JP2006508095A - 粒子の生物活性化 - Google Patents
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Abstract
Description
1.技術分野
本発明は、概して、生物システムにおいて使用され得るミクロ粒子および/またはナノ粒子に関する。さらに詳細には、本発明が対象とするのは、当該粒子の表面の化学的性質(surface chemistry)を従来の連結剤を使用することなく修飾し、生物システムとそれらの適合性を増強し、また1以上の生物学的機能を備えた粒子を提供することにある。
生物システムの蛍光ラベリングは、現代のバイオテクノロジーや分析化学において使用される、よく知られた分析ツールである。かかる蛍光ラベリングの適用には、医療(および非医療)蛍光顕微鏡検査法、組織学、フローサイトメトリー、蛍光in−situハイブリッド形成法(医療アッセイおよび研究)、DNA配列決定,イムノアッセイ、結合アッセイ、分離などの技術が包含される。
従来より、かかる蛍光ラベリングには、ある部分に結合する有機染料分子を使用することが含まれており、その部分は次に、特定の生物システムに選択的に結合し、次いでその染料分子を励起することにより蛍光を発生させてその存在が同定される。かかる分析システムには、多くの問題がある。先ず第一に、励起された染料分子からの可視波長の光の放射は、通常広域スペクトルで存在することを特徴としており、すなわち、全体の発光スペクトルはかなり広域となる。その結果、広域スペクトル発光およびラベリング分子の発光テールに起因して、数多くの検出可能な異なる物質の存在を同時にもしくは同時でなくとも検出すること、または識別することが困難であるため、分析にて同時にまたは順に利用され得る、異なる色の有機染料分子の数には厳しい制限がある。他の問題は、ほとんどの染料分子が比較的狭い吸収スペクトルを有しており、かくして複数波長プローブ用に縦列もしくは連続的のいずれかで使用される多重励起ビームか、また他には、異なる波長でそれぞれに励起される一連のプローブの連続的励起用の異なるフィルターで連続的に使用される広域スペクトル励起光源のいずれかが必要とされることにある。
本発明は、一般に、生物学的に非機能性である粒子を、生物システムにおいてその粒子を有用なものとするのに必要な1以上の機能的特性を有する生物活性化された粒子へと変換することを包含する。このことは、その粒子の表面に生物活性化ペプチドを付着させることによって成し遂げられる。これらの特殊化ペプチドは、その粒子に1以上の生物学的に重要な機能を付与することができる。以下に詳細に述べるとおり、本発明の生物活性化ペプチドは、粒子表面へ生物学的機能性基をつなげるために過去より使用されてきた従来の連結剤の必要性を有効に排除するものである。加えて、粒子に生物学的機能(1または複数)を付与するために生物活性化ペプチドを使用することは、極めて多用途であって且つ比較的簡便である。これは特定の生物学的機能を有する粒子が必要とされる生物システムのいかなるタイプにも、広い用途を有している。
BC′sは、粒子表面に結合することができる1以上の天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸誘導体で構成される。アミノ酸の例としては、システイン、メチオニン、ヒスチジンおよびそれらの誘導体が挙げられる。かかる誘導体は、天然のものでもよいし、あるいは天然のものでなくてもよい。アミノ酸誘導体の例としては、3,3−ジフェニル−Ala−OH、2−アミノ−3,3−ジメチル酪酸が挙げられる(http://www.sigmaaldrich.com/img/assets/6040/chemFiles_vln5_unnaturalaa_small.pdfも参照されたい)。BCは、好ましくは2つのアミノ酸または誘導体を含み、そして10程度のアミノ酸または誘導体を含み得る。SRPを形成するために使用される特定のアミノ酸または誘導体は、同じでも異なっていてもよい。いずれか所定のSRPに対するBC′sの構成は、使用されている特定の機能性部分および付着に対して意図された特定の粒子表面よって変化するであろう。BCの構成は、生物活性化されるべき粒子を選択し、そして1または複数の機能性薬剤を選べば、通常の実験によって決定することができる。
接合剤:ビオチン、アビジン、ストレプトアビジンおよび誘導体、リジン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸で終結するペプチド(反応基のアミン、チオール、カルボキシル、非天然物、ケトを伴う)。
ターゲティング剤:抗体、酵素基質、レセプターリガンド。
治療剤:タキソール、ハーセプチン。
造影剤:フルオレシン、ブロモフェニルブルー、ヨウ素、イットリウム、トリチウム、メタロテキサフィリン類(Metallotexaphyrins)、多くの放射活性試薬、MRI増強剤、PET、CT等。
検出剤:前掲の造影剤と同様または類似。
認識剤:抗体および/または認識ペプチドに接合した前記造影/治療剤。
診断剤:以上記載の薬剤のいずれも、診断剤として使用され得る。
・(アミドまたはアセチル)−MRP−親水性ペプチド−ビオチンまたはアビジン/ストレプトアビジン
・ビオチン−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・ビオチン−MRP−カルボキサミド
・カルボキサミド−MRP−親水性ペプチド−NHSエステル
・カルボキサミド−MRP−親水性ペプチド−ケト基
・DNAオリゴ−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・ケト、チオール類は、異なるペプチドへの直交性接合を許容するはずである(同じナノ粒子上または同じ懸濁液中の異なる粒子上)。
・(アミドまたはアセチル)−MRP−親水性ペプチド−トランスフェリン(または腫瘍レセプターの1つに対する抗体)
・トランスフェリン−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・腫瘍ターゲティング配列−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・DNAオリゴ−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
トランスフェリン−親水性ペプチド−MRP−親水性ペプチド−トランスフェリン
他の薬剤には、抗体、ミニボディ(minibody)、単鎖フラグメント…等が含まれる。
・アミドまたはアセチル−MRP−親水性ペプチド
・親水性ペプチド−MRP−カルボキシル
・親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・スクシニル−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・親水性ペプチド−MRP−親水性ペプチド
・PEG−親水性ペプチド−MRP−カルボキサミド
・PEG−MRP−親水性ペプチド
1)MRP−peg:溶解性薬剤
+2)MRP−親水性ペプチド−トランスフェリン:ターゲティング剤
+3)MRP−親水性ペプチド−チロシン−DOTA−ヨウ素:(核)造影剤
+4)MRP−親水性ペプチド−治療分子:治療剤
1)MRP−peg−ビオチン:溶解性薬剤+ターゲティング剤
2)MRP−peg−NLS−ビオチン:溶解性薬剤+ターゲティング/検出剤1+ターゲティング/検出剤2
3)MRP−親水性ペプチド−ターゲティング配列−プロテアーゼ切断配列−膜横断配列:溶解性薬剤+ターゲティング/検出剤1+基質+認識/ターゲティング剤2
A−[Ala−C−C−Ala−C−C−Ala−C−C−Ala]−B
ここで、中央の配列はSRP(MRP)であり、そしてAおよびBは機能性部分である。AおよびBは同じかまたは異なっており、そして独立してポリペプチド基、アセチル基、アミン基、カルボキサミド基またはビオチン基を含み、Alaは疎水性基で置換されたアラニンであり、そしてCはシステインである。
−25μlの、TOPOが被覆された量子ドットをブタノール中の母液(母液は、約8mlのブタノール+TOPOの最終容量中で、40mgの、CdSeコアがZnSと反応したもので構成されていた)から取った。
−QD′sは、25μlのメタノールで沈殿させて、ガラスバイアル中で遠心分離した
−残りのメタノールを廃棄した
−ペーストを650μlのピリジン(無水)で再度溶解させた
−4.0mg(この量は定まっておらず、可変性であってピリジン中のQD′sの量によって容易に定められる)の粗ペプチド(表1に示す生物活性化ペプチドのいずれか)を計り取り、そしてDMSO(50μl)にて洗浄および溶解させて、ピリジン中のQD′sと混合した
−この混合液を10秒間渦流混合(vortex)した
−次に14μlのトリメチル水酸化アンモニウム(メタノール中25%)を添加した
−この混合液を速やかに20秒間渦流混合した
−遠心分離した
−その後、残りのピリジンを廃棄した
−次に500μlのメチルスルホキシド(DMSO)を沈殿に添加した
−沈殿は次いで水/緩衝液に再度溶解して、その後G−25セファデックスカラムでDMSOを水/緩衝液に交換するために希釈した。
−25〜30μlの、TOPOが被覆された量子ドット(QD′s)を、TOPO/ブタノール中の母液から取った。
−メタノール(無水)で沈殿させて、ガラスバイアル中で遠心分離した。
−残りのメタノールを廃棄した。
−ペーストをピリジン(無水)で再度溶解させ、第一励起ピークでの光学濃度を0.25とした。
−2.0mgの粗ビオチン化ペプチド・ビオチン−親水性ペプチド−MRP・カルボキサミド)および2.0mgのpeg化ペプチド・peg−MRP・カルボキサミド)を計り取って混合し、そして50μlのメチル スルホキシド(DMSO)に溶解してピリジン中450μlのQD′sと混合した。
−混合液を5秒間渦流混合した。
−次いで12μlのトリメチル水酸化アンモニウム(メタノール中25%(w/v))を添加する。
−混合液を速やかに5秒間渦流混合した。
−遠心分離した。
−残りのピリジン(上清)を廃棄した。
−得られた生物活性化されたナノ結晶性粒子のペーストを次いで500μlのDMSOに溶解した
−沈殿をDMSOにゆっくりと再溶解させ、次いで水/緩衝液で希釈するか、またはG−25セファデックスカラムで水/緩衝液に交換した。
−水/緩衝液中の生物活性化されたナノ結晶性粒子を透析して、結合していない過剰のペプチドから試料を精製した。
Claims (45)
- 生物活性化された粒子であって
表面を包含する粒子、および
該粒子の前記表面に付着した少なくとも1の生物活性化ペプチドを含み、
該生物活性化ペプチドは、該粒子の表面に結合される表面認識部分および1以上の機能性部分を含み、該分子認識部分はアミノ端およびカルボキシ端を包含して且つ1以上の疎水性スペーサーおよび1以上の結合クラスターを含み、前記機能性部分(1または複数)は該アミノ端および/または該カルボキシ端にて、前記表面認識部分に付着されている、生物活性化された粒子。 - 前記結合クラスターが、システイン、メチオニン、ヒスチジンおよびそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸を含む請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記結合クラスターが、実質的に2つのシステインからなる請求項2記載の生物活性化された粒子。
- 前記疎水性スペーサーが、疎水性アラニン、疎水性グリシン、疎水性イソロイシン、疎水性ロイシン、疎水性メチオニン、疎水性アルギニン、疎水性バリン、疎水性トリプトファンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される疎水性アミノ酸である請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記疎水性アミノ酸が、疎水性アラニンである請求項4記載の生物活性化された粒子。
- 前記疎水性アラニンが、シクロヘキシルで置換されたアラニンである請求項5記載の生物活性化された粒子。
- 前記疎水性スペーサーが、シクロヘキシルで置換されたアラニンである請求項3記載の生物活性化された粒子。
- 前記表面認識部分が、少なくとも4つの疎水性スペーサーの間に一つおきに位置する少なくとも3つの結合クラスターを含む請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記結合クラスターが実質的に2つのシステインからなり、且つ前記疎水性スペーサーが実質的にシクロヘキシルで置換されたアラニンからなる請求項8記載の生物活性化された粒子。
- 前記粒子が、前記表面にて無機材料を含む請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記粒子の直径が、0.1から100ナノメートルの間である請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記無機材料が、周期表のII〜IV、III〜VまたはIV族からの元素、金属材料を含む半導体;磁性材料および誘電性材料からなる群より選択される請求項10記載の生物活性化された粒子。
- 前記粒子の直径が、0.1から100ナノメートルの間である請求項12記載の生物活性化された粒子。
- 前記粒子が量子ドットである請求項12記載の生物活性化された粒子。
- 前記機能性部分(1または複数)が、溶解性薬剤、接合剤、ターゲティング剤、治療剤、造影剤、検出剤、認識剤および診断剤からなる群より選択される1以上の機能性薬剤を含む請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記機能性部分(1または複数)が、実質的に1以上の溶解性薬剤からなる請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記機能性部分(1または複数)が、前記表面認識部分に付着した溶解性薬剤および該1以上の溶解性薬剤に付着した1以上の機能性薬剤を含んでおり、該機能性薬剤(1または複数)、は接合剤、ターゲティング剤、治療剤、造影剤、検出剤、認識剤および診断剤からなる群より選択される請求項1記載の生物活性化された粒子。
- 前記溶解性薬剤が、親水性ペプチド、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド)、高分子電解質および糖類からなる群より選択される請求項16記載の生物活性化された粒子。
- 生物活性化されたペプチドの第一の部分および第二の部分が、前記粒子表面に付着されており、該第一の部分は、該第二の部分の機能性部分(1または複数)と異なる機能性部分(1または複数)を含んでいる請求項18記載の生物活性化された粒子。
- 生物活性化されたペプチドの前記第一の部分が、親水性ペプチドからなる第一の溶解性薬剤を含む機能性部分を包含しており、且つ生物活性化ペプチドの前記第二の部分は、ポリエチレングリコールからなる第二の溶解性薬剤を含む機能性部分を包含している請求項19記載の生物活性化された粒子。
- 粒子を処理して生物活性化された粒子を形成するのに使用するための生物活性化ペプチドであって、該粒子は表面を包含し、該生物活性化ペプチドは、
該粒子の表面に結合可能な表面認識部分および1以上の機能性部分を含み、該表面認識部分はアミノ端およびカルボキシ端を包含して且つ1以上の疎水性スペーサーおよび1以上の結合クラスターを含み、前記機能性部分(1または複数)は該アミノ端および/または該カルボキシ端にて、前記表面認識部分に付着されている生物活性化ペプチド。 - 前記結合クラスターが、システイン、メチオニン、ヒスチジンおよびそれらの誘導体からなる群より選択されるアミノ酸を含む請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記結合クラスターが、実質的に2つのシステインからなる請求項22記載の生物活性化ペプチド。
- 前記疎水性スペーサーが、疎水性アラニン、疎水性グリシン、疎水性イソロイシン、疎水性ロイシン、疎水性メチオニン、疎水性アルギニン、疎水性バリン、疎水性トリプトファンおよびそれらの誘導体からなる群より選択される疎水性アミノ酸である請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記疎水性アミノ酸が、疎水性アラニンである請求項24記載の生物活性化されたナノ粒子。
- 前記疎水性アラニンが、シクロヘキシルで置換されたアラニンである請求項25記載の生物活性化ペプチド。
- 前記疎水性アミノ酸が、シクロヘキシルで置換されたアラニンである請求項23記載の生物活性化ペプチド。
- 前記表面認識部分が、少なくとも4つの疎水性スペーサーの間に一つおきに位置する少なくとも3つの結合クラスターを含む請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記結合クラスターの各々が実質的に2つのシステインからなり、且つ前記疎水性スペーサーの各々が実質的にシクロヘキシルで置換されたアラニンからなる請求項28記載の生物活性化ペプチド。
- 前記表面認識部分に結合可能な前記粒子が、前記表面にて無機材料を含む請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記粒子の直径が、0.1から100ナノメートルの間である請求項30記載の生物活性化ペプチド。
- 前記分子認識部分に結合可能なナノ粒子が量子ドットである請求項31記載の生物活性化ペプチド。
- 前記機能性部分(1または複数)が、溶解性薬剤、接合剤、ターゲティング剤、治療剤、造影剤、検出剤、認識剤および診断剤からなる群より選択される1以上の機能性薬剤を含む請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記機能性部分(1または複数)が、実質的に1以上の溶解性薬剤からなる請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記機能性部分(1または複数)が、前記表面認識部分に付着した1以上の溶解性薬剤および該1以上の溶解性薬剤に付着した1以上の機能性薬剤を含んでおり、該機能性薬剤は接合剤、ターゲティング剤、治療剤、造影剤、検出剤、認識剤および診断剤からなる群より選択される請求項21記載の生物活性化ペプチド。
- 前記溶解性薬剤が、親水性ペプチド、ポリエチレングリコール、ポリ(エチレンオキシド)、高分子電解質および糖類からなる群より選択される請求項34記載の生物活性化ペプチド。
- 水性媒体中に懸濁された請求項1記載の生物活性化された粒子を含む組成物。
- 水性媒体中に懸濁された請求項16記載の生物活性化された粒子を含む組成物。
- 水性媒体中に懸濁された請求項17記載の生物活性化された粒子を含む組成物。
- 水性媒体中に懸濁された請求項19記載の生物活性化された粒子を含む組成物。
- 水性媒体中に懸濁された請求項20記載の生物活性化された粒子を含む組成物。
- 水性媒体中で可溶性である、生物活性化された粒子を製造するための方法であって、
表面を包含する粒子を準備し;および
該粒子の表面を、充分量の請求項21記載の生物活性化ペプチドで処理して、前記水性媒体中で可溶な前記生物活性化されたナノ粒子を製造する工程を含む方法。 - 水性媒体中で可溶性である、生物活性化された量子ドットを製造するための方法であって、
量子ドットを準備し;および
該量子ドットの表面を、充分量の請求項32記載の生物活性化ペプチドで処理して、前記水性媒体中で可溶な前記生物活性化された量子ドットを製造する工程を含む方法。 - 水性媒体中で可溶性である、生物活性化された粒子を製造するための方法であって、
表面を包含する粒子を準備し;および
該粒子の表面を、充分量の請求項34記載の生物活性化ペプチドで処理して、前記水性媒体中で可溶な前記生物活性化された粒子を製造する工程を含む方法。 - 水性媒体中で可溶性である、生物活性化された粒子を製造するための方法であって、
表面を包含する粒子を準備し;および
該粒子の表面を、充分量の請求項35記載の生物活性化ペプチドで処理して、前記水性媒体中で可溶な前記生物活性化された粒子を製造する工程を含む方法。
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