CN1542449A - 一种核/壳型超顺磁性复合微粒及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种核/壳型超顺磁性复合微粒及其制备方法与该复合微粒的应用。该复合微粒由核心部分和包覆于核心部分表面上的外壳部分组成，以其总重量为准计，核心部分占30～70％，外壳部分占30～70％。核心部分是由Fe3O4、γ－Fe2O3或铁的其他氧化物磁性微粒构成，或者由三价铁与二价锰、镍、锌或铜等金属组成的正铁酸盐磁性微粒构成，外壳部分由单质金或银构成。复合微粒的平均直径为0.05～50μm，其制备方法包括用化学合成方法制备核心部分磁性微粒和用还原反应镀覆金或银来包覆磁性微粒。该复合微粒可标记核酸、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素、链亲和素或者细胞之类生物及非生物材料，用于多种生物及非生物分子的检测。

Description

一种核/壳型超顺磁性复合微粒及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种核/壳型超顺磁性复合微粒及其制备方法与应用。具体来说，本发明涉及一种可标记核酸、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素或链亲和素、细胞等生物及非生物材料的核/壳型超顺磁性复合微粒及其制备方法与应用。本发明的核/壳型超顺磁性复合微粒可作为标记物应用于多种生物及非生物分子的检测。
背景技术
纳米级磁性微粒如四氧化三铁等具有超顺磁性和磁响应性，这使其分离过程可以通过一个钕铁硼永磁材料提供的磁场反复操作而不聚集，目前包覆合成高分子、生物大分子和无机材料的超顺磁性纳米微粒已广泛地应用于亲和层析、细胞分选，核酸与蛋白质的分离与纯化，靶向治疗等生物和医学领域。同样，由于巯基化的寡核苷酸探针或抗体很容易被修饰于纳米金、银表面，纳米金、银在核酸及免疫检测等领域的应用也广为人知。美国西北大学的Mirkin等人自1996年以来，在用纳米金微粒作为核酸检测中的报告基团方面做了大量研究，并应用于DNA芯片检测技术中。武汉大学庞代文等在CN1339609 A中公开了纳米微粒标记基因探针及其制备方法和应用，据称这种探针尤其适用于低集成度诊断型基因芯片领域。但目前还未见有将纳米级磁性微粒和金、银微粒这两种功能材料的特性相结合的产品。
崔亚丽等人曾发表：“核/壳型Fe3O4/Au超顺磁性微粒的制备及机理”(《中国科学(B辑)》，2001.8，第31卷第4期，第319～324页)的研究论文，其中对核/壳型Fe3O4/Au超顺磁性微粒及其制备机理作了探讨，但对核/壳型超顺磁性微粒仅只提及Fe3O4/Au复合微粒，而且并未详细公开该材料的具体特征及其制备时的具体反应条件，而且也未提及该材料可实际应用的生物活性物质表面修饰。
发明内容
因此，本发明所要解决的技术问题是提供一种可标记核酸、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素或链亲和素、细胞之类生物材料并可实际应用于生物活性物质表面修饰的核/壳型超顺磁性复合微粒，并提供一种制备该复合微粒的方法。本发明还有一个目的是将上述复合微粒作为报告基团应用于寡核苷酸芯片、核酸检测、抗原-抗体免疫学检测及其它生物材料检测中。
上述所要解决的技术问题通过本发明提供的核/壳型超顺磁性复合微粒得以实现，该复合微粒由核心部分和包覆于核心部分表面上的外壳部分组成，所述核心部分由磁性材料构成，所述外壳部分由贵金属材料构成，其特征在于，所述微粒的平均直径为0.05～50μm，以其总重量为准计，所述核心部分占30～70％，所述外壳部分占30～70％，所述核心部分由Fe3O4、γ-Fe2O3或铁的其他氧化物磁性微粒构成，或者由三价铁与二价锰、镍、锌或铜类似金属的正铁酸盐磁性微粒构成，所述外壳部分由单质金或银构成，所述复合微粒在水中具有良好的悬浮稳定性，而且对外磁场具有良好磁响应性。
上述所要解决的技术问题还借助本发明提供的核/壳型超顺磁性复合微粒制备得以实现，该方法包括下列步骤：
a.用化学共沉淀法制备所述核心部分磁性微粒；
b.用化学还原法沉积金或银，使之包覆磁性微粒，其中所用还原剂选自盐酸羟胺或柠檬酸三钠。
优选的是，本发明方法包括下列步骤：
a.在搅拌下将Fe(II)盐、Mn(II)盐、Ni(II)盐、Zn(II)盐或Cu(II)盐中一种盐的水溶液或其混合物与Fe(III)盐水溶液以1∶2～1∶4的摩尔比混合均匀后，加入浓度为1～6mol/L的氢氧化钠水溶液或浓度为30％(重量)的氨水，调节混合物的pH为10～13，20℃下快速搅拌20～60分钟，然后升温至60～70℃，并继续搅拌孵育30～60分钟，在外磁场中分离出平均粒径为15～30nm的晶态超顺磁性微粒沉淀物，并用二次蒸馏水反复洗涤直至得到中性的磁性微粒，再用二次蒸馏水将磁性微粒稀释定容成磁性流体，其中固形物的含量为5～20mg/ml，再将其稀释后作为种子用于磁性复合微粒的制备；
b.在步骤a所得磁性纳米粒子的悬浮液中，加入浓度为0.01～1％的Au(III)盐溶液或浓度为0.01～1％的Ag(I)盐溶液50～500ml，振摇30分钟，使Au(III)或Ag(I)离子在磁性纳米粒子表面充分吸附，然后加入15～40ml浓度为40mmol/L的还原剂盐酸羟胺或柠檬酸三钠，作用5～40分钟后，再加1～10ml浓度为1％的Au(III)盐溶液或浓度为1％的Ag(I)盐溶液，振摇10分钟，被还原的纳米级金或银包覆于磁性纳米微粒表面上，形成核/壳结构的超顺磁性复合微粒，磁性分离，二次蒸馏水反复洗涤。
更优选的是，在步骤a的反应介质中添加表面活性剂聚乙二醇，并控制pH值在7左右，以使所产生磁性纳米微粒的平均直径为15～30nm。
本发明核/壳型超顺磁性复合微粒可用来标记核酸、寡核苷酸探针、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素或链亲和素、细胞等生物及非生物材料。
因此，本发明的另一主题是上述核/壳型超顺磁性复合微粒在标记核酸、寡核苷酸探针、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素、链亲和素、细胞等生物及非生物材料方面的应用。
经本发明核/壳型超顺磁性复合微粒标记过的核酸、寡核苷酸探针、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素或链亲和素、细胞等生物及非生物材料后，可用于对核酸、蛋白、多糖等生物分子及其它非生物分子的检测。
故此，本发明的又一主题是上述核/壳型超顺磁性复合微粒在生物及非生物分子检测中的应用。
本发明超顺磁性复合微粒兼具超顺磁性微粒在磁场作用下易于分离和金、银表面极易与巯基化寡核苷酸、蛋白质、多糖等生物活性物质结合而易被修饰的优点，使其非常适用于核酸与蛋白质的分离，核酸杂交与检测，及抗原-抗体免疫学检测等生物体系的检测中。尤其适用于生物芯片的目视化检测。因该复合微粒兼具超顺磁性和金、银的显色特性，故可使以该微粒为标记物的生物检测体系不需经离心及其它的酶处理步骤，只需通过一步简单的磁性分离，就可对捕获至复合微粒表面的反应物进行富集、分离和纯化，从而增加了检测的灵敏度和特异性，缩短了检测时间；此外还可达到检测结果的目视化，使检测过程更为便捷，同时摆脱了昂贵检测仪器的束缚。
具体实施方式
以下各实施例仅作为实施本发明的示例，用以进一步阐明本发明，并非用于限定本发明的保护范围。
实施例1
本实施例旨在阐明本发明核/壳型Fe3O4/Au超顺磁性复合微粒制备的可实施性。
1.超顺磁性Fe3O4微粒的合成：
在搅拌下，将摩尔比为1∶2的FeCl2/FeCl3混合物加入6mol/L的NaOH溶液中，20℃下搅拌混合溶液约1小时后，将温度升至约70℃，搅拌约1小时，借助外加磁场分离出所生成的超顺磁性Fe3O4微粒，用二次蒸馏水反复洗涤，直至洗涤水呈中性，制得中性的Fe3O4微粒。分选出粒径为15～30nm的超顺磁性Fe3O4微粒，用二次蒸馏水将磁性微粒悬浮液中固形物含量调整为5.6mg/ml。再稀释10倍后作为种子用于Fe3O4/Au复合微粒的制备。
2.核/壳型Fe3O4/Au超顺磁性复合微粒的制备：
取25ml含Fe3O4约1.7mmol的Fe3O4悬浮液，磁场中分离30分钟后，弃上清液，加入120ml浓度为0.3mmol/L的HAuCl4水溶液，振摇30分钟后，加入5ml浓度为80mmol/L的NH2OH·HCl水溶液(计含盐酸羟胺40mmol)，10分钟后再加5ml浓度为30mmol/L的HAuCl4水溶液，振摇10分钟后，逐渐形成核/壳结构的Fe3O4/Au磁性复合微粒。磁性分离，双蒸水洗涤5次，定容至25ml。
实施例2
本实施例旨在证明本发明核/壳型Fe3O4/Au超顺磁性复合微粒表面可通过常规方法用链亲和素进行修饰。
用0.1mol/L浓度的K2CO3水溶液将Fe3O4/Au磁性复合微粒悬浮液的pH值调至6.0～7.0，在电磁搅拌器搅拌下，将1mg链亲和素溶于0.1mol/L且pH为6.0～7.0的PBS制成的浓度为0.02％(质量-体积百分浓度)的链亲和素溶液，在大约5分钟内加入上面实施例1中所得磁性复合微粒悬浮液中。在磁子搅拌器搅拌下加入5％的牛血清白蛋白(BSA)作为稳定剂，使其终浓度为1％。用磁式分离器对反应后的混合物进行分离，将分离得到的包覆链亲和素的Fe3O4/Au超顺磁性复合微粒用0.1mol/L的PBS清洗并稀释后储存于4℃冰箱中备用。
实施例3
本实施例旨在证明本发明核/壳型超顺磁性复合微粒表面可用常规方法偶联寡核苷酸探针。
将5ml 15nM核/壳型超顺磁性复合微粒悬浮液和加入烷巯基寡核苷酸探针混合，使探针终浓度为5μM，作用16小时，然后将混合溶液置于含0.1M NaCl的10mM磷酸盐缓冲(pH＝7.0)，并保持40小时，用磁式分离器对反应后的混合物进行分离，用含0.1M NaCl的10mM磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)清洗，保存于含0.3M NaCl的10mM磷酸盐缓冲液(pH＝7.0)中。
实施例4
本实施例用来阐明本发明核/壳型超顺磁性复合微粒表面可用常规方法来偶联抗体。
取0.5ml核/壳型超顺磁性复合微粒悬浮液，磁性分离弃上清，加入0.5ml 0.05M的Tris-HCl(pH＝7.6)，作用5分钟，磁性分离弃上清。将抗体原液用0.05M Tris-HCl(pH＝7.6)稀释成0.2mg/ml，然后取200μl加入复合微粒中，混匀，反应30分钟，间歇振荡。用磁式分离器对反应后的混合物进行分离，将分离得到的包被抗体的超顺磁性复合微粒用0.02M的TBS(pH＝8.2)清洗。

Claims (6)

1.一种可标记核酸、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素、链亲和素或者细胞之类生物及非生物材料的核/壳型超顺磁性复合微粒，该复合微粒由核心部分和包覆于核心部分表面上的外壳部分组成，所述核心部分由磁性材料构成，所述外壳部分由贵金属材料构成，其特征在于，所述微粒的平均直径为0.05～50μm，以其总重量为准计，所述核心部分占30～70％，所述外壳部分占30～70％，其中所述核心部分由Fe3O4、γ-Fe2O3或铁的其他氧化物磁性微粒构成，或者由三价铁与二价锰、镍、锌或铜的正铁酸盐磁性微粒构成，所述外壳部分由单质金或银构成，所述复合微粒在水中具有良好的悬浮稳定性，而且对外磁场具有良好磁响应性。
2.根据权利要求1所述核/壳型超顺磁性复合微粒的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
a.用化学共沉淀法制备所述核心部分磁性微粒；
b.用化学还原法沉积金或银，使之包覆磁性微粒，其中还原剂可用盐酸羟胺或柠檬酸三钠。
3.根据权利要求2所述核/壳型超顺磁性复合微粒制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
a.在搅拌下将Fe(II)盐、Mn(II)盐、Ni(II)盐、Zn (II)盐或Cu(II)盐中一种盐的水溶液或其混合物与Fe(III)盐水溶液以1∶2～1∶4的摩尔比混合均匀后，加入浓度为1～6mol/L的氢氧化钠水溶液或浓度为30％(重量)的氨水，调节混合物的pH为10～13，20℃下快速搅拌20～60分钟，然后升温至60～70℃，并继续搅拌孵育30～60分钟，在外磁场中分离出平均粒径为15～30nm的晶态超顺磁性微粒沉淀物，并用二次蒸馏水反复洗涤直至得到中性的磁性微粒，再用二次蒸馏水将磁性微粒稀释定容成磁性流体，其中固形物的含量为5～20mg/ml，再将其稀释后作为种子用于磁性复合微粒的制备；
b.在步骤a所得磁性纳米粒子的悬浮液中，加入浓度为0.01～1％的Au(III)盐溶液或浓度为0.01～1％的Ag(I)盐溶液50～500ml，振摇30分钟，使Au(III)或Ag(I)离子在磁性纳米粒子表面充分吸附，然后加入15～40ml浓度为40mmol/L的还原剂盐酸羟胺或柠檬酸三钠，作用5～40分钟后，再加1～10ml浓度为1％的Au(III)盐溶液或浓度为1％的Ag(I)盐溶液，振摇10分钟，被还原的纳米级金或银包覆于磁性纳米微粒表面上，形成核/壳结构的超顺磁性复合微粒，磁性分离，二次蒸馏水反复洗涤。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中在步骤a的反应介质中还可以添加表面活性剂聚乙二醇，并控制pH值在7左右，以使所产生磁性纳米微粒的平均直径为15～30nm。
5.根据权利要求1所述核/壳型超顺磁性复合微粒在标记核酸、寡核苷酸探针、抗原、抗体、酶、多肽、多糖、亲和素、链亲和素、细胞等生物及非生物材料方面的应用。
6.根据权利要求1所述核/壳型超顺磁性复合微粒在生物及非生物检测中的应用。
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