CN111432841A - 顺式-4-[2-{[(3s,4r)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9h-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的组合物和使用方法 - Google Patents
顺式-4-[2-{[(3s,4r)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9h-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的组合物和使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
提供了顺式‑4‑[2‑{[(3S,4R)‑3‑氟噁烷‑4‑基]氨基}‑8‑(2,4,6‑三氯苯胺基)‑9H‑嘌呤‑9‑基]‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺，或者称为(1s,4s)‑4‑(2‑(((3S,4R)‑3‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)氨基)‑8‑((2,4,6‑三氯苯基)氨基)‑9H‑嘌呤‑9‑基)‑1‑甲基环己烷‑1‑甲酰胺，或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的制剂和剂型。
Description
本申请要求2017年10月4日提交的美国临时申请号62/568,107的权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
1.技术领域
提供了顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或者称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的制剂和剂型，以及用于治疗、预防或管理癌症的此类制剂。
2.背景技术
已经证明顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物具有抗癌活性。美国专利号9,512,124和美国专利公开号2017/0281633中提供了示例性使用方法。美国公开号2017/0281633中提供了顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的示例性多晶型物。
需要顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物的另外的使用方法和制剂来治疗癌症。
3.发明内容
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：量为胶囊的30重量％-40重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为胶囊的50重量％-60重量％的赋形剂；以及量为胶囊的5重量％-15重量％的托可索仑。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：60重量％-70重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；20重量％-30重量％的赋形剂；以及5重量％-15重量％的托可索仑。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：45重量％-55重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；35重量％-45重量％的赋形剂；以及5重量％-15重量％的托可索仑。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：45重量％-55重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；以及45重量％-55重量％的赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：0.5重量％-3重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)的柠檬酸盐；10重量％-30重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)；55重量％-75重量％的甘露醇(例如Parteck M200)；0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠；2重量％-8重量％的富马酸；1重量％-7重量％的交联聚维酮；0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅(例如AEROSIL 200)；以及0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：2重量％-12重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)的柠檬酸盐；10重量％-30重量％的微晶纤维素(例如AvicelPH102)；50重量％-70重量％的甘露醇(例如Parteck M200)；0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠；2重量％-8重量％的富马酸；1重量％-7重量％的交联聚维酮；0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅(例如AEROSIL 200)；以及0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊，所述胶囊包含：5重量％-20重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)的柠檬酸盐；10重量％-30重量％的微晶纤维素(例如AvicelPH102)；50重量％-70重量％的甘露醇(例如Parteck M200)；0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠；2重量％-8重量％的富马酸；1重量％-7重量％的交联聚维酮；0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅(例如AEROSIL 200)；以及0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。
在某些实施方案中，本文提供了一种片剂，所述片剂包含：15重量％-25重量％的化合物1(顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)或其同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；32重量％-43重量％的微晶纤维素(例如AvicelPH102)；32重量％-43重量％的甘露醇(例如EMPROVE Parteck)；2重量％-6重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)；0.3重量％-0.7重量％的气相法二氧化硅(例如AEROSIL 200)；以及0.5重量％-1.5重量％的硬脂酸镁。
在一个实施方案中，AEROSIL 200是表面积为约175至约225m2/g(例如约200m2/g)的气相法二氧化硅。在一个实施方案中，Ac-Di-Sol是交联羧甲基纤维素钠。在一个实施方案中，EMPROVE Parteck是甘露醇。
4.附图说明
图1示出了用于制备化合物1的制剂的共混工艺。
图2示出了在表4中的溶出条件1下研究1制剂在明胶胶囊中的溶出曲线。
图3示出了在表4中的溶出条件1下研究1制剂在HPMC胶囊中的溶出曲线。
图4示出了在表5中的溶出条件2下研究1制剂在明胶胶囊中的溶出曲线。
图5示出了在表5中的溶出条件2下研究1制剂在HPMC胶囊中的溶出曲线。
图6示出了在表4中的溶出条件1下研究2制剂在明胶胶囊中的溶出曲线。
图7示出了在表4中的溶出条件1下研究2制剂在HPMC胶囊中的溶出曲线。
图8示出了在表5中的溶出条件2下研究2制剂在明胶胶囊中的溶出曲线。
图9示出了在表5中的溶出条件2下研究2制剂在HPMC胶囊中的溶出曲线。
图10示出了在表5中的溶出条件2下研究3制剂在明胶胶囊中的溶出曲线。
图11示出了在表8中的溶出条件3下研究4制剂在明胶胶囊中的溶出曲线。
图12示出了施用表11中的研究4制剂的制剂F4-1后在给药后24小时内化合物1的血浆浓度。
图13示出了施用表11中的研究4制剂的制剂F4-5后在给药后24小时内化合物1的血浆浓度。
图14示出了施用表11中的研究4制剂的制剂F4-7后在给药后24小时内化合物1的血浆浓度。
图15示出了如表13中提供的在两个pH控制的犬组中研究4制剂的制剂F4-1、F4-5和F4-7的AUC和Cmax的比较。
图16示出了在如表19中提供的100RPM的篮子转速以及pH 6.5的禁食状态模拟肠液(FaSSIF)下表18的制剂F18-1至F18-6的溶出曲线。
图17表明含有柠檬酸且包封在明胶胶囊壳中的制剂F18-2和F18-5在40℃/75％RH下储存3个月后显示出胶囊变脆并且在50℃/75％RH下储存1个月后显示出胶囊破裂。
图18示出了表27中的每种制剂在0.1N HCl中的释放曲线。
图19示出了表27中的每种制剂在pH 4.5乙酸盐缓冲液(50mM)中的释放曲线。
图20示出了表27中的每种制剂在pH 6.8磷酸盐缓冲液(50mM)中的释放曲线。
图21示出了仪器I为100RPM时25mg增强制剂(F27-15，表27)在0.1N HCl、pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图22示出了仪器I为100RPM时常规制剂(F4-1，表11)在0.1N HCl、pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
图23示出了中性pH下具有HPMC胶囊壳(25mg强度)的增强制剂(F27-15，表27)的高溶出可变性。
图24示出了没有观察到中性pH下具有明胶胶囊壳(25mg强度)的增强制剂(F27-15，表27)的溶出可变性。
图25示出了中性pH下具有HPMC胶囊壳(25mg强度)的增强制剂(F27-15，表27)在含有0.5％SLS的溶出介质中的高溶出可变性。
图26示出了没有观察到中性pH下具有明胶胶囊壳(25mg强度)的增强制剂(F27-15，表27)在含有0.5％SLS的溶出介质中的溶出可变性。
图27示出了仅含SLS的制剂(表27中的F27-13)在含有0.5％SLS和不含0.5％SLS的溶出介质中在HPMC胶囊壳中的行为类似。
图28示出了仅含SLS的制剂(表27中的F27-13)在含有0.5％SLS和不含0.5％SLS的溶出介质中在明胶胶囊壳中的行为类似。
图29示出了CA+SLS制剂(表27中的F27-10)在含有0.5％SLS和不含0.5％SLS的溶出介质中在HPMC胶囊壳中的行为不同。
图30示出了HPMC胶囊在溶出结束时在篮子中保留凝胶状和块状残留固体。
图31示出了用于制备600g制剂的600g试验1批次工艺流程图。
图32示出了用于制备600g制剂的600g试验2批次工艺流程图。
图33示出了用于制造2kg技术批次的批次工艺流程图。
图34示出了化合物1制剂在90分钟内在肠溶出缓冲液中的溶出曲线。
图35示出了化合物1制剂在肠溶出和物质形成缓冲液中的溶出曲线。
图36示出了PVA-P制剂(胶囊B、胶囊E和胶囊H)的溶出度比较。
图37示出了PVP VA64制剂(胶囊C和胶囊F)的溶出度比较。
图38示出了HPMC制剂(胶囊A、胶囊D和胶囊G)的溶出度比较。
图39示出了玻璃化转变温度与相对湿度的关系。
图40示出了相对湿度小于5％时胶囊A和胶囊H的可逆和不可逆热流。
图41示出了相对湿度为75％时胶囊A和胶囊H的可逆和不可逆热流。
图42示出了相对湿度小于5％时胶囊G和胶囊E的可逆和不可逆热流。
图43示出了相对湿度为75％时胶囊G和胶囊E的可逆和不可逆热流。
图44示出了胶囊A在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图45示出了胶囊H在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图46示出了胶囊G在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图47示出了胶囊E在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图48示出了胶囊A在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图49示出了胶囊H在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图50示出了胶囊G在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图51示出了胶囊E在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图52示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊G后的血浆浓度分布结果。
图53示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊E后的血浆浓度分布结果。
图54示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊I后的血浆浓度分布结果。
图54示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊J后的血浆浓度分布结果。
图55示出了单次口服施用胶囊G、胶囊E、胶囊I和胶囊J后浓度分布结果的比较。
图56示出了片剂A、片剂B和片剂C在pH 2磷酸盐缓冲液中的溶出度。
图57示出了片剂A(中间曲线)、片剂B(上部曲线)和片剂C(下部曲线)在pH 5磷酸盐缓冲液和0.1％月桂基硫酸钠中的溶出度。
图58示出了片剂A(中间曲线)、片剂B(上部曲线)和片剂C(下部曲线)在pH 5磷酸盐缓冲液和0.1％月桂基硫酸钠中的溶出度。
图59示出了与游离碱一水合物相比柠檬酸盐具有更好的溶出曲线。
图60示出了提供化合物1的喷雾干燥分散体制剂的喷雾干燥工艺。
5.具体实施方式
5.1定义
如本文所用，术语“包含”和“包括”可以互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定存在所提及的规定特征或组分，但并不排除存在或添加一个或多个特征或组分或其组。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由……组成”所涵盖的实例。因此，术语“由……组成”可以用于代替术语“包含”和“包括”以提供本发明的更多具体实施方案。
术语“由……组成”表示某个主题具有至少90％、95％、97％、98％或99％的组成其的规定特征或组分。在另一个实施方案中，术语“由……组成”从任何随后的列举内容的范围中排除了任何其他的特征或组分，对于要实现的技术效果不是必需的那些特征或组分除外。
如本文所用，术语“或”应被解释为表示任何一个或任何组合的包含性“或”。因此，“A、B或C”表示以下任何一项：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。仅当元素、功能、步骤或动作的组合以某种方式固有地相互排斥时，才会出现该定义的例外。
通常，本文所用的命名法以及本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验室程序是本领域众所周知的和常用的。除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语通常具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
术语化合物1是指具有以下结构的“顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺”(或者称为“(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺”)：
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，化合物1是指顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺以及其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。在某些实施方案中，化合物1是指(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的多晶型物，诸如尤其是游离碱形式A-I、柠檬酸盐形式Y和Z以及HCl盐形式1-7，如美国公开号2017/0283418中所述。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“一种或多种药学上可接受的盐”包括但不限于化合物1的酸性部分或碱性部分的盐。碱性部分能够与各种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可以用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(例如，含有药理学上可接受的阴离子的盐)的那些酸。合适的有机酸包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、醋酸、甲酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、油酸、单宁酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙醇酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、糖质酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或双羟萘酸(例如，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸酯)。合适的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸。除上文提到的酸之外，包含胺部分的化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本质上是酸性的化学部分能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例是碱金属盐或碱土金属盐，特别地是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐或铁盐。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“溶剂化物”意味着还包含由分子内非共价力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的本文所提供的化合物或其盐。在溶剂是水的情况下，溶剂化物是水合物。
“药学上可接受的赋形剂”是指通过例如改变活性剂的稳定性或改变施用后受试者的吸收性，来有助于向受试者施用活性剂的物质。药学上可接受的赋形剂典型地对患者没有显著的不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的实例包括例如水、NaCl(包括盐溶液)、生理盐水溶液、1/2生理盐水、蔗糖、葡萄糖、增量剂、缓冲剂、粘结剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、风味剂、醇、油、明胶、碳水化合物诸如直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和色素，等等。本领域技术人员应当认识到，本领域已知的其他药用赋形剂可用于本发明中并且包括例如Handbook of Pharmaceutical Excipients,Rowe R.C.,Shesky P.J.,and Quinn M.E.，第6版，The Pharmaceutical Press,RPSPublishing(2009)中列出的那些。术语“增量剂”和“缓冲剂”根据本领域内的平常和普通的含义使用。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“约”在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时，意味着涵盖本领域普通技术人员所认识到的用于提供与从指定的剂量、量或重量百分比获得的药理作用等效的药理作用的剂量、量或重量百分比。具体地讲，术语“约”设想，涵盖了与指定的剂量、量或重量百分比相差不到30％、25％、20％、15％、10％或5％的剂量、量或重量百分比。
如本文所用，“施用”是指将存在于身体外部的物质物理地递送到受试者中的行为。施用包括本领域已知的用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于：局部、粘膜、注射、真皮内、静脉内、肌内递送，或者本文所述或本领域已知的其他物理递送方法(例如，将缓释装置诸如微渗透泵植入受试者；脂质体制剂；口腔；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或透皮)。
“有效量”是足以实现施用效果(例如，治疗疾病或减轻疾病或病症的一种或多种症状)的量。因此，向受试者施用一定“量”的本文所述化合物是指施用“能有效地”实现期望的治疗结果的“量”。因此，出于本文目的，“治疗有效量”的本文所述化合物通过本领域已知的此类考虑来确定。术语“治疗有效量”的本文所述组合物是指当施用时足以治疗本文所述的疾病(例如癌症)的一种或多种症状的组合物的量。本文所述化合物的施用可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重的因素来确定。治疗有效量还指化合物1的任何毒性或有害作用均被治疗有益作用超过。美国专利号9,512,124和美国专利公开号2017/0281633中提供了要治疗的示例性疾病。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“治疗”是指根除或改善疾病或障碍，或者与疾病或障碍相关联的一种或多种症状。在某些实施方案中，该术语是指由于将一种或多种预防剂或治疗剂施用于患有这种疾病或障碍的患者，而最大程度减轻该疾病或障碍的传播或恶化。在一些实施方案中，该术语是指在特定疾病的症状发作之后，在存在或不存在其他附加的活性剂的情况下，施用本文提供的化合物。美国专利号9,512,124和美国专利公开号2017/0281633中提供了要治疗的示例性疾病。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“预防”是指预防疾病或障碍，或者其一种或多种症状的发作、复发或传播。在某些实施方案中，该术语是指在症状发作之前，在存在或不存在其他附加的活性化合物的情况下，用本文提供的化合物治疗或施用本文提供的化合物，特别是施用于有本文提供的疾病或障碍的风险的患者。该术语涵盖抑制或减轻特定疾病的症状。在某些实施方案中，具有疾病家族史的患者尤其是预防性方案的候选者。此外，具有复发性症状史的患者也是预防的潜在候选者。就此而言，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。美国专利号9,512,124和美国专利公开号2017/0281633中提供了要预防的示例性疾病。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语“管理”是指预防或减缓疾病或障碍，或者其一种或多种症状的发展、传播或恶化。通常，患者从预防剂和/或治疗剂得到的有益作用不会产生疾病或障碍被治愈的结果。就此而言，术语“管理”涵盖治疗患有特定疾病的患者，以试图预防或最大程度减少该疾病的复发，或延长维持缓解持续的时间。美国专利号9,512,124和美国专利公开号2017/0281633中提供了要管理的示例性疾病。
术语“受试者”、“患者”、“有需要的受试者”和“有需要的患者”在本文中可互换使用，并且是指患有可以通过施用本文所述的组合物来治疗的本文所述的一种或多种疾病(例如癌症)的活生物体。生物体的非限制性实例包括人、其他哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、鹿和其他非哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人。人受试者的年龄可以介于约1岁至约100岁之间。在一些实施方案中，本文的受试者可以由正在治疗的疾病来表征(例如，“癌症受试者”或“实体瘤受试者”)。美国专利号9,512,124和美国专利公开号2017/0281633中提供了要治疗的示例性疾病。
如本文所用，并且除非另外指明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病或障碍的治疗或管理中提供治疗有益效果，或者延缓或最小化该疾病或障碍相关联的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意味着单独或与其他疗法组合的治疗剂在疾病或障碍的治疗或管理中提供了治疗有益效果的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体疗法、减少或避免疾病或障碍的症状或起因，或者增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
最后，一般来讲，一个实施方案的技术教导内容可以与本文提供的其他实施方案中所公开的技术教导内容组合。
5.2化合物1
适用于本文提供的方法和制剂的化合物是具有以下结构的化合物1：顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(或者称为(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-8-((2,4,6-三氯苯基)氨基)-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基环己烷-1-甲酰胺)：
或者其同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
化合物1可以根据本文提供的实施例中所述或如美国专利号9,512,124中所述的方法制备，该专利的公开内容全文以引用方式并入本文。根据本文的教导，化合物也可根据本领域的技术人员显而易见的其他方法合成。
在某些实施方案中，化合物1是固体。在某些实施方案中，化合物1是水合物。在某些实施方案中，化合物1是溶剂化物形式。在某些实施方案中，化合物1是无水的。
在某些实施方案中，化合物1是无定形形式。在某些实施方案中，化合物1是结晶的。在某些实施方案中，化合物1是美国公开号2017/0283418中所述的结晶形式，该美国公开全文以引用方式并入本文。化合物1的固体形式可以根据美国公开号2017/0283418的公开内容中所述的方法制备。固体形式也可以根据本领域的技术人员显而易见的其他方法制备。
在一个方面，本文提供了化合物1的稳定制剂。在一个实施方案中，化合物1的制剂包含顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的固体形式。在一个实施方案中，化合物1的制剂包含顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的无定形形式。在一个实施方案中，化合物1的制剂包含顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的结晶形式。
本文提供的制剂可用于制备单独的单单位剂型。本文提供的制剂和剂型包含化合物1。制剂和剂型还可以包含一种或多种赋形剂。
本文提供的用于口服施用的制剂可以以压缩胶囊、片剂、研制片剂、可咀嚼锭剂、快速溶解片剂、多次压缩片剂或肠溶衣片剂、糖衣或薄膜衣片剂的形式提供，但不限于这些形式。
5.2.1柠檬酸盐形式Y
本文还提供了包括柠檬酸盐的化合物1的固体形式。
在某些实施方案中，本文提供了柠檬酸盐形式Y。
在一个实施方案中，柠檬酸盐形式Y是化合物1的固体形式。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Y是结晶的。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Y是无水物。
在某些实施方案中，本文提供的固体形式(例如形式Y)是化合物1的柠檬酸盐，并且基本上是结晶的，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示。在一个实施方案中，本文提供的固体形式(例如形式Y)在大约4.8、6.6、9.6、13.6、14.4、15.4、16.0、16.9、18.0、18.9、19.2、19.9、20.1、20.9、21.8、22.4、22.7、23.2、23.4、24.0、24.1、24.3、25.1、26.7、27.0、27.9、28.5、29.0、29.6、30.2、30.4、30.8、31.1、31.6、32.3、33.1、33.5、34.0、34.6或35.1°2θ(±0.2°2θ)或(±0.1°2θ)处具有一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，本文提供的固体形式(例如形式Y)在大约4.8、6.6、9.6、15.4、16.0、16.9、18.9、19.2、19.9、20.9或28.5°2θ(±0.2°2θ)处具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或十一个特征X射线粉末衍射峰。在另一个实施方案中，本文提供的固体形式在大约4.8、9.6、18.9或19.2°2θ(±0.2°2θ)处具有一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在一个实施方案中，固体形式是柠檬酸盐形式Y。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Y具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个、三十三个、三十四个、三十五个、三十六个、三十七个、三十八个、三十九个或四十个特征X射线粉末衍射峰。
在某些实施方案中，结晶形式当从大约50℃加热至大约220℃时表现为TGA温度自记图包括在大约50℃和大约150℃之间样品的总质量损失为总质量的大约0.1％。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的结晶柠檬酸盐，该结晶柠檬酸盐当从大约25℃加热至大约260℃时其DSC温度自记图包括起始温度为约213℃并且最高峰温度为约217℃的吸热事件。
在又一个实施方案中，柠檬酸盐形式Y是基本上纯的。在某些实施方案中，基本上纯的柠檬酸盐形式Y基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的柠檬酸盐形式Y的纯度不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
5.2.2柠檬酸盐Z型
在某些实施方案中，本文提供了柠檬酸盐形式Z。
在一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是化合物1的固体形式。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是结晶的。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是无水物。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是水合物。在一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是非化学计量的水合物。在又一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是通道水合物。在又一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是非化学计量的通道水合物。在又一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是溶剂化物。
在某些实施方案中，本文提供的固体形式(例如形式Z)基本上是结晶的，如通过例如X射线粉末衍射测量所指示。在一个实施方案中，本文提供的固体形式(例如形式Z)在大约4.6、6.6、9.4、13.1、14.1、15.3、15.6、17.4、18.8、19.0、19.9、20.4、21.1、21.9、22.2、22.7、23.5、23.9、25.2、26.3、26.8、27.8、28.3、28.7、29.8、31.2、31.9、32.6、33.7、35.1、35.9、37.4或38.0°2θ(±0.2°2θ)或(±0.1°2θ)处具有一个或多个特征X射线粉末衍射峰。在一个具体实施方案中，本文提供的固体形式在大约9.4、18.8、19.0或28.7°2θ(±0.2°2θ)处具有一个、两个、三个或四个特征X射线粉末衍射峰。在一个实施方案中，固体形式是柠檬酸盐形式Z。在另一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z具有一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个、十五个、十六个、十七个、十八个、十九个、二十个、二十一个、二十二个、二十三个、二十四个、二十五个、二十六个、二十七个、二十八个、二十九个、三十个、三十一个、三十二个或三十三个特征X射线粉末衍射峰。
在某些实施方案中，结晶形式当从大约25℃加热至大约300℃时表现为TGA温度自记图包括在大约50℃和大约150℃之间样品的总质量损失为总质量的大约0.1％。在某些实施方案中，结晶形式是化合物1的无水物。
在一个实施方案中，本文提供了化合物1的结晶柠檬酸盐形式，该结晶柠檬酸盐形式当从大约25℃加热至大约260℃时其DSC温度自记图包括起始温度为约217℃并且最高峰温度为约221℃的吸热事件。
在某些实施方案中，水合物当从大约25℃加热至大约300℃时表现为TGA温度自记图包括在大约25℃和大约200℃之间样品的总质量损失为总质量的大约2％。在某些实施方案中，结晶形式是化合物1的柠檬酸盐形式的水合物。
在某些实施方案中，非化学计量的水合物形式当从大约50℃加热至大约300℃时表现为TGA温度自记图包括在大约50℃和大约200℃之间样品的总质量损失为总质量的大约1.7％。在某些实施方案中，结晶形式是化合物1的柠檬酸盐形式的非化学计量的水合物。
在某些实施方案中，溶剂化物当从大约25℃加热至大约300℃时表现为TGA温度自记图包括在大约25℃和大约200℃之间样品的总质量损失为总质量的大约1.3％。在某些实施方案中，结晶形式是化合物1的柠檬酸盐形式的溶剂化物。
在又一个实施方案中，柠檬酸盐形式Z是基本上纯的。在某些实施方案中，基本上纯的柠檬酸盐形式Z基本上不含其他固体形式，例如无定形固体。在某些实施方案中，基本上纯的柠檬酸盐形式Z的纯度不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约98.5％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。
化合物1的柠檬酸盐的形式Y和形式Z可以根据本文提供的实施例中所述的方法或美国公开号2017/0283418A1中所述的方法制备，该美国公开的公开内容全文以引用方式并入本文。基于本文的教导，固体形式也可以根据本领域的技术人员显而易见的其他方法合成。
5.2.3胶囊
本文提供了包含化合物1的胶囊。在某些实施方案中，该胶囊包含化合物1的柠檬酸盐。在另一个实施方案中，该胶囊包含化合物1的柠檬酸盐和月桂基硫酸钠。
在一个实施方案中，一种胶囊包含化合物1。在一个实施方案中，该胶囊包含赋形剂。在一个实施方案中，该胶囊包含托可索仑(“TPGS”)。在某些实施方案中，该胶囊包含20重量％-30重量％、30重量％-40重量％、40重量％-50重量％或50重量％-60重量％的化合物1。在某些实施方案中，该胶囊包含35重量％-45重量％、45重量％-55重量％或55重量％-65重量％的赋形剂。在某些实施方案中，该胶囊包含5重量％-15重量％的TPSG。在某些实施方案中，该胶囊包含20重量％-30重量％的化合物1、60重量％-70重量％的赋形剂和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含45重量％-55重量％的化合物1、35重量％-45重量％的赋形剂和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含45重量％-55重量％的化合物1和45重量％-55重量％的赋形剂。在某些实施方案中，赋形剂是羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)。在某些实施方案中，赋形剂是聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯聚合物(“PVA-P”)。在某些实施方案中，赋形剂是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(“PVPVA64”)。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含35重量％-45重量％的化合物1、50重量％-60重量％的HPMC和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含37重量％的化合物1、53重量％的HPMC和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含20重量％-30重量％的化合物1、60重量％-70重量％的HPMC和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含25重量％的化合物1、65重量％的HPMC和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含20重量％-30重量％的化合物1、60重量％-70重量％的PVA-P和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含25重量％的化合物1、65重量％的PVA-P和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含20重量％-30重量％的化合物1、60重量％-70重量％的PVP V64和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含25重量％的化合物1、65重量％的PVP VA64和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含45重量％-55重量％的化合物1、35重量％-45重量％的HPMC和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含50重量％的化合物1、40重量％的HPMC和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含45重量％-55重量％的化合物1、35重量％-45重量％的PVA-P和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含50重量％的化合物1、40重量％的PVA-P和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含45重量％-55重量％的化合物1、35重量％-45重量％的PVP VA64和5重量％-15重量％的TPGS。在某些实施方案中，该胶囊包含50重量％的化合物1、40重量％的PVP VA64和10重量％的TPGS。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含45重量％-55重量％的化合物1和45重量％-55重量％的HPMC。在某些实施方案中，该胶囊包含50重量％的化合物1和50重量％的HPMC。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂包含45重量％-55重量％的化合物1和45重量％-55重量％的PVA-P。在某些实施方案中，该胶囊包含50重量％的化合物1和50重量％的PVA-P。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂在明胶胶囊中包含一定量的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的量为100-150mg。在某些实施方案中，化合物1的量为125mg。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂在HPMC胶囊中包含一定量的化合物1。在某些实施方案中，化合物1的量为100-150mg。在某些实施方案中，化合物1的量为125mg。
在某些实施方案中，本文提供了一种胶囊制剂，该胶囊制剂在明胶胶囊中包含化合物1和微晶纤维素(Avicel)。在某些实施方案中，该胶囊还包含月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，化合物1和Avicel以2:1的比例存在于胶囊中。在某些实施方案中，化合物1和Avicel的总重量介于100-120mg之间。在某些实施方案中，化合物1和Avicel的总重量为110mg。
在某些实施方案中，该胶囊包含化合物1的柠檬酸盐、微晶纤维素(例如AvicelPH102)、甘露醇(例如Parteck M200)、柠檬酸；月桂基硫酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL)、胶态二氧化硅和硬脂酸。在某些实施方案中，该胶囊包含5重量％-25重量％的化合物1的柠檬酸盐、15重量％-60重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、15重量％-60重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、5重量％-20重量％的柠檬酸；2.5重量％-10重量％的月桂基硫酸钠、2重量％-8重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL)、0.3重量％-1.5重量％的胶态二氧化硅和0.5重量％-2重量％的硬脂酸。在某些实施方案中，该胶囊包含约13.36重量％的化合物1的柠檬酸盐、约33.02重量％的微晶纤维素(例如AvicelPH102)、约33.02重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、约10重量％的柠檬酸；约5重量％的月桂基硫酸钠、约4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL)、约0.6重量％的胶态二氧化硅和约1重量％的硬脂酸。在某些实施方案中，该胶囊包含5重量％-25重量％的化合物1的柠檬酸盐和2.5重量％-10重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约13.36重量％的化合物1的柠檬酸盐和约5重量％的月桂基硫酸钠。
在某些实施方案中，该胶囊包含化合物1的柠檬酸盐和月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含0.5重量％-3重量％的化合物1的柠檬酸盐和0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约1.79重量％的化合物1的柠檬酸盐和约1.0重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含2重量％-12重量％的化合物1的柠檬酸盐和0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约6.70重量％的化合物1的柠檬酸盐和约1.0重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含5重量％-20重量％的化合物1的柠檬酸盐和0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约10.72重量％的化合物1的柠檬酸盐和约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
在某些实施方案中，该胶囊包含化合物1的柠檬酸盐、微晶纤维素(例如AvicelPH102)、甘露醇(例如Parteck M200)、月桂基硫酸钠、富马酸、交联聚维酮、气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含0.5重量％-3重量％的化合物1的柠檬酸盐、10重量％-30重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、55重量％-75重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠、2重量％-8重量％的富马酸、1重量％-7重量％的交联聚维酮、0.2重量％-1重量％的Aerosil 200和0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含约1.79重量％的化合物1的柠檬酸盐、约21.65重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、约64.96重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、约1.0重量％的月桂基硫酸钠、约5.0重量％的富马酸、约4.0重量％的交联聚维酮、约0.6重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和约1.0重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含0.5重量％-3重量％的化合物1的柠檬酸盐和0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约1.79重量％的化合物1的柠檬酸盐和约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
在某些实施方案中，该胶囊包含2重量％-12重量％的化合物1的柠檬酸盐、10重量％-30重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、50重量％-70重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠、2重量％-8重量％的富马酸、1重量％-7重量％的交联聚维酮、0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含约6.70重量％的化合物1的柠檬酸盐、约20.42重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、约61.28重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、约1.0重量％的月桂基硫酸钠、约5.0重量％的富马酸、约4.0重量％的交联聚维酮、约0.6重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和约1.0重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含2重量％-12重量％的化合物1的柠檬酸盐和0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约6.70重量％的化合物1的柠檬酸盐和约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
在某些实施方案中，该胶囊包含5重量％-20重量％的化合物1的柠檬酸盐、10重量％-30重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、50重量％-70重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠、2重量％-8重量％的富马酸、1重量％-7重量％的交联聚维酮、0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含约10.72重量％的化合物1的柠檬酸盐、约19.41重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、约58.27重量％的甘露醇(例如Parteck M200)、约1.0重量％的月桂基硫酸钠、约5.0重量％的富马酸、约4.0重量％的交联聚维酮、约0.6重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和约1.0重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该胶囊包含5重量％-20重量％的化合物1的柠檬酸盐和0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，该胶囊包含约10.72重量％的化合物1的柠檬酸盐和约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
5.2.4片剂
本文提供了包含化合物1的片剂。在某些实施方案中，化合物1是HCl盐。在某些实施方案中，化合物1是柠檬酸盐。
在某些实施方案中，本文提供了一种片剂，该片剂包含化合物1和填充剂、崩解剂、润滑剂、酸化剂、表面活性剂、聚合物和/或助流剂。在某些实施方案中，填充剂是微晶纤维素(例如Avicel PH102)、甘露醇、乳糖或淀粉。在某些实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-sol)、羟基乙酸淀粉钠或Kollidon CL。在某些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂富马酸钠。在某些实施方案中，酸化剂是酒石酸、富马酸或柠檬酸。在某些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠、VE-TPGS或氢化蓖麻油。在某些实施方案中，聚合物是HEC、HPC、PEG4000、PVP K30、Pluronic F127、PVP VA64或SB-beta-CD。在某些实施方案中，助流剂是Aerosol 200。在某些实施方案中，化合物1与填料的比例为约1:5。在某些实施方案中，化合物1与崩解剂的比例为约2:1。在某些实施方案中，化合物1与润滑剂的比例为约20:1。在某些实施方案中，化合物1与酸化剂的比例为约1:1。在某些实施方案中，化合物1与表面活性剂的比例为约20:1。在某些实施方案中，化合物1与聚合物的比例为约1:2。在某些实施方案中，化合物1与助流剂的比例为约20:1。
在某些实施方案中，本文提供了一种片剂，该片剂包含15重量％-25重量％的化合物1、32重量％-43重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、32重量％-43重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、2重量％-6重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.3重量％-0.7重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和0.5重量％-1.5重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该片剂包含20重量％的化合物1、37.25重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、37.25重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.5重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和1重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂的总重量介于225-275mg之间。在某些实施方案中，片剂的总重量为250mg。在某些实施方案中，化合物1是HCl盐。在某些实施方案中，化合物1是柠檬酸盐。
在某些实施方案中，本文提供了一种片剂，该片剂包含15重量％-25重量％的化合物1、32重量％-43重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、32重量％-43重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、2重量％-6重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.3重量％-0.7重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和0.5重量％-1.5重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该片剂包含20重量％的化合物1、37.25重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、37.25重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.5重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和1重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂的总重量介于225-275mg之间。在某些实施方案中，片剂的总重量为250mg。
在某些实施方案中，本文提供了一种片剂，该片剂包含15重量％-25重量％的化合物1的HCl盐、32重量％-43重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、32重量％-43重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、2重量％-6重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.3重量％-0.7重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和0.5重量％-1.5重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该片剂包含20重量％的化合物1的HCl盐、37.25重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、37.25重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.5重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和1重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂的总重量介于225-275mg之间。在某些实施方案中，片剂的总重量为250mg。
在某些实施方案中，本文提供了一种片剂，该片剂包含15重量％-25重量％的化合物1的柠檬酸盐、32重量％-43重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、32重量％-43重量％的甘露醇(例如EmproveParteck)、2重量％-6重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.3重量％-0.7重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和0.5重量％-1.5重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，该片剂包含20重量％的化合物1的柠檬酸盐、37.25重量％的微晶纤维素(例如AvicelPH102)、37.25重量％的甘露醇(例如Emprove Parteck)、4重量％的交联羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol)、0.5重量％的气相法二氧化硅(例如Aerosil 200)和1重量％的硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂的总重量介于225-275mg之间。在某些实施方案中，片剂的总重量为250mg。
5.2.5喷雾干燥分散体制剂
在某些实施方案中，本文提供了一种化合物1的喷雾干燥分散体制剂。
在某些实施方案中，本文提供的喷雾干燥分散体制剂可以通过基本上如图60所示的化合物1的喷雾干燥工艺程获得。在某些实施方案中，该喷雾干燥工艺包括：1)将化合物1和赋形剂与溶剂(例如丙酮、甲醇、水或其混合物)混合；2)将混合物加热至一定温度(例如约80℃)；3)将混合物喷雾干燥；并且4)收集所得固体。在某些实施方案中，赋形剂是聚合物。在另一个实施方案中，赋形剂是选自由HPMCAS-M、PVP VA64、PVA-P和HPMC E3组成的组的聚合物。在一个实施方案中，溶剂是丙酮。在另一个实施方案中，溶剂是甲醇和水的混合物(例如v/v 9:1)或者丙酮和水的混合物(例如v/v 9:1)。
在某些实施方案中，该喷雾干燥分散体制剂包含化合物1游离碱、HPMC、TPGS、微晶纤维素(例如Avicel PH102)、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL)、胶态二氧化硅和硬脂酸。在某些实施方案中，该喷雾干燥分散体制剂包含约10重量％-40重量％的化合物1游离碱、约15重量％-60重量％的HPMC、约2重量％-10重量％的TPGS、约10重量％-40重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、约10重量％-40重量％的甘露醇、约2重量％-8重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL)、约0.3重量％-1.5重量％的胶态二氧化硅和约0.5重量％-2重量％的硬脂酸。在某些实施方案中，该喷雾干燥分散体制剂包含约20重量％的化合物1游离碱、约28.6重量％的HPMC、约5.4重量％的TPGS、约20.2重量％的微晶纤维素(例如Avicel PH102)、约20.2重量％的甘露醇、约4重量％的交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon CL)、约0.6重量％的胶态二氧化硅和约1重量％的硬脂酸。
5.3药盒
还提供了包含本文提供的药物组合物或剂型的药物包装或药盒。示例性药盒包括由管理药物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通告，该通告反映获得了该机构对制造、使用或销售用于向人施用的批准。
5.4使用方法
本文所述的化合物1的制剂可用作治疗、预防或改善动物或人类病症的药物。因此，本文提供了本文所述的化合物1的制剂，所述制剂可以用于本文提供的所有方法中。特别地，本文提供的化合物1的制剂用于治疗或预防癌症的方法中。例如，本文提供的化合物1的制剂用于治疗癌症的方法中。本文提供的方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物1的制剂。应当理解，本文所述的方法还包括用药物组合物(诸如以下提供的那些药物组合物)进行治疗。
在另一方面，本文提供了用于治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一些实施方案中，癌症是实体瘤或血液学肿瘤。在一些实施方案中，癌症不是黑素瘤。
在一些实施方案中，实体瘤是黑素瘤、结直肠癌、胃癌、头颈癌、甲状腺癌、膀胱癌、CNS癌、肺癌、胰腺癌和软组织癌。在一个实施方案中，实体瘤是内分泌癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、十二指肠癌、神经胶质瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌NSCLC)、食道癌、甲状腺癌或胰腺癌。
在其他实施方案中，癌症是膀胱癌、乳腺癌(例如Her阳性乳腺癌、Her阴性乳腺癌或EGFR阳性乳腺癌)、CNS癌(包括神经母细胞瘤和神经胶质瘤)、结肠癌、胃肠癌(例如胃癌和结肠癌)、内分泌癌(例如甲状腺癌或肾上腺癌)、女性泌尿生殖系统癌(例如宫颈癌、卵巢透明细胞癌、外阴癌、子宫癌或卵巢癌)、头颈癌、造血癌(例如白血病或骨髓瘤)、肾癌、肝癌、肺癌(例如NSCLC或SCLC)、黑素瘤、胰腺癌、前列腺癌或软组织癌(例如肉瘤或骨肉瘤)。
本文还提供了用于治疗或预防肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。
本文还提供了用于治疗或预防结直肠癌(CRC)、黑素瘤、胃癌、HCC、肺癌、胰腺癌、白血病或多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂或其药物组合物，如本文所述。在一个实施方案中，CRC、胃癌或HCC是以β-连环蛋白突变为特征的癌症。本文还提供了用于治疗或预防结直肠癌(CRC)、胃癌、HCC、肺癌、胰腺癌、白血病和多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂，如本文所述。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗白血病的方法，所述方法包括施用本文所述的化合物1的制剂或其药物组合物。白血病可以是慢性髓性白血病(CML)。在另一个实施方案中，白血病是急性髓性白血病(AML)。在一个实施方案中，白血病是FLT-3突变的AML。
在另一个实施方案中，本文提供了治疗淋巴瘤的方法，所述方法包括施用本文所述的化合物1的制剂或其药物组合物。淋巴瘤可以是伯基特淋巴瘤。在一个实施方案中，白血病是霍奇金淋巴瘤。在另一个实施方案中，白血病是B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述白血病是T细胞淋巴瘤。在又一个实施方案中，淋巴瘤是原发性渗出性淋巴瘤(PEL)。
化合物1的制剂在多种癌细胞系中显示出抗增殖活性。这些癌细胞系中的抗增殖活性表明化合物1的制剂可用于治疗癌症，包括造血肿瘤和实体瘤。在一个实施方案中，造血肿瘤和实体瘤选自膀胱癌、乳腺癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和神经胶质瘤)、结肠癌、十二指肠癌、内分泌癌(例如甲状腺癌和肾上腺癌)、女性泌尿生殖系统癌症(例如子宫癌、宫颈癌、卵巢癌和外阴癌)、头颈癌(例如食道癌)、造血和淋巴癌(例如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)、肾癌、肝癌、肺癌(例如NSCLC和SCLC)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑素瘤和恶性上皮肿瘤)、软组织癌(例如肉瘤和骨肉瘤)、胃癌和睾丸癌。在一个实施方案中，造血肿瘤和实体瘤选自膀胱癌、乳腺癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和神经胶质瘤)、结肠癌、十二指肠癌、内分泌癌(例如甲状腺癌和肾上腺癌)、女性泌尿生殖系统癌症(例如子宫癌、宫颈癌和外阴癌)、头颈癌、造血和淋巴癌(例如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)、肾癌、肝癌、肺癌(例如NSCLC和SCLC)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑素瘤和恶性上皮肿瘤)、软组织癌(例如肉瘤和骨肉瘤)、胃癌和睾丸癌。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物1的制剂在多种癌细胞系中诱导凋亡。凋亡的诱导表明本文所述的化合物1的制剂可用于治疗癌症，包括造血肿瘤和实体瘤。在一个实施方案中，造血肿瘤和实体瘤选自膀胱癌、乳腺癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤和神经胶质瘤)、结肠癌、十二指肠癌、内分泌癌(例如甲状腺癌和肾上腺癌)、女性泌尿生殖系统癌症(例如子宫癌、宫颈癌、卵巢癌和外阴癌)、头颈癌(例如食道癌)、造血和淋巴癌(例如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)、肾癌、肝癌、肺癌(例如NSCLC和SCLC)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑素瘤和恶性上皮肿瘤)、软组织癌(例如肉瘤和骨肉瘤)、胃癌和睾丸癌。在一个实施方案中，造血肿瘤和实体瘤选自膀胱癌、乳腺癌、CNS癌(例如神经母细胞瘤和神经胶质瘤)、结肠癌、十二指肠癌、内分泌癌(例如甲状腺癌和肾上腺癌)、女性泌尿生殖系统癌症(例如外阴癌)、头颈癌(例如食道癌)、造血和淋巴癌(例如淋巴瘤和白血病)、肾癌、肝癌、肺癌(例如NSCLC和SCLC)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、软组织癌(例如肉瘤和骨肉瘤)、胃癌和睾丸癌。在一个实施方案中，造血肿瘤和实体瘤选自膀胱癌、乳腺癌、CNS癌(例如髓母细胞瘤、神经母细胞瘤和神经胶质瘤)、结肠癌、十二指肠癌、内分泌癌(例如甲状腺癌和肾上腺癌)、女性泌尿生殖系统癌症(例如胎盘癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌和外阴癌)、头颈癌(例如食道癌)、造血和淋巴癌(例如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤)、肾癌、肝癌、肺癌(例如NSCLC和SCLC)、胰腺癌、前列腺癌、皮肤癌(例如黑素瘤和恶性上皮肿瘤)、软组织癌(例如肉瘤和骨肉瘤)、胃癌和睾丸癌。
本文还提供了用于治疗或预防以BRAF突变和/或β-连环蛋白突变(或者称为CTNNB1突变)为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，癌症以BRAF突变为特征。在另一个实施方案中，癌症以β-连环蛋白突变为特征。在又一个实施方案中，癌症以活化的β-连环蛋白途径为特征。在一些此类实施方案中，癌症是以BRAF突变为特征的CRC或黑素瘤。在其他实施方案中，癌症是另外包含EGFR突变或增加的EGFR活性的以β-连环蛋白突变为特征的CRC(例如，以活化的β-连环蛋白途径和EGFR突变为特征的CRC，或以活化的β-连环蛋白途径和增加的EGFR活性为特征的CRC)。在其他实施方案中，癌症是另外包含KRAS突变的以β-连环蛋白突变为特征的胃癌(即，以活化的β-连环蛋白途径和KRAS突变为特征的胃癌)。在另一个实施方案中，癌症是以活化的β-连环蛋白途径为特征的HCC。在一些此类实施方案中，BRAF突变是BRAF V660E。在一些此类实施方案中，BRAF突变是BRAF V600E。在一些此类实施方案中，BRAF突变是BRAF V600E、BRAF T119S或BRAF G596R中的一种或多种。在一些此类实施方案中，β-连环蛋白突变是β-连环蛋白S33Y、G34E、S45del或S33C中的一种或多种。在一些此类实施方案中，EGFR突变是EGFR E282K、G719S、P753S或V1011M中的一种或多种。在一些此类实施方案中，KRAS突变是A146T、G12C、G12D、G12V、G13D或Q61L。
本文还提供了用于治疗或预防表达PD-L1的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，表达PD-L1的癌症是黑素瘤、肺癌、肾细胞癌(RCC)或HCC。
本文还提供了用于治疗或预防以BRAF突变为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，以BRAF突变为特征的癌症是CRC、甲状腺癌、黑素瘤或肺癌。在一些此类实施方案中，以BRAF突变为特征的癌症是CRC、甲状腺癌或肺癌。在一些此类实施方案中，BRAF突变是BRAF V660E。在一些此类实施方案中，BRAF突变是BRAF V600E。在其他实施方案中，BRAF突变是BRAF V600E、BRAF T119S或BRAF G596R中的一种或多种。
本文还提供了用于治疗或预防以NRAS突变为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，以NRAS突变为特征的癌症是黑素瘤。
本文还提供了用于治疗或预防以KRAS突变为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，以KRAS突变为特征的癌症是CRC、胰腺癌或肺癌。
本文还提供了用于治疗或预防以β-连环蛋白突变为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。本文还提供了用于治疗或预防以活化的β-连环蛋白途径为特征的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，以β-连环蛋白突变为特征的癌症是CRC、胃癌、HCC或肉瘤。在一些此类实施方案中，以活化的β-连环蛋白途径为特征的癌症是CRC、胃癌、HCC或肉瘤。
本文还提供了用于治疗或预防肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，HCC以β-连环蛋白突变和/或增加的YAP表达为特征。在一些此类实施方案中，HCC以活化的β-连环蛋白途径和/或增加的YAP扩增表达为特征。在一些实施方案中，增加的YAP表达是由于扩增或突变造成的。
本文还提供了用于治疗或预防结直肠癌(CRC)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，CRC以BRAF突变和/或β-连环蛋白突变为特征。在一些此类实施方案中，CRC以BRAF突变和/或活化的β-连环蛋白途径为特征。
本文还提供了用于治疗或预防胃癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，胃癌以β-连环蛋白突变为特征在一些此类实施方案中，胃癌以活化的β-连环蛋白途径为特征。
本文还提供了用于治疗或预防黑素瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，黑素瘤以BRAF突变和/或NRAS突变为特征。
本文还提供了用于预测患有以基因突变为特征的癌症的患者对用本文所述的化合物1的制剂进行治疗的响应的方法，所述方法包括：a)获得患者癌症的生物测试样品；b)获得所述生物测试样品中选自BRAF、NRAS、KRAS和/或CTNNB1的一个或多个基因的基因序列；c)将所述一个或多个基因序列与生物野生型样品的一个或多个基因序列进行比较；其中突变的存在表明所述患者的癌症对本文所述的化合物1的制剂具有响应的可能性增加。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。
本文还提供了用于预测本文所述的化合物1的制剂用于治疗患有以基因突变为特征的癌症的患者的治疗功效的方法，所述方法包括：a)获得患者癌症的生物测试样品；b)获得所述生物测试样品中选自BRAF、NAS、KRAS和/或CTNNB1的一个或多个基因的一个或多个基因序列；c)将所述一个或多个基因序列与生物野生型样品的一个或多个基因序列进行比较；其中突变的存在表明用本文所述的化合物1的制剂对所述患者进行所述治疗具有治疗功效的可能性增加。在一些此类实施方案中，所述方法另外包括施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗和预防癌症转移的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症，特别是转移性实体瘤或转移性血液学癌症，其中实体瘤和血液学癌症如本文所述。在其他实施方案中，本文提供了治疗和预防癌症转移的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在又一方面，本文提供了根除受试者的癌症干细胞的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在其他实施方案中，本文提供了诱导受试者的癌症干细胞分化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物1的制剂。在其他实施方案中，本文提供了诱导受试者的癌症干细胞死亡的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一些此类实施方案中，癌症是实体瘤或血液学癌症，如本文所述。
在一个实施方案中，本文提供了用于实现患者完全响应、部分响应或疾病稳定的实体瘤响应评价标准(RECIST1.1)的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在另一个实施方案中，本文提供了增加无进展存活期(如通过卡普兰-梅尔(Kaplan-Meier)估计所确定)的方法。
在一个实施方案中，本文提供了用于预防或延迟患者进行性疾病的实体瘤响应评价标准(RECIST 1.1)的方法，所述方法包括向患有如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一个实施方案中，进行性疾病的预防或延迟以与治疗前相比靶病灶的总尺寸变化例如介于-30％和+20％之间为特征或通过该变化来实现。在另一个实施方案中，与治疗前相比，靶病灶的尺寸变化是总尺寸减小30％以上，例如靶病灶尺寸减小50％以上。在另一个实施方案中，预防以与治疗前相比非靶病灶的尺寸减小或进展延迟为特征或通过该变化来实现。在一个实施方案中，预防通过与治疗前相比靶病灶的数量减少来实现或以该变化为特征。在另一个实施方案中，预防通过与治疗前相比非靶病灶的数量或质量降低来实现或以该变化为特征。在一个实施方案中，预防通过与治疗前相比靶病灶不存在或消失来实现或以该变化为特征。在另一个实施方案中，预防通过与治疗前相比非靶病灶不存在或消失来实现或以该变化为特征。在另一个实施方案中，预防通过与治疗前相比预防新病灶来实现或以该变化为特征。在又一个实施方案中，预防通过与治疗前相比预防疾病进展的临床体征或症状(诸如癌症相关的恶病质或增加的疼痛)来实现或以该变化为特征。
在某些实施方案中，本文提供了用于与治疗前相比减小患者靶病灶的尺寸的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在某些实施方案中，本文提供了用于与治疗前相比减小患者非靶病灶的尺寸的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在某些实施方案中，本文提供了用于与治疗前相比实现患者靶病灶的数量减少的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在某些实施方案中，本文提供了用于与治疗前相比实现患者非靶病灶的数量减少的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在某些实施方案中，本文提供了用于实现患者所有靶病灶消失的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在某些实施方案中，本文提供了用于实现患者所有非靶病灶消失的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗癌症、特别是如本文所述的实体瘤的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂，其中治疗导致完全响应、部分响应或疾病稳定，如通过实体瘤响应评价标准(RECIST1.1)所确定。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗癌症、特别是如本文所述的实体瘤的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂，其中治疗导致与治疗前相比靶病灶尺寸减小、非靶病灶尺寸减小以及/或者新的靶病灶和/或非靶病灶不存在。
在某些实施方案中，本文提供了用于治疗癌症、特别是如本文所述的实体瘤的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂，其中治疗导致临床进展(诸如癌症相关的恶病质或增加的疼痛)得以预防或延缓。
在另一个实施方案中，本文提供了用于诱导患者以NHL的国际工作组标准(IWC)(见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等人，Revised Response Criteria for MalignantLymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)表征的治疗响应的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的血液学癌症(诸如淋巴瘤)的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现如通过NHL的国际工作组标准(IWC)所确定的患者的完全缓解、部分缓解或疾病稳定的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的血液学癌症(诸如淋巴瘤)的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现如通过NHL的国际工作组标准(IWC)所确定的患者的总存活期、无进展存活期、无事件存活期、进展时间、无疾病存活期或无淋巴瘤存活期增加的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的血液学癌症(诸如淋巴瘤)的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在另一个实施方案中，本文提供了用于诱导以多发性骨髓瘤的国际统一响应标准(IURC)(见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS等人，International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia,2006；(10)10:1-7)评估的治疗响应的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是多发性骨髓瘤的患者施用有效量的化合物1的制剂。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现如通过多发性骨髓瘤的国际统一响应标准(IURC)所确定的患者的严格完全响应、完全响应、非常好部分响应或部分响应的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在另一个实施方案中，本文提供了用于实现患者的总存活期、无进展存活期、无事件存活期、进展时间或无疾病存活期增加的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是多发性骨髓瘤的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在另一个实施方案中，本文提供了用于诱导患者以GBM的神经肿瘤响应评估(RANO)工作组(见Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人，Updated responseassessment criteria for high-grade gliomas:Response assessment in neuro-oncology working group.J.Clin.Oncol.2010；28:1963-1972)评估的治疗响应的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是多形性胶质母细胞瘤(GBM)的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在一个实施方案中，将使用RANO来确定从治疗第1天开始6个月时无进展的受试者相对于GBM型中可评估功效的受试者的比例。
在另一个实施方案中，本文提供了用于改善患者的美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG)的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤或血液学癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。
在另一个实施方案中，本文提供了用于诱导患者通过正电子发射断层摄影(PET)结果评估的治疗响应的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤或血液学癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂。在某些实施方案中，本文提供了用于治疗癌症、特别是如本文所述的实体瘤或血液学癌症的方法，所述方法包括向患有癌症、特别是如本文所述的实体瘤或血液学癌症的患者施用有效量的本文所述的化合物1的制剂，其中治疗导致例如通过PET成像测量的肿瘤代谢活性降低。
本文还提供了用于治疗先前已经接受过癌症治疗、特别是如本文所述的实体瘤或血液学癌症治疗的患者以及先前未接受过治疗的患者的方法。此类方法包括施用本文所述的化合物1的制剂。因为患有癌症的患者具有各种各样的临床表现和变化的临床结果，所以给予患者的治疗可能有所不同，具体取决于他的/她的预后。熟练的临床医生将能够在没有过度实验的情况下容易地确定具体的第二药剂、手术类型以及可以有效地用于治疗患有癌症的个体患者的基于非药物的标准疗法的类型。
本文提供的化合物1的制剂可以用于任何上述方法中。
6.实施例
以下实施例以说明而非限制的方式提出。使用ChemBiodrawUltra(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具对化合物进行命名，该工具会生成化学结构的系统名称，并支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以修改说明性实施例中阐述的程序以获得所需的产品。
使用的缩写：
6.1喷雾干燥分散体制剂的制备
如图60所示，由化合物1的喷雾干燥工艺获得化合物1的喷雾干燥分散体制剂。该喷雾干燥工艺包括：(1)在25℃下将化合物1与溶剂混合以产生悬浮液；(2)将悬浮液加热至约80℃(78-88℃)；(3)在表1或表2中的条件下喷雾干燥以产生喷雾干燥分散体制剂；以及(4)收集所得固体。
表1.喷雾干燥条件部分A
表2.喷雾干燥条件部分B
6.2化合物1动物药代动力学(PK)制剂开发研究的汇总
化合物1是碱性部分，并且具有pH依赖性的溶解度曲线。在正常的胃pH范围内，预计溶解度和生物利用度会发生变化，从而导致患者内和患者间具有PK可变性。进行了各种胶囊共混(BIC)制剂的体外和体内评估，以最大程度地降低药物物质释放的pH依赖性。
进行了系统的制剂开发，结果在犬PK研究中选择了三种制剂(常规制剂(表11中的F4-1)(A)、增强制剂(表27中的F15)(B)和喷雾干燥分散体(条目1，表1-表2)(SDD)(C))进行评估。制剂A(常规赋形剂)显示出最高的暴露可变性，并且在胃pH升高时暴露降低。制剂C(SDD)显示最高的暴露，但在胃pH升高时暴露适度降低。
建议将制剂B用作首次人体试验(FIH)制剂开发的基础。组合酸化剂(例如柠檬酸)和表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)通过控制局部pH并同时提高药物溶解度提供了协同作用。制剂B和C均显示出减轻胃pH影响的潜力。制剂C利用无定形SDD药物产品中间体。
6.3研究1原型制剂
经由图1中列出的工艺制备七种化合物1共混物，用于药物释放(溶出)评估。每种共混物的组成在表3中示出。功能性赋形剂分为三类：酸化剂(酒石酸、富马酸和柠檬酸)、沉淀抑制剂(PEG4000和羟丙基纤维素)和增溶剂(羟丙基-β-环糊精)。
表3原型制剂的组成(研究1)
HPC＝羟丙基纤维素；HP-β-CD＝羟丙基-β-环糊精；MCC＝微晶纤维素；PEG＝聚乙二醇。
使用溶出条件1(表4)来评估研究1制剂(章节6.3)在明胶(图2)和HPMC(图3)胶囊壳中的释放。将两阶段溶出条件2(表5)用于评估研究1制剂在明胶(图4)和HPMC(图5)胶囊壳中的释放。
溶出条件1
表4制剂研究1、2的溶出方法(FaSSIF)
FaSSIF＝禁食状态模拟肠液
溶出条件2
表5制剂研究1的溶出方法(两阶段)
FaSSIF＝禁食状态模拟肠液
研究1的结论包括从考虑中消除赋形剂(酒石酸、羟丙基纤维素和HP-β-CD)，这是由于通过药物释放的百分比确定的减轻胃pH影响的能力未被证实。
在F1-2明胶胶囊(酒石酸)中2阶段溶出的缓冲阶段(pH 6.8)期间，化合物1沉淀。
在FaSSIF条件下，释放的F1-5(PEG4000)百分比较低。
FaSSIF和2阶段溶出中释放的F1-6(HPC)百分比均较低。
6.4研究2原型制剂
根据图1中阐述的工艺制备六种化合物1共混物，用于药物释放(溶出)评估。每种共混物的组成在表6中示出。基于各种功能性赋形剂(即，表面活性剂(SLS)、酸化剂+沉淀抑制剂(富马酸或柠檬酸+PEG4000)、酸化剂+表面活性剂(柠檬酸+SLS)、沉淀抑制剂+表面活性剂(PEG4000+SLS)、酸化剂+沉淀抑制剂+表面活性剂(柠檬酸+PEG4000+SLS))的组合对制剂进行评估。见表7。
表6原型制剂的组成(研究2)
MCC＝微晶纤维素；PEG＝聚乙二醇；SLS＝月桂基硫酸钠。
除上述六种增强制剂外，还制备了一种包含化合物1喷雾干燥分散体(SDD)共混物的制剂，用于药物释放(溶出)评估。SDD制剂共混物的组成在表7中示出。
通过以下程序制备SDD中间体：将化合物1溶解在容器1中的丙酮中。将HPMC和TPGS溶解在容器2中的水(加热至约80℃)中。然后将API的丙酮溶液以4:6的比例添加到HPMC/TPGS水溶液中，并混合成澄清均匀的溶液。然后在指定的流速和入口温度下将溶液送入Buchi B-290中。在收集容器中获得SDD中间体粉末。
根据图1中阐述的工艺制备十克制剂共混物，其中化合物1为SDD。
表7研究2中原型制剂F2-7的组成(SDD)
HPMC＝羟丙基甲基纤维素；MCC＝微晶纤维素；TPGS＝维生素E(d-α-生育酚)聚乙二醇1000琥珀酸酯。
使用溶出条件1(表4)来评估研究2制剂在明胶(图6)和HPMC(图7)胶囊壳中的释放。还使用溶出条件3(表8)来评估研究2制剂在明胶(图8)和HPMC(图9)胶囊壳中的释放。
在表6提供的制剂中，与其他制剂相比，SLS单独(F2-3)和与酸(F2-4)或聚合物(F2-5)组合提供了更高的释放百分比，这表明SLS对于化合物1的快速和立即释放很重要。酸和聚合物(F2-1、F2-2)的组合不会产生协同作用。同样，SLS、酸和聚合物(F2-6)的组合直到无穷时间点也不会导致化合物1在明胶胶囊中完全释放，而在HPMC胶囊中释放稍慢。因此，PEG4000不能改善药物物质释放，因此不再进行进一步评估。SDD(F2-7)具有较慢的释放曲线，但在无穷时间之前完全释放。
以不同百分比的月桂基硫酸钠(SLS)测定化合物1的溶解度。选择0.03％SLS作为溶出条件3的介质。使用0.2μm尼龙注射器过滤器过滤样品，并利用表9中列出的方法参数通过UPLC-UV进行分析。
表8化合物1柠檬酸盐在具有SLS的pH 6.5磷酸盐缓冲液中的溶解度
| ％SLS | 溶解度(mg盐/mL) |
| 0.01 | 0.000 |
| ％SLS | 溶解度(mg盐/mL) |
| 0.02 | 0.001 |
| 0.03 | 0.054 |
| 0.05 | 0.336 |
| 0.1 | 0.807 |
SLS＝月桂基硫酸钠
表9用于制剂稳定性的UPLC方法条件
6.5研究3原型制剂
研究3包括在研究1和研究2中制备的胶囊。F3-1是来自研究1的F1-1，其被填充到00号白色不透明明胶胶囊中。F3-2是来自研究1的F1-4，其被填充到00号白色不透明明胶胶囊中。F3-3是来自研究2的F1-3，其被填充到00号白色不透明明胶胶囊中。F3-4是纯SDD中间体粉末，其被填充到00号白色不透明明胶胶囊中。由于SDD中间体的堆积密度低，因此将最大量108.08mg填充到胶囊壳中，相当于40mg剂量的化合物1游离碱。F3-5是来自研究2的F2-7，其被压制成片剂。通过Carver Press使用2000磅的压紧力和标准的平面工具将200mg的F3-5共混物压制成单个片剂。F3-6具有与F3-5相似的制剂组分，但崩解剂(Kollidon CL)的水平有所增加，为10％而不是4％。以与研究2中制备F2-7的相同方式制备F3-6。为了比较其与F3-4和F3-5的溶出曲线，将200mg F3-6共混物填充到0号明胶胶囊中，使其剂量强度与F3-4和F3-5相同，为40mg。每种共混物的组成在表10中示出。
表10原型制剂的组成(研究3)
MCC＝微晶纤维素；SLS＝月桂基硫酸钠。F3-1＝F1-1(研究1)；F3-2＝F1-4(研究1)；F3-3＝F2-3(研究2)；F3-5(压制成片剂)＝F2-7(研究2制备为胶囊)
1SDD＝37/53/10％w/w/w化合物1游离碱/HPMC/TPGS
由于在研究1和研究2中的相同制剂的明胶胶囊与HPMC胶囊之间未观察到溶出性能的明显差异，因此在随后的溶出评估中选择明胶胶囊。使用溶出条件3(表8)来评估研究3制剂的释放(图10)。研究3包括在研究1和2中制备的明胶胶囊，并使用也用于评估研究2样品(图8)的溶出方法3进行分析。
F3-1是研究1中制备的F1-1。F3-2是研究1中制备的F1-4。F3-3是研究2中制备的F2-3。F3-4仅包含SDD中间体，其被填充到胶囊中。F3-5是研究2中制备的F2-7SDD，并被压制成片剂。F3-6是用于研究3的新SDD制剂(崩解剂水平有所增加)。
F3-3在所有六种制剂中显示出最快的药物释放，证实了研究2的结论，即SLS对提高药物释放速度作出了关键贡献。F3-2(柠檬酸)显示出与F3-1(常规)相似的溶出曲线，意味着单独的酸在增强药物溶出方面不如SLS有效。与原始SDD制剂相比，新SDD制剂F3-6的溶出得到了改善，很可能是由于制剂中崩解剂水平有所增加。然而，它仍然比F3-3(具有SLS的增强制剂)慢。F3-5(SDD片剂)未崩解，如果将来要研究片剂制剂，则添加超级崩解剂(例如Ac-Di-Sol、交联羧甲基纤维素钠)可能对药物释放有利。
6.6研究4原型制剂
研究4评估了酸化剂、表面活性剂以及酸化剂和表面活性剂的组合。根据图1中阐述的工艺制备七种化合物1共混物，用于药物释放(溶出)评估。每种共混物的组成在表11中示出。在本研究中，将药物载量从26.7％(50mg剂量)减少为13.36％(20mg剂量)，并且将填充重量设置为200mg，以匹配动物PK研究中所需的剂量强度。
表11原型制剂的组成(研究4)
MCC＝微晶纤维素；SLS＝月桂基硫酸钠。
1SDD＝37/53/10％w/w/w化合物1游离碱/HPMC/TPGS
使用溶出条件3(表8)来评估研究4制剂在明胶(图11)胶囊壳中的释放。
柠檬酸+SLS(F4-5)制剂在溶出释放方面优于其他制剂，但在使用的溶出条件下差异并不显著。将研究4中的剂量强度从研究1-3中使用的每个胶囊50mg降低到每个胶囊20mg，以模仿随后的动物PK研究中使用的剂量强度。
由于喷雾干燥中间体中非极性HPMC的量高，SDD胶囊(F4-7)的崩解很慢。
选择F4-1(常规)、F4-5(增强:柠檬酸+SLS)和F4-7(激活:SDD)进行1个月稳定性评估(章节6.7)并在犬PK研究中进行评估(章节6.8)。
6.7所选胶囊制剂的初步稳定性结果
评估了从研究4(章节6.6)中选择的三种制剂在开放盘条件下的稳定性。评估了在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存长达1个月后的测定和杂质。使用液相色谱法来评估样品。
表12所选制剂的HPLC测定和杂质结果
QL＝定量限＝0.05％；RRT＝相对保留时间。阴影单元＝观察到变化；ND＝未测定
除F4-5在40℃/75％RH条件下储存1个月外，未观察到测定的任何显著变化。由于杂质分布没有变化，该结果可能与胶囊填充重量或测定方法中使用的提取程序有关。
在任何制剂中都未观察到杂质的显著变化(≥0.10％)。F4-5具有相等的杂质值(都不≥QL)。F4-1和F4-7各自具有一种在40℃/75％RH条件下生长>QL的杂质。F4-1杂质(RRT 0.96)结果在1个月40℃/75％RH样品中没有重复出现，可能与样品无关。F4-7杂质(RRT 0.89)结果在2周和1个月40℃/75％RH样品中重复出现，可能与样品相关。
当在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存1个月后，这三种制剂的稳定性都被证实为可接受。
6.8犬PK概述
在动物PK研究中测试三种制剂，以评估暴露并确定先导首次人体试验制剂。
在该研究中，经由间隔60分钟的肌内途径向15只禁食的雄性犬(5只/组)施用两次剂量的五肽胃泌素(0.006mg/kg)，以增加胃酸分泌。在第二次五肽胃泌素给药后30分钟，施用单次20mg的化合物1胶囊(相当于约2mg/kg)。
在1周的洗脱期后，将所有动物禁食，并在施用单次20mg化合物1胶囊之前大约30分钟向其施用口服剂量的40mg法莫替丁，以抑制胃酸产生。
在处理之前和化合物1给药之前测量每只动物的胃pH。从每只动物收集血样，以获得化合物1的浓度。
研究中测试的制剂在表11中描述，并如下概述。
F4-1：常规制剂：10％化合物1
F4-5：增强制剂：10％化合物1+10％柠檬酸+5％SLS
F4-7：激活制剂：具有常规赋形剂的喷雾干燥中间体(10％活性物质，14.8％HPMC，2.8％TPGS)
表13列出了该研究的胃pH和PK结果。图12、图13和图14示出了给药后24小时内化合物1的血浆浓度。图15示出了在两个pH控制的犬组中三种不同制剂的AUC和Cmax的比较。
表13在向雄性比格犬单次口服胶囊施用化合物1后的平均药代动力学参数
AUC24h＝给药后0至24小时血浆浓度-时间曲线下的面积；Cmax＝最大血浆浓度；Tmax＝达到最大血浆浓度(Cmax)的时间
1施用化合物1之前测量的胃pH。报告每个组的平均值和范围。
2Tmax值报告为中值(范围)，而其他参数报告为平均值±SD(n＝5)。
常规制剂(F4-1)在两个pH处理组之间表现出最高的暴露可变性，因此不建议作为FIH制剂。
含有SDD的激活制剂(F4-7)与增强制剂(F4-5)相比显示出更高的Cmax和AUC，并且与F4-1相比显示出较小的可变性。
含有结晶API的增强制剂(F4-5)在低和高胃pH条件下均显示出最一致的Cmax和AUC值。平均Cmax和AUC值大约等于F4-1，平均AUC为F4-7结果的75％，Cmax为大约65％。
选择增强制剂用于FIH制剂，因为其在研究的pH范围内有更一致的PK结果，并且消除了喷雾干燥分散液体(SDD)的生产。
6.9结论
化合物1的临床暴露可能会根据患者的胃pH值而变化。进行了系统的制剂开发，以最大程度地降低胃pH可变性对暴露的影响，从而降低患者内和患者间的PK可变性。
在动物PK研究中，含有柠檬酸和月桂基硫酸钠的增强制剂在胃pH变化时显示出最小的暴露可变性。
含有SDD的激活制剂具有最高的总暴露，并且随胃pH显示出中等的暴露可变性。给定临床研究中关注的剂量范围，最关注的是暴露可变性而不是绝对暴露。该制剂在制造过程中需要额外的喷雾干燥步骤，并且与增强型制剂相比几乎没有优势。
6.10化合物1首次人体试验制剂(FIH)开发研究的汇总
化合物1用于治疗结直肠癌。在服用质子泵抑制剂(PPI)的患者群体中，很大一部分的胃pH值可能高于正常患者。化合物1具有pH依赖性的溶解度曲线，从而导致潜在的患者内和患者间的PK可变性。进行胶囊共混制剂开发，以最大程度地降低药物物质释放的pH依赖性。
组合酸化剂(柠檬酸)和表面活性剂(月桂基硫酸钠)以控制局部pH值和增强药物溶解度的增强制剂在用五肽胃泌素(增加胃酸分泌)或法莫替丁(抑制胃酸产生)预处理的犬中表现出最小的化合物1暴露变化。该制剂是FIH制剂开发研究的起始组合物。
对含有常规赋形剂、酸化剂、表面活性剂、抗氧化剂和润滑剂的制剂进行了系统开发和评估(稳定性和溶出性)。表面活性剂和酸化剂的组合与仅有表面活性剂相比改善了化学稳定性，富马酸的化学稳定性比柠檬酸更好。含有柠檬酸(明胶胶囊中的低剂量)的制剂在加速稳定性条件下显示出胶囊壳破裂。因此，在制剂中选择富马酸代替柠檬酸作为酸化剂。基于加速稳定性评估程序(ASAP)数据，FIH制剂在室温下的预期保质期为三年，而与包装和添加干燥剂无关。
在常规制剂中添加表面活性剂和酸化剂可降低整个生理pH范围内溶出释放曲线的差异，其中pH 6.8缓冲液系统具有最快的释放速度。在填充到HPMC胶囊壳中的含有富马酸和月桂基硫酸钠的制剂中观察到胶囊间溶出释放可变性。应当注意，当将相同的制剂填充到明胶胶囊壳中时，溶出可变性显著降低。因此，建议将明胶胶囊壳用于该制剂。
已将FIH制剂成功扩展至2kg。临床剂量范围为1至150mg，普通共混物可能无法覆盖整个范围。另外，药物物质的针状颗粒形态导致高药物载量共混物的流动性差。最初，以三种胶囊强度(1、5和25mg)为目标，然而在平衡可通过流动的药物载量以及胶囊型号时，将最高的胶囊强度降低为20mg。共混物流动、分层胶囊均一性以及在捣固销上的粘附可能是制造挑战，并且在开发期间监测这些指标。
6.11简介
化合物1首次人体试验(FIH)开发计划的目标是建立一种阶段性适宜的立即释放固体口服剂型和制造工艺，所述剂型在产品的整个预期保质期内始终符合目标产品质量概况(QTPP)的安全和功效要求。
基于先前的动物PK研究，选择原型胶囊共混(BIC)制剂作为FIH制剂开发的起点。将初始目标产品概况(TPP)的信息用作药物产品的设计基础，该信息在表14中概述。
表14：目标产品概况(FIH的初始概况)
表15表示目标产品质量概况的当代形式，并列出了在FIH制剂开发过程中用于提供进一步指导的信息类型。
表15：目标产品质量概况(FIH的初始概况)
6.12制剂开发和评估
基于犬PK研究，选择在明胶胶囊中含有酸化剂和表面活性剂的增强制剂共混物(F4-5)(表16)作为FIH制剂开发的基础制剂。F4-5的一个月稳定性研究表明，在25℃/60％RH和40℃/75％RH下储存后杂质分布没有变化。
表16：原型犬PK制剂的组成
6.13剂量强度和药物载量的选择
预期临床剂量范围为1至150mg，并以三种剂型强度(1、5和25mg)为目标。
基于所得共混物的堆积密度和潜在剂量单位大小(表17)，对几种药物载量进行了初步评估。从可加工性角度考虑，给定胶囊填充重量的下限为75mg，对于1mg的剂量强度，测定最低药物载为1.8％。从患者依从性角度考虑，期望的胶囊型号为1号或更小。因此，认为“普通共混物”方法不适用于干混工艺。因此，对于5mg和25mg的剂量强度，分别选择6.8％和22.5％的药物载量。在随后的制剂开发研究中，分别从化学稳定性角度和溶出性角度考虑，评估低药物载量为1.8％且高药物载量为22.5％。
表17：制剂和剂型特征
6.14制剂稳定性和溶出度的评估
优化了选自动物PK研究的基础制剂(表16)，以实现所需的制剂稳定性和溶出曲线。进行实验以确定掺入FIH制剂中的赋形剂的适当类型和水平。
6.15赋形剂水平对溶出度的影响
在基础制剂中使用10％柠檬酸和5％SLS。为了优化赋形剂的水平，制备了六种25mg明胶胶囊中的制剂：F18-1(常规)作为对照，以及不同水平的酸化剂(柠檬酸CA)和表面活性剂(月桂基硫酸钠SLS)(表18)。评估每种制剂在pH 6.5FaSSIF介质中的溶出度，结果在表19中列出并在图16中绘制。
表18：酸化剂和表面活性剂水平不同的制剂F18-1至F18-6
表19：F18-1至F18-6在100RPM篮子、pH 6.5FaSSIF中的溶出度比较
溶出条件：900mL FaSSIF，仪器I(篮式)，100rpm。FaSSIF＝禁食状态模拟肠液(pH6.5，含有3mM牛磺胆酸钠、0.75mM卵磷脂)。
溶出最慢的是没有酸化剂或表面活性剂的常规制剂(F18-1)。F18-6(5％CA和2.5％SLS)的释放速度最快，比F18-5(5％CA和5％SLS)略快。两者均显示出比F18-2(1％SLS)、F18-3(2.5％SLS)和F18-4(5％CA)更快的释放，表明酸化剂与表面活性剂组合对药物溶出具有协同作用。表面活性剂水平为1％时的释放速度与SLS为5％时的释放速度相当。因此，选择含有5％CA和1％SLS的基础制剂用于随后的制剂开发研究。
6.16各种稀释剂、酸化剂、抗氧化剂和润滑剂的稳定性研究
研究了评估制剂各个组分的稳定性研究。
柠檬酸(CA)和硬脂酸(SA)在赋形剂相容性研究中显示出降解。因此，评估了替代酸化剂和润滑剂，以减轻潜在的稳定性风险。制剂F20-1(常规)为对照；并制备了8种另外的制剂。F20-2含有CA+SLS；F20-3和F20-4包括二丁基羟基甲苯(BHT)或焦亚硫酸钠(SMB)作为抗氧化剂；F20-5和F20-6含有CA或SLS；F20-7包括替代酸化剂(富马酸)；F20-8和F20-9包括替代润滑剂硬脂酸或硬脂富马酸钠(SA或SSF)。
制剂组成在表20中列出。将制剂包封在硬明胶胶囊中。将胶囊包装在热感应密封的HDPE瓶中(每瓶7个)，并在50℃/75％RH的条件下使其稳定相变(staged on stability)。
表20：按组成和功能筛分的1mg制剂组分
SLS＝月桂基硫酸钠。
6.17化合物1形式转化的评估
在50℃/75％RH下储存1个月后，最初通过X射线粉末衍射(XRPD)评估制剂，以评价化合物1多晶型形式转化或柠檬酸盐的歧化(表21)。观察到药物峰在较低的衍射角处消失，但是在1.84％药物载量水平下检测从形式B到形式A的形式变化或盐歧化具有挑战性。还对较高DL的常规制剂和增强制剂(22％DL)进行了XRPD。没有观察到形式改变或盐歧化的证据。
表21：F1-F9的XRPD结果汇总
| 样品 | 初始 | 1个月(50℃/75％RH) |
| 8204-014-F1 | 结晶 | 无明显变化(5.5°2θ处的峰消失) |
| 8204-014-F2 | 结晶 | 药物峰消失 |
| 8204-014-F3 | 结晶 | 药物峰消失 |
| 样品 | 初始 | 1个月(50℃/75％RH) |
| 8204-014-F4 | 结晶 | 药物峰消失，26.1°2θ处的峰显著减小 |
| 8204-014-F5 | 结晶 | 药物峰消失 |
| 8204-014-F6 | 结晶 | 药物峰消失 |
| 8204-014-F7 | 结晶 | 5.5和28.8°2θ处的峰消失 |
| 8204-014-F8 | 结晶 | 药物峰消失 |
| 8204-014-F9 | 结晶 | 药物峰消失 |
注意：易于区分的主要化合物1形式B峰是4°和7°2θ之间的三个峰。
6.18胶囊外观
在50℃/75％RH下储存1个月后评价胶囊外观。所有含有CA的制剂均显示出显著的胶囊壳破裂。柠檬酸具有吸湿性，怀疑水分吸收会导致胶囊壳变脆。
6.19化学稳定性
在50℃/75％RH下储存1个月后，仅观察到制剂F20-1、F20-6、F20-7降解(RRT0.88)(表22)。这些制剂不含柠檬酸。通过质谱分析测得的RRT 0.88降解产物式为C24H26Cl3N7O2。这对应于氟化氢的损失。在碱性条件下已观察到该杂质。
在制剂(F20-2)中未观察到降解。
表22：1mg制剂1-9的稳定性％杂质结果
注意：仅报告峰≥定量水平。
6.20两种酸化剂和HPMC/明胶胶囊壳的稳定性研究
制造了五种1mg包封在明胶或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳中的制剂，并评估了稳定性。F20-2、F20-5、F20-6和F20-7先前在表20中描述，新制剂F23-14含有替代柠檬酸的酸化剂富马酸(FA)。这些制剂在表23中列出。
表23：1mg制剂的组成
监测胶囊外观和降解产物RRT 0.88形成的稳定性，并且3个月内的结果在表24中提供。
含有柠檬酸且包封在明胶胶囊壳中的制剂F20-2和F20-5在40℃/75％RH下储存3个月后显示出胶囊变脆并且在50℃/75％RH下储存1个月后显示出胶囊破裂。未观察到胶囊壳的任何其他制剂的外观变化。
含有SLS但不含酸化剂的制剂F6具有最高水平的RRT 0.88降解产物。添加酸化剂改善了化学稳定性。F23-14(FA+SLS)制剂显示出RRT 0.88水平低于F20-2(CA+SLS)制剂。
HPMC和明胶壳中的F23-14(FA+SLS)和F20-7(FA)以及HPMC壳中的F20-5(CA)显示出可接受的加速稳定性结果。
表24：1mg制剂的稳定性结果
CA＝柠檬酸；FA＝富马酸；NT＝未测试；SLS＝月桂基硫酸钠。
对制剂共混物F23-14(FA+SLS)和F20-5(CA)执行加速稳定性评估程序(ASAP)(表25)。在整个研究中，制剂F23-14显示出较低的RRT 0.88降解产物水平。
表25：ASAP稳定性条件和RRT 0.88降解产物水平
使用湿度校正后的阿仑尼乌斯方程(即，ASAP Prime版本4.0.1)来评估稳定性结果。评估了活化能(Ea)和对降解的水分敏感性(B)，结果在表26中列出。B项表明这些制剂对水分介导的降解具有低至中等的敏感性。两种制剂的活化能均等于或低于其他测试的制剂(测试的69种制剂为平均27kcal/mol)，并且组合起来应能产生稳定的剂型。这是通过在各种情况下满足所建议的保质期的高概率而证实的。基于模型预测，预计F23-14在有或没有干燥剂的情况下在25℃/60％RH下都能显示出长期稳定性。
表26：降解动力学和保质期概率
CA＝柠檬酸；FA＝富马酸；SLS＝月桂基硫酸钠
a杂质的平均活化能为27kcal/mol
b杂质的平均水分敏感性系数为0.034
c合格规格的概率
d满足规格的概率降低可能是由于模型拟合差(在研究过程中降解太少而无法对数据进行适当建模)造成的
模拟假设在热感应密封的100cc HDPE瓶中的计数为7。
6.21高药物载量制剂F10、F12、F13、F15、F16的溶出
制备了五种高药物载量(23％)的25mg制剂，并将其装入明胶胶囊中。F27-10(CA+SLS)和F27-11(常规)为对照；并制备了4种另外的制剂。F27-12和F27-16含有CA或FA；F27-13含有月桂基硫酸钠；F27-15与F10相同，用FA代替CA。制剂组成在表27中列出。使用仪器I(篮式)以100RPM测试胶囊。
表27：25mg制剂的组成
SLS＝月桂基硫酸钠
提供了每种制剂在0.1N HCl(图18)、pH 4.5乙酸盐缓冲液(50mM)(图19)和pH 6.8磷酸盐缓冲液(50mM)(图20)中的释放曲线。
在低pH值下，化合物1可溶(约1.7mg/mL)。对制剂进行分组，其中常规制剂(F27-11)的释放速度比仅含有FA(F27-16)或CA(F27-12)的制剂稍快。对含有SLS的制剂类似地进行分组，其中F27-10(CA+SLS)的释放速度比F27-13(SLS)快，后者具有与F27-15(FA+SLS)类似的释放曲线。
在pH 4.5下，化合物1(pKa为约5.1)的溶解度(约0.25mg/mL)比在酸性更高的介质中低。对制剂进行分组，其中增强制剂的释放速度比常规制剂快。对于增强制剂，F27-10(CA+SLS)的释放速度比F27-15(FA+SLS)和F27-13(SLS)快，后两者的释放速度比FA(F27-16)和CA(F27-12)制剂稍快。
在pH 6.8下，化合物1的溶解度较低(在pH 7.3下为0.002mg/mL)。按照与pH 4.5相同的顺序对制剂进行分组，但是组之间的间隔较大。对于增强制剂，F27-10(CA+SLS)的释放速度比F27-15(FA+SLS)和F27-13(SLS)快，后两者的释放速度比FA(F27-16)和CA(F27-12)制剂快。
含有SLS的制剂在低pH下释放速率最慢，在pH 6.8下释放最快。与低pH介质相比，pH 4.5下SLS制剂的释放曲线稍快。SLS是阴离子，化合物1(pKa为约5.1)在酸性介质中是阳离子。SLS与药物物质之间可能发生离子相互作用，从而产生抑制这些制剂的释放速率的中性物质。
图21中示出了仪器I为100RPM时25mg增强制剂(FA+SLS)(F27-15，表27)在0.1NHCl、pH 4.5乙酸盐缓冲液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
使用相同的溶出条件评估常规制剂以进行比较，曲线在图22中示出。曲线的比较结果显示，与常规制剂相比，增强FIH制剂具有一致的释放曲线，并且作为pH的函数具有较小的可变性。
在pH 4.5和6.8下，不含SLS的制剂的释放速度要比在低pH下慢得多。酸化剂和SLS的组合使得在中等和中性pH下溶出最快，而在低pH值下溶出中等。
6.22胶囊壳组成对溶出度的影响的评估
在有和没有向溶出介质中添加0.05％SLS的情况下，在pH 6.8下评估了表27中包封在HPMC和明胶壳中的制剂F27-15。
在中性pH下，在具有HPMC胶囊壳(25mg强度)的FA+SLS制剂中观察到表27中的制剂F27-15的溶出度具有较高可变性(图23)，而在明胶胶囊壳中则没有观察到(图24)。
向溶出介质中添加0.5％SLS，继续在具有HPMC胶囊壳的FA+SLS制剂中观察到表27中的制剂F27-15的溶出度具有较高可变性(图25)，而在明胶胶囊壳中则没有观察到(图26)。
仅含SLS的制剂(表27中的F27-13)的行为类似(HPMC：图27，明胶：图28)，但是在HPMC中的CA+SLS制剂(表27中的F27-10)中未观察到该现象(图29)。
怀疑FA、SLS和HPMC胶囊壳之间的相互作用导致了不同的药物释放。
溶出结束时，HPMC胶囊在篮子中保留凝胶状的块状残留固体。见图30。如果这些凝胶状物质截留了化合物1，则可能导致溶出曲线变化。
6.23结果
基于稳定性和溶出度结果，表27中含有5％富马酸和1％SLS并填充在硬明胶胶囊壳的制剂F27-15具有最佳的整体稳定性和溶出度特征。
6.24工艺开发和评估
药物物质的物理性质(诸如粒度、形状和表面特征)可以在制剂的可制造性中起作用。化合物1(柠檬酸盐形式B)结晶为针状。
针状颗粒形状的粉末流动性差且密度低。化合物1的堆积密度为0.2g/mL，振实密度为0.38g/mL。减少药物载量(稀释流动性差的组分)改善了所得共混物的流动特征。六种常规制剂的流动性在表28中列出。
表28：六种原型制剂共混物的流动性评估
FFC＝流动功能系数。
通过环剪切力测量流动功能系数(FFC)。FFC值大于5时具有良好的流动特性。评估出制剂F28-1和F28-2具有良好的流动特性。FFC值与药物载量直接相关(F28-1<F28-2<F28-3<F28-4-F28-6)。改变Avicel与甘露醇的比例(F28-4与F28-5)或用乳糖代替甘露醇(F28-5与F28-6)不会影响流动性。
6.25 600g制造试验1
开发了五种不同药物载量的制剂(表29)，以覆盖预期的FIH剂量范围。
对于1mg剂量和75mg重量，计算出所得药物载量为1.8％。对于5mg剂量，填充重量为100mg使得药物载量为6.9％。对于25mg剂量，填充重量为150mg使得药物载量为23％。基于高药物载量制剂的差流动特性(FFC＝2.5，表28)，还评估了较低的DL(13.81％，对应于250mg填充重量)。还开发了20mg剂量，并且填充重量为250mg使得药物载量为11％。
表29：制剂组成和特征
SLS＝月桂基硫酸钠。NB Ref：8204-015。
制造了五种600g试验制剂，工艺流程如图31所示。
这5种制剂的药物载量为1.8-23.0％，强度为1-25mg。每种制剂的堆积密度和振实密度包括在表30中。
表30：制剂特征
| 特征 | F29-1 | F29-2 | F29-3 | F29-4 | F29-5 |
| 剂量强度(mg) | 1<sup>a</sup> | 25<sup>a</sup> | 5<sup>a</sup> | 25<sup>a</sup> | 20<sup>a</sup> |
| 药物载量(％) | 1.8 | 23.0 | 6.9 | 13.8 | 11.0 |
| 填充重量(mg) | 75 | 150 | 100 | 250 | 250 |
| 堆积密度(g/mL) | 0.46 | 0.28 | 0.44 | 0.34 | 0.41 |
| 振实密度(g/mL) | 0.59 | 0.55 | 0.61 | 0.58 | 0.61 |
a基于游离碱。1.0mg化合物1(游离碱)相当于1.34mg化合物1(柠檬酸盐)。这些实验的药物物质批次效力因子为(0.725或1/1.38)。
F29-1、F29-3和F29-5的CU结果在表31中示出。不合格的CU数据表明，该工艺中使用的手动筛分可能不是使共混物解聚的有效方式，从而导致共混物产生异质性。在改进工艺(用Comil代替手动筛)的情况下进行了另外的试验，这在下一章节中描述。
表31 F29-1、F29-3和F29-5的分层CU结果
药物载量为13.8％和23％的25mg制剂的流动性差，并且包封过程暂停了几次。使用刮铲或锤子促进粉末在进料斗中流动。得出的结论是，如此高的药物载量不适用于干混工艺。
当将药物载量降低为11％时，流动得到改善。因此，将最高剂量强度从最初目标25mg降低为20mg，以确保良好的加工性能和合适的胶囊型号。
6.26 600g制造试验2
基于试验1的结果，制造了另外两个600g批次，其中一种制剂为F29-1(低药物载量，为1.8％)，第二种制剂为F29-5(高药物载量，为11％)(表29)。为了提高共混物均匀度并更能代表扩展过程，将Quadro Comil U3用于解聚，并且将Bosch GKF 702用于包封(图32)。两个批次的包封参数在表32中列出。
表32：包封设置参数
对于这两个批次，均观察到粘附在销尖上。对于1mg批次，粘附与硬捣固(销最大捣固)相关。
除了结束样品外，均获得了良好的填充重量和含量均匀度(CU)结果(表33)。这种CU差是因为批量小而不是偏析，因为在接近运行结束时进料框架中的粉末不足。随着程序进行测试了分层CU样品，以证实这种假设。
表33：F29-1和F29-5的分层CU结果
剂量单位接受值(AV)的USP<905>均匀度≤15.0为符合要求。STD＝标准偏差
基于良好的效力和接受值结果，将该过程扩展至2kg技术批次。
6.27 2kg技术批次制造试验
以2kg的规模制造一批强度各为1、5和20mg的胶囊(F29-1、F29-3和F29-5)。这些批次的制剂组成在表34中示出。
FIH的最终制剂组成在章节6.28中示出。
表34：1mg、5mg和20mg的2kg技术批次
a胶囊＝硬明胶，白色不透明
a基于游离碱。1.0mg化合物1(游离碱)相当于1.34mg化合物1(柠檬酸盐)。这些实验的药物物质批次效力因子为(0.725或1/1.38)。
用于制造2kg技术批次的工艺流程在图33中示出。这些批次的包封参数在表35中列出。
下面列出了对该工艺的叙述。
在单独的塑料袋中称量每种原材料。
将分配的API和赋形剂(硬脂酸镁除外)装入8-QT方形仓中。
以25rpm共混材料10分钟。
将共混材料装入Comil中。使用20目Comil筛网，以大约2800rpm(40％的速度)使共混物通过Comil。
将材料转移到共混机仓中。以15rpm共混材料15分钟。
时分配的硬脂酸镁通过30目(595微米)筛网直接进入筛盘，然后添加到共混机中。
以25rpm共混材料2分钟。
将共混物排入Bosch GKF702包封机的进料碗中。
通过如下改变零件来设置Bosch GKF702包封机：
a.75mg填充，4号胶囊：7mm固定剂量盘
b.100mg填充，4号胶囊：12mm可调节剂量盘
c.250mg填充，1号胶囊：19.5mm可调节剂量盘
将包封速度设置为每分钟90个循环。开始包封并调节机器以提供目标重量。
当胶囊从包封机中排出时，在合适的筛上收集胶囊。当胶囊充满筛时，使用真空对胶囊进行除尘。将胶囊放入去皮重的聚乙烯袋衬里的容器中。
将袋容器中的散装胶囊包装到100cc HDPE瓶(每瓶7个，热感应密封)中。
表35：包封设置参数
对于所有批次，均观察到药物物质粘附在销尖上。对于1mg批次，将捣固销设置为最大。
2kg技术批次的堆积密度和振实密度以及流动特性在表36中列出。卡氏(压缩性)指数和豪斯纳比率的流动特性量表在表37中描述。共混物的流动被评估为非常差至可通过。
表36：技术批次的堆积密度和振实密度以及流动特性
| 特性 | F29-1(1mg) | F29-3(5mg) | F29-5(20mg) |
| 堆积密度(g/mL) | 0.4672 | 0.4363 | 0.4229 |
| 振实密度(g/mL) | 0.6088 | 0.6371 | 0.6278 |
| 豪斯纳比率 | 1.30 | 1.46 | 1.48 |
| 卡氏指数 | 23.3 | 31.5 | 32.6 |
卡氏(压缩性)指数＝(振实密度-堆积密度)*100/振实密度
豪斯纳比率＝振实密度/堆积密度
表37：流动特性的普遍接受量表
| 流特性 | 卡氏(压缩性)指数(％) | 豪斯纳比率 |
| 极好 | ≤10 | 1.00-1.11 |
| 良好 | 11-15 | 1.12-1.18 |
| 一般 | 16-20 | 1.19-1.25 |
| 可通过 | 21-25 | 1.26-1.34 |
| 差 | 26-31 | 1.35-1.45 |
| 非常差 | 32-37 | 1.46-1.59 |
| 非常非常差 | ≥38 | ≥1.60 |
卡氏(压缩性)指数＝(振实密度-堆积密度)*100/振实密度
豪斯纳比率＝振实密度/堆积密度
通过环剪切力评估FFC，并且共混物被评估为具有良好的流动特性(表38)。
表38：通过环剪切力进行的流动性测量
FFC＝流动功能系数
FFC值大于5时具有良好的流动特性，所有三个批的FFC均>5。
使用筛网评估了制剂的粒度分布，结果在表39中列出。
表39：通过筛分析得到的粒度分布
测试了分层CU，并获得了开始样本、中间样本和结束样本的可接受结果，如表40、表41和表42中所列出。
表40：含量均匀度和重量可变性PD01-282(1mg)
AV＝接受值；LC＝标示量；SD＝标准偏差；RSD＝相对标准偏差
表41：含量均匀度和重量可变性F3(5mg)
AV＝接受值；LC＝标示量；SD＝标准偏差；RSD＝相对标准偏差
表42：含量均匀度和重量可变性F5(20mg)
AV＝接受值；LC＝标示量；SD＝标准偏差；RSD＝相对标准偏差
已经在正式(ICH)稳定性程序上建立了这3个技术批次，以支持临床程序。
6.28FIH制剂组成
在审查数据时，考虑稳定性、溶出性能和可制造性，选择明胶胶囊壳中的增强制剂(含有富马酸和月桂基硫酸钠)用于FIH研究。三种强度的制剂组成在表43中列出。
表43：FIH制剂组成
a基于游离碱。1.0mg化合物1(游离碱)相当于1.34mg化合物1(柠檬酸盐)。实际药物物质重量基于药物物质批次效力因子，对甘露醇进行重量调节以获得目标共混物重量。
b胶囊＝硬明胶，白色不透明。
6.29结论
进行了胶囊共混制剂开发，以最大程度地降低体外溶出药物释放的pH依赖性。根据犬PK、体外溶出度、可制造性和稳定性研究，开发了1、5和20mg制剂用FIH临床试验。增强制剂含有酸化剂(富马酸)和表面活性剂(月桂基硫酸钠)，用于控制局部pH和增强药物溶解度。赋形剂的这种组合(形成增强制剂)减小了观察到的常规制剂在各种pH介质中的溶出释放曲线可变性。
针对所有强度开发了干混工艺。已将制剂成功扩展至2kg。证明了2kg批量是可接受的CU。预计可以将相同的工艺技术转移到合同制造组织，用于制造3kg工程和临床试验材料(CTM)批次。
6.30胶囊A-J
在以下研究中生产并检查胶囊A-H。每个胶囊的组成在表44中提供。
表44：胶囊的组成
图34示出了化合物1制剂在90分钟内在肠溶出缓冲液中的溶出曲线。
图35示出了化合物1制剂在肠溶出和物质形成缓冲液中的溶出曲线。胶囊E在总溶解药物方面显示出最好的性能。与较低载量的对应制剂相比，较高载量的PVA-P制剂显示出更好的性能。向制剂中添加TPGS显示出对化合物1的溶解度具有积极影响。
图36示出了PVA-P制剂(胶囊B、胶囊E和胶囊H)的溶出度比较。PVA-P制剂在较高载量以及添加TPGS的情况下表现更好。
图37示出了PVP VA64制剂(胶囊C和胶囊F)的溶出度比较。与具有其他聚合物的制剂相比，增加载量和添加TPGS仅显示出具有PVP VA64的制剂适度改善。
图38示出了HPMC制剂(胶囊A、胶囊D和胶囊G)的溶出度比较。利用HPMC增加药物载量对溶出性能几乎没有影响。TPGS显示出化合物1在胶囊A中的溶解度有显著改善。
图39示出了玻璃化转变温度与相对湿度的关系。
图40示出了相对湿度小于5％时胶囊A和胶囊H的可逆和不可逆热流。
图41示出了相对湿度为75％时胶囊A和胶囊H的可逆和不可逆热流。
图42示出了相对湿度小于5％时胶囊G和胶囊E的可逆和不可逆热流。
图43示出了相对湿度为75％时胶囊G和胶囊E的可逆和不可逆热流。
图44示出了胶囊A在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图45示出了胶囊H在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图46示出了胶囊G在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图47示出了胶囊E在甲基纤维素中的悬浮稳定性。
图48示出了胶囊A在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图49示出了胶囊H在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图50示出了胶囊G在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
图51示出了胶囊E在甲基纤维素中的通过PLM可视化的悬浮稳定性。
6.31小鼠体内药代动力学研究
表45：mTOR+CD-1雄性小鼠口服给药药代动力学参数
本研究评估了两种喷雾干燥分散体(SDD)制剂胶囊G、胶囊E、胶囊A和胶囊H对在雄性CD-1小鼠中以10mg/kg口服暴露化合物1的作用。SDD制剂的化合物1载量为50％。两种DSS制剂的总暴露相当。暴露数据也与其他三种测试制剂的数据相似。总体而言，与CMC/Tween中的标准制剂相比，所有测试制剂均未改善在CD-1小鼠中以10mg/kg暴露化合物1的情况。结果正如预期那样，因为该化合物的溶解度/溶出度不是低剂量水平下暴露的主要限制因素。
图46示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊G后的血浆浓度分布结果。
表46：胶囊G：血浆浓度(μM)的表格汇总
图52示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊G后的血浆浓度分布结果。
表47示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊E后的血浆浓度分布结果。
表47：胶囊E：血浆浓度(μM)的表格汇总
图53示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊E后的血浆浓度分布结果。
表48示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊I后的血浆浓度分布结果。
表48：胶囊I：血浆浓度(μM)的表格汇总
图54示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊I后的血浆浓度分布结果。
表49示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊J后的血浆浓度分布结果。
表49：胶囊J：血浆浓度(μM)的表格汇总
图55示出了在雄性CD-1小鼠中单次口服施用胶囊J后的血浆浓度分布结果。
图56示出了单次口服施用胶囊G、胶囊E、胶囊I和胶囊J后浓度分布结果的比较。
6.32片剂
在以下研究中生产并检查片剂A-C。
表50示出了片剂A的组成。
表50：片剂A的组成
表51示出了片剂B的组成。
表51：片剂B的组成
表52示出了片剂C的组成。
表52：片剂C的组成
图57示出了片剂A、片剂B和片剂C在pH 2磷酸盐缓冲液中的溶出度。
图58示出了片剂A(中间曲线)、片剂B(上部曲线)和片剂C(下部曲线)在pH 5磷酸盐缓冲液和0.1％月桂基硫酸钠中的溶出度。化合物1的HCl盐比化合物1的游离碱和化合物1的柠檬酸盐具有更高的溶出度。
6.33实施例4：制剂和稳定性研究
溶解度研究：测定化合物1游离碱pKa为5.14。因此，化合物1的溶解度具有pH依赖性：在水(pH 8.1)中为0.003mg/ml，在模拟胃液(SGF)(pH 1.9)中为3.5mg/ml，在模拟肠液(SIF)(pH 7.3)中为0.002mg/ml。在pH 8.1下，测定临床前制剂(0.5％CMC/0.25％Tween80)中的溶解度为0.18mg/ml。禁食和进食条件下化合物1在SGF和SIF中的溶解度在表53中列出。
表53：24小时化合物1游离碱一水合物在生物相关介质中的溶解度
| 媒介物 | 浓度(mg/mL) | pH@24h |
| FaSSIF | 0.26 | 6.48 |
| FeSSIF | 2.07 | 4.94 |
| FaSSGF | 2.81 | 1.84 |
| FeSSGF | 0.004 | 6.31 |
化学稳定性研究：在80℃下储存2周以及在40℃/75％RH、50℃/75％RH和60℃下储存长达5周后评估化合物1游离碱一水合物的固态稳定性。结果表明，化合物1游离碱一水合物在所有储存条件和持续时间下在化学上都相对稳定。
物理稳定性研究：游离碱一水合物在60℃和80℃下加热后失水并转化为脱水形式。当这种脱水形式暴露于室温和RH>30％时，样品立即转化回一水合物。如果RH在5-30％的范围内，则脱水形式可能需要1-3天才能转化回一水合物。
6.34溶液稳定性研究：
在遮光和不遮光的情况下，测试了化合物1游离碱在37℃的水、SGF(pH 1.3)、SIF(pH 7.5)和0.1N NaOH中的溶液稳定性。结果表明，化合物1游离碱在所有媒介物中在4天内都相对稳定(剩余>95％)，除了在不遮光的情况下0.1N NaOH中的样品之外。观察到该样品显著降解，在第1天仅剩余88％，在第4天仅剩余61％。
没有观察到0.5％CMC和0.25％Tween 80中的6mg/mL悬浮制剂在室温和2-8℃下储存7天后显著降解。
6.35制剂开发
游离碱一水合物
为了评估在胶囊中使用化合物1来支持FIH研究的可行性，在37℃的0.01N HCl和0.001N HCl介质中对含有125mg化合物1游离碱一水合物的胶囊进行了溶出研究。观察到胶囊壳收缩。60分钟后，约80％的化合物1在0.01N HCl中释放，而仅10％在0.001NHCl中释放，这表明化合物1游离碱一水合物的溶出度具有高度的pH依赖性，开发游离碱一水合物的AIC制剂来支持FIH研究可能具有挑战性。胶囊共混制剂或其他制剂方法可能是必要的。
柠檬酸盐
还进行了胶囊中的柠檬酸盐在0.01N HCl中的溶出研究。图59中提供的结果表明，与游离碱一水合物相比，柠檬酸盐具有更好的溶出曲线，这表明支持FIH的AIC制剂方法可能对柠檬酸盐可行。
Claims (64)
1.一种胶囊，所述胶囊包含：量为所述胶囊的30重量％-40重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；量为所述胶囊的50重量％-60重量％的赋形剂；以及量为所述胶囊的5重量％-15重量％的托可索仑。
2.如权利要求1所述的胶囊，其中顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺以约37重量％存在。
3.如权利要求1所述的胶囊，其中所述赋形剂是羟丙基甲基纤维素。
4.如权利要求3所述的胶囊，其中所述羟丙基甲基纤维素以约53重量％的量存在。
5.如权利要求1所述的胶囊，其中所述托可索仑以约10重量％的量存在。
6.一种胶囊，所述胶囊包含：60重量％-70重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；20重量％-30重量％的赋形剂；以及5重量％-15重量％的托可索仑。
7.如权利要求6所述的胶囊，其中所述赋形剂是羟丙基甲基纤维素。
8.如权利要求6所述的胶囊，其中所述赋形剂是聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯聚合物。
9.如权利要求6所述的胶囊，其中所述赋形剂是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
10.如权利要求6所述的胶囊，其中所述胶囊包含约65重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺。
11.如权利要求6所述的胶囊，其中所述胶囊包含约25重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺。
12.如权利要求6所述的胶囊，其中所述胶囊包含约10重量％的托可索仑。
13.一种胶囊，所述胶囊包含：45重量％-55重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；35重量％-45重量％的赋形剂；以及5重量％-15重量％的托可索仑。
14.如权利要求13所述的胶囊，其中所述赋形剂是羟丙基甲基纤维素。
15.如权利要求13所述的胶囊，其中所述赋形剂是聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯聚合物。
16.如权利要求13所述的胶囊，其中所述赋形剂是乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
17.如权利要求13所述的胶囊，其中所述胶囊包含约50重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺。
18.如权利要求13所述的胶囊，其中所述胶囊包含约40重量％的赋形剂。
19.如权利要求13所述的胶囊，其中所述胶囊包含约10重量％的托可索仑。
20.一种胶囊，所述胶囊包含：顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及月桂基硫酸钠。
21.如权利要求20所述的胶囊，其中所述胶囊包含：0.5重量％-3重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。
22.如权利要求21所述的胶囊，其中所述胶囊包含：约1.79重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
23.如权利要求21所述的胶囊，其中所述胶囊还包含：10重量％-30重量％的微晶纤维素；55重量％-75重量％的甘露醇；2重量％-8重量％的富马酸；1重量％-7重量％的交联聚维酮；0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅；以及0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。
24.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.79重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐。
25.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约21.65重量％的微晶纤维素。
26.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约64.96重量％的甘露醇。
27.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
28.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约5.0重量％的富马酸。
29.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约4.0重量％的交联聚维酮。
30.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约0.6重量％的气相法二氧化硅。
31.如权利要求23所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.0重量％的硬脂酸镁。
32.如权利要求20所述的胶囊，其中所述胶囊包含：2重量％-12重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。
33.如权利要求32所述的胶囊，其中所述胶囊包含：约6.70重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
34.如权利要求32所述的胶囊，其中所述胶囊还包含：10重量％-30重量％的微晶纤维素；50重量％-70重量％的甘露醇；2重量％-8重量％的富马酸；1重量％-7重量％的交联聚维酮；0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅；以及0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。
35.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约6.70重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐。
36.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约20.42重量％的微晶纤维素。
37.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约61.28重量％的甘露醇。
38.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
39.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约5.0重量％的富马酸。
40.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约4.0重量％的交联聚维酮。
41.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约0.6重量％的气相法二氧化硅。
42.如权利要求34所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.0重量％的硬脂酸镁。
43.如权利要求20所述的胶囊，其中所述胶囊包含：5重量％-20重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及0.5重量％-3重量％的月桂基硫酸钠。
44.如权利要求43所述的胶囊，其中所述胶囊包含：约10.72重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐；以及约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
45.如权利要求43所述的胶囊，其中所述胶囊还包含：10重量％-30重量％的微晶纤维素；50重量％-70重量％的甘露醇；2重量％-8重量％的富马酸；1重量％-7重量％的交联聚维酮；0.2重量％-1重量％的气相法二氧化硅；以及0.5重量％-3重量％的硬脂酸镁。
46.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约10.72重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐。
47.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约19.41重量％的微晶纤维素。
48.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约58.27重量％的甘露醇。
49.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.0重量％的月桂基硫酸钠。
50.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约5.0重量％的富马酸。
51.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约4.0重量％的交联聚维酮。
52.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约0.6重量％的气相法二氧化硅。
53.如权利要求45所述的胶囊，其中所述胶囊包含约1.0重量％的硬脂酸镁。
54.一种片剂，所述片剂包含：15重量％-25重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物；32重量％-43重量％的微晶纤维素；32重量％-43重量％的甘露醇；2重量％-6重量％的交联羧甲基纤维素钠；0.3重量％-0.7重量％的气相法二氧化硅；以及0.5重量％-1.5重量％的硬脂酸镁。
55.如权利要求54所述的片剂，其中所述片剂包含约20重量％的顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺或其同位素体、药学上可接受的盐、互变异构体、溶剂化物、水合物、共晶体、包合物或多晶型物。
56.如权利要求54所述的片剂，其中所述片剂包含约37.25重量％的微晶纤维素。
57.如权利要求54所述的片剂，其中所述片剂包含约37.25重量％的甘露醇。
58.如权利要求54所述的片剂，其中所述片剂包含约4重量％的交联羧甲基纤维素钠。
59.如权利要求54所述的片剂，其中所述片剂包含约1重量％的硬脂酸镁。
60.如权利要求54所述的片剂，其中所述片剂的总重量为约250mg。
61.如权利要求54所述的片剂，其中所述顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的盐是顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的HCl盐。
62.如权利要求54所述的片剂，其中所述顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的盐是顺式-4-[2-{[(3S,4R)-3-氟噁烷-4-基]氨基}-8-(2,4,6-三氯苯胺基)-9H-嘌呤-9-基]-1-甲基环己烷-1-甲酰胺的柠檬酸盐。
63.一种用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用如权利要求1至53中任一项所述的胶囊或如权利要求54至62中任一项所述的片剂。
64.如权利要求1至53中任一项所述的胶囊或如权利要求54至62中任一项所述的片剂用在治疗癌症的方法中，所述方法包括向有需要的患者施用所述胶囊或所述片剂。
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