PT95964A - Processo para a preparacao de alcool de acucar cristalino incorporando particulas uniformemente dispersas de um composto farmaceutico - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de ICI AMÉRICAS INC., norte--americana, industrial e comercial, estabelecida em Coacord Pile and New Murphy Road, Milmington» Delaware 19897, Estados Unidos da America, (inventor% James Uíx Duross, residente nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA Â PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO UM ÁLCOOL DE AÇÚCAR CRISTALINO INCORPORANDO PARTÍCULAS UNIFORMEMENTE DISPERSAS DE UM COMPOSTO FARMACÊUTICO"

DESCRIÇÃO Âmbito de invenção A presente invenção refere-se a uaa composição farmacêutica que incorpora álcool de açúcar cristalino derivado de, pelo menos, um mono- ou poli-sacarídeo possuindo, uniformemente dispersa na matriz dos cristais, partículas de, pelo menos, um composto farmaceuticamente activo, assim como, um processo de produção de uma tal composição farmacêutica uniformemente dispersa,

Antecedentes da invenção

Muitos dos compostos farmaceuticamente activos podem utilizar-se com benefício apenas dentro de gamas de dosagem muito específicas, sendo os efeitos ineficazes ou mesmo prejudiciais se se utilizaram dosagens demasiado elevadas ou demasiado baixas. Assim, ê necessário qus esses compostos sejam formulados de uma forma uniforme, de tal mo do que uma dosagem consistente de tal composto activo ser possa

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facilmente fabricada e administrada·

Existem problemas particulares relativamente as formações de ingredientes activos que estão na forma de pó fino» Estes compostos activos sio normalaente misturados com excipientes, utilizando técnicas de granulação húmida em que tais ingredientes são utilizados na forma de uma pasta húmida. Mistura-se a pasta com um pó farmaceuticamente activo, seca-se, tritura-se e formula-se em pastilhas. Contudo, um tal processo de granulação húmida não é favorável na indústria farmacêutica devido ã necessidade de mão-de-obra intensiva, exigir equipamento especial e por ser altamente susceptive ã contaminação· Alem disso, ó especialmente difícil utilizar estas técnicas em húmido para a formulação de compostos activos, tais como, fenil-propanol-amina e nálogos, que possuem uma densidade especifica baixa e tendem a ser difíceis de se dispersarem uniformemente na granulação a húmido.

Embora seja mais económico misturar a seco o material, em partículas, activo com o excipiente pulverizado e formas directamente as pastilhas, os baixos níveis de material em partículas incorporados e o seu tamanho de partículas muito fino torna excepcionalmente difícil uma mistura uniforme. Especificamente, devido a tais fsetores» a separação do material, em partículas, activo da massa do excipiente pode ocorrer durante o processo de granulação, mistura e/ou formulação da pastilha o que origina que os produtos fabricados não estão de acordo com as exigências de ensaio uniforme.

Para minimizar os problemas de segregação, os fabricantes farmacêuticos têm tentado aumentar o tamanho de partícula dos materiais activos, encapsulando tais produtos activos em gelatina ou outros formadores de película em adição a gordura» assim como, pré-granulando o composto activo com um excipiente antes da formulação em pastilhas· Contudo, nem a encapsulação nem a pré-granulação podem evitar eficazmente a segregação» e em muitos casos a separação pode ocorrer depois da trituração ou moagem de tais encapsulados ou pré-granalados Além disso, estes processos aumentam o número de passos de formulação necessários e envolvem assim despesas adicionais*

Assim» e desejável possuir uma composição | farmacêutica que contenha uma concentração uniforme de material i | activo em partículas» composição que possa ser de fabrico I facil e nao dispendioso com baixo risco de contaminaçao. Ê ssim* um objectivo desta invenção propor j cionar uma composição farmacêutica possuindo uma dispersão ! uniforme de material activo em partículas* Ê ainda um objectivo desta invenção proporcionar um processo para a preparação economica de uma composi-; ção farmacêutica possuindo uma dispersão uniforme de material | activo em partículas. ] Ôs objectivos anteriores e outros objecti-vos adicionais tornam-se totalmeate evidentes a partir da descrição seguinte e dos exemplos que a acompanham*.

I RESUMO M INVENÇgO i! j Num aspecto, a presente invenção dirige- j -se a uma composição farmacêutica que inclui, pelo menos, | um derivado de alcoól de açúcar cristalino de um mono- ou | poli-sacarídeo possuindo, uniformemente dispersas na sua matriz de cristal» partículas, de pelo menos, um composto farmaceuti- | camente activo. j

Noutro aspecto» esta invenção refere-se Ij a um processo para a preparação de uma composição farmaeêutica-j possuindo um composto farmaceuticamente activo em partículas uniformemente dispersas, o qual incluí os passos de; ! (Â) formação de um álcool de açúcar fundido ! deriva pelo menos de um mono- ou poli-sacarldeo; (B) dispersão de partículas de» pelo menos, um material farmaceuticamente activo no referido álcool de açúcar fundido sob condições tais que se forma uma mistura homogénea; <C> arrefecimento da referida mistura ; fundida homogénea, sob agitação» até se formar uma massa visco-i saj e - 3 -

(D) arrefecimento lento de referida massa ate o alcoõl de açúcar ficar totalmente cristalizado. descricSq das formas preferidas de realização

As composições farmacêuticas da presente invenção são constituidas por, pelo menos» um alcoõl de açúcar cristalino derivado de am mono- e/ou poli-sacaríáeo possuindo» pelo menos, um composto farmaceuticamente activo uniformemente disperso na sua matriz de cristal. i

Os alcÓis de açúcar que se podem utilizar na pratica desta invenção sao bem conhecidos dos especialistas e aio normalmente produzidos por hidrogenação catalítica de mono- e/ou poli-sacarldeo derivados de hidratos de carbono que são polímeros de peso molecular elevado derivados de unidades de pentose e hexose» Os materiais ilustrativos de tais sacrídeos são açúcares, tais como, dextrose e maltose; celulose; amido; e acúcares de madeira, Estes materiais são normalmente hidrolizados sob condições aquosas utilizando enzimas ou ácidos minerais para formar monoses, dioses ou tríoses, etc,» que são depois reduzidas cataliticamente com hidrogénio, por métodos bem conhecidos* As soluções aquosas destes álcoois de açúcar assim formados sao depois normalmente tratados com resinas permutadoras de iões, carvão activado, ou análogos» para formar soluções límpidas, ; Os exemplos ilustrativos de álcoois de ! açúcar que se podem utilizar na pratica desta invenção sao manitol» sorbitol» celobitol* lactitol, xilitol ou uma mistura de polioia conhecidos na especialidade como hidrolisatos de amido hidrogenados, Os álcoois de açúcar preferidos sao sorbitol, e misturas de sorbitol com manitol. Quando se utilizam misturas destes álcoois» eles estão presentes* de preferência» entre aproximadamente 5 e aproximadamente 15%, em peso de manitol e entre, aproximadamente 85 e aproximadamente 95% em peso de sorbitol»

Em geral os alcoõis de açúcar utilizados i são secos de tal forma que eles possuem um conteúdo em égua A — inferior a aproximadamente a 3% em peso. Be preferência, o conteúdo em agua e inferior a aproximadamente 1%, atais preferivelmente, e inferior a aproximadamente 0,5% em peso. Os materiais de partida alcoóls de açúcar podem secar-se ate um conteúdo em água desejado» por meios convencionais, tais como, um evapo-rador contínuo de película fina ou um fogão de vácuo de porção.

Como aqui utilizado o termo "composto farmaceuticamente activo" refere-se a um composto orgânico ou inorgânico ingerível por via oral que ê tomado como medicamento para dieta e/ou para nutrição, e que está na forma de partículas. Os exemplos ilustrativos dos compostos faroaceufci-camente activos que se podem formular com beneficio para a prática desta invenção são compostos orgânicos, tais como, aspirina, cimetidína, ibuprofeno, atenolol, aspartamina, sacarina, acetaminofeno, cloridrato de fenil-propanol-amina e análogos, assim como» compostos inorgânicos, tais como, os sais e óxidos de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e suplementos minerais de ferro, cobre e zinco, ε análogos.

Os compostos farmaceuticamente activos utilizados na Prática desta invenção estão na forma de partículas, isto e, são sólidos finos â temperatura ambiente. 0 tamanho máximo de partícula de tais materiais depende se tais materiais são solúveis num alcoól de açúcar fundido, se são líquidos âs temperaturas do álcool de açúcar fundido, ou se tais compostos permanecem como sólidos insolúveis na massa de alcoól de açúcar fundido. Nos primeiros dois casos, o tamanho máximo de partícula não á critico e podem dispersar-se facil e uniformemente partículas tao grandes como as de partida Contudo, no último caso» é preferível que o tamanho de partícula do composto farmaceuticamente activo aio exceda aproximada-mente 500 micra, e é mais preferível que não exceda aproximadamente 300 micra.

Be acordo com a natureza e tamanho da partícula do material em partículas farmaceuticamente activo utilizado, e possível formular uniformemente até aproxiaaáamen-te 30% ou maia, em peso» do composto farmaceuticamente activo no excipiente álcool de açúcar, seguindo o processo desta invenção* A composição farmacêutica desta invenção prepara-se por: (A) formação de um álcool de açúcar fundido derivado de pelo menos um mono- ou poli-sacarídeo; (B) dispersão de partículas de material farmaceuticamente activo no referido álcool de açúcar fundido sob condições tais que se forma uma mistura homogénea; (G) arrefecimento da referida mísutra fundida homogénea, sob agitação, até se formar uma massa visco sa; e (D) arrefecimento, lentamente, da referida massa até o álcool de açúcar ficar totaloente cristalizado.

No passo (A), um especialista pode facilmente determinar as temperaturas de funcionamento adequadas por experiências de rotina» As temperaturas de funcionamento normais para os álcoois de açúcar seguintes, são como se seguem: para o sorbitol estão compreendidas entre S6°C e 130°Cj para o manitol entre aproximadamente 80°C e 120°C; para o xilitol aproximadamente entre 14Q°C e aproximadamente 190°C; para o maltitol aproximadamente entre 100°C e 150°C; para o lactitol entre aproximadamente 100°C e aproximadamente 2Q0°C; para o celobitol entre aproximadamente 100°C e aproximadamente 175°C; e para o hiárolisato de amido hidrogenado entre aproximadamente 150°C e paroxiraadamente 200°G* Ê de notar, contudo, que a temperatura de desaetivação de qualquer composto farma-ceuticamente actiyo e» partículas deve ser tomada em conta quando se selecciona um alcoõl de açúcar apropriado para utilização, assim como a temperatura específica dentro do intervalo de temperaturas de funcionamento aceitável para um dado álcool de açúcar.

No passo (B) do processo as partículas farmaceuticamente activas são dispersas no alcoõl de açúcar fundido sob condições tais que se forma uma mistura homogénea. Uma vez que este passo envolve a dispersão de partículas farma- *»ο» iwwswí»$bbi ceuticamente activas que permanecem como sólidos discretos sob as condições de operação seleccionadas pode utilizar-se qualquer uma das várias técnicas. Por exemplo, o alcoól poli-j-hidrico fundido pode estar contido numa caideira aquecida ii equipada com um dispositivo de mistura de forças de corte j| intensas utilizado para criar um vortex no material fundido. 1' * j 0 ingrediente activo em aprtxculas pode ser adicionado, gradit-ji alnente, ao vortex e continuar-se a agitação até que tal com- i !j posto activo se disperse uniformemente no alcoól fundido· \ Noutros casos, pode ser preferido misturar, a seco, uma porção ; do álcool de açúcar finamente dividido com o composto activo ! em partículas num moinho de bolas ou num misturador em V para j criar uma mistura seca uniforme que depois se adiciona ao material fundido* ! Para os compsotos farmaceuticamsnte activos ; que são solúveis num alcoól de açúcar fundido ou que são líqui-; dos ã temperatura de funcionamento pode utilizar-se qualquer uma das técnicas de adição convencionais. Contudo, deve-se ter cuidado, para assegurar que a agitação continue ã temepera-j tura elevada do álcool fundido, até ocorrer a dissolução ou | difusão e dispersão completa do composto activo num alcoól i de açúcar fundido*

Uma vez o composto farmaceuticamente activo I uniformemente disperso num alcoól fundido (ponto que pode ' ser facilmente determinado por ensaios de rotina para qualquer combinação de aditivo em particulas/alcoól fundido), reduz-; se a temperatura ao mesmo tempo que se continua a agitação. | Ta arrefecimento com agitação origina o inicio de cristaiiza-jj ção. Deve contínuar-se a agitação até a formulação se transfor-| mar numa massa viscosa* 0 termo "massa viscosa" significa uma composição que possui um aspecto semi-sólida, semelhante a uma pasta; ê extrudível; e não é liquida. Normalmente nesta altura o alcoól de açúcar é, em geral, pelo menos aproxisaás-mente 402, em peso, cristalino. Contudo, quando estão presentes cargas elevadas de material activo, pode estar presente uma j massa viscosa quando apenas 20% em peso do alcoól de açúcar

cristalizou· Se se desejar, pode controlar-se periodicamente a dispersão, por exemplo, por calorimetria de varrimento diferencial, até se observar a percentagem de cristalinidade neces-| séria para uma dada misutra de álcool de açúcar/composto farma-ceuticamente activo (percentagem que pode facilmente ser determinada por tentativas em vários intervalos de tempo até se formar uma massa viscosa adequada e depois determinação da cristalinidade de tal massa viscosa, por exemplo, por ealorime-I tria de varrimento diferencial). I Remove-se a massa viscosa dos meios de

J !j agitaçioe permite-se mais arrefecimento até se obter usa massa !j cristalina sólida possuindo usa dispersão uniforme da composi-i ção farmaceuticamente activa em partículas* Embora a mistura ; possa cristalizar totalmente, sob agitação, é geralnsnta nao il preferido uma vez que um tal material sólido pode bloquear o reactor e mesmo danificar os meios de agitação utilizados· A massa completamente cristalina pode ser triturada, utilizando equipamento de trituração convencional, para proporcionar um pó que pode ser formado em pastilhas ou misturado com excx-pientes adicionais e formulado em gomas de mascar, pastilhas, e análogos.

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Nas preparações em grande escala pode ser preferível utilizar um processo em que o alcoól de açúcar, de preferência, o sorbltol ou uma mistura de sorbitol e mani-tol, seja aquecido a uma temperatura compreendida entre 80°G e 100°C e seja submetido a agitação num tanque aquecido. Depois da adição do composto farmaceuticamente activo, sob agitação contínuo, a massa de reacção é depois colocada num misturador contínuo de eixo duplo do tipo "simcrono". Ôs misturadores deste tipo estão discutidos em "Chemical Engineers Hanáboof j”, 5* Edição, editado por R»H. Perry e C.H. Chílton (1973) páginas 19-21. Às características destes misturadores são as suas lâminas misturadoras "simcronas montadas em dois eixos paralelos que rodam na mesma direçção e à mesma velocidade, com espaços apertados entre a lâmina e a parede e entre as lâminas.

Dm misutrador contínuo preferido ê o Reaéeo 8

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Continuous Processor de forças de corte intensas feito por Teledyne Readco of YorK, Penasylvania. 0 misturador apresentado na patente norte-americana Na# 3#419#250 e na patente norte--americana Ns» 3.618.902 (ambas atribuídas a Teledyne INC.) pode utilizar-se sem modificação; contudo» o magma de álcool de açúcar que se formou no presente processo é mais facilmente processado se o misturador estiver equipado com um bocal ou placa de extrusão. Outros misturadores continues de forças de corte intensas de parafusos duplos que proporcionam uma força de corte intensa a usa velocidade do eixo baixa» ao material a ser processado podem também utilizer-se* Tais misturadores incluem o misturador EaKer» PerEins Multi-Purposs (M-P) feito por PerKins Icc# de Saginaw, Michigan, e o ZSK Twin Screw Compounding Ixtruder feito por Werner e Pfleiderer Corporation de Stuttgart, Alemanha. 0 misturador BalCer, PerKins é apresentado nas patentes norte-americanas ’!3a* 3,195,863 e 3,198,491* Configurações do lâminas alternativas que se podem utilizar nos misturadores deste tipo são apresentadas nas patentes norte-americanas Kas* 3 423 074 (atribuída a BaKer, PerKins) e 3 490 750 (atribuída a Teledyne, Inc*). Estes misturadores estão disponíveis em vários diâmetros e classes de cavalos vapor de acordo com as capacidades exigidas.

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De preferência, utilisa-se um Readco Coati-nuous Processor com um diâmetro de lâminas misturadoras de 12,7, 38,1 ou 60,9 cm com parafusos de alimentação e/ou descar-ga. Além disso, os bocais de descerga sao* 4e preferência, dotados com meios de aquecimento para que a superfície da fita cilíndrica parclalmente solidificada que sai do magma não cristalize prematuramente, assegurando uma desearga suave. Assim, um processo para a preparação das composições farmacêuticas desta invenção envolve a introdução contínua de uma alimentação constituída pela magma fundido contendo o composto farmacêuticamente activo adicionado numa zona de mistura alongada possuindo meios de rotação e uma pluralidade de lâminas misturadoras montadas nos meios de rotação, sendo a configuração das lâminas misturadoras tal que proporcione espaços apertados entre as lâminas e as paredes adjacentes; arrefecimento - 9 -

e mistura simultânea do magma de alcoól fundido quando passa através da zona. de mistura até se obter uma massa viscosa do álcool de açúcar fundido e composto activo; e descarga continua da mistura da zona de mistura através áe um orifício de extrusão e arrefecimento posterior da misutra até a tempera-: tura ambiente formando o alcoól de açúcar cristalino contendo material em partículas incluído· i| _

Ji Para efectuar a cristalizaçao, o alcoól Γ de açúcar fundido mantém-se, de preferência, num tanque de !; alimentação agitado, numa atmosfera relativamente seca para i! inibir a absorção de humanidade de tal forma que o conteúdo . |! J ‘1 em humanidade nao exceda aproximadamente 1% em peso. Esta | precaução leva a que exista menos um factor quando a temperatu-ra de mistura de alcoól fundido excede os 1GG°G» Neste ponto, li adiciona-se o composto activo em partículas, sob agitação, (por exemplo mistura de corte elevado) mistura-se com algum do poliol cristalino, ou com poliol fundido ou funde-se e/ou dispersa-se em poliol fundido, dependendo da temperatura de fusão do poliol, assim como, das características físicas específicas de tal material activo» No funcionamento do equipamento de mistura, a velocidade de alimentação e outros parâmetros de funcionamento são ajustados de tal forma que quando a massa arrefecida passa através do misutrador, se gera uma mistura fundida possindo concentrações aumentadas de cristais quando _) o magma passa da alimentação para o orifício de descarga»

Os parafusos de rotação movem o magma fundido que contém os cristais a o material activo em partículas dispersas do centro do equipamento para as extremidades arrefecidas exteriores depois do que os cristais adicionais são precipitados e se re-misturam com alcoól fundido adicional e o mateiral em partículas funciona como uma semente de cristalização. Quando o perfil de temperatura diminui da temperatura de alimentação fundida para a temperatura de descarga, a viscosidade do material fundido aumenta devido â formação dos cristais» Á acçio dos parafusos de rotação leva ã cristalização do magma fundido contendo o ingrediente disperso na forma de extrudado através do orfício de descarga depois do sue è extrudido como uma _ t A _

massa alongada. Pode depois, convenientemeste, cortar-se o extrudado nos comprimentos desejados a permitir que arrefeça ate se completar a cristalização.

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Deve-se ter o cuidado de assegurar que a temperatura do extrudaáo emitido não ê denasiado elevada para que a massa fundida não perca a sua forma. Tal material não á apenas difícil de manusear, mas o produto obtido pode ser uma mistura indesejável de cristais e d*a vidro amorfo de álcool de açúcar, possuindo uma dispersão não uniforme do material activo. 0 problema pode corrigir-se diminuindo o tempo de processamento ou a temperatura de arrefecimento do invólucro e de outras variaveis tais como a temperatura de alimentação, a velocidade de rotação, contra pressão, etc* Sob condições de funcionamento ideais, a pasta cristalina extrudida desenvolve uma cada exterior sólida de produto çrísa-lino que ê apenas ligeiramente aais htbsida ao lado interior do material fundido· Quando se permite que o extrudado quente repouse, cristalina totalmente, normalmente durante um período compreendido entre aproximadamente 6 & aproximadassiste 96 horas, dependendo da dimensão da secção transversal da nassa extrudada (que geralmente varia na secção transversal ds apro-ximadamente 5 a aproximadamente 20 milímetros) e do efeito do ingrediente adicionado. Períodos de tempo mais longos podem ser necessários para as formas extrudldas possuindo usa dimensão de secção transversal superior a 20 milímetros.

| EXEMPLOS

Os exemplos seguintes sao considerados ! para ilustrar esta invenção e nao podem ser considerados como | limitantes, de qualquer forma, do âmbito desta invenção. Em !tais exemplos, todas as proporções sao expressas em peso excep-! to se especificado de outro modo. i EXEMPLO 1

Num tanque de 227,1 litros, agitado, aque-eido a vapor colocaram-se 200 partes de uma solução aquosa a 70% de sorbitol. Sob agitação, fez-se o vacuc do tanque - 11 -

J até 25 mmHq e aqueceu-se» gradualmente, até 120°C ate não se recolher mais agua ao condensador* 0 material fundido continha <[0.3% em peso áe agua* Adicionaram-se, lentamente, 14 partes de cloridrato de propanolamina, na forma de pó, ao sorbitol fundido a 10S°€, sob agitação* Depois de mistura | durante um periodo de 25 minutos, aumentou-se a temperatura da mistura até 140°G e enviou-se do tanque de mistura, através li de uma bomba de deslocamento positivo, para o misturador Readco J! â escala laboratorial possuindo lâminas de misutra de contra-!j rotação de 6,45 cm de diâmetro e com ura comprimento áe tubo | de 45,72 cm. 0 misturador, com tus invólucro de água de arreie-<1 cimento a 14-17°G, £©i coatinuamente alimentado a velocidades Ί !j compreendidas entre 14,5 Kg por hora, a uma velocidade de ! rotação da lâmina de 200 BPM» atê 23,1 Kg por hora, a uma μ [ velocidade de lâmina áe 126 RPM* A temperatura do produto à saída do dispositivo áe mistura está compreendida entre i 38-90 C. Fez-se a extrusao do material de saxda através de j | um orifício de 0,5 polegadas (1,27 cm) em tiram alongadas | numa correia de aço inoxidável em movimento arrefecida e cor-tou-se em comprimentos compreendidos entre 2,54 e 7,62 cm. S Colocou-se o produto proveniente ds correis transportadora ! arrefecida em tabuleiros de armazenagem para o arrefecer â | temperatura ambiente numa atmosfera seca durante um período de 24 horas, e depois colocou-se em recipientes velados.

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Moeram-se amostras, tomadas depois de 5, 10, 15 e 20 minutos de funcionamento, em pó, utilizando misturadores «aring. Passou-se a composição pulverizada através i | ψ: ^ de uma serie de crivos de aço inoxidável que recolhiam o mate-I rial que passava através de um crivo de malha 40 (série N.A. de crivos) e manteve-se num crivo de malha 100 (-40/4-100). Formulou-se cada amostra na forma de pó em pastilhas contendo ; cada uma, uma quantidade calculada de 10 mg de cloridrato de fenil-propanolamina, por mistura, primeiro, com 0,5 partes de estearato de magnésio num misutrador V e, subsequentemente, formou-se em pastilhas num compressor de pastilhas Key DC16 utilizando perfuradores de arestas obliguas e faces planas .ide 1,59 cm. Escolheram-se três pastilhas aleatoriamente, de

cada ama das amostras e analisaram-se para o seu conteúdo era PPA por croiaatografia (HPLC), Os resultados de tais ensaios apresentam-se no quadro I adiante.

QUADRO I mg de cloridrato de f eailpropanolâBiinã por pastilha Tempo depois de operação começar (mia.) Pastilha 5 10 15 20 1 10,91 9,42 9,70 10*28 2 9.49 9.42 9.70 9.62 3 10,37 9.80 9.63 10,31 Média 10.26 9.56 9*67 10.07 Desvio *0.72 *0.21 *0,04 +0.37 Padrão

Os dados anteriores mostram a dispersão uniforme de cloridrato de fenilpropanolamina obtido utilizando o processo desta invenção. EXEMPLO 2 SORBITOL C0-CRISTALI2AD0 COM CORAHTE EM PÔ A, A 600 gramas de sorbitol fundido com um conteúdo em humidade inferior a 0,5%, mantido a 198°F—2Ô5°F (numa placa quente), adicionaram-se, lentamente, 1,2 gramas de corante amarelo 5 (Warner JenICinson). Bm agitador de hélice imerso no sorbitol fundido criou um vortex no sorbitol fundido o que facilitou a adição uniforme do corante em po ao sorbitol fundido, 0 corante humideceu rapidamente e o poliol fundido ficou com uma cor muito uniforme.

Transferiu-se o sorbitol fundido dorido para um misturador Readco Sigma Blade 58 equipado com um invo— ! lucro através do qual circulava agua 160°F (71ÔC) para evitar

o super-arrefecimento do sorbitol fundido» Pôs-se o misturador em funcionamento e as lâminas, a uma rotação de 30 RPM, agitaram o sorbitol fundido ate se iniciar a cristalização como uma função de tal arrefecimento e agitação» permitiu-se que o misturador funcionasse ate que o sorbitol cristalizado e corado se transformasse ele próprio numa massa viscosa semelhaste a pasta, altura em que se removeu do misturador e se permitiu que cristalizasse totalmente as condições ambientais j72°F (22°C)/48% de humidade relativaj] durante a noite*

Numa observação depois de 12 horas, o sorbitol amarelo cristalizado possuia uma cor uniforme* Triturou-se o poliol cristalizado corado, utilizando um granulador de laboratório, ate urna malha de -40/+120. k 3970 gramas do sorbitol de malha -40/+120, corado (amarelo 5) adicionaram-se 30 gramas de estea-rato de magnésio e misturou-se o sorbitol coraáo/estearato de magnésio, num misturador ¥ durante 3 minutos, removeu-se e formou-se em pastilhas numa prensa de pastilhas Stojjes B--2* As pastilhas, de 0,5 gramas de peso foram feitas utilizando perfuradores de 1/4 polegadas (0,635 cm) de extremidades oblí-guas e faces planas (1,FBEn) a uma pressão de 3,0 tons* Recolheram-se as pastilhas em intervalos de 0,5, 10 e 15 minutos e observou-se a cor das pastilhas como sendo uniforme* Não se observou qualquer segregação de granulaçao *— que se poderia manifestar por aumento de manchas — na própria granulação, na extrutura de alimentação ã prensa, ou nas próprias pastilhas* B*A 3 000 gramas de sorbitol fundido adicionaram-se 0,6 gramas de corante amarelo 5 em adição a 30 gramas de címetidina, âdicionaram-se o corante e a címetidina ao sorbitol fundido, a um vortex produzido por um agitador, k agitação foi de 10 minutos a 190°F (88°C) para incorporar intimamente o corante/composto activo* Úristalizou-se a massa e triturou—se ate uma malha de -40/+120 como descrito no exemplo 2A anterior. A 992,5 gramas do sorbitol triturou/cimetldina em pó adicionaram-se 7,5 gramas de estearato de magnésio, Á mistura durante

30 minutos num misturador V* e as pastilhas feitas «uma prensa SfcoKes utilizando uma pressão de 3 toas perfurados de 1/4 polegadas (0,635 cm) de extremidade FFBS, produziram pastilhas de 0,5 gramas utilizando 2 fases na prensa*

Produziram-se pastilhas a partir de amostras aleatórias depois de 0,5 e 10 minutos. 7erifieou-se que as pastilhas possuíam uma cor muito uniforme. Não se notou qualquer segregação na granulação, na estrutura de alimentação, ou nas pastilhas. BX1MF1Q 3

CLORIDRATO PE FEÍIIL PR0PANQLAMINA/S0R&IT0L

Num reactor de aço inoxidável com invólucro aquecido a 110°C adicionaram-se 46,2 partes de xarope da sorhi-tol fundido com um conteúdo em humidade 0,2%. Golocou-se um misturador de forças de corte elevados no sorbitol fundido e proporcionou-se agitação suficiente para produzir um vortex, ao mesmo tampo que se ajustou o controlo da temperatura do invólucro para compensar o warr#fecimentow da massa fundida devido ã agitação e a incorporação de ar ambiente mais frio* Com a temperatura do sorhitol fundido estabilizada a 110°C para evitar a cristalização prematura, adicionaram-se, lenta-mente, 7,6 partes de uma mistura 1 sl de cloridrato de fenil--propanolamina (PPH) (p.f♦ 190~194°C) e sorhitol cristalino (gama polimorfo) em pó (que tinha sido previamente misturado a seco para aumentar a velocidade de dispersão do cloridrato de fenilpropanolamina no sorhitol uma vez que o PPH tende a ^lutar1* quando se adiciona ao sorhitol fundido) ao vortex para maximizar as forças de corte e assegrar uma distribuição uniforme da massa fundida. Depois de estabilização da dispersão de fenil-propanolamina a temperatura de 110¾ com o agitador a rodar a 90 r.p.m., adicionaram-se 46,2 partes de sorbitol fundido aquecido a 110°G.

Oma vez completamente disperso, colocou--se o sorbitol fundido contendo partículas uniformemente dispersas de cloridrato de fenil-propanolamina num agitador com • um invólucro, equipado com lâminas Sigma duplas, e arrefeceu- * r*

—se* lentamente, a 90% coo uma mistura de vapor-égua que fluía através do invólucro e manteve-se a agitação constante* até que o magoa fundido cristal iz.asse até uma massa viscosa. Nesta altura* transferiu-se a massa viscosa para tabuleiros e manteve-se num forno a 90% durante 4 horas até cristalizar totalmente. Moeram-se os aglomerados deste material totalmente cristalizado num misturador Warnlg e peneiraram-se através de uma serie de crivos de aço inoxidável que recolheram o material que passava através de uma malha 40 (Série N.A, de Crivos) e manteve-se num crivo de malha 100 (-40/*100). Ensaiou—se o pé resultante e verificou—se que continha 3,8% de

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FhTOETO BE SÕBIQ/SORBXTOL A di c i ona ram-s e cinco partes de fluoreto de sódio* em pó, a 95 partes de sorbitol fundido que tinha sido aquecido a uma temperatura de 110%* num misturador de aço inoxidável. Adicionou-se o fluoreto* lentamente, ao alcoól de açúcar fundido sob velocidade elevada* agitação de corte elevado e depois misturou-se durante mais dez minutos* Transferiu-se este material fundido contendo 5% de fluoreto de sódio para um misturador de lâminas Sigma* com invólucro aquecido a aproximadamente 15% com égua quente passando através do invólucro. Agitou-se a massa fundida num misturador durante aproximadamente 30 minutos a 30 r.p.m. até cristalização parcial. Removeu-se a massa viscosa parcialmente solidificada do misturador e colocou-se em tabuleiros para permitir que cristalizasse completamente ao mesmo tempo que se manteve a uma temperatura de 100% durante 24 horas» Trituraram-se amostras deste material num misturador Waring de laboratório e peneiraram-se para recolher uma fracção de -40/4100*

Misturou-se o material triturado* peneirado contendo 5% de fluoreto de sódio, com 0,75% de estearate de magnésio num misturador f durante 3 minutos e alimentou-se a granulação a uma pressa rotativa Stoles 1-2 montada para

produzir pastilhas de face educava de 0*48 cm pesando 0,2 gramas com uma dureza de Strong Cobb de S&g* Hão se verificou qualquer aderência ãs faces do perfurador ou is paredes laterais do molde» As pastilhas possuíam uma superfície branca» brilhante* polida com uma textura lisa elegante* EXEMP10 5

CIMETIBINA/SORBITOL

Fundiram-se 474 partes de sorbitol anidro num reactor de aço inoxidável equipado com meios de agitação e aquecido a uma temperatura de 105¾. Agitou-se o sorbitol fundido a uma velocidade de 100 r.p.m. para criar um vortex e, depois» adicionaram-se 25 partes de eimetidina (ponto de fusão de 141-143°C), ao vortex, lentamente* para evitar a formação de aglomerados* Depois de se completar a adição* agitou-se a massa fundida durante mais 10 minutos* transferiu--se esta massa fundida para um misturador de lâminas Sigma aquecido a 90 C com agua quente e agitou-se a 18 r«p«m» Depois de 1 minuto de mistura* adicionou-se* lentamente* 1% de semente de sorbitol cristalino em partículas finas (inferior a uma malha de 325) sobre a superfície da massa fundida agitada, para se obter uma dispersão uniforme das sementes na massa fundida a fim de se iniciar uma cristalização rápida no misturador. Quando a massa cristalizada obteve uma consistência semelhante a pasta» ao misturador, removeu-se e colocou-se num tabuleiro, espalhou-se e colocou-se num forno a 50°C durante 10 horas ati cristalizar completemente. Arrefeceu-se a massa cristalina e trituraram-se os agregados do material num misturador Wariag de laboratório (velocidade média, 5 segundos)» e depois peneirou-se para recolher uma £racção de malha -40/4*100.

Fizeram-se as pastilhas deste material por combinação de 193 gramas do material peneirado com 2 gramas de estearato de magnésio num recipiente rotativo durante 3 minutos* Utilizando uma prensa StoKes B-2 produziram-se pastilhas uniforme contendo 5% de eimetidfeno possuindo um peso - 17 -

de 0,3 gramas e ama dureza Strong Cobb de 5 quilos. Estas pastilhas possuíam uma textura lisa a aio produziam adstringência na boca, quando mastigadas· Em comparação, as misturas secas de cimetidina com sorbitol em pó que se formularam depois em pastilhas eram muito amargas s deixavam sabor adstringente· Não se verificaram quaisquer problemas com aderências ou resíduos nos moldes nos perfuradores da prensa StoKes* EH®m 6

IBUPROFENO/SOiiBITOL j

J

Aqueceram-se 950 partes de sorbitol num misturador de aço inoxidável a 110% e, depois, arrefeeeram--se, lentamente, sob agitação de alta velocidade a 75oC e mantiver am-se aquela temperatura* Adicionaram-se, muito lentamente, 50 partes de itmprofen© (p.f* 75-77°C), ao vorfcex, para assegurar uma distribuição homogénea* Depois de mistura durante 10 minutos,transferiu-se a massa fundida contendo 5% de ibupro-feno para um misturador de lâminas Sigma e manteve-se a temperatura a 4°C, ao mesmo tempo que se continuou a agitação durante 20 minutos a uma velocidade ée rotação de 30 r«p*m. até a mistura cristalizar parcialmente· Removeu-se a massa parcialmente solidificada dó misturador e colocou-se num tabuleiro para permitir a sua cristalização completa, enquanto se manteve a uma temperatura de 50% durante 12 horas* Arrefeceu-se o material, triturou-se e peneirou-se para produzir «ma distribuição de tamanho de partícula de -40/4100*

Kisturaram-se 99 partes do material íina-mente dividido com 1 parte de estearate de magnésio, num misturador V durante 3 minutos, e formulou-se a mistura em pastilhas numa prensa rotativa StoKes B—2 para produzir pastilhas possuíndo um peso de 0,7 gramas com uma dureza Stong Cobb de 7 quilos* Estas pastilhas possuíam uma textura lisa, elegante no mascar sem nenhum grão discernivel.

Fizeram-se pastilhas contendo 10 % de ibuprofeno, por um procedimento semelhante, misturando 10 partes do composto açtivo com 90 partes de sorbitol fundido/ma-

nitol a 75°C, Na© se verificou qualquer aderência ou resíduo na prensa de pastilhas· As pastilhas eram Usas e mastigáveis mas mais amargas das que continham 5%. As pastilhas eram significativamente melhores no sabor e qualidade á© que as produzidas por formulação em pastilhas de Ihuprefeno puro em pó com sorbitol cristalino em pó* ΕΕΕΜΡΕΟ 7

CLORIDRATO PE FETO-PROPAROhAMIKA

Adicionaram—se 50 partes de PPH directamen-te a 450 partes de sorbitol fundido e processaram-se de acordo com o método descrito no exemplo 1. Triturou-se o produto cristalizado e peneirou-se através de ama série de crivos de aço inoxidável -20/+100* A analise média para este material foi de 100% em peso do composto aetivo*

Prepararam-se 3 granulações para produzir pastilhas com 10% *-0,5%*5% e 2,5% de composto aetivo, por mistura com Sorbitol Cristalino 1162 (proporcionando por ICI Américas Inc*). Produziram-se pastilhas de 5% e 2,5%, por mistura de sorbitol cristalino puro, numa proporção para produzir a diluição desejada do composto aetivo na formulação, com o pó do material aetivo a 10% e com 0,5 partes de estearat© de magnésio por 100 partes em peso, num misturador V* Formularam-se as 3 concentrações numa prensa de pastilhas Kep DC16, usando perfuradores de arestas oblíquas e faces planas de 1,59 cm, para produzir pastilhas de 1 grama, a uma pressão de três tons. Produziram-se pastilhas sem laminaçso ou revestimento e possuíam uma textura lisa. As pastilhas possuíam uma dureza (Strong Cobb) de 16 a 18 quilos e uma friabilidade inferior a 0,2 gramas* - 19 -

Claims (1)

1. REIVINBICAC 5 E S * |3 - Processo para a preparação de composições farmacêuticas incorporando partículas activas uniformemente dispersas, caracterizado por: (A) se formar um álcool de açúcar fundido derivado de pelo menos na mono- ou poli-sacarido; (B) se dispersar partículas de pelo menos uma substância farma-ceuticamente activa* no referido álcool fundido, sob condições tais que proporcionam a formação de uma mistura homogénea; (C) se arrefecer a referida mistura fundida homogénea enquanto se agita até se obter uma massa viscosa; (D) se arrefecer a referida massa lentamente até a um ponto em que os referido álcoois ficam totalmente cristalizados* - 2a - Processo de acordo com a reivindicação t, caracterizado pelo facto de © ingrediente activo permanecer sob a forma de partículas discretas no interior do álcool fundido. - 3a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de no passo (B) se adicionar o ingrediente activo sob a forma de mistura previa com o álcool de açúcar em pó. - 4* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se dissolver © ingrediente activo no álcool fundido* - 5a - Processo de acordo com a reivindicação «ÉBÉ.

   dicações anteriores* caraeterizado pelo facto de o composto farmaceuticaaénte activo ser seleccionado entre o grupo constituído por óxidos e sais de metais alcalinos e de metais alcalino- terrosos j complementos minerais de ferro* manganês» cobre e zinco; aspartamina; sacarina; cloridrato de fenil-propanol- e -amina; ibuprofeno; cimetidina; atenolol, acetaminofeno; ] aspirina· A requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 22 de Novembro de 1989, sob o número de série 07/441,131» Lisboa, 22 de Novembro de 1990 0 ΔβΕΕΒ ©MC3AE.il?Δ PP©J*r.IB®á®B UHIISWia