두 분자량이 500 이하이고, 대부분은 분자량이 200 이하의 저분자 유기 물질이다. 이들 저분자의 유기 물질은 페라이트와의 결합이 양호하고, 또한 미립자 형상을 가진 것이 용이하다는 등의 이점을 가진다.

본 발명의 페라이트와 결합하는 유기 물질은 페라이트에 결합하는 상기 관능기를 가지는 동시에, 다른 유기 물질과의 결합이 가능한 관능기를 가진 유기 물질을 바람직하게 이용할 수 있다. 이와 같이 페라이트와 결합하는 유기 물질을 이용하면 상기 유기 물질에 또 다른 유기 물질을 결합할 수 있다.

이와 같이 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 페라이트와 결합하는 상기 관능기를 포함하는 동시에, 중합에 의해 중합체의 유기 물질을 형성하는 것이 가능한 중합을 위한 관능기를 포함하는 단량체의 유기 물질을 바람직하게 이용할 수 있다. 아미노산은 아미노기와 카르복실기에 의해 폴리펩티드 결합이 가능하고, 측쇄에 또 카르복실기를 포함하는 아스파라긴산이나 측쇄에 머캅토기를 포함하는 시스테인 등의 아미노산은 이와 같은 단량체의 유기 물질이다.

이와 같이 페라이트와 결합하는 유기 물질이 유기 물질을 결합하기 위한 관능기로서는 상기한 아미노기와 카르복실기에 한정하지 않고, 비닐기 등을 포함하여 결합하는 상대 유기 물질의 관능기에 적합한 각 관능기가 적용가능하다.

페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 유기 물질은 페라이트와 결합하는 유기 물질과 상기 유기 물질과 결합하고 피복을 형성하는 고분자 피복 물질을 포함할 수있다. 페라이트 결합 유기 물질을 생체 내에서 이용하는 경우에는 이와 같은 고분자 피복 물질로서 생체에 대해 적합성을 가진 물질, 예를 들면 글리시딜메타크릴레이트(GMA)의 중합체 등에 의해 피복을 형성할 수 있다. 이와 같은 피복 물질은 단량체에 페라이트와 결합하는 유기 물질에 결합시키고, 상기 단량체를 기점으로 하여 중합화하여 고분자 피복 물질로 할 수 있다. 또한 페라이트와 결합시킨 유기 물질에 직접 고분자 피복 물질을 결합시킬 수도 있다.

또한, 이와 같이 표면을 유기 물질로 피복시킨 구성으로 함으로써, 페라이트끼리의 응집을 약하게 할 수 있다. 또한 한쪽에서 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질에는 유기 물질 미립자의 표면을 페라이트로 피복하는 것도 가능하다. 이와 같은 구조로 하면 유기 물질에 대해 페라이트의 표면이 갖는 성질을 부여할 수도 있다.

또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질에는 중합체를 이용할 수 있다. 즉, 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 카르복실기, 머캅토기 및 머캅토기의 산화형 기로부터 선택되는 관능기를 복수개 포함하는 중합체의 유기 물질과, 상기 중합체의 유기 물질과 이 관능기에 의해 결합된 페라이트를 포함하는 것이어도 좋다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 중합체의 유기 물질로서, 예를 들면 각종 아미노산을 중합한 폴리펩티드를 들 수 있다.

예를 들면 아스파라긴산과 알라닌이 결합된 펩티드

또는 아스파라긴산, 알라닌 및 세린이 결합된 펩티드

등, 페라이트와 결합하는 기를 포함하는 각종 아미노산을 구성 성분으로서 포함하는 각종 펩티드를 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 중합체의 유기 물질로서 이용할 수 있다.

이들 아미노산을 성분으로서 포함하는 펩티드는 페라이트 도금에 의해 페라이트와 용이하게 결합할 수 있다. 이들 아미노산을 성분으로서 포함하는 펩티드에 있어서는 측쇄의 카르복실기 등의 친수성 기가 페라이트와의 결합에 관여하는 것에 더하여, 친수성의 원자단인 -CONH-(펩티드 결합)이 페라이트와의 결합의 형성에 유효하게 작용하고 있다.

이와 같은 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 중합체의 유기 물질로서의 펩티드는 인공적으로 합성한 것이어도 좋고, 또 폴리글루타민산(γ-PGA)

과 같은 천연으로 존재하는 펩티드여도 좋다.

이들 펩티드에서의 측쇄의 머캅토기나 카르복실기 등의 친수성 기의 함유량이나 함유율은 필요로 하는 페라이트와의 결합의 정도에 따라 적절히 선택할 수 있는 것이다.

본 발명에서 페라이트와 결합하는 펩티드는 페라이트와 결합하는 관능기가 포함된 단백질이어도 좋다. 페라이트 도금을 이용하면, 단백질에 포함된 관능기와 페라이트가 강하게 결합함으로써, 단백질과 페라이트 사이에 강한 결합을 수득할 수 있다.

본 발명에서의 페라이트와 결합하는 유기 물질은 페라이트와 결합하는 관능기가 포함된 단백질 단체(單體) 이외에, 상기 단백질이 당과 복합된 당단백질 등, 복합 단백질이어도 좋다. 페라이트와 결합하는 아미노산을 함유하는 단백질이 복합된 복합 단백질이면, 상기 단백질을 통해 페라이트와 복합 단백질과의 결합이 수득될 수 있다. 예를 들면 DNA(디옥시리보핵산)나 RNA(리보핵산)에 상기의 인공 합성 펩티드를 결합시키고, 상기 펩티드에 페라이트를 강하게 결합시킴으로써, 자성이 부여된 DNA로 할 수도 있다.

또한 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 유기 물질은 펩티드 핵산(PNA)과 페라이트를 결합한 것이어도 좋다. 상기 PNA와 DNA를 모방하여 인공 합성된 펩티드로, DNA와 유사한 기능을 포함한 것이다.

또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질로서의 단백질은 페라이트와 결합하는 관능기가 포함된 단백질이면 생체 구조를 형성하는 섬유 형상 단백질이어도 좋다. 예를 들면 양모의 케라틴에는 시스테인이나 글루타민산을 비교적 많이 포함하고 있고, 이들을 통해 페라이트를 결합할 수 있다. 상기 이외에, 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질로서의 단백질은 페라이트와 결합하는 관능기가 포함된 단백질이면, 수송 단백질, 면역 단백질 또는 효소 등의 어느 단백질이어도 좋다.

본 발명의 실시예에 의하면, 머캅토기나 근접하여 존재하는 2개의 카르복실기를 갖는 유기 물질이 수산기를 갖는 유기 물질보다도 용이하게 페라이트와 결합한다. 이러한 점에서 수산기를 갖는 부분에 활성점을 가진 효소에 대해 상기 활성점을 손상하지 않고 유지하면서, 머캅토기나 카르복실기에 페라이트를 결합하는 것이 가능하다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 중합체의 유기 물질로서 단량체 유기 화합물을 에스테르 결합에 의해 중합한 중합체를 갖는 유기 물질을 이용할 수도 있다. 에스테르 결합을 갖는 유기 화합물에서는 친수성의 원자단인 에스테르 결합이 머캅토기나 카르복실기 등과 함께 페라이트와의 결합의 형성에 유효하게 작용하고 있다고 생각할 수 있다.

또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질을 구성하는 중합체의 유기 물질로서 상기 각종 단량체 유기 화합물을 함유한 펩티드나 폴리에스테르뿐만 아니라, 널리 머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기 등의 관능기를 포함하는 각종 중합체의 유기 물질을 이용할 수 있다.

예를 들면 폴리아크릴산

은 높은 밀도로 카르복실기를 포함하고 있고, 용이하게 페라이트와 결합하는 것을 명백하게 할 수 있었다.

폴리아크릴산은 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질에 있어서, 소정의 유기 물질이 결합된 페라이트에 보조적으로 피복시키는데 이용할 수도 있다.

상기 이외에, 널리 이용되고 있는 각종 고분자 물질에 대해 이들 고분자 물질에 카르복실기, 머캅토기, 또는 수산기 등을 포함시킴으로써, 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 이용할 수 있다. 단량체의 중합에 의해 합성되며, 일반적으로 이용되고 있는 고분자 재료의 경우에는, 폴리에스테르나 폴리아미드 등, 중합되기 전의 단량체에는 카르복실기 등의 관능기를 포함하는 것이 이용되지만, 이들 기는 통상은 중합 반응에 이용되고, 중합된 후에 이들 기를 잔류 포함시키는 것은 통상 실행되고 있지 않다. 그러나, 이들 고분자에 카르복실기나 머캅토기 등을 포함시킴으로써, 본 발명에서의 페라이트와 결합하는 유기 물질로서 이용하는 것이 가능하게 된다. 이 때의 머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기 등의 관능기의 양이나 함유율은 필요로 하는 페라이트와의 결합의 정도에 따라 적절히 선택할 수 있다.

본 발명의 페라이트 결합 유기 물질에 있어서는 유기 물질로서 상기 관능기가 부여된 생체 활성 물질을 이용할 수 있다. 또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질에는 페라이트와 결합하는 유기 물질에 생체 활성 물질을 결합시킬 수 있다. 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질이 고분자 피복 물질로 피복되어 있는 경우에는 상기 중합체의 피복물에 기능성의 물질을 결합시킬 수 있다.

상기 생체 활성 물질은 생체에서 활성을 갖는 물질로서, 예를 들면 DDS(자기를 이용한 약물 전달 시스템)에 사용가능한 각종 약제, 자기 분리가 가능한 생체분석용 시약, DNA 및 단백질을 들 수 있다. 상기 이외에 조영제나 MRI의 증감제 등의 기능을 가진 물질을 들 수 있다. 이들 물질은 페라이트와 결합함으로써 자성이 부여되고 자기적(磁氣的)인 조작이 가능해진다.

본 발명의 페라이트 결합 물질의 제조 방법은 머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택된 관능기를 포함하는 유기 물질의 수용물 또는 수화물을 포함하는 액 중에서, 유기 물질에 페라이트를 생성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 것이다. 상기 유기 물질의 존재하에서 페라이트가 유기 물질에 생성되면, 페라이트 생성의 초기 단계에서 페라이트와 유기 물질의 관능기가 화학 결합하기 때문에, 이미 제조된 페라이트에 유기 물질을 결합시키는 방법에 비해, 강력하고 또한 안정된 페라이트와 유기 물질과의 결합을 수득할 수 있다.

이러한 유기 물질에 페라이트를 생성시키는 방법으로서, 페라이트 도금이 적합하고, 상기 방법에 의해 유기 물질과 페라이트를 직접 결합시키고, 이들 사이에 단단한 결합이 수득될 수 있다.

페라이트 도금은 상기 유기 물질의 수용물 또는 수화물을 포함하는 액에 Fe²⁺이온을 필수 성분으로 하여 페라이트를 구성하는 금속 원소 이온을 포함하는 액을 첨가하는 동시에, 알칼리 용액을 첨가하여 상기 유기 물질 수용액의 pH를 제어하고, 액 중의 상기 금속 원소 이온을 상기 유기 물질에 흡착시키고, 산화제를 첨가하여 산화 반응을 실행시키고 Fe²⁺이온을 산화시킴으로써 상기 유기 물질에 페라이트를 생성 고정함으로써 실행할 수 있다.

상기 산화 반응을 실행하는데는 유기 물질 수용액에 산소를 불어넣는 방법, 교반 등에 의해 공기 중의 산소를 거둬들이는 방법, 산화제로서 아질산(NaNO₂)을 이용하는 방법 이외에, 산화제로서 희석한 과산화수소를 사용하는 방법을 이용하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명의 페라이트 결합 물질의 제조 방법에 있어서, 유기 물질을 함유하는 수용액의 pH의 변화를 억제시켜 소정의 범위 내로 하면, 유기 물질 수용액에 대해서 pH 완충제, 예를 들면 아세트산 암모늄, 아세트산 칼륨, 염화 암모늄과 수산화 암모늄의 혼합 용액 등을 이용할 수 있다.

또, 상기 Fe²⁺를 필수 성분으로 하는 페라이트 구성 원소를 갖는 액에, Fe³⁺를 함유시킴으로써, 페라이트 생성 반응을 촉진할 수 있다.

본 발명에서 페라이트 도금은 예를 들어 다음과 같이 실행된다. 우선 상기 관능기를 포함하는 유기 물질의 수용액 또는 수화물을 갖는 액을 2가 철이온 Fe²⁺이온을 포함하는 반응액 중에 담그면, 금속 이온이 관능기에 흡착되고, H⁺가 방출된다. 그 다음에 2) 공기 중의 산소(O₂) 및 아질산(NaNO₂) 등에 의해 산화 반응을 실행하면, 흡착된 Fe²⁺이온의 일부가 Fe³⁺이온으로 산화되고, 스피넬 구조의 페라이트층의 생성 반응이 일어나, 그 표면에 수산기가 생성된다. 따라서, 3) 액 중의 Fe²⁺이온이 상기 표면에 흡착되고, H⁺이온이 방출된다. 이어서 다시 산화 반응을 실행하면, 흡착된 Fe²⁺이온의 일부가 Fe³⁺로 산화되고, 다시 스피넬 구조의 페라이트 층의 생성 반응이 일어난다. 상기 프로세스를 반복하여 유기 물질 페라이트(마그네타이트)가 성장하고, 페라이트 결합 유기 물질이 형성된다. 또 상기 프로세스에 있어서, Fe²⁺이온의 일부를 Co²⁺이온, Ni²⁺이온 또는 Zn²⁺이온 등의 다른 금속 이온인 Mⁿ⁺이온으로 치환함으로써, 각종 페라이트를 형성할 수 있다.

그런데 이와 같은 페라이트 도금이 가능한 물질로서 종래에는 다수의 수산기가 표면에 존재하는 것이 대상이 되어 왔다. 또한 카르복실기의 존재하에서 페라이트 도금에 대해서는 수면에 전개된 아라킨산 CH₃(CH₂)₁₈COOH 단분자(單分子) 막의 수면(水面)하의 카르복실기 중의 -OH를 반응장(反應場)으로서 이용하고, 페라이트막 생성을 할 수 있는 것이 본 발명자들에 의해 명백하게 되었다. 그러나, 수산기를 포함하는 물질에 대한 페라이트 도금에 대해서는 이미 많은 지견을 이미 얻을 수 있는 것에 비해, 카르복실기를 가진 물질에 대한 페라이트 도금에 대해서는 아직 전혀 알 수 없고, 어떤 경우에 페라이트 도금이 가능하고 어떤 결합을 얻을 수 있는지 등에 대해서도 전혀 지견을 얻을 수 없었다. 여기에 카르복실기 중의 -OH는 -CO-에 인접하여 존재하고, 통상의 수산기와는 그 성질이 현저하게 다르다. 본 발명에 의한 페라이트 도금에 의해 페라이트와 결합가능한 유기 물질로서 수산기를 다수 갖는 것에 한정하지 않고, 카르복실기, 머캅토기 또는 이와 관련되는 관능기를 포함하는 유기 물질이 페라이트 도금에 의해 유기 물질과 페라이트와의 단단한 결합이 수득되고, 또 보다 단단한 결합을 수득할 수 있게 되었다.

상기 페라이트 도금은 1) pH가 8~10인 중성에 가까운 영역에서 페라이트 생성 반응을 실행할 수 있고, 2) 그 페라이트 생성 반응 온도로서 실온을 포함한 3 ℃ ~ 30 ℃ 정도의 온도에서 실행할 수 있고, 또한 3) 대기 개방계에서의 산화에 의한 Fe²⁺에서 Fe³⁺로의 반응을 이용할 수 있다. 또한, 보다 느슨한 산화를 실행하여 페라이트 생성 반응을 실행하려면 비개방계에서 NaNO₂등 이외에, 희석된 과산화수소를 산화제로서 이용할 수 있다. 이와 같이 페라이트 도금에 의하면, 유기 물질에 대해서 온화한 조건에서 유기 물질과 페라이트를 직접 결합할 수 있다.

다음에 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질의 제조 방법의 제 1 실시형태에 대해서 도면을 이용하여 구체적으로 설명하였다.

도 1은 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질 제조 방법의 제 1 실시형태에 대해 그 흐름도를 나타낸 것이다. 도 1에 있어서, 페라이트와 결합 가능한 관능기를 포함하는 유기 물질에 염화 암모늄 등의 완충제를 가하여 pH값의 안정을 유지한 수용액(101)에 Fe²⁺를 필수 성분으로 하는 페라이트 구성 금속 이온의 수용액(102)을 첨가하고, 유기 물질에 상기 Fe²⁺를 필수 성분으로 하는 페라이트 구성 원소의 금속 이온을 흡착시킨다. 상기 첨가시에는 예를 들면 암모니아 수용액 등의 알칼리 수용액(103)을 동시에 첨가하고, 유기 물질을 갖는 수용액의 pH를 8~10의 값으로 유지한다. 상기 액을 교반하거나 공기를 불어넣거나 하여 Fe²⁺를 산화시킴으로써 유기 물질에 페라이트 상(相)을 생성 고정시킨다. 이어서 물 세정 등의 세정 공정(106)에서 세정을 실행하여 페라이트 결합 유기 물질(107)을 수득한다.

상기 유기 물질에 페라이트를 생성 고정하는 공정에 의하면, 페라이트와 결합시킨 유기 물질이 활성을 갖는 단백질 등 생체 물질인 경우에 유기 물질을 갖는 물(101)의 온도를 예를 들면 4 ℃ 등의 저온으로 유지시킴으로써, 생체 물질의 활성의 저하를 방지할 수 있다.

다음에 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질의 용도에 대해 서술하였다. 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 유기 물질에 페라이트가 직접 결합하고, 또한 강하게 결합되어 있고, 페라이트를 통해 유기 물질을 자기적으로 조작할 수 있기때문에, 다양한 용도로 사용이 가능하다.

우선, 페라이트와 유기 물질과의 결합이 단단한 것을 이용하여 유기물로 피복된 각종 페라이트 입자 분산체로서 이용할 수 있다.

본 발명의 유기 물질로 페라이트가 피복된 페라이트 결합 유기 물질은 그 표면에 리간드, 즉 효소, 단백질의 일부, 펩티드, 약물 및 DNA 등 생체분자에 대해서 특이적 흡착을 실행시키는 물질을 고정시키고, 친화 크로마토그래피에 이용할 수 있다. 또한 리간드 물질에 상기 페라이트와 결합하는 관능기를 부여하여 직접 페라이트와 결합시켜 친화 크로마토그래피에 이용할 수도 있다. 이들 담체는 페라이트를 보유함으로써 자성을 갖고, 자기 분리가 가능하기 때문에, 분리에 요구되는 시간이 현저하게 짧아진다. 또한 본 발명의 이와 같은 페라이트 결합 유기 물질의 분산체를 이용한 담체는 페라이트와 리간드 사이에 여분의 결합제 등의 개재를 필요로 하지 않고, 강력한 결합이 수득될 수 있는 것이나 담체의 크기도 미세한 것이 가능하다.

생체 내의 약제나 내분비 교란 물질 등의 화학 물질을 리간드로 한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질의 분산체를 이용한 담체를 이용하고, 상기 리간드에 선택적으로 결합하는 생체 내의 수용체를 동정(同定)하거나, 생체 내의 어느 수용체를 리간드로 하고, 상기 리간드에 특이적으로 결합하는 약제나 내분비 교란 물질 등의 화학 물질을 동정할 수 있다.

또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 약제 반송의 담체나 자기 분리의 매체로서 이용할 수 있다. 생체 내의 약제나 내분비 교란 물질 등의 화학 물질은통상 단백질과 결합하고, 단백질의 형태로 존재한다. 또한, 이들에 선택적으로 결합하는 생체 내의 수용체도 단백질이다. 본 발명에 의하면, 단백질의 약제에 대해 페라이트를 강하게 결합시킴으로써, 자성이 부여된 약제를 자기적으로 유도하는 등의 자기적인 조작이 가능해진다. 페라이트와 단백질은 강하게 결합되어 있기 때문에, 조작 단계에서 페라이트와 유기 물질이 분리될 염려가 없다.

또 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질은 조작 단계에서 페라이트와 유기 물질이 분리되지 않고, 자기적으로 유도 가능하다는 특징을 살려서 국소에 소정의 양을 존재시키고, MRI의 콘트라스트(contrast)를 높이는 증감제나, 온열 요법시의 고주파 교류 자계(交流磁界)에 의해 국소를 선택적으로 따뜻하게 하는 발열 물질로서 이용할 수 있다.

또한 본 발명에 의하면, 페라이트 결합 유기 물질이 섬유 또는 수지이고, 상기 섬유가 머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기의 하나 이상을 포함하고, 이것에 페라이트가 결합함으로써, 섬유 또는 수지 등의 구조체에 자성을 부여하는 것이 가능하다. 여기에서 이용되는 섬유 또는 수지는 인공적으로 합성한 것이어도 좋고, 또한 양모와 같이 시스테인을 많이 포함하는 케라틴 등을 성분으로서 갖고, 생체에 의해 합성된 것이어도 좋다. 또한 상기의 경우에 페라이트로서 마그네타이트와 같이 도전성을 갖는 것을 이용함으로써, 상기 섬유 또는 수지에 도전성을 부여하고, 대전 방지를 할 수도 있다.

또한 본 발명의 페라이트 결합 유기 물질로서 한쪽에 머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기의 하나 이상을 포함하고, 다른 쪽이 알킬기 등의 소수성기를 갖는 선형상의 유기 물질을 이용하여 페라이트와 머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기의 하나 이상을 결합시키고, 페라이트 주위를 상기 유기 물질로 덮음으로써, 입체장해에 의해 입자간의 응집력을 저감시킨 자성 입자 분체를 수득할 수 있다. 이러한 입자는 예를 들면 유성의 자성 콜로이드 입자나, 자기 토너용 입자, 또는 도포형의 자기 기록 매체용 자성 입자 등으로서 널리 이용할 수 있다. 또한 페라이트의 주위를 타단(他端)이 친수성의 유기 물질을 결합하여 덮으면, 입체 장해에 의해 입자간의 응집력이 저감되고, 수중에서 분산성이 양호한 자성입자를 수득할 수 있고, 수성의 자성 콜로이드 등으로서 널리 이용할 수 있다.

본 발명의 유기 물질에 결합하는 페라이트는 그 크기에 대해서 특별히 제한되는 것은 아니고, 목적에 따라 임의의 크기를 선정하여 이용할 수 있다. 예를 들면 생체 중의 항체 등의 단백질에 상기 관능기를 부여하여 페라이트를 결합하는 경우에는 페라이트의 크기를 단백질의 크기의 1/10에서 10배 크기의 범위 내로 함으로써, 취급이 용이해지므로 바람직하다. 또한 페라이트의 고정된 단백질이 페라이트가 가진 잔류 자화(殘留磁化)에 의해 흡인력을 서로 미치게 하여, 응집을 피하기 위해, 페라이트의 크기가 100 nm 이하인 것이 바람직하고, 초상자성적 거동을 나타내는 10 nm 이하인 것이 보다 바람직하다. 다른 한편 페라이트가 자성을 유지하기 위해서는 페라이트의 크기가 5 nm 이상인 것이 바람직하다.

또한 본 발명의 페라이트에 결합한 유기 물질에는 형광 물질을 고정할 수 있다. 이렇게 함으로써, 형광 물질에 의해 유기 물질의 존재 위치를 항상 명백하게 할 수 있다.

(실시예 1) 단량체 유기 물질로의 페라이트의 결합 고정

0.1 mol/L 농도의 FeCl₂수용액과 0.1 mol/L 농도의 수용액을 동일 체적으로 혼합하고, Fe²⁺와 Fe³⁺를 갖는, pH가 2인 용액을 준비하였다.

다음에는 시판되는 28 중량% 암모니아 수용액을 0.01 중량%로 물에 희석한 것을 준비하였다.

다음에는 아미노산으로서 아스파라긴산(약호 Asp)을 1 mmol/L 농도로 NH₄OH와 NH₄Cl로 이루어진 1 mol/L 농도의 완충액으로 pH 8.4에서 pH 10.0으로 조정한 아미노산 용액을 준비하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 부호 '201'로 나타낸 상기 아스파라긴산 수용액 100 μL를 용기(202)에 넣어 얼음 덩어리(203)가 있는 빙조(204) 안에 배치하고, 상기에서 준비한 Fe²⁺와 Fe³⁺를 갖는 수용액(205)을 파이프(206)에서, 또 0.01 중량%의 NH₄OH 수용액(207)을 파이프(208)에서, 각각 50 μL를 조금씩 적하하고, 피펫(209)으로 공기(210)를 넣으면서 잘 섞는다.

이렇게 하여 2 시간의 반응 후, 자기 분리를 이용하여 수분을 제거하고, 물을 첨가하여 잘 혼합하고, 다시 수분을 제거하는 조작을 반복하고, 충분히 세정을 하여 아스파라긴산이 결합한 페라이트(마그네타이트)를 수득하였다. 또한 수분의 제거에는 원심분리를 이용할 수도 있다.

수득된 아스파라긴산이 결합한 페라이트에 대한 아스파라긴산 결합량의 정량분석을 실행하였다. 우선 페라이트를 염산으로 용해하고, 그 다음에 상기 용해액을 알칼리성으로 하여 철 이온을 침전시켜 침전물을 제거하였다.

아스파라긴산을 갖는 용해물을 유리 시험관에 넣어 건조시킨 후, 워터즈사 피코택 워크스테이션 액세사리 리액션 바이알 중에서 염산 증기의 존재하에 110 ℃에서 16시간 처리하였다. 반응 후, 물 0.1 mL와 트리에틸아민 0.01 mL를 첨가하여 생성된 침전물을 제거한 후 상등액을 건조한 후, 와코 퓨어 케미컬사의 방법에 따라 페닐이소티오시아네이트에 의해 유도체로 만들고, 동사제(同社製) HPLC(고속 액체 크로마토그래피)칼럼(와코팩 WS-PTC칼럼)이 장착된, 워터즈사제 600형 HPLC 펌프 시스템으로 분리하고, 검출을 워터즈사제 996형 포토다이오드 어레이 검출기에 의해 254 nm의 광흡수를 측정함으로써 실행하였다.

도 3은 아스파라긴산 용액의 pH를 8.4로 조정하고, 아스파라긴산의 투입량과 페라이트에 결합하여 고정된 아스파라긴산 양과의 관계를 구한 결과를 나타낸 도면이다.

상기 순서에서 아스파라긴산이 결합하여 고정된 페라이트에 대해 양이온성, 음이온성 및 비이온성의 각종 계면활성제 수용액으로 세정을 반복한 후, 상기 순서로 정량 분석을 실행한 바, 세정에 의한 페라이트에 대한 아스파라긴산의 결합량에는 변화를 보이지 않았다. 이점에서 페라이트에 대한 아스파라긴산의 결합은 계면활성제에서 벗어난 약한 결합이 아니라, 보다 단단한 것임을 알 수 있었다.

도 3에서 판독되는 바와 같이, 아스파라긴산 용액의 pH를 8.4로 조정한 경우, 아스파라긴산이 페라이트에 결합하여 고정된 양은 아스파라긴산 용액의 몰농도가 100 nmol일 때 3.8 nmol이었다. 또한 아스파라긴산 용액의 pH를 10.0으로 조정한 경우에는 아스파라긴산이 페라이트에 결합하여 고정된 양은 0.3 nmol로 감소하였다.

상기 아스파라긴산의 경우와 같은 순서로 다른 20종의 유기 물질에 대한 페라이트의 결합 고정량을 결정하였다. 상기 결과를 표 1에 정리하여 나타내었다.

X선 회절을 이용하여 제작한 상기 미립자의 결정성 성분의 동정을 실행하였다. 아스파라긴산을 고정화한 미립자의 회절 시그널에서 상기 미립자가 Fe₃O₄-γFe₂O₃의 혼합 단결정인 것이 나타났다. 시스테인을 고정화한 미립자는 시스테인 양의 증가와 함께 붉은 기를 늘리게 된다. 이와 같은 미립자의 X선 회절의 결과는 그것이 αFeOOH의 출현에 의한 것임이 확인되었다.

상기 미립자의 자기 측정에 의한 포화자화를 구한 결과, 시스테인 양의 증가와 함께 자성을 가진 페라이트가 감소하고 비자성의 αFeOOH의 증가에 대응하여 포화자화가 감소하는 것을 알 수 있었다. 다른 한편, 아스파라긴산을 고정한 경우에는 포화자화의 감소는 보이지 않았다. 이들의 포화자화 측정의 결과는 X선 회절의 결과와 잘 대응하고 있는 것을 알 수 있었다.

상기 아스파라긴산을 고정화한 페라이트 미립자를 건조시킨 후, 프레스 성형하여 타겟을 제작하고, 레이저 해리 이온화 질량 분석 장치로 표면 분석을 실행하였다. 상기 아스파라긴산을 고정화한 페라이트와 아스파라긴산을 고정화하지 않은 페라이트와의 차 스펙트럼에 FeCOO⁺에 일치하는 분자량 99.9의 시그널이 인식되었다. 이는 철원자에 배위(配位)하는 카르복실기의 해열(解裂)에 의해 생성된 것으로 생각되며, 따라서 상기 시그널은 카르복실기와 페라이트 중의 철원자와의 직접적인 결합을 강하게 시사하는 것이다.

상기 아스파라긴산을 고정화한 페라이트 미립자를 투과형 전자 현미경으로 관찰하였다. 도 5는 관찰된 전자 현미경상의 모식도이다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 지름이 약 10 nm인 페라이트 입자(1)의 주위를 상기 페라이트에 결합한 아스파라긴산의 층(2)으로 덮은 것이 발견되었다.

아스파라긴산 또는 시스테인을 고정한 페라이트 미립자에 대해 1 mol/L 염화 나트륨, 8 mol/L 요소, 4 mol/L 구아니딘, 1 % 라우릴 황산나트륨을 각각 포함하는 수용액을 첨가하여 10 분간 둔 후, 물로 잘 세정하였다. 상기 시료의 아스파라긴산 또는 시스테인의 양을 측정하면, 각각의 수용액으로 처리한 경우와 처리전을 비교하여 유의의 차가 인식되지 않았다. 따라서, 페라이트 결합 유기 물질은 상기 처리에 대해 안정하다고 할 수 있다. 염화나트륨은 이온 결합을 절단하고, 요소·구아니딘은 수소 결합을 절단하며, 라우릴 황산나트륨은 소수적 상호 작용에 강하게 영향을 주는 점에서, 상기 처리에 안정적이라는 것은 페라이트 유기 물질의 결합이 화학적으로 단단하다는 것을 의미한다.

(비교예 1) 다른 아미노산의 경우

실시예 1과 같은 조작으로 상기 이외의 각종 아미노산에 대해 페라이트와의 결합에 의한 고정을 시도하였다. 그 결과, 글리신(Gly), 알라닌(Ala), 히스티딘(His), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 티로신(Tyr), 루신(Leu), 이소루신(Ile), 알기닌(Arg) 및 리신(Lys)의 결합을 시도한 각 페라이트 시료로부터는 아미노산은 검출되지 않았다.

(실시예 2) 펩티드로의 페라이트와의 결합 고정

다음 3종의 펩티드:

1) Asp·Ala·Asp·Ala·Asp·Ala·Asp·Ala

2) Asp·Ala·Asp·Ala

3) Asp·Ala·Ser·Ala·Asp·Ala·Ser·Ala

4) Asp·Ala·Ser·Ala

를 아미노산의 펩티드 결합을 실행하여 합성하였다.

상기 폴리펩티드의 합성은 Fmoc기를 아미노기의 보호기로 하는 고상(固相) 합성법을 이용하여 일반적인 수법에 의해 실행하였다. 보호기를 부가한 목적 폴리펩티드는 트리플루오로아세트산을 주성분으로 하는 반응 시약으로 처리함으로써, 보호기를 절단하고, 역상(逆相) HPLC에 의해 99 % 이상의 순도까지 정제하였다. 수득된 펩티드는 질량 분석기로 정밀질량을 분석하고 목적물인 것을 확인하였다.

상기 펩티드 각각에 대해 앞의 실시예 1과 같은 조작으로 펩티드 수용액에 페라이트(마그네타이트)를 생성하고, 펩티드가 고정된 페라이트를 수득하였다.

상기 펩티드가 고정된 페라이트에 대해 펩티드의 정량 분석을 실시예 1과 같은 순서로 실행하였다. 도 4에 상기 결과를 나타내었다. 도 4에서 아스파라긴산(Asp)의 비율이 많은 펩티드가 페라이트와 잘 결합하여 고정되는 것을 알 수 있다. 상기 펩티드에 있어서, 아스파라긴산의 잔기인 카르복실기끼리는 서로 실질적으로는 공간적으로 근접하여 존재하고, 이들이 서로 협력적으로 작용하여 페라이트와 강한 결합을 형성하는 것으로 생각된다.

(비교예 2) 다른 펩티드의 경우

다음 펩티드:

1) Gly·Gly·Gly·Gly

를 합성하고, 상기 펩티드에 대해 상기 실시예 2와 같은 조작을 실행하여 상기 펩티드의 페라이트 고정을 시도하였다. 또한 실시예 2와 같은 순서로 페라이트에 결합 고정된 펩티드의 정량을 실행한 결과, 글리신만으로 이루어진 펩티드가 페라이트와 결합한 것은 발견되지 않았다.

(실시예 3) 폴리아크릴산에 대한 페라이트의 결합 고정과 정량

평균 분자량 2000의 폴리아크릴산을 0.01~0.1 중량% 포함하는 수용액(1M 암모늄 완충액, pH 8.4) 0.1 mL에 대해 실시예 1과 같은 조건으로 페라이트 도금에 의해 페라이트를 생성시켰다.

페라이트와 결합한 폴리아크릴산에 수용성 카르보디이미드, N-히드록시스쿤이미드를 부가하여 반응시킨 후, 펩티드(GlyGlyGlyGly)를 부가하여 카르복실기와 축합 반응을 실행하였다. 잔류수로 세정후, 염산으로 가수분해하고, 유리시킨 아미노산(Gly)을 통상의 아미노산의 분석방법에 의해 정량하였다. 그 결과, 폴리아크릴산 고정량에 따른 Gly가 검출되고, 폴리아크릴산의 페라이트로의 고정량을 정량할 수 있었다.

상기 결과에서, 폴리아크릴산을 포함하지 않은 수용액에 생성된 페라이트의 Gly 검출량 0.6 nmol에 대해 0.017 중량% 폴리아크릴산 수용액에 생성된 페라이트의 Gly 검출량으로서 2.5 nmol, 또 0.03 중량% 폴리아크릴산 수용액에 생성된 페라이트의 Gly 검출량으로서 3.2 nmol을 수득하였다.

본 실시예에 있어서, 폴리아크릴산에 페라이트를 결합한 것의 현탁액에 대해 400 nm의 가시광의 흡수 측정에 의해, 장시간 방치에 의한 현탁의 정도의 변화를 조사한 바, 흡광도는 변화하지 않고, 응집에 의한 침강이 생기지 않을 것을 알 수 있었다.

(실시예 4) 항암제 메토트렉세이트와 페라이트와의 결합체

상기 실시예 3과 같은 프로세스에 의해, 하기 화학식 1에서 수득할 수 있는 항암제 메토트렉세이트(MTX)와 페라이트를 결합하고, 자성을 가진 결합체를 수득하였다. 상기 MTX에 있어서는 한쪽 끝이 글루타민산의 구조를 갖고, 2개의 카르복실기를 갖고, 이들 기가 근접하게 존재하여 협력적으로 작용함으로써, 페라이트와의 강한 결합을 수득할 수 있는 것으로 생각된다.

이 MTX의 페라이트 결합체에 대해 산용해물의 역상-HPLC 분석 및 질량 분석을 실행하였다. 그 결과, 페라이트의 용해에 의해 생겼다고 간주되는 Fe3+의 피크와, MTX의 분자량에 일치하는 피크를 수득하였다.

정량의 결과, 페라이트에 대한 MTX의 부착량은 6.4 nmol/mg 또는 2.9 ㎍/mg이었다.

이와 같이 하여 페라이트와 결합하는 유기 물질을 통해 약제나 기타 기능성 물질과 페라이트를 결합할 수 있다.

본 발명에 의하면, 유기 물질과 페라이트를 강하게 결합시킬 수 있고, 이 결합을 통해 약제, 시약 및 진단약 등의 유용한 각종 유용 기능성 물질과 페라이트를 강하게 결합시킬 수 있다. 여기에 유기 물질과 페라이트와의 결합은 페라이트 도금을 이용하여 간편하게 실행할 수 있다. 이와 같이 하여 형성된 페라이트 결합 유기 물질은 자성이 부여되고 자기적인 조작이 가능하기 때문에, 예를 들면 DDS(자기를 이용한 약물 전달 시스템)에 사용가능한 각종 약제, 자기 분리가 가능한 생체 분석용 시약, DNA 칩, 단백질 칩, 각종 조영제나 MRI 표시용의 증감제 등으로서 폭 넓게 이용할 수 있다.

Claims

카르복실기, 머캅토기 및 머캅토기의 산화형 기에서 선택되는 관능기를 포함하는 유기 물질과, 상기 유기 물질과 상기 관능기에 의해 결합된 페라이트(ferrite)를 포함하는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 1 항에 있어서,

상기 페라이트는 상기 유기 물질의 존재하에서 생성된 것으로, 생성시에 상기 유기 물질의 상기 관능기와 화학 결합하고 있는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 2 항에 있어서,

상기 유기 물질은 상기 관능기 이외에, 상기 관능기에 근접하여 존재하여 협력적으로 작용하는 관능기로서, 카르복실기, 수산기 및 카르바모일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 관능기를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 2 항에 있어서,

상기 유기 물질은 친수성 기를 갖는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 2 항에 있어서,

상기 유기 물질은 페라이트에 결합한 유기 물질과 이 유기 물질에 결합하여 피복을 형성하는 고분자 피복 물질을 구비하고 있는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 2 항에 있어서,

상기 유기 물질은 분자량 500 이하의 저분자의 유기 물질인 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 2 항에 있어서,

상기 유기 물질은 중합체인 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 2 항에 있어서,

상기 유기 물질은 상기 관능기가 부여된 생체 활성 물질인 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
제 1 항에 있어서,

상기 페라이트 결합 유기 물질은 상기 유기 물질에 결합한 생체 활성 물질을 구비하고 있는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 유기 물질.
머캅토기, 머캅토기의 산화형 기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 관능기를 포함하는 유기 물질의 수용액 중에서 상기 유기 물질에 페라이트를 생성하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 물질의 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 유기 물질에 페라이트를 생성하는 공정에 있어서,

상기 유기 물질의 수용물 또는 수화물을 갖는 액에 Fe²⁺이온을 필수 성분으로 하여 페라이트를 구성하는 금속 원소 이온을 갖는 액을 첨가하는 동시에, 알칼리 용액을 첨가하여 상기 유기 물질 수용액의 pH를 제어하고, 액중의 상기 금속 원소 이온을 상기 유기 물질에 흡착시키고, 산화 반응을 실행하여 Fe²⁺이온을 산화함으로써 상기 유기 물질에 페라이트를 생성 고정하는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 물질의 제조 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 Fe²⁺이온의 산화에 산화제로서 과산화수소를 이용하는 것을 특징으로 하는 페라이트 결합 물질의 제조 방법.