JP2016535754A - 高カリウム血症治療用細孔性ケイ酸ジルコニウム - Google Patents
高カリウム血症治療用細孔性ケイ酸ジルコニウム Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016535754A JP2016535754A JP2016528228A JP2016528228A JP2016535754A JP 2016535754 A JP2016535754 A JP 2016535754A JP 2016528228 A JP2016528228 A JP 2016528228A JP 2016528228 A JP2016528228 A JP 2016528228A JP 2016535754 A JP2016535754 A JP 2016535754A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- less
- potassium
- day
- microns
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
- B01J20/02—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material
- B01J20/10—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising inorganic material comprising silica or silicate
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J39/00—Cation exchange; Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
- B01J39/08—Use of material as cation exchangers; Treatment of material for improving the cation exchange properties
- B01J39/14—Base exchange silicates, e.g. zeolites
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本願は、2013年11月8日に提出された米国特許仮出願第61/901,886号、2013年12月10日に提出された米国特許仮出願第61/914,354号、2014年1月22日に提出された米国特許仮出願第61/930,328号、2014年1月22日に提出された米国特許仮出願第61/930,336号、2014年5月30日に提出された米国特許仮出願第62/005,484号、2014年6月20日に提出された米国特許仮出願第62/015,215号、及び2014年9月22日に提出された米国特許仮出願第62/053,732号の優先権を主張するものであり、その全内容を参照により本明細書に組み込む。
本発明は、新規なケイ酸ジルコニウム(「ZS」)組成物、好ましくは他の形態のシクロケイ酸ジルコニウム(すなわち、ZS−7)及びケイ酸ジルコニウム(すなわち、ZS−8、ZS−11)に対してZS−9結晶形態の濃度を高めたシクロケイ酸ナトリウムジルコニウムに関する。これらZS組成物は、その結晶形態が他の結晶形態のケイ酸ジルコニウムに対して少なくとも95%のZS−9を有するシクロケイ酸ナトリウムジルコニウム組成物であることが好ましい。本発明のZS組成物は、予想外に、生体内でカリウムイオン吸収特性を大きく改善し、血清カリウム濃度が上昇した場合に素早く低下させる。
・ケイキサレート(登録商標):腸内でカリウムを結合させて、便中排泄を増加させることによりS−K濃度を下げる樹脂。しかしながら、ケイキサレート(登録商標)は腸閉塞や場合によっては腸の破裂を引き起こすことが示されている。さらに、同時に治療によって下痢を誘発する必要がある。これらの要因はケイキサレート(登録商標)による治療の利点を減じるものである。
・インスリンIV(+低血糖症を防止するためのブドウ糖):カリウムを血液から細胞内に移動させる。
・カルシウム補給:カルシウムはS−Kを低下させないが、心筋興奮性を低下させて心筋を安定させ、心臓不整脈の危険性を低減する。
・重炭酸塩:重炭酸塩イオンは、K+のNa+への交換を刺激して、アデノシン三リン酸ナトリウム−カリウム分解酵素を刺激する。
・透析(重篤な場合)。
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン又はそれらの混合物から選択される交換可能な陽イオンであり、Mはハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+),及びテルビウム(4+)からなる群から選択される少なくとも1種の骨格金属であり、「p」は約0から約20の値を有し、「x」は0から1未満の値を有し、「n」は約0から約12の値を有し、「y」は0から約12の値を有し、「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である。ゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、又はこれらの組み合わせで置換することができる。上記組成物は本質的には(pHが中性又は塩基性の)体液には不溶性であるため、胃腸系の毒素を除去するために経口摂取することができる。
ApMxZr1−xSinGeyOm (I)
式中、Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン又はそれらの混合物から選択される交換可能な陽イオンであり、Mはハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+),及びテルビウム(4+)からなる群から選択される少なくとも1種の骨格金属であり、「p」は約0から約20の値を有し、「x」は0から1未満の値を有し、「n」は約0から約12の値を有し、「y」は0から約12の値を有し、「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である。上記ゲルマニウムは、ケイ素、ジルコニウム、又はこれらの組み合わせで置換することができる。x及びyはゼロであるか、どちらもゼロに近いことが好ましい。というのは、ゲルマニウムや他の金属がわずかに存在することが多いからである。これら組成物は本質的に(pHが中性又は塩基性の)体液に不溶性であるため、胃腸系の毒素を取り除くために経口摂取することができる。本発明者らは、ZS−8は他の形態のZS(すなわちZS−1からZS−7とZSi−9からZS−11)に比べて高い溶解性を有することに気づいた。ZS−8を含むZSの可溶性形態の存在は望ましくない。なぜなら、ZSの可溶性形態は尿中のジルコニウム及び/又はケイ酸塩濃度の上昇に関与する場合があるからである。ZSの非晶質形態もまた、実質的に可溶性である場合がある。従って、実用的な程度まで非晶性物質の割合を下げることが望ましい。
aA2O:bMOq/2:1−bZrO2:cSiO2:dGeO2:eH2O
式中、「a」は約0.25から約40の値を有し、「b」は約0から約1の値を有し、「q」は原子価Mであり、「c」は約0.5から約30の値を有し、「d」は約0から約30の値を有し、「e」は10から約3000の値を有する。反応混合物は、ジルコニウム、ケイ素、必要に応じてゲルマニウム、アルカリ金属、及び任意のM金属の所望する材料源を任意の順序で混合して調製し、所望の混合物を得る。また、この混合物は塩基性pH、好ましくはpHが少なくとも8であることが必要である。この混合物を塩基性に調整するには、アルカリ水酸化物及び/又はこの混合物の他の構成要素のうちの塩基性化合物を添加する。反応混合物を形成した後、密閉反応槽の自己圧力で約100℃〜約250℃の温度で約1日から約30日の間、反応させる。所定の時間後、混合物を濾過して、固体生成物を分離する。これを脱イオン水、酸、又は希釈した酸で洗浄し、乾燥させる。真空乾燥、トレイ乾燥、流動床乾燥を含む様々な乾燥技術を用いることができる。例えば、濾過した材料を真空下、空気中でオーブン乾燥してもよい。
2058gのコロイド状シリカ(デュポン社製Ludox(登録商標)AS−40)と2210gのKOHを7655gのH2Oに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、1471gの酢酸ジルコニウム溶液(22.1重量%のZrO2)を添加した。この混合物をさらに3分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して200℃で36時間水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
121.5gのコロイド状シリカ(デュポン社製Ludox(登録商標)AS−40)と83.7gのNaOHを1051gのH2Oに混合して溶液を調製した。数分間、激しく撹拌した後、66.9gの酢酸ジルコニウム溶液(22.1重量%のZrO2)を添加した。この混合物をさらに3分間撹拌し、得られたゲルをステンレス製反応器に移して200℃で72時間撹拌しながら水熱反応させた。反応器を室温まで冷却し、この混合物を真空濾過して固体を分離した。この固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
224gの脱イオン化H2Oに溶解させた64.52gのKOHの攪拌溶液に、コロイド状シリカ(デュポン社製Ludox(登録商標)AS−40)の溶液(60.08g)を15分間かけてゆっくり添加した。この後、45.61gの酢酸ジルコニウム(アルドリッチ社製、15〜16重量%のZrの希酢酸溶液)を添加した。この添加が終わった後、4.75gの含水Nb2O5(LOI:30重量%)を添加し、さらに5分間撹拌した。得られたゲルを、撹拌器付きオートクレーブ反応器に移して、200℃で1日間水熱反応させた。その後、反応器を室温まで冷却し、混合物を真空濾過した。得られた固体を脱イオン水で洗浄し、空気中で乾燥した。
141.9gのNaOHペレットを774.5gの水と混合して調製した溶液に、303.8gのケイ酸ナトリウムを撹拌しながら添加した。この混合物に、179.9gの酢酸ジルコニウム(15%Zrの10%酢酸溶液)を滴下した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ(登録商標)反応器に移して自己圧力で72時間撹拌しながら200℃まで加熱した。反応時間に達したら、混合物を室温まで冷却して、濾過した。得られた固体生成物を0.001MのNaOH溶液で洗浄し、100℃で16時間乾燥させた。X線粉末回折で分析したところ、生成物は純粋なZS−11であることが分かった。
848.5gの水に溶解させた37.6gのNaOHペレットを容器に加えた。この溶液に、322.8gのケイ酸ナトリウムを加えて混合した。この混合物に、191.2gの酢酸ジルコニウム(15%Zrの10%酢酸溶液)を滴下した。完全に混合した後、この混合物をハステロイ(登録商標)反応器に移して自己圧力条件で72時間撹拌しながら、反応器を200℃まで加熱した。冷却時に生成物を濾過し、0.001MのNaOH溶液で洗浄し、100℃で16時間乾燥させた。X線粉末回折で分析したところ、生成物はZS−9(すなわち、主にZS−9の結晶形態である組成物)であることが分かった。
約57g(揮発成分を除いていない重量、ロット0063−58−30)のNa−ZS−9を約25mLの水に懸濁させた。pH計でpHを監視しつつ0.1NのHClの溶液をゆっくり撹拌しながら徐々に添加した。0.1NのHClを合計約178ミリリットル、撹拌しながら添加し、この混合物を濾過した。さらに1.2リットルの0.1NのHClで洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のpHは7.0であった。0.1NのHClを用いて3回のバッチ式イオン交換から得られたこのH−ZS−9粉末は、12%未満のNaであった。
約85グラム(揮発成分を除いていない重量、ロット0063−59−26)のNa−ZS−9を、洗浄液のpHが7になるまで2リットルずつ約31リットルの脱イオン水で3日かけて洗浄した。この材料を濾過して、乾燥させ、脱イオン水で洗浄した。得られた材料のpHは7であった。バッチ式イオン交換から得られたこのH−ZS−9粉末は、12%未満のNaであった。
ZS−9結晶の個別のバッチを光散乱回折技術により分析した。粒径分布と、その他の測定パラメータを図2〜図4に示す。d(0.1)値、d(0.5)値、d(0.9)値は、それぞれ10%粒径値、50%粒径値、90%粒径値を表す。累積粒径分布を図4〜図6に示す。以下の図から明らかなように、直径3ミクロン未満の粒子の累積容積は、約0.3%から約6%の範囲である。また、ZS−9のそれぞれのバッチは異なる粒径分布を有しており、直径3ミクロン未満の粒子の量は様々である。
ZS−9の結晶を選別して、直径が小さい粒子を除去した。寸法の異なる篩を用いて選別して得られたZS−9結晶の粒径分布を分析した。以下の図に示すように、適切なメッシュの篩を用いて直径が3ミクロン未満の粒子の分率を低下させる、あるいはそのような粒子を除去することができる。選別しない場合の、直径が3ミクロン未満の粒子は約2.5%であった。図5を参照のこと。635メッシュの篩で選別すると、直径が3ミクロン未満の粒子の分率は約2.4%に低下した。図6を参照のこと。450メッシュの篩で選別すると直径が3ミクロン未満の粒子の分率はさらに約2%まで低下した。図7を参照のこと。325メッシュの篩を用いると、直径が3ミクロン未満の粒子の分率はさらに約0.14%に低下した。図8を参照のこと。最後に230メッシュの篩を用いると、直径が3ミクロン未満の粒子の分率は0%まで低下した。図9を参照のこと。
ビーグル犬で回復性試験を伴う14日間反復投与経口毒性試験を行った。この医薬品安全性試験実施基準(Good Laboratory Practice, GLP)に準拠した経口毒性試験をビーグル犬に対して行い、少なくとも連続14日、1日3回、12時間に渡って6時間間隔で食事として投与した場合のZS−9の起こりうる経口毒性を評価した。本試験で、ZS−9を0(対照)mg/kg/投与、325mg/kg/投与、650mg/kg/投与、又は1300mg/kg/投与の用量で3/匹/性別/投与量に投与した。さらに2/匹/性別/投与量を回復性試験に割り当て、本試験動物と一緒に0mg/kg/投与又は1300mg/kg/投与を与えて、さらに10日間治療を中断した。補正因子1.1274を用いてZS−9の水分を補正した。投与量記録を用いて投与量が正確であることを確認した。
ZS−9の結晶を調製して、「ZS−9(未選別)」として示した。実施例10の手順に従ってZS−9結晶の試料を選別し、選別した試料を「ZS−9(>5μm)」として示す。他のZS−9結晶の試料を上記実施例6の手順に従ってイオン交換し、実施例10の手順に従って選別する。得られたH−ZS−9結晶を「ZS−9+(>5μm)」として示す。
ZS−9結晶を標準的な5Gの結晶化容器で調製した。
この実施例では、ZS−9結晶をプロトン化した。
以下の代表例に従って高い交換能を有するZS−9結晶を調製した。
以下の試験規約に従ってZS(ZS−9)のKECを求めた。
内部冷却コイルを用いて反応器内にバッフル状構造物を設けることは、5ガロン程度の小型反応器でのみ実行可能である。というのは、冷却コイルを大型の反応器に取り付けるのは容易ではなく、典型的には用いられないからである。
高カリウム血症を患っているヒトの対象者の治療におけるZS−9の用量をいくつか調査した。合計90人の対象者をこの調査に登録した。この調査は3つの段階を含み、各段階でZSの投与量を増加させた。これらの調査に用いたZS−9は、実施例12に従って調製された。3ミクロン超の結晶分布が97%以上になるよう、空気分別によって適切な粒径分布のZS−9結晶を得た。ZS結晶の中央粒径が3ミクロン超であり、直径が3ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の7%未満になるように選別する。このZS−9結晶のKECを求めたところ、約2.3ミリ当量/gであった。ZS結晶のナトリウム含有量が12重量%未満になるようにプロトン化する。調査にはプラセボとして、ZSと区別できないケイ化微結晶セルロースを3g用いた。
実施例14に従って交換能の高いZS(ZS−9)を調製する。この材料を、実施例13で記載した技術に従ってプロトン化する。ZS結晶の中央粒径が3ミクロン超であり、直径3ミクロン未満の粒子がこの組成物中の粒子の7%未満になるようにこの材料を選別した。このZS結晶のナトリウム含有量は、12重量%未満である。毎食5g、10g、及び15gの量で患者に投与するように剤形を調製する。この例でのZSでは、カリウム交換能が2.8超まで高められていた。好ましい一態様では、カリウム交換能は2.8〜3.5ミリ当量/g、より好ましくは3.05及び3.35ミリ当量/gの範囲内、最も好ましくは約3.2ミリ当量/gである。目標カリウム交換能の約3.2ミリ当量/gは、異なるバッチのZS結晶間で予測される、カリウム交換能の測定値の小さな変動を含む。
ZS(ZS−2)は、上記米国特許第6,814,871号、5,891,417号、及び5,888,472号に記載の周知の技術に従って調製される。ZS−2のX線粉末回折パターンは、以下のような特徴的なd間隔範囲及び強度を有する。
プロトン化ZS結晶のいくつかのバッチを実施例16に記載した反応器を用いて調製した。
ZS−9を乾燥させて、メノウ乳鉢で粉砕し、粉末回折計に入れた。データを、単色化CuKα1線(λ=1.5406Å)を用いて室温で得た。リートベルト最小二乗法構造解析を行って、得られた原子の位置から原子間距離を算出した。酸素の原子半径(ファンデルワールス半径(r=1.52Å)を中心から中心までの原子間距離から2回差し引いて、気孔の大きさを算出した。熱力学の安定性モデルで、ZS−9の様々な陽イオン形(すなわち、Na−ZS−9、K−ZS−9、Ca−ZS−9、及びMg−ZS−9)及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属の酸化物の、モデルから予測されたエネルギーを用いてZS−9の陽イオン交換エネルギーを見積もった。すべてのエネルギーをZS−9のNa+形に対して計算し、参照状態として定義した。
実施例20に記載したプロトン化ジルコニウム結晶のバッチを、高カリウム血症を患っているヒトの対象者を治療する研究に用いた。これらZS組成物は、一般にZS−9とZS−7の混合物を含むとされており、ZS−9が約70%、ZS−7が約28%で存在した(以下、ZS−9/ZS−7)。測定されたすべてのZS−9/ZS−7結晶は、検出可能な量のZS−8結晶を含んでいなかった。実施例17に記載した方法に従ってZS−9/ZS−7組成物を対象者に投与した。結果の要約を表9に示す。
95%以上のZS−9形態を含むZS結晶を以下の代表例に従って作製した。
本臨床試験では、中程度の量のZS−9/ZS−7を摂取すると、驚く程、また予想外に患者のクレアチニン濃度を下げることが分かった。
急性期:主要有効性評価項目は、プラセボで治療した対象者とZSで治療した対象者の間の、試験薬による治療の初期48時間における血清カリウム(S−K)濃度の指数関数的変化率の差である。副次的評価項目は、全時点でのS−K、S−Kが正常になる時間(S−K濃度が3.5〜5.0mmol/lとして定義される)、S−K濃度が0.5mmol/l低下する時間、ZS又は対照のプラセボで48時間治療を行った後にS−K濃度が正常になった対象者の割合、治療中に発生したすべての有害事象の種類、罹患率、時期、重症度、関係、及び解消を含む。
スクリーニングで軽度から中程度の(i−STATカリウム値が5.0〜6.5mmol/l(数値を含む))高カリウム血症と診断された合計750人の対象者が、北米、ヨーロッパ、及びオーストラリアの最大100の調査機関での調査に登録される。
1.書面によるインフォームドコンセントを提示する。
1.偽性高カリウム血症の兆候及び症状(拳を強く握りしめたために溶血した試料、重症の白血球増多症又は血小板増加等)。
細孔性分画プロトン化ケイ酸ジルコニウム(ZS、粒径≧3μm)を、精製水を用いたスラリー/懸濁液として経口投与した。急性期:試験1日目及び2日目の48時間に食事と共にZSを1日3回(TID)(1.25g、2.5g、5g、及び10gを1日3回)又は対応するプラセボを合計6回投与する。
試験期間は、対象者につき、無作為に分類された後14日間である。すべての対象者は最後の試験治療投与の7日後に調査機関を訪れて最終追跡調査を受ける。試験は外来患者に対して行われる。亜急性期に入らなかった対象者の場合は、試験3日目に調査機関を訪れて最後の調査が行われる。最後の試験治療の7日後(試験9日目)に最終追跡調査を行う。
ZSと全く同じ外見、味、匂い、及び投与方式の経口プラセボ粉剤(PROSOLV SMCC(登録商標)90、ケイ化された微結晶性セルロース)。
有効性:規則的間隔でのS−K
薬力学的/安全性パラメータ
−規則的間隔での血清クレアチニン(S−Cr)
−その他の電解質(血清ナトリウム(S−Na)、血清マグネシウム(S−Mg)、血清カルシウム(S−Ca))
−有害事象(AE)、重篤な有害事象(SAE)、副作用が疑われる事象(SAR)、及び重篤な予期しない副作用が疑われる事象(SUSAR)
−臨床的に重要な心臓不整脈の発生
−規則的間隔でのラボ安全性データ、生命兆候、温度
中止基準
対象者のi−STATカリウム値が7.0mmol/l超または3.0mmol/l未満になった場合、又は臨床的に重大な心臓不整脈(以下を参照のこと)が見られる場合、その対象者はすぐに適切な医学的治療を受けて、治験薬の投与を中止しなければならない。
・急性鬱血性心不全
・PR間隔の大きな増加(事前の房室ブロックの非存在下で0.25秒超まで)、幅の広いQRS複合波(事前の脚ブロックの非存在下で0.14秒超まで)、又はピークのあるT波
調査仮説
急性期:S−Kが5.1〜6.5mmol/lである対象者のS−K濃度を下げるのにZSはプラセボ対照よりも有効である(対立仮説)に対して、ZSとプラセボ対照の間には差がない(帰無仮説)という仮説を立てる。
治験の結果から、図35に示すように、急性期の投与では血清カリウムの大きな低下が見られる。これら結果の統計的有意性を図36に示す。急性高カリウム血症を2.5g、5g、及び10gの投与量を1日3回(TID)投与して治療した場合に血清カリウムの統計的に有意な低下が観察された。急性高カリウム血症の治療には1.25g超の投与量を1日3回が好ましく、2.5g〜10gの投与量を1日3回がより好ましい。
血清カリウム濃度が5.0ミリ当量/l超であると、高カリウム性と見なされる。患者の血清カリウム濃度が3.5ミリ当量/l以下であると、低カリウム性と見なされる。この投与計画の目標は3.5〜4.9ミリ当量/lの正常血清カリウム範囲内に患者の血清カリウム濃度を維持することである。
高カリウム血症は、心疾患及び慢性腎臓病(CKD)の患者にとっては死亡の危険因子であり(Goyal, 2012; Torlen, 2012)、これら患者に対するレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤(RAASi)の使用を限定するものである。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム(又はカルシウム)(SPS/CPS)の有効性は不確かであり、実質的な有害事象や、胃腸での低い耐容性と関連づけられている。急性の患者への使用には次善の策であるものの、慢性の患者への使用には適さない(Harel, 2013; Sterns, 2010)。従って、これらの患者において急激に血清カリウム(K+)を低下させ、かつ安全で耐容性の良好な高カリウム血症治療が必要である。具体的には過剰なカリウム(K+)を捕捉するために設計された非吸収性陽イオン交換体であるZS−9の優れた耐容性により、プラセボに比べて慢性腎臓病(CKD)及び高カリウム血症を有する患者の血清Kが48時間にわたり大きく低下した(Ash, 2013)。本明細書で、高カリウム血症患者に対するZS−9の第3相臨床試験での急性期でのZS−9の有効性を報告する。
RAAS阻害剤(RAASi)の使用は高カリウム血症(HK、血清K+が5.0ミリ当量/L超)により制限され、心不全(HF)及び慢性腎臓病(CKD)の患者では死亡危険因子である。ZS−9の使用は、第3相臨床試験において耐容性が良好で、高カリウム血症患者のK+を急性に低下させ、かつ維持することができた(実施例22を参照のこと)。本実施例では、患者のベースライン(BL)K+、GFR、心不全、CKD、真性糖尿病(DM)、及びRAASiの使用の履歴によって予め割り付けた下位群について、急性期のZS−9の有効性とプラセボ(PBO)を比較した。
当初、K+が5.5ミリ当量/L超であった患者に10gのZS−9を与えた場合、最もK+が低下した(−1.1ミリ当量/L、これに対してプラセボ(PBO)では−0.4ミリ当量/L、p<0.001)。これらの群の急性期での有害事象にはほとんど違いが見られなかった(ZS−9群で12%、プラセボ群で11%、p=0.86)。
高カリウム血症(カリウム[K+]>5.0mmol/L)は、慢性腎臓病(CKD)、糖尿病の患者及びレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤で治療されている患者において共通の障害である。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム(又はカルシウム)の有効性は限定的であり、実質的な有害事象(AE)や、胃腸(GI)での低い耐容性と関連づけられている。重症度とは無関係に高カリウム血症患者の血清K+を持続的に下げる、安全で、作用が速く、有効な治療が求められている。具体的には胃腸管で過剰なカリウム(K+)を捕捉するために設計された非吸収性陽イオン交換体であるZS−9は、優れた耐容性により、CKD患者及びK+が5〜6mmol/Lである患者で48時間でのK+を(プラセボと比べて)大きく下げることが分かった。本実施例では、比較的重度の無症状性高カリウム血症患者に対して大がかりなZS−9の第3相臨床検査を行い、ベースラインK+により層別化した急性期の有効性について報告する。
代謝性アシドーシスは、慢性腎臓病(CKD)及び高カリウム血症の患者に共通して見られる。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム(又はカルシウム)による高カリウム血症の治療は、その有効性が不確かであり、耐容性が低く、また稀に腸管壊死を起こす。ZS−9は、過剰なカリウム(K+)をナトリウム及び水素と交換して捕捉するために設計された選択的陽イオン交換体である。ZS−9は、アンモニウムとK+を吸収する。多施設での無作為分類した対象群の二重盲検制御検査では、5g及び10gのZS−9は、その優れた耐容性により、48時間の間、プラセボに比べてCKDの患者のK+を大きく下げることが分かった。本実施例では、第2相臨床試験での適切な酸・塩基に関連したラボ値について10gのZS−9とプラセボの比較を報告する。
高カリウム血症は、心疾患及び慢性腎臓病(CKD)患者の死亡率予測因子である。また、生命を救うレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害剤(RAASi)の使用を限定する。ポリスチレンスルホン酸ナトリウム(又はカルシウム)(SPS、CPS)の有効性は信頼性がなく、重篤な有害事象と関連づけられる場合があった。胃腸での低い耐容性のため、SPS又はCPSは慢性治療での使用には不適切である。過剰なカリウム(K+)を捕捉するために設計された非吸収性陽イオン交換体であるZS−9は、プラセボに比べて、その優れた耐容性により、48時間に渡って高カリウム血症及びCKDの患者の血清K+を大きく低下させた。本実施例では、高カリウム血症患者の第3相臨床試験における延長維持治療期間中のZS−9の有効性について報告する。
実施例22に記載した検査基準及びデータを用いて、プラセボ又はZS−9による治療に関連した成績について糖尿病患者の下位群を調査した。図39のように、ZS−9の急性期(1日3回(TID))及び延長期(1日1回(QD))の複数の治療用量で糖尿病患者の下位群を調査した。急性期を主要有効性評価項目として、48時間の間のベースラインからのカリウム濃度の変化率として測定した。延長期を副次的有効性評価項目として、3日目〜15日目の間のカリウム濃度の変化率として測定した。ZS−9を投与された患者のうち、急性期に正常カリウム血(K+が3.5〜5.0ミリ当量/L)になった患者を無作為に分類して、治療延長期では同じ投与量のZS−9又はプラセボを(1日1回)投与した。調査の終わりに有害事象(AE)及び重篤なAEを記録した。
・ZS−9を1日3回投与したところ、血清カリウムは、最初の48時間以内に投与量に依存して低下した(図47)。
・2.5g、5g、及び10gのZS−9を投与した群では、カリウム濃度の平均変化率がプラセボ群と比べてかなり大きかった(図47)。
・10gのZS−9を投与した群では、4時間までの間に平均カリウム濃度が大きく低下した(図48)。
・K+の変化は血糖値の変化との関連性が見られなかった。
・糖尿病下位群と集団全体でK+低下の度合いにはっきりした差は見られなかった(図49)。
・有害事象率はZS−9で治療した患者とプラセボで治療した患者とで類似していた(図50)。
・5g及び10gのZS−9を1日3回投与して正常カリウム血になった後、同じ量のZS−9を1日1回投与すると正常カリウム血が保たれた(図51及び図52)。
・正常カリウム血を回復した患者をプラセボに切り替えたところ、血清K+がベースラインの高カリウム濃度に戻った(図51及び図52)。
・カリウム濃度の変化は、血糖値の変化との関連性が見られなかった。
・AE率及び胃腸有害事象率は、急性期及び治療延長期ともにZS−9で治療した群とプラセボで治療した群で類似していた(図53)。
他の第3相試験では、急性相及び維持期で1日に5g、10g、及び15gの異なる3種の投与量を用いた場合の約95%超のZS−9を含むZS組成物の効果を測定した。このZS組成物を投与したところ、8日目〜29日目の維持期に以下の平均血清カリウム濃度(ミリ当量/L)を達成した。
以下の実施例は、本明細書に記載の各種ZS組成物を錠剤製剤に製造することに関する。
Claims (53)
- 式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm (I)
[式中、
Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であり、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、又はそれらの混合物であり、
「p」は約1から約20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は約1から約12の値を有し、
「y」は0から約12の値を有し、
「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である]
で表されるケイ酸ジルコニウムを含むケイ酸ジルコニウム組成物であって、少なくとも約95%のZS−9を含む、組成物。 - 該ZS−9が以下:
- 以下:
- 以下:
- ZS−9を約95%〜100%の範囲の重量パーセントで含む、請求項1に記載の組成物。
- ZS−7を約0%〜約5%の範囲の重量パーセントで含む、請求項1に記載の組成物。
- 該ZS−9が、3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中に直径が3ミクロン未満の粒子が7%未満であり、該組成物中のナトリウム含有量が12重量%未満である、請求項1に記載の組成物。
- 該ZS−9が部分的にプロトン化されている、請求項1に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9が3.1ミリ当量/g超のカリウム交換率を有する、請求項1に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9が3.2ミリ当量/g〜3.5ミリ当量/gの範囲のカリウム交換率を有する、請求項1に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9が2.46ミリ当量/g超のカリウム交換率を有する、請求項1に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9のナトリウム含有量が、12%未満である、請求項1に記載の組成物。
- CuKα線源を用いて得られた以下:
- 式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm (I)
[式中、
Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であり、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、又はそれらの混合物であり
「p」は約1から約20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は約1から約12の値を有し、
「y」は0から約12の値を有し、
「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である]
で表されるケイ酸ジルコニウムを含むケイ酸ジルコニウム組成物であって、該ケイ酸ジルコニウムが、少なくとも約95%のZS−9を含む、組成物。 - 該ZS−9が以下:
- 該ケイ酸ジルコニウムが以下:
- 該ケイ酸ジルコニウムが、以下:
- ZS−9を約95重量%から約100重量%の範囲で含む、請求項14に記載の組成物。
- ZS−7を0重量%から約5重量%の範囲で含む、請求項14に記載の組成物。
- 該ZS−9が3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中に直径が3ミクロン未満の粒子が7%未満であり、該組成物中のナトリウム含有量が12重量%未満である、請求項14に記載の組成物。
- 該ZS−9が部分的にプロトン化されている、請求項14に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9が3.1ミリ当量/g超のカリウム交換率を有する、請求項14に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9が3.2ミリ当量/g〜3.5ミリ当量/gの範囲のカリウム交換率を有する、請求項14に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9が2.46ミリ当量/g超のカリウム交換率を有する、請求項14に記載の組成物。
- 該プロトン化されたZS−9のナトリウム含有量が12%未満である、請求項14に記載の組成物。
- 次式(I):
ApMxZr1−xSinGeyOm (I)
[式中、
Aはカリウムイオン、ナトリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、ヒドロニウムイオン、又はそれらの混合物であり、
Mは少なくとも1種の骨格金属であり、該骨格金属はハフニウム(4+)、スズ(4+)、ニオブ(5+)、チタン(4+)、セリウム(4+)、ゲルマニウム(4+)、プラセオジム(4+)、テルビウム(4+)、又はそれらの混合物であり、
「p」は約1から約20の値を有し、
「x」は0から1未満の値を有し、
「n」は1から約12の値を有し、
「y」は0から約12の値を有し、
「m」は約3から約36の値を有し、1≦n+y≦12である]
で表されるケイ酸ジルコニウムを含む医薬品粒子組成物を投与することを含む、高カリウム血症治療方法であって、
該粒子が均一な細孔性構造を有し、3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中に直径が3ミクロン未満の粒子が7%未満であり、該組成物中のナトリウム含有量が12重量%未満であり、該組成物中のケイ酸ジルコニウムの少なくとも95%がZS−9である、方法。 - 該ナトリウム含有量が6重量%未満である、請求項26に記載の方法。
- 該ナトリウム含有量が0.05重量%から3重量%である、請求項26に記載の方法。
- 該ナトリウム含有量が0.01重量%未満である、請求項26に記載の方法。
- 該組成物中に直径が3ミクロン未満の粒子が3%未満である、請求項26に記載の方法。
- 該組成物中に直径が3ミクロン未満の粒子が2.5%未満である、請求項26に記載の方法。
- 該中央粒径が5ミクロンから1000ミクロンの範囲である、請求項26に記載の方法。
- 該中央粒径が20ミクロンから100ミクロンの範囲である、請求項26に記載の方法。
- 該組成物が、2.7〜3.5オングストロームの範囲内にある第1のd間隔に対応する2θの第1のピーク、及び5.3〜6.1オングストロームの範囲内にある第2のd間隔対応する2θの第2のピークを含む、CuKα線源を用いて得られたX線粉末回折パターンを有する、請求項26に記載の方法、
- 該患者が急性高カリウム血症を患っている、請求項26に記載の方法。
- 該患者が約0.7mg/Kg/日から1,500mg/Kg/日の投与量で投与される、請求項35に記載の方法。
- 該患者が約500mg/Kg/日から1,000mg/Kg/日の投与量で投与される、請求項35に記載の方法。
- 該患者が約700mg/Kg/日の投与量で投与される、請求項35に記載の方法。
- 該患者が慢性高カリウム血症を患っている、請求項26に記載の方法。
- 該患者が約0.25mg/Kg/日から100mg/Kg/日の投与量で投与される、請求項39に記載の方法。
- 該患者が約50mg/Kg/日の投与量で投与される、請求項39に記載の方法。
- 該患者が、鬱血性心不全の危険性がある、請求項26に記載の方法。
- 該患者が、ナトリウム濃度の上昇に起因する浮腫を有する、請求項26に記載の方法。
- 該組成物のFTIRスペクトルが約764cm1に吸収ピークを含まない、請求項26に記載の方法。
- CuKα線源を用いて該X線回折スペクトルが得られた際に、該組成物が7.5オングストローム、32オングストローム、又は42.5オングストロームの2θ値にピークを含まない、請求項26に記載の方法。
- 該組成物が3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中の直径が3ミクロン未満の粒子が2%未満である、請求項26に記載の方法。
- 該組成物の粒径が約5ミクロンから約200ミクロンの範囲である、請求項26に記載の方法。
- 該投与される組成物が粉末状組成物である、請求項26に記載の方法。
- 該組成物が成型品に形成される、請求項26に記載の方法。
- 該成型品が錠剤である、請求項49に記載の方法。
- 該X線粉末回折パターンがさらに5.9〜6.7オングストロームの範囲内である第3のd間隔に対応する2θの第3のピーク、
2.0〜2.8オングストロームの範囲である第4のd間隔に対応する2θの第4のピーク、
及び1.6〜2.4オングストロームの範囲内である第5のd間隔に対応する2θの第5のピークを含み、
該第3、第4、及び第5のピークがそれぞれ第1及び第2の強度値よりも低い強度値を有する、請求項26に記載の方法。 - 必要とする対象者に、以下:
該ZS−9が均一な細孔性構造を有し、該組成物が3ミクロン超の中央粒径を有し、該組成物中の直径が3ミクロン未満の粒子が3%未満であり、該組成物のナトリウム含有量が12重量%未満であり、該組成物中のケイ酸ジルコニウムの少なくとも95%がZS−9である、方法。 - 該組成物がさらにCuKα線源を用いて得られたX線粉末回折パターンを有し、該X線粉末回折パターンが少なくとも5.9〜6.7オングストロームの範囲内にある第3のd間隔に対応する2θの第3のピーク、及び2.0〜2.8オングストロームの範囲内にある第4のd間隔に対応する2θの第4のピークを含み、該第3のピークが該回折パターン中三番目に高い相対強度を有し、該第4のピークが該回折パターン中四番目に高い相対強度を有する、請求項52に記載の方法。
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361901886P | 2013-11-08 | 2013-11-08 | |
US61/901,886 | 2013-11-08 | ||
US201361914354P | 2013-12-10 | 2013-12-10 | |
US61/914,354 | 2013-12-10 | ||
US201461930328P | 2014-01-22 | 2014-01-22 | |
US201461930336P | 2014-01-22 | 2014-01-22 | |
US61/930,328 | 2014-01-22 | ||
US61/930,336 | 2014-01-22 | ||
US201462005484P | 2014-05-30 | 2014-05-30 | |
US62/005,484 | 2014-05-30 | ||
US201462015215P | 2014-06-20 | 2014-06-20 | |
US62/015,215 | 2014-06-20 | ||
US201462053732P | 2014-09-22 | 2014-09-22 | |
US62/053,732 | 2014-09-22 | ||
PCT/US2014/064548 WO2015070019A1 (en) | 2013-11-08 | 2014-11-07 | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016535754A true JP2016535754A (ja) | 2016-11-17 |
Family
ID=53042126
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016528228A Pending JP2016535754A (ja) | 2013-11-08 | 2014-11-07 | 高カリウム血症治療用細孔性ケイ酸ジルコニウム |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20150290242A1 (ja) |
EP (2) | EP3065710A4 (ja) |
JP (1) | JP2016535754A (ja) |
KR (1) | KR102332954B1 (ja) |
CN (1) | CN106170283B (ja) |
AU (1) | AU2014346576B2 (ja) |
CA (1) | CA2929978C (ja) |
CL (1) | CL2016001095A1 (ja) |
IL (1) | IL245526B (ja) |
MX (1) | MX2016005940A (ja) |
PH (1) | PH12016500864A1 (ja) |
TW (1) | TW201607543A (ja) |
WO (1) | WO2015070019A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201603171B (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20160038538A1 (en) * | 2013-11-08 | 2016-02-11 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia |
US9592253B1 (en) | 2015-10-14 | 2017-03-14 | ZS Pharma, Inc. | Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof |
US10668098B2 (en) * | 2017-07-07 | 2020-06-02 | Hemocleanse Technology Llc | Oral sorbent for removing toxins of kidney failure combining anion and cation exchangers |
AU2018360868A1 (en) * | 2017-11-03 | 2020-04-30 | Tricida, Inc. | Method of treating acid-base disorders |
WO2019092179A1 (en) * | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions comprising zs-9 |
SG11202109834XA (en) * | 2019-03-13 | 2021-10-28 | Astrazeneca Ab | Potassium-binding agents for use in hemodialysis patients |
CA3199321A1 (en) * | 2020-12-01 | 2022-06-09 | Laurent Levy | Porous, high-z and carbon-free particles as radioenhancers |
CN117342570A (zh) * | 2023-09-04 | 2024-01-05 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种环硅酸锆钠的a晶型及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000279949A (ja) * | 1999-03-26 | 2000-10-10 | Uop Llc | ジルコニウム・シリケート及びジルコニウム・ゲルマネート分子ふるいを用いるアンモニウム・イオン吸着方法 |
WO2012109590A2 (en) * | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zs Pharma, Inc | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3329480A (en) * | 1963-10-18 | 1967-07-04 | Union Oil Co | Crystalline zircono-silicate zeolites |
US4581141A (en) * | 1978-02-27 | 1986-04-08 | Purdue Research Foundation | Dialysis material and method for removing uremic substances |
WO1991018833A1 (en) * | 1990-05-28 | 1991-12-12 | Engelhard Corporation | Large-pored molecular sieves containing at least one octahedral site and tetrahedral sites of at least one type |
US5338527A (en) * | 1992-08-20 | 1994-08-16 | Uop | Zirconium silicate composition, method of preparation and uses thereof |
US5891417A (en) * | 1997-04-08 | 1999-04-06 | Uop Llc | Zirconium silicate and zirconium germanate molecular sieves and process using the same |
US5888472A (en) | 1997-04-08 | 1999-03-30 | Uop Llc | Zirconium silicate molecular sieves and process using the same |
US6099737A (en) | 1999-03-29 | 2000-08-08 | Uop Llc | Process for removing toxins from blood using zirconium metallate or titanium metallate compositions |
US6332985B1 (en) * | 1999-03-29 | 2001-12-25 | Uop Llc | Process for removing toxins from bodily fluids using zirconium or titanium microporous compositions |
US20040105895A1 (en) * | 2001-02-06 | 2004-06-03 | Ash Stephen R | Monovalent-selective cation exchangers as oral sorbent therapy |
US6579460B1 (en) | 2001-03-13 | 2003-06-17 | Uop Llc | Process and composition for removing toxins from bodily fluids |
US6814871B1 (en) | 2001-07-13 | 2004-11-09 | Uop Llc | Process for removing pollutants from aqueous streams |
US7556799B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-07-07 | Relypsa, Inc. | Ion binding polymers and uses thereof |
WO2010144865A2 (en) * | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
US9943637B2 (en) | 2012-06-11 | 2018-04-17 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate and its method of production |
BR112015000636A2 (pt) * | 2012-07-11 | 2017-08-08 | Zs Pharma Inc | silicato de zircônio microporoso para o tratamento de hipercalemia em pacientes hipercalcêmicos e composições contendo cálcio melhoradas para o tratamento de hipercalemia |
AU2013334776B2 (en) * | 2012-10-22 | 2017-08-31 | ZS Pharma, Inc. | Microporous zirconium silicate for treating hyperkalemia |
-
2014
- 2014-11-07 WO PCT/US2014/064548 patent/WO2015070019A1/en active Application Filing
- 2014-11-07 US US14/536,056 patent/US20150290242A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-07 KR KR1020167015281A patent/KR102332954B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-07 AU AU2014346576A patent/AU2014346576B2/en active Active
- 2014-11-07 JP JP2016528228A patent/JP2016535754A/ja active Pending
- 2014-11-07 EP EP14860387.1A patent/EP3065710A4/en active Pending
- 2014-11-07 CN CN201480072530.5A patent/CN106170283B/zh active Active
- 2014-11-07 MX MX2016005940A patent/MX2016005940A/es unknown
- 2014-11-07 CA CA2929978A patent/CA2929978C/en active Active
- 2014-11-07 EP EP24165451.6A patent/EP4378577A2/en active Pending
- 2014-11-10 TW TW103138968A patent/TW201607543A/zh unknown
-
2015
- 2015-06-26 US US14/752,364 patent/US20150374748A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-05-06 CL CL2016001095A patent/CL2016001095A1/es unknown
- 2016-05-08 IL IL245526A patent/IL245526B/en active IP Right Grant
- 2016-05-10 PH PH12016500864A patent/PH12016500864A1/en unknown
- 2016-05-11 ZA ZA201603171A patent/ZA201603171B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000279949A (ja) * | 1999-03-26 | 2000-10-10 | Uop Llc | ジルコニウム・シリケート及びジルコニウム・ゲルマネート分子ふるいを用いるアンモニウム・イオン吸着方法 |
WO2012109590A2 (en) * | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Zs Pharma, Inc | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201607543A (zh) | 2016-03-01 |
EP3065710A1 (en) | 2016-09-14 |
CL2016001095A1 (es) | 2016-11-11 |
MX2016005940A (es) | 2016-08-17 |
PH12016500864A1 (en) | 2016-07-18 |
EP4378577A2 (en) | 2024-06-05 |
US20150290242A1 (en) | 2015-10-15 |
CN106170283A (zh) | 2016-11-30 |
CA2929978A1 (en) | 2015-05-14 |
AU2014346576A1 (en) | 2016-06-09 |
EP3065710A4 (en) | 2017-05-17 |
IL245526B (en) | 2020-01-30 |
WO2015070019A1 (en) | 2015-05-14 |
IL245526A0 (en) | 2016-06-30 |
KR20160073424A (ko) | 2016-06-24 |
CN106170283B (zh) | 2019-08-20 |
US20150374748A1 (en) | 2015-12-31 |
ZA201603171B (en) | 2020-11-25 |
KR102332954B1 (ko) | 2021-11-29 |
CA2929978C (en) | 2021-11-30 |
AU2014346576B2 (en) | 2020-03-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6423795B2 (ja) | 高カリウム血症を治療するための微多孔性ケイ酸ジルコニウム | |
JP2016535754A (ja) | 高カリウム血症治療用細孔性ケイ酸ジルコニウム | |
JP2016535749A (ja) | 高カリウム血症治療用細孔性ケイ酸ジルコニウム | |
US20160038538A1 (en) | Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia | |
US10695366B2 (en) | Microporous zirconium silicate and diuretics for the reduction of potassium and treatment of chronic kidney and/or chronic heart disease | |
JP2016540010A (ja) | リチウム非共投与における高カリウム血症治療用ケイ酸ジルコニウム | |
US20150359821A1 (en) | Microporous Zirconium Silicate for the Treatment of Hyperkalemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171002 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181019 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181218 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190305 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190617 |