JP2020536868A - シス−4−[2−{[(3s,4r)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9h−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドの組成物及び使用方法 - Google Patents
シス−4−[2−{[(3s,4r)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9h−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドの組成物及び使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、代替名称(1s,4s)−4−(2−(((3S,4R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形の製剤及び剤形、ならびにがんの治療、予防または管理に使用されるような製剤が提供される。
シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形は、抗がん活性を有することが示されている。例示的な使用方法は、米国特許第9,512,124号及び米国特許公開第2017/0281633号に提供されている。シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドの例示的な多形は、米国特許公開第2017/0281633号に提供されている。
ある特定の実施形態では、カプセルの30〜40重量%の量の化合物1(シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド)、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、カプセルの50〜60重量%の量の賦形剤及びカプセルの5〜15重量%の量のトコフェルソラン(tocophersolan)を含むカプセルが本明細書において提供される。
5.1 定義
本明細書で使用されるとき、用語「comprising(含む)」及び「including(含む)」は、区別することなく使用され得る。用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」は、記載された特徴または成分の存在を参照されるように特定するものと解釈されるが、1つ以上の特徴もしくは成分、またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない。追加的に、用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」は、用語「からなる(consisting of)」に包含される例を含むことが意図される。したがって、用語「からなる(consisting of)」を用語「含む(comprising)」及び「含む(including)」の代わりに使用して、本発明のより具体的な実施形態を提供することができる。
本明細書に提供される方法及び製剤における使用に適した化合物は、下記の構造を有する化合物1シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、代替名称(1s,4s)−4−(2−(((3S,4R)−3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−8−((2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド:
クエン酸塩を含む化合物1の固体形態も、本明細書に提供される。
ある特定の実施形態では、クエン酸塩形態Zが本明細書に提供される。
化合物1を含むカプセルが本明細書において提供される。ある特定の実施形態において、カプセルは、化合物1のクエン酸塩を含む。別の実施形態において、カプセルは、化合物1のクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
化合物1を含む錠剤が本明細書に提供される。ある特定の実施形態において、化合物1は、HCl塩である。ある特定の実施形態において、化合物1は、クエン酸塩である。
ある特定の実施形態では、化合物1の噴霧乾燥分散体製剤が本明細書に提供される。
本明細書に提供される医薬組成物または剤形を含む医薬パックまたはキットも、提供される。例示的なキットは、医薬品の製造、使用、または販売を管轄する政府機関により規定された書式の注意書きを含み、この注意書きは、ヒト投与に関する製造、使用、または販売の政府機関による承認を反映している。
本明細書に記載の化合物1の製剤は、動物またはヒトの症状を治療、予防、または改善するための医薬品としての有用性を有する。したがって、本明細書に提供される全ての方法に使用することができる本明細書に記載の化合物1の製剤が、本明細書に提供される。特に、本明細書に提供される化合物1の製剤は、がんの治療または予防の方法に使用するためのものである。例えば、本明細書に提供される化合物1の製剤は、がんの治療方法に使用するためのものである。本明細書に提供される方法は、有効量の1つ以上の本明細書に記載の化合物1の製剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。本明細書に記載の方法は、また、下記に提供されるものなどの医薬組成物による治療を含むことも、理解されるべきである。
以下の実施例は、例示として提示されており、限定するものではない。化合物は、ChemBiodraw Ultra(Cambridgesoft)により提供された自動名称生成ツールを用いて命名され、これは、立体化学のカーン・インゴルド・プレローグ則の支援で化学構造の系統名を生成する。当業者は、例示的な実施例に記載する手順を修正して、所望の生成物に達することができる。
化合物1の噴霧乾燥分散体製剤は、図60に描写された化合物1の噴霧乾燥プロセスによって得た。噴霧乾燥プロセスは、(1)化合物1を溶媒と25℃で混合して、懸濁液を得ること、(2)懸濁液を約80℃(78〜88℃)に加熱すること、(3)表1または表2の条件下で噴霧乾燥して、噴霧乾燥分散体製剤を生じること、及び(4)得られた固体を回収すること、から構成される。
化合物1は、基本的な部分であり、pH依存性溶解プロファイルを有する。正常な胃のpH範囲の下では、溶解度及びバイオアベイラビリティは変わることが予想され、患者内及び患者間のPK変動をもたらす。様々なブレンド・イン・カプセル(Blend in Capsule )(BIC)製剤のインビトロ及びインビボ評価を行って、原薬放出のpH依存性を最小限にした。
薬物放出(溶解)の評価のため、図1に列挙されたプロセスによって7個の化合物1のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表3に示す。機能性賦形剤を3つのクラス:酸性化剤(酒石酸、フマル酸及びクエン酸)、沈殿防止剤(PEG4000及びヒドロキシプロピルセルロース)、ならびに可溶化剤(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)に分けた。
薬物放出(溶解)の評価のため、図1に記載されたプロセスによって6個の化合物1のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表6に示す。製剤は、種々な機能性賦形剤、すなわち、界面活性剤(SLS)、酸性化剤+沈殿防止剤(フマル酸またはクエン酸+PEG4000)、酸性化剤+界面活性剤(クエン酸+SLS)、沈降防止剤+界面活性剤(PEG4000+SLS)、酸性化剤+沈降防止剤+界面活性剤(クエン酸+PEG4000+SLS)の組み合わせに基づいて評価した。表7を参照すること。
研究3には、研究1及び2で調製されたカプセルが含まれた。F3−1は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された試験1のF1−1であった。F3−2は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された研究1のF1−4であった。F3−3は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された研究2のF1−3であった。F3−4は、サイズ#00の白色不透明ゼラチンカプセルに充填された純粋なSDD中間体粉末であった。SDD中間体の低い嵩密度のため、最大量の108.08mgをカプセルシェルに充填し、これは、40mg用量の化合物1遊離塩基に相当した。F3−5は、錠剤に圧縮された研究2のF2−7であった。200mgのF3−5ブレンドを、2000lbの圧縮力及び標準平面ツールを使用するCarver Pressによって単一錠剤に圧縮した。F3−6は、F3−5と同様の製剤構成成分を有したが、4%の代わりに10%に増加したレベルの崩壊剤(Kollidon CL)を有した。F3−6を研究2で調製されたF2−7と同じ方法で調製した。F3−4とF3−5の溶解プロファイルを比較するため、F3−6は、サイズ#0のゼラチンカプセルに充填した200mgのブレンドを有して、F3−4及びF3−5と同じ用量強度の40mgにした。各ブレンドの組成を表10に示す。
研究4は、酸性化剤、界面活性剤及び酸性化剤と界面活性剤の組み合わせを評価した。薬物放出(溶解)の評価のため、表1に記載されたプロセスによって7個の化合物1のブレンドを調製した。各ブレンドの組成を表11に示す。本研究では、薬物負荷量は、動物PK研究に必要な用量強度を一致させるために、26.7%(50mg用量)から13.36%(20mg用量)に低減させ、充填重量を200mgに設定した。
研究4(セクション6.6)から選択された3個の製剤を、開放皿条件下での安定性について評価した。アッセイ及び不純物を、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで1か月間まで保存して評価した。液体クロマトグラフィーを使用して試料を評価した。
3個の製剤を、暴露を評価するため及びファースト・イン・ヒューマン・リード製剤を確認するために動物PK研究で試験した。
化合物1への臨床曝露は、患者の胃内pHに基づいて変わり得る。系統的な製剤の開発は、暴露に対する胃内pHの変動への影響を最小限にし、それによって患者内及び患者間のPK変動を低減させるために行った。
化合物1は、結腸直腸癌の治療を目的とする。プロトンポンプ阻害剤(PPI)を受ける患者集団の大部分は、正常な患者よりも高い胃内pHを示すことがある。化合物1は、pH依存性溶解プロファイルを有し、潜在的な患者内及び患者間pK変動をもたらす。ブレンド・イン・カプセル製剤の開発は、原薬放出のpH依存性を最小限にするために行った。
化合物1のファースト・イン・ヒューマン(FIH)開発プログラムの目的は、段階的に適切な(phase−appropriate)即時放出固体経口剤形を作り出すこと、ならびに製品の意図した貯蔵寿命にわたって目標製品品質プロファイル(QTPP)の安全性及び有効性の要件を一貫して満たしている製造プロセスを作り出すことであった。
イヌのPK研究に基づいて、ゼラチンカプセル中に酸性化剤及び界面活性剤を含有する増強製剤ブレンド(F4−5)(表16)を、FIH製剤開発のためのベース製剤として選択した。F4−5の1か月安定性研究は、25℃/60%RH及び40℃/75%RHで保存した後、不純物プロファイルに変化を示さなかった。
予測臨床用量範囲は1〜150mgであり、3つの剤形強度(1、5、25mg)を目標とした。
動物PK研究に選択されたベース製剤(表16)を、望ましい製剤安定及び溶解プロファイルを達成するために最適化した。実験を実施して、FIH製剤に組み込むのに適した賦形剤の種類及びレベルを決定した。
10%クエン酸及び5%SLSをベース製剤に使用した。賦形剤のレベルを最適化するため、対照としてF18−1(従来)、ならびに様々なレベルの酸性化剤(クエン酸−CA)及び界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム−SLS)の6個のゼラチンカプセル中25mg製剤を調製した(表18)。pH6.5のFaSSIF媒体中の各製剤の溶解性を評価し、結果を表19に列挙し、図16にプロットした。
製剤の様々な構成成分を評価する安定性研究を検討した。
製剤を、初めにX線粉末回折(XRPD)により評価し、50℃/75%RHで1か月間保存した後、化合物1の多形形態の変換またはクエン酸塩の不均化について評価した(表21)。低い回折角での薬物のピークの消滅が観察されたが、形態Bから形態Aへの形態変化、または塩の不均化を1.84%の薬物負荷レベルで検出することは困難であった。XRPDも、高いDLの従来及び増強製剤(22%DL)に実施した。形態変化または塩不均化の証拠は観察されなかった。
カプセル外観を50℃/75%RHで1か月の保存後に評価した。CAを含有する全ての製剤は、有意なカプセルシェルの破損を示した。クエン酸は吸湿性であり、水分の取り込みがカプセルシェルの脆性をもたらしたと疑われた。
50℃/75%RHで1か月間保存した後は、F20−1、F20−6、F20−7の製剤にのみ分解(RRT0.88)が観察された(表22)。これらの製剤はクエン酸を含有していない。質量分析法によるRRT0.88分解物の式は、C24H26Cl3N7O2である。これは、フッ化水素の損失に相当する。この不純物は、アルカリ条件下で観察されている。
5個の、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルシェルに封入した1mg製剤を製造し、安定性について評価した。F20−2、F20−5、F20−6及びF20−7は表20に既に記載されており、新たな製剤F23−14は、酸性化剤のフマル酸(FA)を含有し、これはクエン酸の代わりである。製剤を表23に列挙する。
5個の高い薬物負荷(23%)の25mg製剤を調製し、ゼラチンカプセルに充填した。F27−10(CA+SLS)及びF27−11(従来)は対照であり、4個の追加の製剤を調製した。F27−12及びF27−16は、CAまたはFAのいずれかを含有し、F27−13はラウリル硫酸ナトリウムを含有し、F27−15は、CAの代わりにFAを有する他はF10と同じであった。製剤の組成を表27に列挙する。カプセルは機器I(バスケット)を100RPMで使用して試験した。
HPMC及びゼラチンシェルに封入した表27の製剤F27−15を、溶解媒体に0.05%のSLSを添加して及び添加することなく、pH6.8で評価した。
安定性および溶解性の結果に基づいて、5%のフマル酸及び1%のSLSを含有し、かつ硬ゼラチンカプセルに充填された表27の製剤27−15は、最良の全体的安定性及び溶解特性を有した。
粒径、形状及び表面特性などの原薬の物理的性質は、製剤の製造性において役割を果たすことができる。化合物1(クエン酸塩形態B)は針状に結晶化した。
様々な薬物負荷の5個の製剤を開発して(表29)、予想FIH用量範囲を網羅した。
試験1の結果に基づいて、2つの追加の600gバッチを製造し、第1の製剤はF29−1(1.8%の低薬物負荷)及び第2の製剤はF29−5(11%の高薬物負荷)であった(表29)。ブレンドの均一性を改善するため及びスケールアッププロセスのために、もっと代表的になるように、Quadro Comil U3を脱凝集に使用し、Bosch GKF 702を封入に使用した(図32)。両方のバッチの封入パラメータを表32に列挙する。
1、5及び20mgカプセル強度(F29−1、F29−3及びF29−5)の各1バッチを2kgのスケールで製造した。これらのバッチの製剤組成を表34に示す。
データを鑑み、安定性、溶解度及び製造性を考慮して、ゼラチンカプセルシェル中の増強製剤(フマル酸及びラウリル硫酸ナトリウムを含有)をFIH研究のために選択した。3つの強度の製剤の組成を表43に列挙する。
ブレンド・イン・カプセル製剤の開発は、インビトロ溶解薬物溶出のpH依存性を最小限にするために行った。1、5及び20mgの製剤を、イヌPK、インビトロ溶解、製造性及び安定性研究に基づいてFIH臨床試験のために開発した。増強製剤は、局所的なpHの制御及び薬物剤溶解性を向上させるため、酸性化剤(フマル酸)及び界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム)を含有した。増強製剤をもたらす賦形剤の組み合わせは、様々なpH媒体において、従来の製剤で観察された溶解放出プロファイルの変動性を低減させた。
カプセルA〜Hを下記の研究で製造及び検査した。各カプセルの組成を表44に提示する。
錠剤A〜Cを下記の研究で製造及び検査した。
溶解度研究:化合物1の遊離塩基のpKaは5.14であると決定した。したがって、化合物1の溶解度はpH依存性であり、水(pH8.1)では0.003mg/mlであり、模擬胃液(SGF)(pH1.9)では3.5mg/mlであり、模擬腸液(SIF)(pH7.3)では0.002mg/mlである。前臨床製剤の0.5%CMC/0.25%Tween80による溶解度は、pH8.1で0.18mg/mlであると決定した。絶食及び摂食条件下のSGF及びSIFでの化合物1の溶解度を表53に列挙する。
水、SGF(pH1.3)、SIF(pH7.5)、ならびに37℃で光保護を伴う及び伴わない0.1N NaOH中の化合物1の遊離塩基の溶液安定性を試験した。結果は、化合物1の遊離塩基が、光保護を伴わない0.1N NaOH中の試料を除いて、全てのビヒクルにおいて4日間にわたって比較的安定している(>95%残留)ことを示した。この試料では有意な分解が観察され、僅か88%が1日目に残り、61%が4日目に残った。
遊離塩基一水和物
Claims (64)
- カプセルの30〜40重量%の量のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、前記カプセルの50〜60重量%の量の賦形剤、及び前記カプセルの5〜15重量%の量のトコフェルソランを含む、カプセル。
- シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド)が約37重量%で存在する、請求項1に記載のカプセル。
- 前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1に記載のカプセル。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが約53重量%の量で存在する、請求項3に記載のカプセル。
- 前記トコフェルソランが約10重量%の量で存在する、請求項1に記載のカプセル。
- 60〜70重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、20〜30重量%の賦形剤、及び5〜15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
- 前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項6に記載のカプセル。
- 前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、請求項6に記載のカプセル。
- 前記賦形剤がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項6に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約65重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを含む、請求項6に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約25重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを含む、請求項6に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約10重量%のトコフェルソランを含む、請求項6に記載のカプセル。
- 45〜55重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、35〜45重量%の賦形剤、及び5〜15重量%のトコフェルソランを含む、カプセル。
- 前記賦形剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項13に記載のカプセル。
- 前記賦形剤がポリビニルアセテートフタレートポリマーである、請求項13に記載のカプセル。
- 前記賦形剤がビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項13に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約50重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドを含む、請求項13に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約40重量%の賦形剤を含む、請求項13に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約10重量%のトコフェルソランを含む、請求項13に記載のカプセル。
- シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩及びラウリル硫酸ナトリウムを含む、カプセル。
- 前記カプセルが、0.5〜3重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミ)のクエン酸塩及び0.5〜3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項20に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約1.79重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項21に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、10〜30重量%の微結晶性セルロース、55〜75重量%のマンニトール、2〜8重量%のフマル酸、1〜7重量%のクロスポビドン、0.2〜1重量%のヒュームドシリカ及び0.5〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項21に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.79重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約21.65重量%の微結晶性セルロースを含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約64.96重量%のマンニトールを含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約5.0重量%のフマル酸を含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約4.0重量%のクロスポビドンを含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約0.6重量%のヒュームドシリカを含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項23に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、2〜12重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩及び0.5〜3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項20に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約6.70重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項32に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、10〜30重量%の微結晶性セルロース、50〜70重量%のマンニトール、2〜8重量%のフマル酸、1〜7重量%のクロスポビドン、0.2〜1重量%のヒュームドシリカ及び0.5〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項32に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約6.70重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約20.42重量%の微結晶性セルロースを含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約61.28重量%のマンニトールを含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約5.0重量%のフマル酸を含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約4.0重量%のクロスポビドンを含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約0.6重量%のヒュームドシリカを含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項34に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、5〜20重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩及び0.5〜3重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項20に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、約10.72重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩及び約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項43に記載のカプセル。
- 前記カプセルが、10〜30重量%の微結晶性セルロース、50〜70重量%のマンニトール、2〜8重量%のフマル酸、1〜7重量%のクロスポビドン、0.2〜1重量%のヒュームドシリカ及び0.5〜3重量%のステアリン酸マグネシウムを更に含む、請求項43に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約10.72重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩を含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約19.41重量%の微結晶性セルロースを含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約58.27重量%のマンニトールを含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.0重量%のラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約5.0重量%のフマル酸を含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約4.0重量%のクロスポビドンを含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約0.6重量%のヒュームドシリカを含む、請求項45に記載のカプセル。
- 前記カプセルが約1.0重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項45に記載のカプセル。
- 15〜25重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形、32〜43重量%の微結晶性セルロース、32〜43重量%のマンニトール、2〜6重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.3〜0.7重量%のヒュームドシリカ、及び0.5〜1.5重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。
- 前記錠剤が、約20重量%のシス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミド、またはその同位体置換体、薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物もしくは多形を含む、請求項54に記載の錠剤。
- 前記錠剤が約37.25重量%の微結晶性セルロースを含む、請求項54に記載の錠剤。
- 前記錠剤が約37.25重量%のマンニトールを含む、請求項54に記載の錠剤。
- 前記錠剤が約4重量%のクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項54に記載の錠剤。
- 前記錠剤が約1重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項54に記載の錠剤。
- 前記錠剤の総重量が約250mgである、請求項54に記載の錠剤。
- シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドの塩が、シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのHCl塩である、請求項54に記載の錠剤。
- 前記シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドの塩が、シス−4−[2−{[(3S,4R)−3−フルオロオキサン−4−イル]アミノ}−8−(2,4,6−トリクロロアニリノ)−9H−プリン−9−イル]−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボキサミドのクエン酸塩である、請求項54に記載の錠剤。
- 請求項1〜53のいずれか一項に記載のカプセル、または請求項54〜62のいずれか一項に記載の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんの治療方法。
- がんの治療方法に使用され、前記方法が、前記カプセルまたは前記錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、請求項1〜53のいずれか一項に記載のカプセル、または請求項54〜62のいずれか一項に記載の錠剤。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012524032A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | アザアズレン化合物 |
JP2016518408A (ja) * | 2013-05-06 | 2016-06-23 | クロヴィス・オンコロジー,インコーポレーテッド | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
JP2016526558A (ja) * | 2013-07-02 | 2016-09-05 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
US9512124B2 (en) * | 2014-10-06 | 2016-12-06 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5391485A (en) | 1985-08-06 | 1995-02-21 | Immunex Corporation | DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues |
JPS63500636A (ja) | 1985-08-23 | 1988-03-10 | 麒麟麦酒株式会社 | 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするdna |
US4810643A (en) | 1985-08-23 | 1989-03-07 | Kirin- Amgen Inc. | Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor |
IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
FI109088B (fi) | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
ES2339670T3 (es) | 2003-12-23 | 2010-05-24 | Novartis Ag | Inhibidores heterociclicos biciclicos de la quinasa p-38. |
US7521446B2 (en) | 2005-01-13 | 2009-04-21 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7723340B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-05-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
US7759342B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-07-20 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
BRPI0610514A2 (pt) * | 2005-04-05 | 2016-11-16 | Pharmacopeia Inc | composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio |
WO2006113631A2 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-26 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Bioenhanced compositions |
EP1951693A4 (en) | 2005-11-18 | 2012-05-30 | Astrazeneca Ab | SOLID FORMULATIONS |
AU2007249194B2 (en) | 2006-05-12 | 2012-11-22 | Myrexis, Inc. | Therapeutic compounds and their use in cancer |
TWI398252B (zh) | 2006-05-26 | 2013-06-11 | Novartis Ag | 吡咯并嘧啶化合物及其用途 |
EP2615091B1 (en) | 2006-10-27 | 2016-01-20 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Solid forms comprising 4-[9-(3S)-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9H-purin-2-ylamino]-trans-cyclohexan-1-ol, compositions thereof, and uses therewith |
PT2279731E (pt) | 2008-04-23 | 2013-08-30 | Farmasierra Mfg S L | Composição farmacêutica melhorada contendo ibuprofeno e codeína |
US20100135855A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Method for depositing substances on a support |
US20130034495A1 (en) | 2009-12-09 | 2013-02-07 | Marie Georges Beauchamps | Isotopologues of 4-[9-(tetrahydro-furan-3-yl)-8-(2,4,6-trifluoro-phenylamino)-9h-purin-2-ylamino]-cyclohexan-1-ol |
US8680076B2 (en) | 2010-10-25 | 2014-03-25 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Methods of treatment, improvement and prevention using haloaryl substituted aminopurines |
US8603527B2 (en) | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
WO2014172616A2 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | President And Fellows Of Harvard College | Methods, compositions and kits for promoting motor neuron survival and treating and diagnosing neurodegenerative disorders |
GB201321737D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
DK3436019T3 (da) | 2016-04-01 | 2021-10-11 | Signal Pharm Llc | (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluortetrahydro-2h-pyran-4-yl)amino)-8-((2,4,6-trichlorphenyl)amino)-9h-purin-9-yl)-1-methylcyclohexan-1-carboxamid og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012524032A (ja) * | 2009-04-29 | 2012-10-11 | インダストリアル テクノロジー リサーチ インスティテュート | アザアズレン化合物 |
JP2016518408A (ja) * | 2013-05-06 | 2016-06-23 | クロヴィス・オンコロジー,インコーポレーテッド | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤の塩 |
JP2016526558A (ja) * | 2013-07-02 | 2016-09-05 | ファーマサイクリックス エルエルシー | キナーゼ阻害剤としてのプリノン化合物 |
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