CN104528744A - 一种扩孔介孔二氧化硅的简单制备及其促溶应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大比表面积扩孔介孔二氧化硅的简单合成方法及其对难溶性药物卡维地洛的促溶应用。首先将模板剂溶于去离子水中，扩孔剂溶于乙醇中，然后将上述两种溶液混合，在80℃下向混合溶液中加入氢氧化钠和硅源，反应2小时后过滤上述反应液并洗涤滤饼；最后将此滤饼置于盐酸/乙醇溶液中回流3小时即可获得具有大比表面积的扩孔二氧化硅产品。此制备方法操作容易、工艺简单、反应温和且成本低，制得的扩孔介孔硅成单分散的球状，比表面积高达1234.4m2/g，孔径为3.7nm。最后将其与卡维地洛制备成固体分散体，明显改善了原料药卡维地洛的溶出，使卡维地洛在15min内的溶出达到近80％。
Description
技术领域
本专利涉及一种具有大比表面积的扩孔介孔二氧化硅粒子的简单制备方法及其对难溶性药物卡维地洛的促溶应用。
背景技术
根据国际纯粹和应用化学联合会(IUPAC)的定义，多孔材料(porous material)根据孔径范围分为三类：小于2nm为微孔(micropore)；2至50nm为介孔(mesopore)；大于50纳米为大孔(macropore)。自从1992年Mobil公司开发出M41S材料后，有序介孔材料开始作为一种新材料登上了舞台。由于它具有其它材料所不具备的优异特性，特别是其较大的比表面积、孔容、孔径，较好的稳定性，表面丰富的羟基使其具有较好的亲水性以及低毒性、生物相容性好等性能，使其在医药、生物工程、催化等领域有着广泛的应用前景。
目前，介孔材料的合成已经取得了很大的进步，其中最常用模板法。但普遍存在合成工艺复杂，合成周期长，尤其合成的介孔粒子比表面积小等问题。一般传统的介孔硅材料比表面积为400-600m2/g，孔径在2nm左右。中国专利CN102992329A通过制备脲醛树脂-氧化硅复合微球，然后在经正硅酸乙酯醇溶液浸泡煅烧后所制得的介孔二氧化硅粒子比表面积只有500m2/g，反应时间为20h，而且工艺相对复杂。中国专利CN102295291A采用枝改法来制备介孔模板，合成工艺比较复杂，制备周期长达十几天，具制备的介孔硅比表面积只有418-480m2/g。
自从2001年Vallet-Regi M等人首次报导介孔二氧化硅用于药物传递系统以来，由于介孔材料独特的结构、性质与应用前景，在给药系统中引起了越来越多研究者的兴趣。随着对介孔材料研究的深入，发现比表面积和孔容越大及在一定范围内孔径越大的介孔材料，对难溶性药物的促释作用展现了更好的应用价值。
卡维地洛是无内在拟交感活性的非选择性第3代β受体阻滞剂，兼有α1受体阻滞作用。国外的临床对比治疗资料表明，本品对原发性高血压、心力衰竭、局部缺血性心脏病等均有独特的疗效，有广阔的应用前景。
但是卡维地洛亲脂性强，溶解度小且溶出度差，导致卡维地洛生物利用度低。为了克服这些缺点，国内外开展了很多卡维地洛的剂型研发工作，如卡维地洛固体分散体控释制剂，卡维地洛环糊精包合物及卡维地洛口服混悬剂等。因此，开发能提高药物生物利用度的促溶方法意义巨大。
发明内容
基于上述存在的问题，本发明提供了一种简单的合成方法制备具有较大比表面积的扩孔介孔二氧化硅粒子以及将其应用于对难溶性药物卡维地洛的促溶，结果合成的扩孔介孔二氧化硅比表面积为1234.4m2/g，孔径为3.7nm，制备的扩孔介孔二氧化硅载体使卡维地洛原料药在15min内的溶出达到近80％。
一种大比表面积扩孔介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
(1)将模板剂溶于去离子水中形成透明溶液，将扩孔剂溶于乙醇中制得扩孔剂乙醇溶液；
(2)将上述两种溶液混合并超声20min后加入氢氧化钠；然后在80℃搅拌条件下缓慢滴入正硅酸四乙酯；反应2小时后，将所得的乳白色反应液过滤并洗涤滤饼即可得到含有表面活性剂的二氧化硅；
(3)将上述产物置于盐酸/乙醇溶液中于80℃下回流3h，过滤洗涤干燥后即可获得具有大比表面积的扩孔介孔二氧化硅产品。
优选地，所述模板剂为十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物(P123)中的一种或其组合。
优选地，所述扩孔剂为辛烷、癸烷、1，3，5-三甲苯中的一种或其组合。
优选地，所述模板剂-扩孔剂-正硅酸四乙酯-氢氧化钠-去离子水-乙醇的质量比为1∶0.5～1.5∶1～15∶0.9～1.8∶100～800∶10～20。
优选地，反应时间为2小时。
一种根据上述任意一项所述方法制备得到的介孔二氧化硅。
与现有技术相比，本发明制备的介孔二氧化硅比表面积大，合成工艺简单，周期短，成本低，条件温和，所需设备简易，易于实现工业化生产。
扩孔介孔二氧化硅-卡维地洛固体分散体的制备步骤如下：
(1)将卡维地洛溶于乙醇中，并将扩孔介孔二氧化硅分散于上述溶液中搅拌3小时；
(2)将上述混合悬浊液于50℃水浴条件下旋蒸至白色粉末状，干燥即可获得扩孔介孔二氧化硅-卡维地洛固体分散体。
优选地，所述卡维地洛-乙醇-扩孔介孔二氧化硅质量比为1∶50～80∶0.5～5；
优选地，采用旋蒸方法去除溶剂。
该方法制得的扩孔介孔二氧化硅对卡维地洛具有明显的促溶作用。
附图说明
图1为实施例3中介孔二氧化硅的扫描电子显微镜图。
图2为实施例3中介孔二氧化硅的氮气吸附脱吸附等温线图。在图2中，横坐标为相对压力RelativepressureP/P0，纵坐标为吸附量Volume absorbed(cm3STP/g)。
图3为实施例3中介孔二氧化硅的孔径图。图3为孔径Pore size(nm)为3.7nm左右的孔径分布图。
图4为实施例4中扩孔介孔二氧化硅-卡维地洛固体分散体Solid dispersion和卡维地洛原料药PureCAR的对比溶出曲线图。横坐标为时间Time(min)，纵坐标为溶出百分率Percent dissolved(％)。
具体实施方式
实施例1：制备扩孔介孔二氧化硅粒子
(1)将0.2g的十二烷基三甲基溴化铵和0.35g的十六烷基三甲基溴化铵溶于200ml去离子水中形成透明溶液；将0.2g的辛烷溶于6ml乙醇中制得辛烷乙醇溶液。
(2)将上述两种溶液混合超声20min后加入0.3g氢氧化钠；然后在80℃搅拌的条件下缓慢的滴入正硅酸四乙酯5g。
(3)80℃搅拌条件下反应120min，即得二氧化硅白色乳浊液；然后停止搅拌，过滤洗涤得到含有表面活性剂的二氧化硅。
(4)将上述二氧化硅置于盐酸/乙醇溶液中回流3h，过滤洗涤干燥后即可获得具有大表面积的扩孔二氧化硅产品。
实施例2：制备扩孔介孔二氧化硅粒子
(1)将0.5g的十六烷基三甲基溴化铵溶于150ml去离子水中形成透明溶液；将0.3g的辛烷溶于8ml乙醇中制得辛烷乙醇溶液。
(2)将上述两种溶液混合超声20min后加入0.3g氢氧化钠；然后在80℃搅拌的条件下缓慢的滴入正硅酸四乙酯5g。
(3)80℃搅拌条件下反应120min，即得二氧化硅白色乳浊液；然后停止搅拌，过滤洗涤得到含有表面活性剂的二氧化硅。
(4)将上述二氧化硅置于盐酸/乙醇溶液中回流3h，过滤洗涤干燥后即可获得具有大表面积的扩孔二氧化硅产品。
实施例3：制备扩孔介孔二氧化硅粒子
(1)将0.6g的十六烷基三甲基溴化铵溶于300ml去离子水中形成透明溶液；将0.5g的癸烷溶于10ml乙醇中制得癸烷乙醇溶液。
(2)将上述两种溶液混合超声20min后加入0.48g氢氧化钠；然后在80℃搅拌的条件下缓慢的滴入正硅酸四乙酯5.6g。
(3)80℃搅拌条件下反应120min，即得二氧化硅白色乳浊液；然后停止搅拌，过滤洗涤得到含有表面活性剂的二氧化硅。
(4)将上述二氧化硅置于盐酸/乙醇溶液中回流3h，过滤洗涤干燥后即可获得具有大表面积的扩孔二氧化硅产品。
实施例4：制备卡维地洛-扩孔介孔二氧化硅固体分散体
(1)精称100mg卡维地洛溶于10ml乙醇中；并将300mg扩孔介孔二氧化硅(实施例3所制备得到的)分散于上述溶液中搅拌3小时；
(2)将上述混悬液于50℃水浴条件下旋蒸至白色粉末状，干燥即可获得扩孔介孔二氧化硅-卡维地洛固体分散体。
卡维地洛-扩孔介孔二氧化硅固体分散体体外释药特性研究：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，精称实施例4所制固体分散体60mg置于900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液中，在100rpm/min及37℃的条件下于一定间隔时间(5，10，15，30，45，60min)取样5ml，并立即补充同温下5ml的空白溶出介质，过滤溶出液，取续滤液用紫外分光光度法进行含量测定，计算药物释放量，实验平行操作6次。以累积释药百分率为纵坐标，以时间为横坐标，绘制释药曲线，如图4所示，此方法制备的扩孔介孔二氧化硅可显著提高卡维地洛的溶出速率。
Claims (10)
1.一种大比表面积扩孔介孔二氧化硅的合成，其特征在于，合成步骤如下：
(1)将模板剂溶于去离子水中形成透明溶液；将扩孔剂溶于乙醇中制得扩孔剂乙醇溶液；
(2)将上述两种溶液混合超声20min后加入氢氧化钠，并在80℃搅拌条件下缓慢滴入正硅酸四乙酯，反应2小时后，将所得的乳白色反应液过滤洗涤即可得到含有表面活性剂的二氧化硅；
(3)将上述产物置于盐酸/乙醇溶液中80℃下回流3h，过滤洗涤干燥后即可获得具有大比表面积的扩孔介孔二氧化硅产品。
2.根据权利要求1所述介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，所述模板剂为十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷-聚环氧乙烷三嵌段共聚物(P123)中的一种或其组合。
3.根据权利要求1所述介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，所述扩孔剂为辛烷、癸烷、1，3，5-三甲苯中的一种或其组合。
4.根据权利要求1所述介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，所述模板剂-扩孔剂-正硅酸四乙酯-氢氧化钠-去离子水-乙醇的质量比为1∶0.5～1.5∶1～15∶0.9～1.8∶100～800∶10～20。
5.根据权利要求1所述介孔二氧化硅的制备方法，其特征在于，所用反应时间为2小时。
6.一种根据上述任意一项所述方法制备得到的扩孔介孔二氧化硅。
7.扩孔介孔二氧化硅用于难溶性药物卡维地洛的促溶。
8.扩孔介孔二氧化硅-卡维地洛固体分散体的制备，其特征在于，合成步骤如下：
(1)将卡维地洛溶于乙醇中，并将扩孔介孔二氧化硅分散于上述溶液中搅拌3h；
(2)将上述所得混合悬浮液于50℃水浴条件下旋蒸至白色粉末状，干燥即可获得扩孔介孔二氧化硅-卡维地洛固体分散体。
9.根据权利要求8所述固体分散体的制备方法，其特征在于，所述卡维地洛-乙醇-扩孔介孔二氧化硅质量比为1∶50～80∶0.5～5。
10.根据权利要求8所述固体分散体的制备方法，其特征在于，采用旋蒸方法将溶剂去除获得最终产物。
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