CN115957238A

CN115957238A - 一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法

Info

Publication number: CN115957238A
Application number: CN202211604817.0A
Authority: CN
Inventors: 赵士硕; 陈永; 吴浩; 李锦芳; 邓婷; 周丽华; 袁金桥
Original assignee: Harvest Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Harvest Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-12-14
Filing date: 2022-12-14
Publication date: 2023-04-14

Abstract

本发明提供一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，所述磷酸钠盐颗粒剂中各成分的质量百分含量为：磷酸二氢钠68.75％，磷酸氢二钠24.79％，羟丙纤维素0.79％～4.81％，低取代羟丙纤维素0.69％～5.51％，硬脂酸镁0.16％～0.96％，制备工艺为湿法制粒。粘合剂、崩解剂及润滑剂按照特定比例添加，能够保证颗粒的溶化性、均匀性及流动性。对于颗粒较大的磷酸二氢钠用合适的筛网进行过筛，未进行粉碎，不仅可以节省制备时间，而且在颗粒剂的制备过程中不会产生粘连现象，均匀性好，更适用于磷酸钠盐颗粒的小规格分装。

Description

一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法。

背景技术

磷酸钠盐能对大肠产生显著的渗透作用，使体内水分进入肠道，软化肠道内容物，从而促进排出，达到清理肠道的目的。磷酸盐颗粒剂可以溶于水后服用，快速进入肠道，而且不会造成电解质紊乱，很适合各种类型的患者使用。专利CN111110697A提供了一种磷酸钠盐散剂及其制备方法，该散剂由磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、糖精钠、柠檬香精粉末和黄原胶组成，工艺步骤为(1)先将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和糖精钠粉碎过80目筛；(2)分别称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、糖精钠、柠檬香精粉末和黄原胶，加入三维混合机中，充分混合使其混合均匀；(3)将混合后的物料用铝塑复合膜进行分装。经研究发现，在磷酸二氢钠粉碎过程中，随着粉碎腔体内物料的增加，物料相互挤压并受到设备产生的热量影响，粉碎腔体内会出现物料融化并黏附与粉碎设备上的现象。而且原料药粒径大小不仅会影响混合均匀性，还会影响颗粒剂的溶解速率。

在磷酸钠盐颗粒剂中添加羟丙纤维素，不仅可以起到粘合作用，而且可以对磷酸盐产生缓释作用，降低对肠道的刺激性。低取代羟丙纤维素具有一定的黏性，在一些条件下可以充当黏合剂使用，但在多数情况下作为崩解剂使用。硬脂酸镁具有润滑作用，能够增强颗粒的流动性。申请人采用日本上市的复方磷酸盐颗粒作为参比制剂，进行磷酸钠盐颗粒剂的仿制药开发。参比制剂公开的处方为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素和硬脂酸镁，为确保仿制药质量与参比制剂一致，应尽可能使仿制制剂与参比制剂的物质基础保持一致。申请人在制备过程中发现，由于羟丙纤维素的粘合性较强，硬脂酸镁疏水性较强，很容易产生颗粒剂难以溶化、颗粒过粗或过细、粒度分布不均的问题，不适用于药品的生产。

另外，由于磷酸钠盐口服对肠道具有一定的刺激作用，在进行规格开发时，需要考虑到儿科患者的耐受性，因此小规格的产品在临床应用上更具有优势。但小规格包装同时也意味着对于原辅料的混合均匀性有更高的要求，现有技术中未对磷酸钠盐颗粒剂的制备工艺进行详细研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种磷酸盐颗粒剂的制备方法，采用该方法可以有效避免生产过程中产生的原料黏附问题，增强原辅料混合均匀性；选择合适的辅料比例，使磷酸钠盐颗粒剂的溶解性、流动性、粒度分布及均匀性达到要求，可用于实际生产应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为:

一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，所述磷酸钠盐颗粒剂中各成分的含量为：磷酸二氢钠68.75％，磷酸氢二钠24.79％，羟丙纤维素0.79％～4.81％，低取代羟丙纤维素0.69％～5.51％，硬脂酸镁0.16％～0.96％，制备工艺为湿法制粒。

优选的，所述工艺包括以下步骤：

(1)预处理：磷酸二氢钠物料12～20目过筛处理；

(2)预混：将磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素在湿法混合制粒机中混合均匀，得到预混物；

(3)制粒：将润湿剂乙醇加入到步骤(2)所述预混物进行湿法制粒，制粒后进行湿整粒；

(4)干燥：将湿颗粒进行干燥，干燥结束后进行干整粒；

(5)总混：将硬脂酸镁加入到干颗粒中进行总混；

(6)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

优选的，所述羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁的含量比为5：5：1。

优选的，所述羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁的含量比为4：4：1。

优选的，所述步骤(1)中磷酸二氢钠采用20目摇摆整粒过筛。

本发明技术方案所取得的有益效果在于：在预处理过程中仅对磷酸二氢钠进行过筛处理，能够缩短制备时间，提高效率，选择合适的筛网目数，能够避免混合过程中产生粘连，保证了颗粒剂的混合均匀性；选择低取代羟丙纤维素作为崩解剂，与羟丙纤维素和硬脂酸镁按照特定比例添加，能够显著提高磷酸钠盐颗粒的混合均匀性、流动性及溶化性；与市售参比制剂相比，自研样品的溶化性相似，粒度分布更加集中，更利于颗粒分装时的装量控制，可用于仿制药的大批量生产。

附图说明

图1为本发明所述实施例1～6样品溶化性结果图片。

图2为本发明所述实施例7～13样品溶化性结果图片。

图3为本发明所述实施例14～16样品溶化性结果图片。

图4为本发明所述实施例17～20样品溶化性结果图片。

图5为本发明所述实施例21样品及市售参比制剂溶化性结果图片。

具体实施方式

为了更好理解本发明的技术方案和优点，以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明。

工艺流程1：

(1)预处理：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠粉碎过80目筛。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素(若有)、硬脂酸镁、乙醇(作为润湿剂)。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素(若有)加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物。

(4)制粒：将润湿剂缓慢倒入上述预混物中，开启搅拌与切割，进行湿法制粒。

(5)干燥：将湿颗粒进行干燥。

(6)干整粒：将干颗粒使用门式整粒机进行干整粒。

(7)总混：将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混。

(8)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

按照表1所示处方及工艺流程1进行磷酸钠盐颗粒剂样品制备。

表1

溶化性检测：取样品5包(重量为2.25g左右)，加入温水200ml，搅拌5min，立刻观察。

结果如图1所示，实施例1～6样品均出现较多的不溶物，且处方中羟丙纤维素用量越大，不溶物团块更为明显。当使用羟丙纤维素与低取代羟丙纤维素进行混合时，

溶解性提高，并且随着低取代羟丙纤维素占比的增多，不溶性团块数量明显减少。

按照表2所示处方及工艺流程1进行磷酸钠盐颗粒剂样品制备。

表2

溶化性结果如图2所示。实施例7～13样品颗粒均可全部溶解，符合溶化性要求，但均有少量白色絮状物。从样品堆密度、休止角等关键质量属性来看，随着硬脂酸镁含量的增加，样品的流动性增加。

表3

处方中磷酸二氢钠和磷酸氢二钠均为活性成分，其粒径大小可能均会对产品质量造成影响。使用机械筛分法对二者粒径进行初步考察，检测数据如表4所示。

表4

从表4数据可知，磷酸氢二钠为粉末，本身粒径较小，100目以下细粉比例接近70％；而磷酸二氢钠为结晶性粉末或颗粒，本身粒径较大且粒度分布较广。粉碎会改变原料药粒径大小及比表面积，直接影响产品的溶解速率，将磷酸二氢钠使用18目、40目、60目筛网进行粉碎，得到不同粒径的原料药。粉碎过程中发现，若采用60目以上筛网进行粉碎，随着粉碎腔体内物料的增加，磷酸二氢钠相互挤压并受到设备产生的热量影响，物料会在粉碎腔体内融化并黏附于粉碎设备上。按照表5所示处方、粉碎状态及工艺流程2制备磷酸钠盐颗粒。

工艺流程2：

(1)预处理：磷酸二氢钠粉碎或不粉碎。

(2)配料：称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、乙醇(作为润湿剂)。

(3)预混：将已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素加入湿法制粒机中进行预混，得到预混物。

(5)干燥：将湿颗粒进行干燥，干燥结束后进行干整粒。

(6)干整粒：将干颗粒使用门式整粒机进行干整粒。

(7)总混：然后将硬脂酸镁加入到上述干颗粒中进行总混。

(8)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

表5

对比实施例14～16样品检测结果，磷酸二氢钠经过粉碎后制得的样品细粉比例显著增多，且样品流动性差于未粉碎批次，导致后续分装工序装量差异不稳定。溶化性结果如图3所示，实施例14、15样品均完全溶解，但实施例15样品溶液中悬浮的絮状物较未粉碎批次明显，实施例16样品液面可见有一到两个未溶白色小团块。

不同目数筛网对磷酸二氢钠进行过筛后的粒度分布如表6所示。按照表7所示处方，磷酸二氢钠进行过筛处理，参照工艺流程2，制备磷酸钠盐颗粒剂，实施例17～20样品的溶化性结果如图4所示，混合均匀性结果如表8所示。结果表明，经12目、16目、20目铁筛网摇摆整粒后，磷酸二氢钠粒度分布无明显差异，手动过筛后，磷酸二氢钠粒径主要集中在40-80目范围内，而进行摇摆整粒，粒径主要在60-100目之间，两种处理方式粒径并未呈现两级分化。使用摇摆式颗粒机整粒效率远大于手动过筛，可大大缩短预处理时长，更利于实际生产操作。在产品溶化性方面，实施例17～20样品均可完全溶解，无可见颗粒，但是在均匀性方面，实施例17、20样品混合均匀度更高。

表6

表7

表8

实施例21

处方：磷酸二氢钠68.75％、磷酸氢二钠24.79％、羟丙纤维素2.87％、低取代羟丙纤维素2.87％、硬脂酸镁0.72％。

工艺流程3：

预处理：磷酸二氢钠称量前使用20目圆盘筛过筛。

配料：按处方量称取磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、乙醇(作为润湿剂)。

预混：将上述已称量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素加入湿法制粒机中进行预混，转速为搅拌桨3r/s，切割刀40r/s，混合时间5min。

制粒：将乙醇缓慢倒入上述预混物中，开启搅拌与切割，转速为搅拌桨3r/s，切割刀50r/s，进行湿法制粒，制粒时间1min。

干燥：将上述湿颗粒倒入流化床中进行干燥，干燥温度为60℃，待颗粒水分满足要求时停止干燥。

干整粒：将上述干颗粒使用门式整粒机1.2mm筛网进行干整粒。

总混：将已整粒的干颗粒、已称量的硬脂酸镁倒入三维混合桶中进行总混。

颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

将实施例21样品与市售参比制剂进行对比，质量属性结果如表9所示，溶化性结果如图5所示。对处方工艺进行调整后，样品制备过程无异常。与市售参比制剂相比，实施例21样品颗粒粒度分布更集中，粗颗粒和100目下细粉均少于市售参比制剂，更利于颗粒分装装量控制；实施例21样品溶化性与市售参比制剂相比无明显差异，无絮状物及沉淀产生，符合要求。

表9

需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims

1.一种磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述磷酸钠盐颗粒剂中各成分的含量为：磷酸二氢钠68.75％，磷酸氢二钠24.79％，羟丙纤维素0.79％～4.81％，低取代羟丙纤维素0.69％～5.51％，硬脂酸镁0.16％～0.96％，制备工艺为湿法制粒。

2.如权利要求1所述磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述制备工艺包括以下步骤：

(1)预处理：磷酸二氢钠物料过12～20目筛；

(4)干燥：将步骤(3)所述湿颗粒进行干燥，干燥结束后进行干整粒；

(5)总混：将硬脂酸镁加入到干颗粒中进行总混；

(6)颗粒分装：将总混颗粒进行颗粒分装。

3.如权利要求1所述磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁的含量比为5：5：1。

4.如权利要求1所述磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁的含量比为4：4：1。

5.如权利要求2所述磷酸钠盐颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中磷酸二氢钠采用20目铁筛网摇摆整粒过筛。