CN117883401A - 一种伊来西胺固体分散体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种伊来西胺固体分散体制剂及其制备方法，伊来西胺固体分散体制剂包括片芯和包覆在片芯表面的包衣膜，片芯的制备方法包括如下步骤：将伊来西胺与含有载体材料的熔融液混合，进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；将伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂混合后，进行压片，制备片芯；其中，载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。将伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂采用粉末直接压片法制备成片剂，可减少伊来西胺固体分散体湿热老化的发生；同时伊来西胺片芯表面包覆包衣膜，可进一步起到防潮作用，防止伊来西胺固体分散体发生老化，还可以遮盖伊来西胺的辛辣味，提高儿童癫痫患者的依从性。

Description

一种伊来西胺固体分散体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种伊来西胺固体分散体制剂及其制备方法。

背景技术

癫痫是中枢神经系统慢性疾病，需要长期药物治疗。目前临床上使用的抗癫痫药物的有效率仅有70%-80%，抗癫痫药物不能阻止癫痫灶的形成和病程的进行性，只能缓解症状。抗癫痫药物不良反应较多，癫痫患者往往需要长期服药或同时服用几种抗癫痫药物，这会加重药物的不良反应。儿童期是重要的生长发育期，儿童癫痫患者的治疗是与成人不同的，对于儿童癫痫患者，采用应用效果显著且不良反应少的抗癫痫药物则更为重要。

伊来西胺是胡椒碱的化学衍生物，又称抗痫灵，化学名为3-(3’, 4’次甲二氧苯基)-丙烯酰酰哌啶或者3’, 4’次甲二氧桂皮酰哌啶，分子式为C₁₅H₁₇NO₃。伊来西胺能通过对钠通道起作用，抑制钠电流产生，从而抑制癫痫的发生和发展的作用，是一种新的作用钠通道的抗癫痫药物。

由于伊来西胺为难溶性药物，口服生物利用度低，起效剂量大，儿童患者服用困难；相关技术中，多将伊来西胺制备成固体分散体以提高其生物利用度，尤其采用水溶性载体材料制备的固体分散体可显著提高伊来西胺的生物利用度，但是水溶性载体材料制备的固体分散体在水溶液中2min内释放药物，暴露伊来西胺本身的辛辣味，儿童癫痫患者对其依从性差。

发明内容

基于此，有必要提供一种能够提高儿童癫痫患者服药依从性的伊来西胺固体分散体制剂及其制备方法。

本发明的第一方面提供了一种伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，所述伊来西胺固体分散体制剂包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣膜，所述片芯的制备方法包括如下步骤：

将伊来西胺与含有载体材料的熔融液混合，进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；

将所述伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂混合后，进行压片，制备片芯；

其中，所述载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。

在一些实施例中，以质量百分比计，所述片芯的制备原料包括：

伊来西胺 10%-30%，

载体材料 40%-65%，

填充剂 10%-30%，

崩解剂 2%-10%，及

润滑剂 0.5%-1.5% 。

在一些实施例中，所述热熔挤出的温度为110℃-130℃，螺杆转速为40rpm-70rpm。

在一些实施例中，所述片芯的直径为3mm-5mm，硬度为2kg-6kg。

在一些实施例中，所述制备方法还包括：

采用薄膜包衣粉在所述片芯的表面包覆包衣膜；

可选地，所述包衣膜的质量占所述片芯的质量的百分比为2%-5%。

在一些实施例中，所述制备方法包括如下条件中的至少一项：

(1)所述填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种；可选为微晶纤维素；

(2)所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种；可选为交联聚维酮；

(3)所述润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种；可选为硬脂酸镁。

本发明的第二方面提供了一种伊来西胺固体分散体制剂，包括片芯和包覆在片芯表面的包衣膜；以质量百分比计，片芯包括：

伊来西胺 10%-30%，

载体材料 40%-65%，

填充剂 10%-30%，

崩解剂 2%-10%，及

润滑剂 0.5%-1.5%；

所述片芯的制备方法为粉末直接压片法，包括将所述伊来西胺和所述载体材料制备成固体分散体的步骤；

所述载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。

在一些实施例中，所述片芯具有下述特征中的至少一项：

(1)所述填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种；可选为微晶纤维素；

(2)所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种；可选为交联聚维酮；

(3)所述润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种；可选为硬脂酸镁；

(4)所述片芯的直径为3mm-5mm，硬度为2kg-6kg。

在一些实施例中，所述包衣膜的质量占所述片芯的质量的百分比为2%-5%。

本发明的第三方面提供了一种抗癫痫药物，其包括本发明第一方面的方法制备得到的伊来西胺固体分散体制剂和本发明第二方面的伊来西胺固体分散体制剂中的一种或多种。

上述提供的伊来西胺固体分散体制剂及其制备方法，其中将伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂采用粉末直接压片法制备成片剂，可减少伊来西胺固体分散体湿热老化的发生；同时伊来西胺片芯表面包覆包衣膜，可进一步起到防潮作用，防止伊来西胺固体分散体发生老化，还可以遮盖伊来西胺的辛辣味，提高儿童癫痫患者的依从性。

附图说明

图1为本申请一实施方式提供的特制微丸压片模具的结构示意图；

图2为实施例1-3和对比例1-4的溶出结果。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。

本文仅具体地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任意上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，每个单独公开的点或单个数值自身可以作为下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。

本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。

在发明的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。

如果没有特别的说明，本发明的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。如果没有特别的说明，本发明的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。

如果没有特别的说明，本发明的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。

如本文所用，“药物”包括在在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。所述“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。

如本文所用，“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医学响应的本发明化合物的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明化合物的量，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。

癫痫是中枢神经系统慢性病症，需要长期药物治疗。抗癫痫药物不良反应较多，涉及人体的多个系统，常见不良反应如皮疹、头晕、恶心、纳差、精神行为异常、肝、肾功能异常、内分泌系统功能紊乱、淋巴结肿大等。况且，癫痫患者往往需要长期服药或同时服用几种抗癫痫药物，这会加重药物的不良反应。

伊来西胺的化学结构中包含由4个C-C或C-N 单键分割的两个类苯环结构，能通过对钠通道起作用，抑制钠电流产生，从而抑制癫痫的发生和发展的作用，是一种新的作用钠通道的抗癫痫药物。

相关技术中，伊来西胺用于癫痫治疗时多制备成固体分散剂，但是固体分散剂在湿、热等条件下发生“老化现象”，时的药物的溶解度下降、稳定性降低、生物利用度降低。此外，伊来西胺为难溶性药物，口服生物利用度太低，起效剂量太大，儿童患者服用困难；利用固体分散体技术可提高生物利用度，尤其采用水溶性载体材料制备的固体分散体可显著提高生物利用度，但是水溶性载体材料制备的固体分散体在水溶液中2min内释放药物，暴露伊来西胺自身具有的强烈辛辣味，儿童癫痫患者对药物的依从性差。

基于上述问题，本发明将伊来西胺固体分散体与辅料混合，采用特制压片机进行直接压片，制备直径3mm-5mm的伊来西胺微片，在进行薄膜包衣，可有效减少伊来西胺固体分散体的湿热老化，并且包衣膜亦可起到防潮作用，进一步防止伊来西胺固体分散体老化，同时还可提高儿童癫痫患者的服药顺应性。

本发明的第一方面提供了一种伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，所述伊来西胺固体分散体制剂包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣膜，所述片芯的制备方法包括如下步骤：将伊来西胺与含有载体材料的熔融液混合，进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；将伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂混合后，进行压片，制备片芯；其中，载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。

需要说明的是，本文中提及的片芯均为微丸片，微丸片可以是采用具有如图1所示结构的特制微丸压片模具进行压片得到。但是图1仅是示例性的给出了本申请采用的特质微丸压片模具的一种尺寸，并不限定本申请采用的特制微丸压片模具仅可以具有如图1所述的一种尺寸，可根据实际需要进行具体设置。

可理解地，通过将伊来西胺制备成固体分散体，有助于提高伊来西胺的生物利用度，掩盖其不良味道，降低其刺激性；同时通过将伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂采用粉末直接压片法制备成片剂，可减少伊来西胺固体分散体湿热老化的发生；同时伊来西胺片芯表面包覆包衣膜，可进一步起到防潮作用，防止伊来西胺固体分散体发生老化，还可以遮盖伊来西胺的辛辣味，提高儿童癫痫患者的依从性。可选地，载体材料为共聚维酮。

由于共聚维酮和聚维酮为水溶性载体材料，因此采用共聚维酮和聚维酮中的至少一种作为载体材料制备固体分散体，可显著提高生物利用度。

需要说明的是，传统伊来西胺片没有针对儿童的专用剂型和剂量，儿童服用时需要掰片，无法准确确定给药剂量。本发明制备的伊来西胺微片作为更小的给药剂量单元，可以准确确定给药剂量，保障儿童用药的安全性。

作为一种可能的实施方式，含有载体材料的熔融液的制备方法包括将载体材料于110℃-140℃下加热至熔融。

在一些实施方式中，以质量百分比计，片芯的制备原料包括：伊来西胺10%-30%，载体材料40%-65%，填充剂10%-30%，崩解剂2%-10%，及润滑剂0.5%-1.5% 。

片芯制备原料中，伊来西胺的质量百分比为10%-30%；例如可以为但不限定于10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或者上述任意两个数值之间的范围。

片芯制备原料中，载体材料的质量百分比为40%-65%；例如可以为但不限定于40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%或者上述任意两个数值之间的范围。

片芯制备原料中，填充剂的质量百分比为10%-30%；例如可以为但不限定于10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或者上述任意两个数值之间的范围。

片芯制备原料中，崩解剂的质量百分比为2%-10%；例如可以为但不限定于2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%或者上述任意两个数值之间的范围。

片剂制备原料中，润滑剂的质量百分比为0.5%-1.5%；例如可以为但不限定于0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.1%、1.2%、1.3%、1.4%、1.5%或者上述任意两个数值之间的范围。

在一些实施方式中，热熔挤出的温度为110℃-130℃；例如可以为但不限定于110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃、121℃、122℃、123℃、124℃、125℃、126℃、127℃、128℃、129℃、130℃或者上述任意两个数值之间的范围。螺杆转速为40rpm-70rpm。例如可以为但不限定于40rpm、45rpm、50rpm、55rpm、60rpm、65rpm、70rpm或者上述任意两个转速之间的范围。

在一些实施例中，制备得到的片芯的直径为3mm-5mm；例如可以为但不限定于3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm、5mm或者上述任意两个数值之间的范围。片芯的直径在上述范围时，利于儿童癫痫患者的服用，避免普通片剂的分剂量或者研碎冲水服用等问题。片芯硬度为2kg-6kg；例如可以为但不限定于2kg、2.5kg、3kg、3.5kg、4kg、4.5kg、5kg、5.5kg、6kg或者上述任意两个数值之间的范围。

在一些实施方式中，制备方法还包括：采用薄膜包衣粉在片芯的表面包覆包衣膜。通过包覆包衣膜可起到防潮作用，防止固体分散体老化；同时还可以利用薄膜包衣调整制剂的颜色、味道和骨架材料，提高制剂的吞咽顺畅性。

在一些可选的实施方式中，包衣膜的质量占片芯的质量的百分比为2%-5%；例如可以为但不限定于2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5%或者上述任意两个数值之间的范围。

在一些可选的实施方式中，包衣膜的材料包括欧巴代。

作为一种可能的实施方式，制备伊来西胺固体分散体制剂时，采用的填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种。可选地，填充剂为微晶纤维素。

作为一种可能的实施方式，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。可选地，崩解剂为交联聚维酮。

作为一种可能的实施方式，润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种。可选地，润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的第二方面提供了一种伊来西胺固体分散体制剂，其采用本发明第一方面的制备方法制备得到。

在一些实施方式中，伊来西胺固体分散体制剂包括片芯和包覆在片芯表面的包衣膜；以质量百分比计，片芯包括：伊来西胺10%-30%，载体材料40%-65%，填充剂10%-30%，崩解剂2%-10%，及润滑剂0.5%-1.5%；

片芯的制备方法为粉末直接压片法，包括将伊来西胺和载体材料制备成固体分散体的步骤；载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。

可理解地，将伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂采用粉末直接压片法制备成片剂，可减少伊来西胺固体分散体湿热老化的发生；同时伊来西胺片芯表面包覆有包衣膜，可进一步起到防潮作用，防止伊来西胺固体分散体发生老化，还可以遮盖伊来西胺的辛辣味，提高儿童癫痫患者的依从性。

可选地，载体材料为共聚维酮。

在一些可选的实施方式中，片芯的填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种。可选地，片芯的填充剂为微晶纤维素。

作为一种可能的实施方式，片芯的崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种。可选地，片芯的崩解剂为交联聚维酮。

在一些可选的实施方式中，片芯的润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种。可选地，片芯的润滑剂为硬脂酸镁。

作为一种可能的实施方式，片芯的直径为3mm-5mm；例如可以为但不限定于3mm、3.1mm、3.2mm、3.3mm、3.4mm、3.5mm、3.6mm、3.7mm、3.8mm、3.9mm、4mm、4.1mm、4.2mm、4.3mm、4.4mm、4.5mm、4.6mm、4.7mm、4.8mm、4.9mm、5mm或者上述任意两个数值之间的范围。片芯的直径在上述范围时，利于儿童癫痫患者的服用。片芯硬度为2kg-6kg；例如可以为但不限定于2kg、2.5kg、3kg、3.5kg、4kg、4.5kg、5kg、5.5kg、6kg或者上述任意两个数值之间的范围。

在一些实施方式中，包衣膜的质量占片芯的质量的百分比为2%-5%；例如可以为但不限定于2%、2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、2.9%、3%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5%或者上述任意两个数值之间的范围。

在一些可选的实施方式中，包衣膜的材料包括欧巴代。

本发明的第三方面提供了一种抗癫痫药物，其包括采用第一方面的方法制备得到的伊来西胺固体分散体制剂和第二方面的伊来西胺固体分散体制剂中的一种或多种。

下述结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

一、处方组成

实施例1-6和对比例的处方组成如表1所示。

表1

需要说明的是，对比例1为北京斯利安药业有限公司生产的市售伊来西胺片，规格为50mg。

实施例1-4中制剂的为包衣片剂；对比例2中制剂的为包衣片剂；对比例3中制剂的为颗粒剂；对比例4中制剂的为微丸。

二、制备工艺

实施例1的制备方法为：S1、称配：按照处方量称取共聚维酮S630和伊来西胺原料药；S2、热熔制粒；将共聚维酮S630加热至130℃，制备共聚维酮S630熔融液；在搅拌状态下，将伊来西胺加入共聚维酮S630的熔融液中，搅拌均匀；保持加热110℃，使得伊来西胺熔融并与共聚维酮S630混合均匀后，使用热熔挤出机进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；S3、整粒：采用多功能整粒机（2.0mm筛网）进行固体分散体整粒；S4、总混：将伊来西胺固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁置于三维运动混合机中，混合15min，混合均匀；S5、压片：采用特制的微丸压片模具进行压片，φ5mm，理论片重100mg，硬度4±2kg；S6、包衣：采用薄膜包衣粉（00F640030-CN）进行包衣，控制包衣增重5%。实施例1制得的片剂规格为25mg/片。

实施例2的制备方法为：S1、称配：按照处方量称取聚维酮K30和伊来西胺原料药；S2、热熔制粒；将聚维酮K30加热至150℃，制备聚维酮K30熔融液；在搅拌状态下，将伊来西胺加入聚维酮K30的熔融液中，搅拌均匀；保持加热140℃，使得伊来西胺熔融并与聚维酮K30混合均匀后，使用热熔挤出机进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；S3、整粒：采用多功能整粒机（2.0mm筛网）进行固体分散体整粒；S4、总混：将伊来西胺固体分散体、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁置于三维运动混合机中，混合10min，混合均匀；S5、压片：采用特制的微丸压片模具进行压片，φ3mm，理论片重25mg，硬度4±2kg；S6、包衣：采用薄膜包衣粉（00F620024-CN）进行包衣，控制包衣增重3%；最后制得的片剂的规格为2.5mg/片；S7、灌装：根据临床使用需求剂量，不同数量的包衣片，装入不同型号胶囊。其中25mg规格为10粒、50mg规格为20粒。

实施例3的制备方法：S1、称配：按照处方量称取共聚维酮S630和伊来西胺原料药；S2、热熔制粒；将共聚维酮S630加热至140℃，制备共聚维酮S630熔融液；在搅拌状态下，将伊来西胺加入共聚维酮S630的熔融液中，搅拌均匀；保持加热130℃，使得伊来西胺熔融并与共聚维酮S630混合均匀后，使用热熔挤出机进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；S3、整粒：采用多功能整粒机（2.0mm筛网）进行固体分散体整粒；S4、总混：将伊来西胺固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁置于三维运动混合机中，混合10min，混合均匀；S5、压片：采用特制的微丸压片模具进行压片，φ4.5mm，理论片重83mg，硬度4±2kg；S6、包衣：采用薄膜包衣粉（00F620024-CN）进行包衣，控制包衣增重4%。实施例3制得的片剂的规格为25mg/片。

实施例4的制备方法：S1、称配：按照处方量称取共聚维酮S630 Ultra和伊来西胺原料药；S2、热熔制粒；将共聚维酮S630 Ultra加热至120℃，制备共聚维酮S630 Ultra熔融液；在搅拌状态下，将伊来西胺加入共聚维酮S630 Ultra的熔融液中，搅拌均匀；保持加热120℃，使得伊来西胺熔融并与共聚维酮S630 Ultra混合均匀后，使用热熔挤出机进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；S3、整粒：采用多功能整粒机（2.0mm筛网）进行固体分散体整粒；S4、总混：将伊来西胺固体分散体、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和二氧化硅置于三维运动混合机中，混合12min，混合均匀；S5、压片：采用特制的微丸压片模具进行压片，φ4mm，理论片重50mg，硬度4±2kg；S6、包衣：采用薄膜包衣粉（00F620024-CN）进行包衣，控制包衣增重2%。实施例4制得的片剂的规格为10mg/片。

对比例2中制备伊来西胺固体分散体制剂时未首先将伊来西胺和载体材料制备成固体分散体，而是直接进行粉末压片，制备伊来西胺固体分散体制剂。对比例2中伊来西胺固体分散体制剂的制备方法包括：S1、称配：按照处方量称取共聚维酮S630和伊来西胺原料药；S2、总混：将伊来西胺、共聚维酮S630、微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁置于三维运动混合机中，混合15min，混合均匀；S3、压片：采用特制的微丸压片模具进行压片，φ5mm，理论片重100mg，硬度4±2kg；S4、包衣：采用欧巴代薄膜包衣粉（00F620024-CN）进行包衣，控制包衣增重3%。对比例2制得的片剂的规格为25mg/片。

对比例3的制备方法为：S1、称配：按照处方量称取共聚维酮S630和伊来西胺原料药；S2、热熔制粒；将共聚维酮S630加热至140℃，制备共聚维酮S630熔融液；在搅拌状态下，将伊来西胺加入共聚维酮S630的熔融液中，搅拌均匀；保持加热130℃，使得伊来西胺熔融并与共聚维酮S630混合均匀后，使用热熔挤出机进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；S3、整粒：采用多功能整粒机（2.0mm筛网）进行固体分散体整粒；S4、总混：将伊来西胺固体分散体、山梨醇、蔗糖和二氧化硅置于三维运动混合机中，混合30min，混合均匀；S5、灌装：使用颗粒灌装机进行包装，包装规格500mg/袋、1g/袋。

对比例4的制备方法：S1、称配：按照处方量称取共聚维酮S630和伊来西胺原料药；S2、热熔制粒；将共聚维酮S630加热至140℃，制备共聚维酮S630熔融液；在搅拌状态下，将伊来西胺加入共聚维酮S630的熔融液中，搅拌均匀。保持加热130℃，使得伊来西胺熔融并与共聚维酮S630混合均匀后，使用热熔挤出机进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；S3、整粒：采用多功能整粒机（2.0mm筛网）进行固体分散体整粒；S4、总混：将伊来西胺固体分散体、微晶纤维素、交联聚维酮置于三维运动混合机中，混合20min，混合均匀；S5、制微丸：以水为润湿剂，搅拌速度5r/s，剪切速度40r/s，制备软材。采用挤出滚圆机制备微丸，挤出筛网φ1.5mm，挤出速度40r/min，控制挤出的条状物长度。在滚圆机中，先在70HZ转速下切断挤出物，再在50HZ转速下滚圆30min，制得微丸。S6、干燥：采用流化床干燥，进风温度70℃，物料温度40℃，控制水分5%。S7、灌装：根据剂量不同，微丸装入不同型号胶囊。其中2#胶囊灌装250mg（25mg规格）、0#胶囊灌装500mg（50mg规格）。

三、性能测试试验

1.饱和溶解度测试试验

将适量伊来西胺原料、伊来西胺固体分散体加入不同pH介质中（pH1.0、pH4.5、pH6.8、水），置于37℃恒温震荡水槽中振荡24h后，分别测定样品在不同介质中的饱和溶解度。照含量项下检测方法检测含量。

实验样品：1）伊来西胺原料药，批号：2110007，粒径D90为17µm，生产厂家：北京斯利安药业有限公司。2）伊来西胺固体分散体1（共聚维酮S630），批号：230401。3）伊来西胺固体分散体2（聚维酮K30），批号：230402。其中，伊来西胺固体分散体1采用实施例1中步骤S1-S2制备得到。伊来西胺固体分散体2采用实施例2中步骤S1-S2制备得到。

饱和溶解度实验结果如表2所示。

表2

由表2中结果表明：1）伊来西胺原料药（D90为17µm）在不同介质中饱和溶解度约为0.2 mg/ml，属于难溶性药物，影响药物的生物利用度。2）伊来西胺不属于pH依赖性药物，各溶出介质中溶解速度相当。3）伊来西胺制备成固体分散体（共聚维酮S630），在各介质中溶解度提高10倍以上。

2、溶出度测试试验

(1)仪器与试药

仪器：DS-1206智能药物溶出仪（上海华溶科技有限公司）

试药：实施例1（25mg/片）、实施例2（25mg/粒）、实施例3（25mg/粒）；对比例1（50mg/片）、对比例2（25mg/片）、对比例3（25mg/袋）、对比例4（25mg/粒）

(2)检测方法：紫外-可见分光光度法

检测波长：326nm

溶出方法：桨法

溶出介质：水

介质体积：900ml

转速：50转/分钟

取样时间点：5、10、15、30、45、60、90、120min

检测方法：

供试品溶液（除对比例1外）：各取样取溶液10ml，过滤，取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度。2）供试品溶液（对比例1）：各取样取溶液10ml，过滤，取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度。

对照品溶液：取伊来西胺对照品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇20ml，使溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液5ml，置50ml量瓶中，以溶出介质为溶剂，作为对照品溶液。

溶出度测试结果如表3和图2所示。

表3

由表3和图1中结果可知，与实施例1-3相比，对比例2中药物释放缓慢，120min内其药物释放仅达到64%；表明首先将伊来西胺制备成固体分散体，再进行压片，可显著提高其溶解速率。

对比例3为伊来西胺固体分散体制备成颗粒剂，其在5-10min内其药物释放明显快于其他实施例和对比例样品。由于对比例3中颗粒剂在服用时需要加水溶散后服用，而固体分散体具有较好的溶解速率，颗粒剂会在口腔中较快速释放药物，产生辛辣味道，患者用药顺应性较差。

与实施例1-3相比，对比例4释放缓慢，在120min内仍不能释放完全。技术人员分析其原因可能是由于：对比例4为伊来西胺固体分散体利用湿法制软材后制备的微丸；固体分散体在遇湿热时出现“老化现象”，即聚维酮或其他非肠溶型固体分散体载体材料在高温高湿条件下比较敏感，出现溶出度下降和析晶现象，从而固体分散体的作用发挥严重受到影响。

3、大鼠口服生物利用度试验

(1)实验动物

种属和品系：SD大鼠

动物等级：SPF级

实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司

实验动物质量合格证编号：110011220108564745

大鼠体重: 180-220g

入组数：30只，雄性。

(2)实验样品

实施例1（自制样品）：伊来西胺固体分散体制剂，规格：25mg。配制方法：0.5%羧甲基纤维素钠配制成混悬液。

对比例1（市售制剂）：伊来西胺片，规格：50mg，批号：Y202305，生产厂家：北京斯利安药业有限公司。配制方法：0.5%羧甲基纤维素钠配制成混悬液。

静脉注射样品：伊来西胺原料药，批号：2110007，厂家：北京斯利安药业有限公司。配制方法：50%PEG400+5%吐温80+注射用水。

(2)实验方法

实施例1组和对比例1组，灌胃剂量15mg/kg，单次给药。静脉注射组为静脉注射给药，静脉注射剂量15mg/kg，单次给药。

SD大鼠适应性饲养1周后，根据体重随机分为3组，即：实施例1组、对比例1组、静脉注射组。每组8只。大鼠在给药前禁食12小时（不禁水）、在给药后4h恢复饮食。

口服组采血时间点：给药前、给药后15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h。静脉组采血时间点：给药前、给药后5min、10min、20min、30min、45min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h。

采血前将加有EDTA-K2的离心管置于2-8°C冰箱中或装有碎冰的冰盒中暂存；将采集的血液加入离心管中，手动颠倒至少5次，2-8°C 3500rpm离心5 min，采血后2 h内完成离心，离心后的血浆转移至贴有新标签的离心管中，于-70°C以下保存待测。

使用LC/MS测定目标药物。

(3)实验结果

生物利用度测试结果如表4。

表4

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由表4中结果可知：1)伊来西胺片在大鼠药代试验中，给药剂量15mg/kg时生物利用度很低，仅为7.43%。2)伊来西胺固体分散体制剂在大鼠药代试验中，给药剂量15mg/kg时生物利用度提高了5倍以上，达到37.03%。该实验结果显示可以较大幅度降低给药剂量，降低不良反应。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，其特征在于，所述伊来西胺固体分散体制剂包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣膜，所述片芯的制备方法包括如下步骤：

将伊来西胺与含有载体材料的熔融液混合，进行热熔挤出，制备伊来西胺固体分散体；

将所述伊来西胺固体分散体与填充剂、崩解剂以及润滑剂混合后，进行压片，制备片芯；

其中，所述载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，其特征在于，以质量百分比计，所述片芯的制备原料包括：

伊来西胺 10%-30%，

载体材料 40%-65%，

填充剂 10%-30%，

崩解剂 2%-10%，及

润滑剂 0.5%-1.5% 。

3.如权利要求1所述的伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，其特征在于，所述热熔挤出的温度为110℃-130℃，螺杆转速为40rpm-70rpm。

4.如权利要求1所述的伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，其特征在于，所述片芯的直径为3mm-5mm，硬度为2kg-6kg。

5.如权利要求1所述的伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：

采用薄膜包衣粉在所述片芯的表面包覆包衣膜；

可选地，所述包衣膜的质量占所述片芯的质量的百分比为2%-5%。

6.如权利要求1至5任一项所述的伊来西胺固体分散体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下条件中的至少一项：

(1)所述填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种；可选为微晶纤维素；

(2)所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种；可选为交联聚维酮；

(3)所述润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种；可选为硬脂酸镁。

7.一种伊来西胺固体分散体制剂，其特征在于，包括片芯和包覆在所述片芯表面的包衣膜；以质量百分比计，所述片芯包括：

伊来西胺 10%-30%，

载体材料 40%-65%，

填充剂 10%-30%，

崩解剂 2%-10%，及

润滑剂 0.5%-1.5%；

所述片芯的制备方法为粉末直接压片法，包括将所述伊来西胺和所述载体材料制备成固体分散体的步骤；

所述载体材料包括共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的伊来西胺固体分散体制剂，其特征在于，所述片芯具有下述特征中的至少一项：

(1)所述填充剂包括微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖中的一种或多种；可选为微晶纤维素；

(2)所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙纤维素中的一种或多种；可选为交联聚维酮；

(3)所述润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或两种；可选为硬脂酸镁；

(4)所述片芯的直径为3mm-5mm，硬度为2kg-6kg。

9.如权利要求7至8任一项所述的伊来西胺固体分散体制剂，其特征在于，所述包衣膜的质量占所述片芯的质量的百分比为2%-5%。

10.一种抗癫痫药物，其特征在于，包括采用如权利要求1至6任一项所述的方法制备得到的伊来西胺固体分散体制剂和如权利要求7至9任一项所述的伊来西胺固体分散体制剂中的一种或多种。