JP5911778B2 - p53活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、その多くの実施態様において、新規なクラスの置換ピペリジン化合物、1つ以上の前記化合物を含んでなる医薬組成物、及びHDM2タンパク質に関連する疾患を治療又は予防するための前記化合物の使用法を提供する。
R1は:
Eは、存在するかしないかのいずれかであり、また存在する場合には、H、ハロ、OH、CN、−O(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)アルキル−C(O)OH、−(C1−C6)アルキル−OH、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR8R8’、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され;
各Jは、独立に、H及びハロゲンからなる群より選択され;
G、Y、及びRは、存在してもしなくてもよく、ここで:Yが存在しない場合、Gは存在せず;Yが存在する場合、それは、O、S、NR8、SO2、及びCR8R8’からなる群より選択され;
Rは、存在する場合には、独立に、−(C1−C6)アルキル、及び−(CR8R8’)n−C(O)OHからなる群より選択される1つ以上の基であり;
Gは、存在する場合には、−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−C(O)OH、C(O)OH、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’、−(CR8R8’)n−P(O)O2、及び−(CR8R8’)n−OHからなる群より選択され;ここで:
各R8及びR8’は、独立に、H、D、及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;或いはR8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、(C3−C8)シクロアルキルを生成し;
各R9は、独立に、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり;
各nは、独立に、0−10であり、ただし、nが0である場合、Yの任意の酸素、窒素、又は硫黄原子は、Gの任意の酸素、窒素、硫黄、又はリン原子に直接結合しない;
R2は、
R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、及びR7’は、独立に、水素及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;かつ
Xは、
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで、Eは、H、ハロ、OH、CN、−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)アルキル−C(O)OH、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR8R8’、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、及びヘテロシクリルからなる群より選択され;
Jは、独立に、H及びハロゲンからなる群より選択され、
G、Y、及びRは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Yが存在しない場合、Gは存在せず、
Yが存在する場合、それは、O、S、NR8、SO2、及びCR8R8’からなる群より選択され、
さらにここで、Rが存在する場合、それは、独立に、ハロゲン、−CN、−OH、−SH、(C1−C6)アルコキシ、−(C2−C6)アルケノキシ、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、ハロアルコキシ、−C(O)NR10R11、−C(O)OR10、−OC(O)R10、−NR10C(O)R11、−NR10R11、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−ハロアルキル、(C2−C6)アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル−、−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’、−(CR8R8’)n−P(O)O2、及び−(CR8R8’)n−OHからなる群より選択される1つ以上の基であり、
Gは、−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−C(O)OH、C(O)OH、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’、−(CR8R8’)n−P(O)O2、−(CR8R8’)n−OHからなる群より選択され、
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択されるか、
又はさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり;
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはない、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない、
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2の任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよく、
ここで、前記の
R2は、
R4又はR4’は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルCO2R12、アルキルOCOR12、−アルキルNR10COR12、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルNR10R11、アルケニルNR10R11、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルからなる群より選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヒドロキシアルキル、−アルキルCO2R12、アルキルOCOR12、−アルキルNR10COR9、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルケニル、アミノアルキル、アミノアルケニル、アルキルNR10R11、アルケニルNR10R11、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルケニル、シクレニルアルキル、シクレニルアルケニル、シクロアルキルアルキニル、シクレニルアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロシクレニルアルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールアルケニルの各々は、未置換か又は、独立に、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、シクレニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクレニルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシ、−CONR10R11、−COOR12、−OCOR12、−NR10COR12、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−NR10R11、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−シクロアルキル、−S−シクレニル、−S−アリール、−S−ヘテロシクリル、−S−ヘテロシクレニル、−S−ヘテロアリール、−S−トリフルオロアルキル、−S−ジフルオロアルキル、−S−モノフルオロアルキル、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキニルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい1つ以上の基で置換されていてもよく、
或いは、
ここで、R4及びR4’、又はR5及びR5’、又はR6及びR6’、又はR7及びR7’は、各々が結合する炭素と一緒になって、独立にスピロ環基を生成し、ここで、前記スピロ環基は、未置換か、又は独立に、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、トリハロアルケニル、ジハロアルケニル、モノハロアルケニル、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、チオヒドロキシル、アミン、アルコキシ、アルキル、アルケニル、トリフルオロアルコキシ、ジフルオロアルコキシ、モノフルオロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、カルボキシル、−CONR10R11、−COOR12、−OCOR12、−NR10COR12、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−NR10R11、アルキルチオ、トリフルオロアルキルチオ、ジフルオロアルキルチオ、モノフルオロアルキルチオ、シクレニル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、及びアルキニルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい1つ以上の基で置換されていてもよく;
R5、R5’、R7、又はR7’は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−S−アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルNR10R11、トリハロアルキル、ジハロアルキル、モノハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクレニルアルキルからなる群より選択され、
ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクレニルアルキルの各々は、未置換か、又は独立に、アルキル、アルケニル、ヒドロキシル、−SH、−NH2、ハロゲン、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、及びモノフルオロアルキルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい1つ以上の基で置換されていてもよく;
R6又はR6’は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ、トリハロアルキル、ジハロアルキル、及びモノハロアルキルからなる群より選択され;
R6及びR7、又はR5及びR6、又はR5及びR7は、各々が結合する炭素と一緒になって、独立に、縮合シクロアルキル、シクレニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクレニルを、母核の環と一緒に生成してもよく;
Xは、
R10及びR11は、同じか又は異なっていてもよく、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシアルキル、アルケノキシアルキル、アルキノキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、−アルキル−S−アルキル、−アルキル−S−アルケニル、−アルキル−S−アルキニル、−アルキル−S−シクロアルキル、−アルキル−S−シクレニル、−アルキル−S−アリール、−アルキル−S−ヘテロシクリル、−アルキル−S−ヘテロシクレニル、−アルキル−S−ヘテロアリール、−アルキル−S−シクロアルキルアルキル、−アルキル−S−シクレニルアルキル、−アルキル−S−アリールアルキル、−アルキル−S−ヘテロシクリルアルキル、−アルキル−S−ヘテロシクレニルアルキル、−アルキル−S−ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−SH、−アルケニル−SH、−アルキルNH2、−アルケニルNH2、−COR12、−CO2アルキル、−CO2アルケニル、−アルキルN(アルコキシ)2、−アルキルNHアルコキシ、−CONHSO2アルキル,−CONHSO2アルケニル、−CONアルキルSO2アルキル、−CONHアルキル、−CONHアルケニル、−アルキルCO2アルキル、−アルキルCONHアルキル、−アルキルCONH2、−アルキルCON(アルキル)2、−アルキルCON(アルケニル)2、−アルキルCO2H、−アルキルN(アルキル)2、−アルキルNHアルキル、−アルキル−NH2、−アルケニル−N(アルキル)2、−アルキル−N(アルケニル)2、−アルキル−Nアルキル(アルケニル)、−アルケニル−NH2からなる群より選択され、
ここで、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルケノキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルケノキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、シクレニルアルコキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、ヘテロシクレニルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキルの各々は、未置換か、又は、それぞれの基が独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、−CN、ヒドロキシル、−SH、−NH2、−N(アルキル)2、−N(アルケニル)2、−N(アルコキシアルキル)2、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−S−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキルSH、−COR12、−SO2R12、ヘテロアルキル、アルコキシアルコキシ、−S−アルキル−S−アルキル、−アルキルNH2、−アルキル−N(アルキル)2、及び−アルキルNHアルキルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい1つ以上の基で置換されていてもよく、
さらにここで、式2の任意の−NR10R11において、前記R10及びR11は、任意選択で、前記−NR10R11のNと一緒に結合して、環を生成してもよく;
R12は、水素、ヒドロキシル、−NH2、−N(アルキル)2、−N(アルケニル)2、−NHアルキル、−NHアルケニル、−NH−アルキル−O−アルキル、−NH−アルケニル−O−アルキル、−アルキル−S−アルキル、−アルキル−O−アルキル、−アルケニル−O−アルケニル、−アルキル−O−アルケニル、−アルケニル−S−アルキル、−アルケニル−S−アルケニル、トリフルオロアルキル、ジフルオロアルキル、モノフルオロアルキル、アルコキシ、−S−アルキル、−アルキル−S−アルキル、アルコキシアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、−アルキルN(アルキル)2、−アルキルNHアルキル、−アルキル−NH2、−アルケニル−N(アルキル)2、−アルキル−N(アルケニル)2、−アルキル−Nアルキル(アルケニル)、−アルケニル−NH2、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−SH、−アルケニル−SH、アルキルCO2H、−アルキルCO2アルキル、−アルキルCONHアルキル、−アルキルCONH2、−アルキルCON(アルキル)2、−アルキルCON(アルケニル)2からなる群より選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクレニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、シクレニルアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクレニルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルの各々は、未置換か、又は独立に、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルコキシ、−S−アルキル−S−アルキル、ヒドロキシアルキル、−アルキルSH、ヒドロキシアルケニル、−アルキル−NH2、−アルキル−N(アルキル)2、及び−アルキルNHアルキルからなる群より選択される、同じか又は異なっていてもよい1つ以上の基で置換されていてもよい]
によって表わされる化合物を提供する。
1実施態様において、本発明は、その様々な基が上記記載の通りである、上記記載の式1に例示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、若しくはプロドラッグを提供する。
によって表わされるようにする。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され、
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよい。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり、
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か、又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2において、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
ここで、E、Y、G、及びXは、互いに独立に選択され、かつここで:
Eは、H、ハロ、OH、CN、−O−(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)−C(O)OH、−(C1−C6)−C(O)NR8R8’、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され;
J、G、及びYは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Yが存在しない場合、Gは存在せず、
Yが存在する場合、それは、O、S、NR8、SO2、及びCR8R8’からなる群より選択され、さらにここで、Jが存在する場合、それは独立に、ハロからなる群より選択される1つ以上の基であり;
Xは、
Gは、−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’、−(CR8R8’)n−P(O)O2、及び−(CR8R8’)n−OHからなる群より選択され、
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり;
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2Aの任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2Aにおいて、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
ここで、E、Y、G、及びXは、互いに独立に選択され、かつここで:
Eは、H、OH、CN、−O−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)−C(O)OH、及び−(C1−C6)−C(O)NR8R8’からなる群より選択され;
G及びYは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Yが存在しない場合、Gは存在せず、
Yが存在する場合、それは、O、S、SO2、NR8、及びCR8R8’からなる群より選択され;
Xは、
Gは、−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)NR8R9、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−C(O)OH、C(O)OH、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−NH−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−CH3、−(CR8R8’)n−ヘテロアリール、−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’、−(CR8R8’)n−P(O)O2、及び−(CR8R8’)n−OHからなる群より選択され、
ここで、各R8及びR8’は、独立に、H及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され、
或いはさらにここで、R8及びR8’は、各々が結合する炭素と一緒になって、環化して(C3−C8)スピロシクロアルキルを生成してもよく、
R9は、SO2(C1−C6)アルキル、又はSO2(C3−C8)シクロアルキルであり;
nは、0〜10であり、
ただし、nが0である場合、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、nが0である場合、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、nが0である場合、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
さらにここで、式2の任意のスピロシクロアルキル又はシクロアルキルは、未置換か又は1つ以上の(C1−C6)アルキル基で置換されていてもよく、
なおさらにここで、式2で、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はスピロシクロアルキル上に置換されている任意の水素原子は、重水素原子によって置き換えられていてもよい。
ここで、E、Y、G、及びXは、互いに独立に選択され、かつここで:
Eは、H、ハロ、OH、CN、−O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)−C(O)OH、−(C1−C6)−C(O)NR8R8’、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、又はヘテロシクリルからなる群より選択され;
J、G、及びYは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Yが存在しない場合、Gは存在せず、
Yが存在する場合、それは、O、S、NR8、SO2、及びCR8R8’からなる群より選択され、さらにここで、Jが存在する場合、それは、独立に、ハロからなる群より選択される1つ以上の基であり;
Xは、
Gは:
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
ここで、E、Y、G、及びXは、互いに独立に選択され、かつここで:
Eは、H、OH、CN、−O−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)−C(O)OH、及び−(C1−C6)−C(O)NR8R8’からなる群より選択され;
G及びYは、存在してもしなくてもよく、
ここで、Yが存在しない場合、Gは存在せず、
Yが存在する場合、それは、O、S、SO2、NR8、及びCR8R8’からなる群より選択され;
Xは、
Gは:
−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)0−4CH((C1−C6)アルキル)−(CH2)1−5−C(O)OH、−(CH2)1−5−CH((C1−C6)アルキル)−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−C(O)OH、−(CH2)0−5−(C3−C8)シクロアルキル−(CH2)1−6−C(O)OH、−(CH2)1−6−C(O)−NH−SO2−(C3−C8)シクロアルキル、−(CH2)1−6−C(O)−N−SO2−(C1−C6)アルキル、−(CD2)1−6−C(O)OH、
ただし、Gは、Oが、O、S、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはなく、
さらに、Gは、Nが、O、S、又はNに結合されるように、Yに結合することはなく、かつ
なおさらに、Gは、Sが、O、N、又はSO2に結合されるように、Yに結合することはない。
含有基は、ハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、ジメチル、ジエチル、及びジブチル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、ベンジル及びフェネチル臭化物)などの薬剤で、四級化されていてもよい。
本開示化合物と他の治療剤、化学療法剤、及び抗癌剤との組合せは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ(V.T.Devita)及びヘルマン(S.Hellman)(共編)による、「Cancer Principles and Practice of Oncology(癌の原理及び腫瘍学のプラクティス)」、第6版、リピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス出版(Lippincott Williams&Wilkins Publishers)、2001年2月15日、に見出すことができる。当業者は、薬物及び関係する癌の、特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができるであろう。かかる薬剤は、以下を包含する:エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤及び他の血管形成阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、siRNA治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ(RTK)を妨害する薬剤、及び細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤。本化合物は、放射線療法と同時投与された場合、特に有用である。
orisel)(登録商標));テニポシド、VM−26(ヴァモン(Vumon)(登録商標));テストラクトン(テスラク(Teslac)(登録商標));チオグアニン、6−TG(チオグアニン(Thioguanine)(登録商標));チオプリン;チオテパ(チオプレックス(Thioplex)(登録商標));トポテカン(ハイカムチン(Hycamtin)(登録商標));トレミフェン(フェアストン(Fareston)(登録商標));トシツモマブ(ベキサール(Bexxar)(登録商標));トシツモマブ/I−131 トシツモマブ(ベキサール(Bexxar)(登録商標));トランスレチノイン酸;トラツズマブ(ハーセプチン(Herceptin)(登録商標));トレチノイン、ATRA(ベサノイド(Vesanoid)(登録商標));トリエチレンメラミン;ウラシル・マスタード(ウラシル・マスタード・カプセル(Uracil Mustard Capsules)(登録商標));バルルビシン(バルスター(Valstar)(登録商標));ビンブラスチン(ベルバン(Velban)(登録商標));ビンクリスチン(オンコビン(Oncovin)(登録商標));ビノレルビン(ナベルビン(Navelbine)(登録商標));ボリノスタット(ゾリンザ(Zolinza)(登録商標));ウォルトマニン;及びゾレドロネート(ゾメタ(Zometa)(登録商標))。
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ球系の造血器腫瘍;
急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄球系の造血器腫瘍;
線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む、間葉系由来の腫瘍;
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む、中枢及び末梢神経系の腫瘍;並びに
黒色腫、皮膚(非黒色腫)癌、中皮腫(細胞)、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症(Xenoderoma pigmentosum)、ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫を含む、他の腫瘍。
1)代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン);
2)アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
3)DNA相互作用性及びDNA損傷性の薬剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
4)イオン化照射、例えば、放射線療法、
5)トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
6)トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
7)チューブリン相互作用薬、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン(Abraxane)、エポチロン、
8)キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
9)スピンドルチェックポイント阻害剤
10)ポリ(ADP−リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤、例えば、オラパリブ、MK4827及びベリパリブ
11)マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)阻害剤
12)プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンD及びカテプシンK阻害剤
13)プロテオソーム又はユビキチン化阻害剤、例えばボルテゾミブ、
14)その野生型p53活性を回復させるための、突然変異体p53の活性化剤
15)アデノウィルス−p53
16)Bcl−2阻害剤、例えば、ABT−263
17)熱ショックタンパク質(HSP)モジュレータ、例えば、ゲルダナマイシン及び17−AAG
18)ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、例えば、ボリノスタット(SAHA)、
19)性ホルモン調節剤、
a.抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、
b.選択的エストロゲン受容体モジュレータ(SERM)、例えば、ラロキシフェン、
c.抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド
d.LHRHアゴニスト、例えば、ロイプロリド、
e.5α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
f.チトクロームP450 C17リアーゼ(CYP450c17、また17α−ヒドロキシラーゼ/17とも称する,20リアーゼ(lysase))阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン(Abiraterone acetate)、VN/124−1、TAK−700
g.アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
20)EGFRキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ
21)erbB1及びerbB2の二重阻害物質、例えば、ラパチニブ
22)多標的キナーゼ(セリン/スレオニン、及び/又はチロシンキナーゼ)阻害剤、
a.ABLキナーゼ阻害剤、イマチニブ及びニロチニブ、ダサチニブ
b.VEGFR−1、VEGFR−2、PDGFR、KDR、FLT、c−Kit、Tie2、Raf、MEK、及びERK阻害剤、例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ(Vandetanib)、パゾパニブ、PLX−4032、アキシチニブ(Axitinib)、PTK787、GSK−1120212
c.ポロ様キナーゼ阻害剤、
d.オーロラキナーゼ阻害剤、
e.JAK阻害剤、
f.c−METキナーゼ阻害剤、
g.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばCDK1及びCDK2の阻害剤、SCH727965
h.PI3K及びmTOR阻害剤、例えば、GDC−0941、BEZ−235、BKM−120、及びAZD−8055
i.ラパマイシン及びその類似体、例えば、テムシロリムス(Temsirolimus)、エベロリムス、及びデフォロリムス
23)並びに、これに限定されないが、ara−C、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン(Carboplatin)、ウラシルマスタード、クロルメチン(Clormethine)、イホスファミド(Ifosfsmide)、メルファラン(Melphalan)、クロランブシル(Chlorambucil)、ピポブロマン(Pipobroman)、トリエチレンメラミン(Triethylenemelamine)、トリエチレンチオホスホルアミン(Triethylenethiophosphoramine)、ブスルファン(Busulfan)、カルムスチン(Carmustine)、ロムスチン(Lomustine)、ストレプトゾシン(Streptozocin)、ダカルバジン(Dacarbazine)、フロクスウリジン(Floxuridine)、シタラビン(Cytarabine)、6−メルカプトプリン(6−Mercaptopurine)、6−チオグアニン(6−Thioguanine)、リン酸フルダラビン(Fludarabine phosphate)、ペントスタチン(Pentostatine)、ビンブラスチン(Vinblastine)、ビンクリスチン(Vincristine)、ビンデシン(Vindesine)、ビノレルビン(Vinorelbine)、ナベルビン(Navelbine)、ブレオマイシン(Bleomycin)、ダクチノマイシン(Dactinomycin)、ダウノルビシン(Daunorubicin)、ドキソルビシン(Doxorubicin)、エピルビシン(Epirubicin)、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン(Idarubicin)、ミトラマイシン(Mithramycin)、デオキシコホルマイシン(Deoxycoformycin)、マイトマイシン−C(Mitomycin−C)、L−アスパラギナーゼ(L−Asparaginase)、テニポシド17−エチニルエストラジオール(Teniposide 17 −Ethinylestradiol)、ジエチルスチルベストロール(Diethylstilbestrol)、テストステロン(Testosterone)、プレドニゾン(Prednisone)、フルオキシメステロン(Fluoxymesterone)、プロピオン酸ドロモスタノロン(Dromostanolone propionate)、テストラクトン(Testolactone)、酢酸メゲストロール(Megestrolacetate)、メチルプレドニゾロン(Methylprednisolone)、メチルテストステロン(Methyltestosterone)、プレドニゾロン(Prednisolone)、トリアムシノロン(Triamcinolone)、クロロトリアニセン(Chlorotrianisene)、ヒドロキシプロゲステロン(Hydroxyprogesterone)、アミノグルテチミド(Aminoglutethimide)、エストラムスチン(Estramustine)、フルタミド(Flutamide)酢酸メドロキシプロゲステロン(Medroxyprogesteroneacetate)、トレミフェン(Toremifene)、ゴセレリン、カルボプラチン(Carboplatin)、ヒドロキシ尿素(Hydroxyurea)、アムサクリン(Amsacrine)、プロカルバジン(Procarbazine)、ミトタン(Mitotane)、ミトキサントロン(Mitoxantrone)、レバミソール(Levamisole)、ドロロキサフィン(Drolloxafine)、ヘキサメチルメラミン(Hexamethylmelamine)、ベキサール(Bexxar)、ゼバリン(Zevalin)、トリセノックス(Trisenox)、プロフィマー(Profimer)、チオテパ(Thiotepa)、アルトレタミン(Altretamine)、ドキシル(Doxil)、オンタック(Ontak)、デポサイト(Depocyt)、アラネスプ(Aranesp)、ニューポジェン(Neupogen)、ニューラスタ(Neulasta)、ケピバンス(Kepivance)を含む他の抗癌剤(抗新生物薬としても公知)。
24)ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、SARASARTM(4−[2−[4−[(11R)−3,10−ジブロモ−8−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2−b]ピリジン−11−イル−]−1−ピペリジニル]−2−オキソエチル]−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ
25)インターフェロン、例えば、イントロン(Intron)A、Peg−イントロン、
26)抗erbB1抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
27)抗erbB2抗体、例えば、トラスツズマブ、
28)抗CD52抗体、例えば、アレムツズマブ(Alemtuzumab)、
29)抗CD20抗体、例えば、リツキシマブ(Rituximab)
30)抗CD33抗体、例えば、ゲムツズマブ・オゾガマイシン(Gemtuzumab ozogamicin)
31)抗VEGF抗体、例えば、アバスチン(Avastin),
32)TRIALリガンド、例えば、レキサツムマブ(Lexatumumab)、マパツムマブ、及びAMG−655
33)抗CTLA−4抗体、例えば、イピリムマブ
34)CTA1、CEA、CD5、CD19、CD22、CD30、CD44、CD44V6、CD55、CD56、EpCAM、FAP、MHCII、HGF、IL−6、MUC1、PSMA、TAL6、TAG−72、TRAILR、VEGFR、IGF−2、FGFに対する抗体、
35)抗−IGF−1R抗体、例えば、ダロツズマブ(MK−0646)及びロバツムマブ(SCH 717454)。
代表実施例1:4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−4−オール 3の調製。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70−7.68(m,1H),7.39−7.37(m,2H),7.25−7.21(m,2H),4.31−4.27(m,2H),3.29(bt,2H),2.58−2.52(m,2H),1.98(td,2H),1.48(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.51(d,1H),7.58(dd,1H),7.41(td,1H),7.38−7.34(m,1H),6.31(d,1H),4.29(q,1H),3.29(bt,2H),2.35−2.31(m,2H),1.90(dt,2H),1.47(s,9H),1.35(t,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32−7.30(m,2H),7.26−7.24(m,2H),4.28(bd,2H),4.17(q,2H),3.29−3.25(m,4H),2.78−2.74(m,2H),2.34−2.30(m,2H),1.91(td,2H),1.48(s,9H),1.26(t,3H).LC/MS RT(5min メソッド)=2.19min.実測質量:287.22(M−Boc+H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21−7.16(m,3H),7.09−7.06(m,1H),5.57−5.55(m,1H),4.03(q,2H),3.67(s,3H),3.63(t,2H),2.95−2.91(m,2H),2.59−2.55(m,2H),2.37−2.33(m,2H),1.50(s,9H)。LC/MS RT(5min メソッド)=2.10min。実測質量:246.19(M−Boc+H)
LC/MS RT(5min メソッド)=2.47min。実測質量:248.21(M−Boc+H).
4M HCl/ジオキサン(2.2mL、8.97mmol)を、23℃で、希釈なしのtert−ブチル4−(2−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートに添加し、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮して、メチル3−(2−(ピペリジン−4−イル)フェニル)プロパノアート塩酸塩(24、250mg、収率98%)を得た。
LC/MS RT(5min メソッド)=1.14min。実測質量:248.16(M+H)。
28の合成。
LC/MS RT(5min メソッド)=0.92min。実測質量:215.15(M+H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=7.5Hz,1H),7.33−7.26(m,1H),7.12(td,J=7.7,1.4Hz,1H),4.53(s,2H),3.64(t,J=6.6Hz,2H),3.49(s,1H),1.97(t,J=6.8Hz,2H),1.25(s,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=7.5Hz,1H),7.12(td,J=7.7,1.4Hz,1H),4.52(s,2H),3.63−3.56(m,5H),1.94(t,J=6.8Hz,2H),1.23(s,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.46−7.27(m,4H),4.84(s,2H),3.85(s,2H),3.54(s,3H),3.49(t,J=6.8Hz,2H),1.88(t,J=6.8Hz,2H),1.19(s,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.57−7.52(m,1H),7.39−7.37(m,3H),4.78(s,2H),4.39−4.16(m,2H),3.64−3.52(m,5H),3.36−3.18(m,2H),2.35−2.26(m,2H),1.99−1.85(m,4H),1.48(s,9H),1.22(s,6H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.13(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.52−7.37(m,2H),5.30(s,1H),4.11(q,J=7.1Hz,2H),2.96(q,J=7.1Hz,2H),2.36(t,J=7.1Hz,2H),1.81(pentet,J=7.1Hz,2H),1.30−1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.52,(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),5.62(s,1H),5.30(s,1H),4.62(d,J=5.9Hz,1H),4.20−4.02(m,2H),3.66(t,J=5.5Hz,2H),2.91(q,J=6.6Hz,2H),2.52−2.41(m,2H),2.36(t,J=7.0Hz,2H),1.79(pentet,J=6.8Hz,2H),1.63−1.46(m,10H),1.30−1.19(m,3H).
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.93(dd,J=7.9,1.2Hz,1H),7.58−7.49(m,1H),7.47−7.40(m,1H),7.36−7.27(m,1H),4.85(t,J=6.2Hz,1H),4.40−4.05(m,4H),3.80−3.53(m,1H),3.06(q,J=6.7Hz,2H),2.86(t,J=12.8Hz,2H),2.37(t,J=6.7Hz,2H),1.90−1.76(m,4H),1.75−1.40(m,11H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.27−7.22(m,4H),4.42−4.18(m,2H),3.37−3.20(m,2H),2.65(s,3H),2.36−2.28(m,2H),1.90(td,J=9.8,3.1Hz,2H),1.48(s,9H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.61−7.56(m,1H),7.42−7.33(m,3H),4.91(s,2H),4.48−4.17(m,2H),3.29(t,J=12.9Hz,2H),2.45−2.33(m,2H),2.03−1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.58−7.53(m,1H),7.41−7.27(m,3H),4.76(s,2H),4.39−4.14(m,2H),4.07(quint,J=7.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.27(t,J=12.8Hz,2H),2.75−2.51(m,3H),2.40−2.23(m,4H),2.02−1.86(m,2H),1.48(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.40−7.15(m,9H),3.91(t,J=6.0Hz,2H),3.57(s,2H),3.29(t,J=6.0Hz,2H),2.81−2.74(m,2H),2.57−2.50(m,2H),2.17(t,J=12.8,4.3Hz,2H),1.93−1.87(m,2H),1.74(br,2H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)7.40−7.24(m,6H),7.20−7.14(m,3H),3.88(br,1H),3.68(t,J=5.9Hz,2H),3.41−3.30(m,4H),2.84−2.71(m,2H),2.57(t,J=10.8Hz,2H),2.23−2.06(m,4H),1.84(dd,J=13.7,2.3Hz,2H),1.74(quint,J=7.0Hz,2H),1.67−1.52(m,2H),1.40(s,9H)。
1H NMR(300MHz,MeOD−d3)7.45−7.34(m,1H),7.27−7.20(m,1H),7.20−7.11(m,2H),3.67(t,J=6.9Hz,2H),3.45(t,J=6.2Hz,2H),3.35−3.18(m,4H),3.05−2.87(m,2H),2.23(t,J=2.5Hz,2H),2.17−2.01(m,2H),2.00−1.88(m,2H),1.78(quint,J=6.8Hz,2H),1.43(s,9H)。
代表実施例20:(2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニルクロリド78、及び(2R,3S)−2−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)ニコチノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン―3−カルボニルクロリド79の合成。
代表実施例21:4−(2−ヒドロキシフェニル)−1−((2R,3S)−2−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)ニコチノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−カルボニトリル80、及び4−(2−ヒドロキシフェニル)−1−((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−カルボニトリル81の合成。
代表実施例22:(4−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)((2R,3S)−2−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)ニコチノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−イル)メタノン82、及び(4−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシフェニル)ピペリジン−1−イル)((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−イル)メタノン83の合成。
LC/MS RT(10min メソッド)=6.31min。実測質量:726.23(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=4.55min。実測質量:751.23(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=6.04min。実測質量:737.25(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=4.54min。実測質量:751.23(M+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=2.78min。実測質量:805.28(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=4.51min。実測質量:779.26(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=5.97min。実測質量:750.26(M+H)A133。
LC/MS RT(10min メソッド)=4.56min。実測質量:803.23(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=5.89min。実測質量:828.22(M+H)。
LC/MS RT(10min メソッド)=4.34min。実測質量:769.22(M+H)。
代表実施例34:4−(2−(4−ヒドロキシ−1−((2R,3S)−2−プロピル−1−(4−(トリフルオロメチル)ニコチノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)ブタン酸A91の合成。
代表実施例36:3−(2−(4−ヒドロキシ−1−((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)プロピルホスホン酸A89の合成。
−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル
)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)フェノキシ)エチル)シクロブタンカルボン酸A88の合成。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.80−8.81(d,J=4.5Hz,1H),8.05−8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.22−7.52(m,5H),7.06−7.08(m,1H),6.52−6.55(m,1H),4.52−5.16(m,6H),3.49−3.67(m,3H),3.10−3.24(m,3H),1.19(s,6H),0.85−2.38(m,17H)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.81−8.82(d,J=3.9Hz,1H),8.06−8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.24−7.50(m,5H),6.84−6.87(d,J=8.1Hz,1H),6.53−6.56(m,1H),4.65−5.57(m,5H),3.48−3.75(m,6H),3.08−3.20(m,3H),1.22(s,6H),0.93−2.47(m,17H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)9.75(br,s,1H),8.79(d,J=4.4Hz,1H),8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.57−7.00(m,6H),6.53(s,1H),5.55−5.25(m,1H),5.20−4.89(m,3H),4.52−4.38(m,1H),3.72−2.70(m,6H),2.58−0.78(m,19H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.81(d,J=3.2Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.98−7.84(m,1H),7.60−7.18(m,4H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),6.73−6.49(m,1H),5.60−5.40(m,1H),5.23−5.01(m,2H),4.90(d,J=12.8Hz,1H),4.20−4.00(m,2H),3.87−3.60(m,1H),3.51−1.02(m,28H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.80(d,J=4.4Hz,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.98−7.84(m,1H),7.60−7.30(m,4H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.72−6.50(m,1H),5.61−5.30(m,4H),3.90−3.67(m,1H),3.43−0.70(m,25H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.82(d,J=4.5Hz,1H),8.07(d,J=8.1Hz,1H),7.61−7.55(m,0.3H),7.50−7.46(m,2H),7.43−7.27(m,2H),6.87(d,J=7.8Hz,0.7H),6.56−6.51(m,1H),5.58−5.48(m,0.7H),5.42−5.34(m,0.3H),5.26−5.10(m,1H),4.98−4.87(m,1H),4.83(dd,J=11.9,7.4Hz,1H),4.65(t,J=12.3Hz,1H),4.06(quint,J=7.3Hz,1H),3.73−3.64(m,3H),3.38−3.02(m,3H),2.73−1.20(19H),1.04(t,J=7.2Hz,2H),0.95(d,J=7.4Hz,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.81(d,J=3.0Hz,1H),8.06(d,J=6.0Hz,1H),7.53−7.46(m,1.3H),7.44−7.18(3H),7.07−7.02(m,0.7H),6.59−6.50(m,1H),5.57−5.46(m,0.7H),5.40−5.31(m,0.3H),5.22−4.91(m,3H),4.49(d,J=8.7Hz,0.3H),4.33(d,J=8.1Hz,0.7H),4.23−4.12(m,1H),3.69(t,J=9.3Hz,0.7H),3.52(d,J=9.9Hz,1H),3.33−3.04(m,3H),2.95−2.05(m,10H),1.99−1.82(m,2H),1.72−1.44(m,3H),1.43−1.28(m,3H),1.08−0.83(m,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.86−8.76(m,1H),8.13−8.04(m,1H),7.59−6.85(m,5H),6.60−6.51(m,1H),5.58−5.33(m,1H),5.25−4.38(m,7H),4.26−4.12(m,1H),3.80−3.43(m,1H),3.32−1.15(m,20H),1.18−0.81(m,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.81(d,J=4.5Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.48(dd,J=7.8,5.0Hz,1H),7.42−7.27(m,0.6H),7.25−7.04(m,2.8H),6.77(d,J=7.8Hz,0.6H),6.64(d,J=1.8Hz,0.6H),6.54(d,J=1.8Hz,0.4H),5.57(d,J=10.8Hz,0.6H),5.45(d,J=10.8Hz,0.4H),4.87(t,J=13.4Hz,1H),4.66(d,J=11.4Hz,1H),4.59−4.53(m,1H),3.60−3.49(m,3H),3.43−3.01(m,6H),2.59−1.20(m,27H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)8.81(d,J=4.8Hz,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),7.23−7.05(m,3H),6.71(d,J=7.5Hz,1H),6.68(d,J=1.8Hz,0.7H),6.54(d,J=1.8Hz,0.3H),5.57−5.40(m,1H),4.93−4.73(m,1H),4.70−4.45(m,2H),3.95−3.01(m,9H),2.81(dt,J=14.1,3.67Hz,1H),2.59−1.24(m,18H),1.08−0.96(m,3H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=1.703min。実測質量:244.1(M+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=1.114min。実測質量:250.2(M+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=2.271min。実測質量:250.1(M−Boc+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=2.027min。実測質量:222.2(M−Boc+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=2.406min。実測質量:264.1(M−ブチル+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=2.655min。実測質量:290.2(M−Boc+H)。
LC/MS RT(5min メソッド)=2.514min。実測質量:292.3(M−Boc+H)。
セライトを通して濾過し、溶媒を除去した後、残渣をジオキサン中の4N HCl(3mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒の除去後、粗生成物、エチル3−(4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−2−イル)プロパノアート塩酸塩128を、さらに精製することなく得た。
LC/MS RT(5min メソッド)=1.239min。実測質量:292.3(M+H)。
LC/MS RT(7min メソッド)=4.21min。実測質量:756.2(M+H)。
−23℃で、THF(50mL)中の4−メトキシピリジン(5.45g、50mmol)の溶液に、エーテル中の1.0N アリル−MgBr(50mL、50mmol)を添加して、黄色の懸濁液を生成した。次に、95% Cbz−Cl(7.4mL、50mmol)を滴下添加した。黄色の混合物を、−23℃で30分間攪拌し、次に10% HCl(100mL)へ注入した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、10%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル2−アリル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート129を得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=1.090min。実測質量:272.1(M+H)。
ベンジル2−アリル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシラート129(160mg、0.6mmol)のHOAc(2mL)溶液に、Zn粉末(113mg、1.8mmol)を添加した。反応混合物を、50℃で16時間加熱した。溶媒の除去後、酢酸エチル及び水を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、10%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル2−アリル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート130を得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=1.080min。実測質量:274.0(M+H)。
−78℃で、THF(5mL)中のベンジル2−アリル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート130(895mg、3.3mmol)の溶液に、エーテル中の1.0N 2−メトキシフェニルグリニャール試薬(3.6mL、3.6mmol)を滴下添加した。反応混合物を−78℃で2時間攪拌し、次に水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、10%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル2−アリル−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート131を得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=1.330min。実測質量:404.1(M+Na)。
THF(2mL)中のベンジル2−アリル−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート131(220mg、0.58mmol)の溶液に、THF中の0.5M 9−BBN(3.5mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次に10% NaOH(3mL)及びH2O2(3mL)を添加した。30分間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、30%〜75% EtOAc/ヘキサン)により精製して、ベンジル4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート132を得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=1.228min。実測質量:400.2(M+H)。
0℃で、DCM(2mL)中のベンジル4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラート132(200mg、0.5mmol)の溶液に、触媒量のDMAP及びEt3N(80μL、0.57mmol)を、続いてTBDMSCl(80mg,0.53mmol)を添加した。添加後、反応溶液を室温に16時間温め、次に水でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の除去後、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、10%〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、シリルエーテル:ベンジル2−(3−tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−カルボキシラートを得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=1.653min。実測質量:514.1(M+H)。
酢酸エチル(10mL)中の上記生成物の溶液に、10% Pd/C(10mg)を添加した。反応混合物を、H2雰囲気下で2時間攪拌した。Pd/Cの濾去及び溶媒の除去後、粗生成物、2−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−4−オール133を、さらに精製することなく得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=0.960min。実測質量:380.4(M+H)。
DCM(1mL)中の酸塩化物78(160mg、0.32mmol)の溶液に、DCM(1mL)中の、2−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−4−オール133(120mg、0.32mmol)及びiPr2NEt(0.17mL、1.0mmol)の溶液を添加した。暗黄色の反応溶液を、室温で16時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配、30%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、(2−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−イル)メタノン134を得た。
LC/MS RT(2.25min メソッド)=1.883min。実測質量:872.2(M+H)。
THF(1mL)中の(2−(3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)−4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−イル)メタノン134(140mg、0.16mmol)の溶液に、THF中の1.0M TBAF(0.2mL、0.19mmol)を添加した。黄色の反応溶液を、室温で2時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配、30%〜50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、脱シリル生成物、(4−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−4−(2−メトキシフェニル)ピペリジン−1−イル)((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−イル)メタノンを得た。
LC/MS RT(7min メソッド)=4.352min。実測質量:758.2(M+H)。
MeCN(0.5mL)、CCl4(0.5mL)、及びH2O(0.75mL)中の上記アルコール(25mg、0.03mmol)の溶液に、RuCl3(1.4mg、0.007mmol)及びNaIO4(14mg、0.07mmol)を添加した。二層の反応混合物を、室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。残渣を、逆相HPLCにより精製して、3−(4−ヒドロキシ−4−(2−メトキシフェニル)−1−((2R,3S)−2−プロピル−1−(3−(トリフルオロメチル)ピコリノイル)−3−(5−(トリフルオロメチル)チオフェン−3−イルオキシ)ピペリジン−3−カルボニル)ピペリジン−2−イル)プロパン酸A144を得た。
LC/MS RT(7min メソッド)=4.286min。実測質量:772.1(M+H)。
LC/MS RT(4min メソッド)=2.44min。実測質量:889.1(M+H)。
Claims (21)
- 式1:
[式中、
R1は:
であり、ここで、
Eは、H、ハロ、OH、CN、−O(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)アルキル−C(O)OH、−(C1−C6)アルキル−OH、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR8R8’、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群より選択され、
ここで、ヘテロアリールは、5ないし14個の環原子を含んでなる、単環式又は多環式芳香族環系であって、1つ以上の環原子が、窒素、酸素又は硫黄の、単独又は組合せである環系であり、
ここで、ヘテロシクリルは、3ないし10個の環原子を含んでなる、非芳香族の飽和単環式又は多環式の環系であって、環を構成する1つ以上の原子が、窒素、酸素又は硫黄の、単独又は組合せである環系であり;
各Jは、独立に、H及びハロゲンからなる群より選択され;
Yは、存在してもしなくてもよく、ここで:Yが存在する場合、それは、O、S、NR8、SO2、及びCR8R8’からなる群より選択され;
Gは、
- (CR8R8’)n1-C(O)OH(ここで、n1は3、4、5又は6である)、-CR8R8’)n2-O- (CR8R8’)n3-C(O)OH(ここで、n2は0又は1であり、n3は3である)、-(CH2)4CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)5-C(O)OH、-(CH2)3CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)5-C(O)OH、-(CH2)2CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)5-C(O)OH、-(CH2)4CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)4-C(O)OH、-(CH2)3CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)4-C(O)OH、-(CH2)2CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)4-C(O)OH、-(CH2)3CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)3-C(O)OH、-(CH2)4CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)2-C(O)OH、-CH((C1-C6)アルキル)-(CH2)-C(O)OH、-(CH2)-CH((C1-C6)アルキル)-C(O)OH、
−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−S−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’及び−(CR8R8’)n−P(O)O2からなる群より選択され;ここで
各R8及びR8’は、独立に、H、D、及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;
各nは、独立に、0−10であり、ただし、nが0である場合、Yの任意の酸素、窒素、又は硫黄原子は、Gの任意の酸素、窒素、硫黄、又はリン原子に直接結合しない;
R2は、
であり;
R4、R4’、R5、R5’、R6、R6’、R7、及びR7’は、独立に、水素及び(C1−C6)アルキルからなる群より選択され;かつ
Xは、
である]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
但し、以下の化合物を除く:
- Eが、H、ハロ、OH、CN、−O(C1−C6)アルキル、−(C1−C6)アルキル、−C(O)OH、−C(O)NR8R8’、−(C1−C6)アルキル−C(O)OH、−(C1−C6)アルキル−OH、−(C1−C6)アルキル−C(O)NR8R8’、及びヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記−(C1−C6)アルキル−OHが、ヒドロキシメチルであり;前記−C(O)NR8R8’が、−C(O)NH2であり;前記−(C1−C6)アルキル−C(O)OHが、−(CH2)4C(O)OHであり;前記ハロが、−Fであり;前記−O(C1−C6)アルキルが、メトキシであり;前記−(C1−C6)アルキルが、メチルであり;かつ前記ヘテロアリールが、テトラゾリルである、請求項2に記載の化合物。
- 各Jが、独立に、H又はフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、存在し、かつO、S,SO2、及びCR8R8’からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Gが、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH、及び−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OHが、−CH2−シクロペンチル−C(O)OH、−シクロブチル−C(O)OH、−シクロペンチル−C(O)OH、−シクロヘキシル−C(O)OH、及び−シクロペンチル−CH2−C(O)OHからなる群より選択され;
前記−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OHが、−O−シクロペンチル−C(O)OH又は−O−シクロブチル−C(O)OHであり;
前記−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’が、−(CH2)3P(O)(OH)(OH)又は−(CH2)3P(O)(OCH3)(OCH3)である、請求項6に記載の化合物。 - Yが、Oであり、かつGが、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OH及び−(CR8R8’)n−P(O)OR8OR8’からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- Yが、Sであり、かつGが、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、Oであり、かつGが、−(CR8R8’)n−C(O)OH(ここで、nは、3、4、5又は6である)である、請求項1に記載の化合物。
- Yが、CR8R8’であり、かつGが、−(CR8R8’)n−O−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- R5、R5’、R6、R6’、R7、及びR7’が、全て水素である、請求項12に記載の化合物。
- EがCN又はOHであり、R1におけるJがHであり、YがOであり、そしてGが、−(CR8R8’)n−(C3−C8)シクロアルキル−(CR8R8’)n−C(O)OHである、請求項14に記載の化合物。
- EがCN又はOHであり、R1におけるJがHであり、YがOであり、そしてGが、−CH(CH3)−(CH2)2−3−C(O)OH、−(CH2)3−CH(CH(CH3)2)−C(O)OH、−(CD2)3−C(O)OH、および−(CH2)1−2−CH(CH3)−(CH2)1−2−C(O)OHからなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。
- 治療有効量の、少なくとも1つの請求項1〜19のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に含んでなる、癌の治療用の医薬組成物。
- 大腸、膀胱、乳房、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肝臓、肺、頭頚部、食道、胆嚢、子宮頚、膵臓、前立腺、喉頭、卵巣、胃、子宮の癌腫、非ホジキンリンパ腫、肉腫、骨肉腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、リンパ球系の造血器腫瘍、骨髄球系の造血器腫瘍、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、間葉系由来の腫瘍、中枢及び末梢神経系の腫瘍、黒色腫、皮膚(非黒色腫)癌、中皮腫(細胞)、精上皮腫、奇形癌、色素性乾皮症(Xenoderoma pigmentosum)、ケラトアカントーマ(keratoctanthoma)、神経膠芽腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、甲状腺濾胞癌、及びカポジ肉腫からなる群より選択される癌の治療用の医薬の調製のための、請求項1〜19のいずれかの請求項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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