CN117342570A - 一种环硅酸锆钠的a晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环硅酸锆钠的A晶型及其制备方法,涉及制药技术领域。所述晶型的X‑射线粉末衍射图谱在2θ角10.63±0.2°、12.24±0.2°、13.89±0.2°、14.62±0.2°、15.24±0.2°、15.55±0.2°、17.86±0.2°、21.48±0.2°、21.93±0.2°、25.55±0.2°、26.18±0.2°、28.88±0.2°、29.52±0.2°、30.19±0.2°、36.19±0.2°处有特征衍射峰。本发明的环硅酸锆钠A晶型具有与参比制剂(ZS‑9晶型)相近的理化性质,制备方法无高温高压等特殊工艺条件,无需特殊的反应设备,成本低廉,易规模化生产。

Description

一种环硅酸锆钠的A晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域,尤其是涉及一种环硅酸锆钠的A晶型及其制备方法。
背景技术
高钾血症是一种常见的机体电解质紊乱状态,严重时可危及生命,多发于慢性肾脏疾病(CKD)和心力衰竭者。目前在全世界范围内CKD具有较高的发病率,而体内升高的血钾会加速CKD患者的疾病进展,导致紧急住院等诸多不良后果,增加死亡风险,而且高钾血症易反复持续发生,给患者及其家庭带来心理压力和经济负担。环硅酸锆钠属无机晶体类,为最近上市的降钾药(于2018年、2019年在美国和中国上市),具有独特的立方晶体结构,对钾离子具有高结合力,服用后在胃肠道内与钾离子结合,并通过粪便排出,从而降低血钾水平。
专利US5891417中最早公开了环硅酸锆钠,且具有ZS-1~ZS-11不同的结晶形式。原研公司的专利CN1061708831中披露了环硅酸锆钠的ZS-1~ZS-11各种不同的晶体形式中,ZS-9具有较高的钾离子交换容量,可显著改善体内钾离子吸收特性和升高水平的血清钾的快速降低。
中国专利CN109106725A公开了用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆,还公开了用于制备显示提高的钾交换容量水平的ZS9的高纯度结晶的方法。在其制备方法中,需要在200℃热液反应72小时,反应条件较为苛刻。
中国专利CN108137620A公开了一种具有低于0.6ppm的铅含量的硅酸锆组合物,以及以超过200L的反应器体积制造具有低于1.1ppm的铅含量的硅酸锆的方法。在其制备过程中,反应器维持在210±5℃,持续至少36小时。
目前已检索到的现有技术(包括CN109106725A、CN108137620A、IN202041056388A和IN201941046191A等)中对于ZS-9晶型的环硅酸锆钠的制备工艺条件均比较苛刻,如温度要200℃以上的高温、压力要2.5MPa以上,并且需要特殊的反应设备(如反应器的内壁需要增加挡板等),难以实现大规模工业化生产。
因此,为增加环硅酸锆钠制剂需要的原料药的选择范围,需要一种与ZS-9的钾离子交换容量及其他理化性质相近的、且制备方法成本低廉,容易实现规模化生产的新的晶体形式的环硅酸锆钠。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的是提供环硅酸锆钠的新的晶型(命名为A晶型)及其制备方法,该晶型的制备反应条件温和,无需特殊的反应设备,成本低廉,更容易实现规模化生产。
为实现上述发明目的,本发明技术方案如下:
一方面,本发明提供一种环硅酸锆钠的晶型,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角10.63±0.2°、12.24±0.2°、13.89±0.2°、14.62±0.2°、15.24±0.2°、
15.55±0.2°、17.86±0.2°、21.48±0.2°、21.93±0.2°、25.55±0.2°、26.18±0.2°、
28.88±0.2°、29.52±0.2°、30.19±0.2°、36.19±0.2°处有特征衍射峰。
进一步地,所述晶型的红外图谱在吸收波数1121±5cm-1、967±5cm-1、773±5cm-1、444±5cm-1、541±5cm-1、489±5cm-1处有特征吸收峰。
另一方面,本发明提供上述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,包括以下步骤:
(1)将硅酸钠溶液与碱溶液混合,滴加含锆溶液,混匀;
(2)加热至回流;
(3)反应完成后,冷却;
(4)过滤,洗涤至pH为7-9;
(5)干燥,得到所述晶型的环硅酸锆钠。
优选地,硅酸钠、碱、锆的摩尔比为1:3.5-6:3-5,最优选为1:4.4:4。
优选地,所述硅酸钠溶液浓度为70-85%,最优选为77.7%;碱溶液浓度为5-10%,最优选为7.2%;含锆溶液浓度为50-70%,最优选为60%。
优选地,步骤(1)中,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铵、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂中的至少一种,进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种,最优选为氢氧化钠。
优选地,步骤(1)中,所述含锆溶液选自醋酸锆溶液、碳酸锆溶液中的至少一种,进一步优选为醋酸锆溶液。
优选地,步骤(3)中,所述反应的时间为1-9天。
优选地,步骤(3)中,所述冷却的温度为30℃以下,进一步优选为室温。
优选地,步骤(5)中,所述干燥是指减压干燥,进一步优选为80-150℃减压干燥,更进一步优选为100℃下减压干燥24h。
本发明的有益效果为:
本发明得到的环硅酸锆钠A晶型具有与参比制剂(ZS-9晶型)相近的钾离子交换容量其其他的理化性质,拓展了环硅酸锆钠制剂的原料药的选择范围,所发明的该晶型的制备方法无高温高压等特殊工艺条件,无需特殊的反应设备,成本低廉,更容易实现规模化生产。
附图说明
图1为本发明制备所得A晶型的环硅酸锆钠的XRD图。
图2为本发明制备所得A晶型的环硅酸锆钠的IR图。
具体实施方式
以下非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明。下述内容仅仅是对本发明要求保护的范围的示例性说明,本领域技术人员可以根据所公开的内容对本发明的发明作出多种改变和修饰,而其也应当属于本发明要求保护的范围之中。
下面以具体实施例的方式对本发明作进一步的说明。本发明实施例中所使用的各种化学试剂如无特殊说明均通过常规商业途径获得。若无特殊说明,下文中所述含量均为质量含量。若无特殊说明,理解为在室温下进行。
下述实施例中,参比制剂ZS-9来源:AatraZeneca,批号:MK2232A;
氢氧化钠溶液浓度7.2%、醋酸锆溶液浓度60%、硅酸钠溶液浓度37.7%;
XRD检测机器品牌型号:
红外检测机器品牌型号:
钾离子交换容量(KEC)检测仪器品牌型号:
实施例1
在1L四口玻璃反应烧瓶中,加入206g硅酸钠溶液,加入377g氢氧化钠溶液,搅拌5-10min,滴加82g醋酸锆溶液,硅酸钠、碱、锆的摩尔比为1:4.4:4。滴完后,搅拌5~10min,加热至回流,在线红外监测反应进程(反应约7天后结束),反应结束后,冷却至室温,过滤,用纯化水洗涤至滤液pH=7~9,得到环硅酸锆钠湿品,将湿品置于100℃下减压干燥24h,得到A晶型的环硅酸锆钠。
XRD检测图谱如图1所示,红外图谱如图2所示。
将本实施例得到的A晶型的环硅酸锆钠的钾离子交换容量检测结果同参比制剂对比,结果如下:
项目 A晶型 参比制剂(ZS-9)
钾离子交换容量 3.1 3.2
对比可知,本发明得到的环硅酸锆钠A晶型具有与参比制剂(ZS-9晶型)的钾离子交换容量相近,且无高温高压等特殊工艺条件,无需特殊的反应设备,成本低廉,更容易实现规模化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种环硅酸锆钠的晶型,其特征在于,所述晶型的X-射线粉末衍射图谱在2θ角10.63±0.2°、12.24±0.2°、13.89±0.2°、14.62±0.2°、15.24±0.2°、15.55±0.2°、17.86±0.2°、21.48±0.2°、21.93±0.2°、25.55±0.2°、26.18±0.2°、28.88±0.2°、29.52±0.2°、30.19±0.2°、36.19±0.2°处有特征衍射峰。
2.根据权利要求1所述的环硅酸锆钠的晶型,其特征在于,所述晶型的红外图谱在吸收波数1121±5cm-1、967±5cm-1、773±5cm-1、444±5cm-1、541±5cm-1、489±5cm-1处有特征吸收峰。
3.权利要求1或2所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将硅酸钠溶液与碱溶液混合,滴加含锆溶液,混匀;
(2)加热至回流;
(3)反应完成后,冷却;
(4)过滤,洗涤至pH为7-9;
(5)干燥,得到所述晶型的环硅酸锆钠。
4.根据权利要求3所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,所述硅酸钠、碱、锆的摩尔比为1:3.5-6:3-5。
5.根据权利要求4所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,所述硅酸钠、碱、锆的摩尔比为1:4.4:4。
6.根据权利要求3所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,所述硅酸钠溶液浓度为70-85%;碱溶液浓度为5-10%;含锆溶液浓度为50-70%。
7.根据权利要求3所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢氧化铵、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂中的至少一种;所述含锆溶液选自醋酸锆溶液、碳酸锆溶液中的至少一种。
8.根据权利要求7所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,所述碱为氢氧化钠;所述含锆溶液为醋酸锆溶液。
9.根据权利要求3所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述反应的时间为1-9天。
10.根据权利要求3所述环硅酸锆钠的晶型的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述冷却的温度为30℃以下。
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