HUT74103A

HUT74103A - Aroyl-piperidine derivative

Info

Publication number: HUT74103A
Application number: HU9502973A
Authority: HU
Inventors: Silvio Ofner; Walter Schilling; Siem Jacob Veenstra
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 1996-11-28
Also published as: NO954067L; ATE178602T1; DK0707006T3; HU9502973D0; CN1133839A; US5965562A; FI954829A0; JP3022951B2; ZA958647B; MX9504349A; AU3317495A; CA2160444C; CA2160444A1; MY114679A; KR100413985B1; GR3030515T3; DE59505575D1; FI954829A; JPH08176145A; NO308034B1

Description

A gyűrű lehet szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált az alábbi szubsztituensek egyikével: rövidebb szénláncú alkil- vagy rövidebb szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, valamint a fenti vegyületek sói, az alkalmazásuk, az előállításukra szolgáló eljárás, és egy találmány szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti készítmények képezik.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen gyógyszerészetileg alkalmazható sók alakjában fordulhatnak elő. A piperidin-gyűrűk bázikus centrumával savaddíciós sók képezhetők. Sóképző savakként például az erős szervetlen savak, mint amilyenek az ásványi savak, például a kénsav, a foszforsavak, például az ortofoszforsav, a hidrogén-halogenidek, például a hidrogén-klorid, vagy az erős szerves karbonsavak, mint amilyenek az adott esetben például halogénatommal szubsztituált rövidebb szénláncú alkilkarbonsavak, például az ecetsav vagy a trifluor-ecetsav, az adott esetben telítetlen dikarbonsavak, például az oxálsav, a malonsav, a borostyánkősav, a maleinsav, a fumársav, a ftálsav vagy a ftereftálsav, a hidroxi-karbonsavak, például az aszkorbinsav, a glikolsav, a tej sav, az almasav, a borkősav vagy a citromsav, az aminosavak, például az aszparaginsav vagy a glutaminsav, vagy a benzoesav, vagy szerves szulfonsavak, mint amilyenek az adott esetben például halogénatommal szubsztituált, rövidebb szénláncú alkilszulfonsavak, például a metánszulfonsav, vagy az adott esetben például rövidebb szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált arilszulfonsavak, például a 4-toluolszulfonsav jöhetnek szóba. Ide tartoznak továbbá a gyógyszerészeti felhasználásra nem megfelelő sók is, amelyek az (I) általános képletű szabad vegyületek izolálásában és tisztításában, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sóik előállításában használhatók.

Mivel a találmány szerinti vegyületekben legalább két optikailag aktív szénatom található, ennek megfelelően sztereoizomérek, sztereoizomér-keverékek vagy (lényegében) tiszta diasztereomérek alakjában fordulhatnak elő. A megfelelő sztereoizomérek szintén a találmányunk tárgyához tartoznak. A gyógyászati felhasználáshoz azonban csak a gyógyszerészetileg alkalmazható, nem toxikus sók juthatnak el, amelyek ezért előnyösek is.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az A gyűrű szubsztituált.

Az előzőekben és a továbbiakban használt általános megnevezések — ha másképp nem adjuk meg — jelentése a következő.

A rövidebb szénláncú kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoportok vagy vegyületek 1-7, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak.

A rövidebb szénláncú alkilcsoport például metil-, etil-, propil·-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy egy megfelelő pentil-, hexil- vagy heptilcsoport lehet. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok.

A rövidebb szénláncú alkoxicsoport például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi- vagy egy megfelelő pentil-oxi-, hexil-oxi- vagy heptil-oxi-csoport lehet. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok.

A halogénatom különösen egy legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatom, azaz fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá jódatom lehet. Előnyös a klóratom.

A P-anyag egy természetes, a tachikininek közé tartozó undekapeptid. Az emlősök szervezetében termelődik és neuropeptidként hat. A P-anyagnak jelentős szerepe van különböző megbetegedésekben, így például a fájdalmakkal járó kórképekben, a migrénben és a központi idegrendszer néhány más zavarában, például a szorongásos állapotokban, a hányásban, a szkizofréniában és a depressziókban, valamint az egyes mozgászavarokban, mint amilyen a Parkinson-szindróma, de gyulladásos betegségekben is, például ízületi gyulladásban, szivárványhártya- és kötőhártya-gyulladásban, a légzőszervek betegségeiben, mint amilyen az asztma és a krónikus hörghurut, az emésztőcsatorna betegségeiben, mint amilyen a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-szindróma, valamint a magas vérnyomásban.

Sokoldalú kutatásaink célja a P-anyag antagonistáinak területén folytatott fejlesztés kiterjesztése és megfelelő, széles hatásspektrumú P-anyag antagonisták felfedezése volt, amelyek in vivő aktivitása kiváló, biológiai hozzáférhetősége magas és kémiai stabilitása is fokozott.

A széles körű farmakológiai vizsgálatok azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek és sóik különösen előnyösen antagonizálják a P-anyag hatásait és ezáltal gátolják a P-anyag okozta megbetegedések kialakulását.

A P-anyag antagonista hatások — mint később bemutatjuk — a szakemberek előtt ismert módszerekkel vizsgálhatók. Ilyen hatásokat mind in vitro, mind in vivő találhatunk. így például az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik in vitro gátolják a humán astrocytoma (csillagsejtes agydaganat) sejtek P-anyag indukálta foszfo-inozitol szintézisét. Az itt kapott IC₅q értékek 1 nmól körüliek. Ennek a gátlásnak a vizsgálatára például Lee, C.M. és munkatársai [J. Neurochem. 59 , 406-411 (1992)] módszerét használhatjuk.

Vizsgálható továbbá a ³H-P-anyag sertésretinához való kötődésének gátlása is Bittiger, H. [Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982)] radioreceptor módszerével, ahol az IC₅q értékek körülbelül 1 nmól nagyságrendűek. így például a 3., 4. és 5. példák vegyületeinek in vitro IC értékei rendre 7, 6 és 6,9 nmólnak bizonyultak.

Ha a P-anyag metil-észterét intracerebrovaszkulárisan beadjuk sivatagi ugróegereknek, az állatok viselkedése megváltozik. Ez a hatás az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek orális beadásával in vivő gátolható. Vizsgáló módszerként Vassout, A. eljárását használjuk, amelyet a szerző a Substanz P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology kongresszuson (Worchester, Mass., 1990) ismertetett. Az ezzel kaott ED₅q értékek körülbelül 0,1 mg/kg körüliek. Ebből következően a vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére.

Az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek és sóik körülbelül 1,0 mg/kg, intravénásán beadott dózisban gátolják a vagus-ingerléssel kiváltható hörgőszűkületet tengerimalacon [Lundberg és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 80, 1120-1124], amiből az következik, hogy alkalmasak az asztma kezelésére.

Az 532.456 Al számú európai szabadalmi leírásban közölt vegyületekkel szemben a találmány szerinti vegyületeknek nem csak kifejezetten jobb az in vivő aktivitása, de lényegesen magasabb a kémiai stabilitása is, például savakkal szemben, és fokozott az orális biológiai hozzáférhetősége.

A találmány szerinti (I) illetve (IA) általános képletű P-anyag antagonisták és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik ennek megfelelően különösen alkalmasak az előzőekben felsorolt kóros állapotok gyógyászati kezelésére.

A találmány tárgya egy eljárás is a P-anyag okozta megbetegedések kezelésére az (I) illetve (IA) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sója terápiásán hatásos mennyiségének alkalmazásával.

A találmány tárgya továbbá egy (I) illetve (IA) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sójának felhasználása a P-anyag okozta megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerek készítésére.

A találmány tárgya ezen kívül az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóik biokémiai segédanyagként való felhasználása, például további hatásos P-anyag antagonisták meghatározására és adott esetben besorolására.

A találmány tárgyát elsősorban az (IA) általános képletű vegyületek,

CF.

ahol

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom

Y jelentése nitrogénatom, és • · · · · • · · · · ···« ·· ··

Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitrocsoport, valamint a fentiek, sói képezik.

A találmány tárgyát mindenek eló'tt azok az (IA) általános képletű vegyületek, ahol

X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport,

Y jelentése nitrogénatom, és

Z jelentése halogénatom, például klóratom, valamint a fentiek sói képezik.

A találmány tárgyát nevezetesen az (I) általános képletű, a példákban megnevezett vegyületek és azok sói képezik.

A találmány tárgyát képezik továbbá a találmány szerinti vegyületek előállításának eljárásai is. Az eljárások azzal jellemezhetők, hogy

a) egy (Ha) általános képletű vegyületet

(Ha) ahol X és Y jelentése megegyezik a fent megadottakkal, és az A gyűrű szubsztituálatlan vagy a fent megadott módon szubszti tuált, egy (Ilb) általános képletű vegyülettel,

CF (Ilb) ahol Q¹ jelentése egy adott esetben éteresített hidroxicsoport, például hidroxi-, rövidebb szénláncú alkoxi- vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy reakcióképesen észteresitett hidroxicsoport, például halogénatom, különösen klóratom, vagy egy alábbi képletű csoport:

vagy annak egy sójával reagáltatunk; vagy

b) egy (Illa) általános képletű vegyületet

(Illa) ahol az A gyűrű szubsztituálatlan vagy a fent megadott módon szubsztituált, egy (Illb) általános képletű vegyülettel

(Illb) ahol X és Y jelentése megegyezik a fent megadottakkal, és Q¹ • · · · jelentése egy adott esetben éteresített hidroxicsoport, például hidroxi-, rövidebb szénláncú alkoxi- vagy adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, vagy reakcióképesen észteresített hidroxicsoport, például halogénatom, különösen klóratom, vagy egy alábbi képletű csoport:

vagy annak egy sójával reagáltatunk;

és kívánt esetben az eljárás szerint kapott izomér-keveréket szétválasztjuk, a kívánt izoméreket elkülönítjük, és/vagy az eljárás szerint kapott szabad (I) illetve (IA) általános képletű vegyületet egy sóvá, vagy az (I) illetve (IA) általános képletű vegyület eljárás szerint kapott sóját egy szabad (I) illetve (IA) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át.

Azoknak a kiindulási vegyületeknek, amelyek legalább egy bázikus centrummal rendelkeznek, így például a (Ila) vagy (Illa) általános képletű vegyületeknek a sói savaddíciós sók, míg azoknak a kiindulási vegyületeknek, amelyeknek egy savas csoportjuk van, így például (Ilb) vagy (Illb) vegyületeknek a sói bázisokkal képezett sók, mindenkor az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek már leírt, megfelelő sóival összefüggésben .

Az előzőekben és későbbiekben leírt reakció-változatokat ismert módon vitelezhetjük ki, így például megfelelő oldó- vagy • · · ·

hígítószerek, vagy egy keverékük távol- vagy szokásos módon való jelenlétében, amelyek igény szerint lehetnek hűtöttek, szobahőmérsékletűek vagy melegítettek, például körülbelül -80 °Ctól a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérsékleti határok között, előnyösen körülbelül -10 - 200 °C között, és — ha szükséges — egy zárt edényben, nyomás alatt, inért gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozva.

Az a) illetve b) eljárás-változatok

A mindenkori amidkötések kondenzáció útján történő létrehozása ismert módszerekkel végezhető el, mint amilyenek az olyan alapművekben vannak leírva, mint például a

Houben-Weyl,

Methoden dér organischen Chemie, 4. kiadás,

15/11.

Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, a The Peptides (Gross,

E. és Meienhofer, J.) 1. és 2. kötetek, Academic Press,

London és New York, 1979/1980, vagy a Bodanszky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin 1984.

A kondenzáció egy szokásos kondenzáló ágens jelenlétében vitelezhető ki. Szokásos kondenzáló ágensek lehetnek például a karbodiimidek, mint amilyen a dietil-, dipropil-, N-etil-N'-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, vagy különösen a diciklohexil-karbodiimid, továbbá megfelelő karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol, 1,2-oxazólium-vegyületek, például 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3'-szulfonát és 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát, vagy egy megfelelő acil-amino-vegyület, például 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolin, to• ♦ * 9 ·»

4 ·· 4 „ _ * · · 4·

- 22 - ···· ·· ·· vábbá aktivált foszforsavszármazékok, például difenil-foszforil-azid, dietil-foszforil-cianid, fenil-N-fenil-foszforamido-kloridát, bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsavklorid vagy 1benzo-triazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro- foszfát.

Kívánt esetben a reakcióelegyhez egy szerves bázist, például egy tri(rövidebb szénláncú)alkil-amint, például etil-diizopropil-amint, vagy egy heterociklusos bázist, például piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy előnyösen N-metil-morfolint adhatunk térfogatos feleslegben.

Egy karbonsavhalogenid kondenzációja például egy megfelelő aminnal egy alkalmas bázis jelenlétében, egy megfelelő kondenzációs ágens hozzáadása nélkül is eredményre vezet.

A kondenzáció előnyösen egy inért, poláros, aprotikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószer-keverékben, például egy karbonsavaraidban, mint amilyen a formamid vagy dimetil-formamid, egy halogénezett szénhidrogénben, mint amilyen a metilén-diklorid, szén-tetraklorid vagy klór-benzol, egy ketonban, mint amilyen az aceton, egy ciklusos éterben, mint amilyen a tetrahidrofurán, egy észterben, mint amilyen az etil-acetát, vagy egy nitrilben, mint amilyen az acetonitril, vagy az előbbiek keverékében, adott esetben csökkentett vagy megemelt hőmérsékleten, például körülbelül -40 - 100 °C, előnyösen körülbelül -10 - 50 °C hőmérséklet-határok között és adott esetben inért gáz, például nitrogéngáz atmoszférában vételezhető ki.

A reakcióképes savszármazékok in situ is előállíthatok.

A (Ilb) és (Illb) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módokon állíthatók elő.

A (Illa) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő. így például egy (lile) általános képletű vegyületet,

(lile) ahol Q³ például egy rövidebb szénláncú alkil- vagy egy fenil(rővidebb szénláncú)-alkilcsoportot jelenthet, egy (rövidebb szénláncú)-alkoxi-halogén-metánnal, például etoxi-klór-metánnal, egy bázis jelenlétében reagáltatva N-alkilezünk, majd az így kapott (Ilid) általános képletű vegyületet,

(Ilid) ahol Q⁴ egy rövidebb szénláncú alkilcsoportot jelent, egy nitrillel, például acetonitrillel, egy erős sav, például klórszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk. Az így kapott (lile) általános képletű vegyületről (lile)

a -C(=O)-OQ³ csoport egy erős savval, például hidrogén-bromid dal kezelve lehasítható.

Egy enantiomér-mentes vegyület előállításához egy fenti módon kapott (Illf) általános képletű

(Iiif) vegyületben a szekunder aminocsoportot egy optikailag aktív vegyülettel, például egy megfelelő, O-acilezett a-hidroxi-karbonsavval vagy annak egy reakcióképes származékával, például O-acilezett- (+)-mandulasav-kloriddal acilezzük, és az így nyerhető diasztereomér-keveréket ismert módszerrel, például kromatográfiával szétválasztjuk. Mindkét N-acil-csoport lehasítása — például savas hidrolízissel, sósavval — után egy (Híg) általános képletű vegyületet kapunk:

A (Híg) általános képletű vegyület 4-amino-csoportja átmenetileg ismert módon, például benzaldehiddel való reagáltatással megvédhető. Befejezésül a 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-csoportot visszük be, például az a) eljárás-változat esetében egy (Ilb) általános képletű vegyülettel való összekapcsolással és a 4-amino-csoport védőcsoportjának egy savval, például sósavval történő lehasításával, és így megkapjuk a megfelelő (Illa) általános képletű vegyületet.

A (Ha) általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő. így például kiindulhatunk egy (Híg) általános képletű vegyületből és összekapcsolhatjuk azt — például a b) eljárásváltozat esetében — egy (Illb) általános képletű vegyülettel egy kapcsoló ágens jelenlétében és így bevihetjük a megfelelő (aza)-naftoil-csoportot. így kapjuk meg a megfelelő (Ha) általános képletű vegyületet.

Találmányunkat különösen a példákkal kívánjuk bemutatni, és tárgyául tekintjük a példákban megnevezett új vegyületeket, valamint előállításuk eljárását.

Az előállított sók ismert módon szabad vegyületekké alakíthatók át, például egy bázissal, mint amilyen egy alkálifém16 hidroxid, egy fém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, vagy az ammónium-hidroxid, vagy egy, a bevezetőben megnevezett sóképző bázissal, illetve egy savval, például egy ásványi savval, mint amilyen a hidrogén-klorid, vagy egy másik, a bevezetőben megnevezett sóképző savval.

A kapott sókat ismert módon átalakíthatjuk más sókká, a savaddiciós sókat például egy megfelelő fémsóval, mint egy másik sav nátrium-, bárium- vagy ezüstsójával egy megfelelő oldószerben, amiben a keletkező szervetlen só oldhatatlan és így kiválik a reakció egyensúlyi rendszeréből, a bázisokkal képezett sókat pedig a szabad sav előállításával és ismételt sóképzéssel .

Az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek és sóik kinyerhetők még hidrátok alakjában és a kristályosításukhoz használt oldószerekkel együtt is.

Mivel az új vegyületek szabad formái és sói között szoros kapcsolat áll fenn, a találmányi bejelentésünkben minden előző és további állítás, amely a szabad vegyületekre vagy azok sóira vonatkozik, értelem- és célszerűen a megfelelő sókra és szabad vegyületekre is értendő.

A kapott diasztereomér- és racemát-keverékek az alkotórészek közötti fizikai-kémiai különbségek alapján, ismert módon, például kromatográfiával és/vagy frakcionált kristályosítással szétválaszthatok a tiszta diasztereomérekre vagy racemátokra.

A kapott racemátok ugyancsak ismert módszerekkel választhatók szét optikai ellenpárjaikra, például egy optikailag aktív oldószerben való átkristályositással, mikroorganizmusok segít17 ségével, vagy a diasztereomér-keverékek vagy racemátok egy optikailag aktív segédvegyülettel való reagáltatásával, — például az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek savas, bázikus vagy funkcionálisan módosítható csoportjaitól függően egy optikailag aktív savval, bázissal vagy egy optikailag aktív alkohollal — diasztereomér sók vagy funkcionális származékok, például észterek keverékévé, amely keverékeket diasztereoizomérekre szétválasztva a kívánt enantiomérek a szokásos módon felszabadíthatok. A célnak megfelelő bázisok, savak és alkoholok például optikailag aktív alkaloid bázisok, például sztrichnin, cinchonin, brucin vagy D- vagy L-(1-fenil)-etil-amin,

3-pipekolin, efedrin, amfetamin és hasonló, szintetikus úton bázisok, optikailag aktív karbon- vagy szulfonsavak, kapható például kinasav, vagy D- vagy L-borkősav, D- vagy L-di-(o-toluil)-bor kősav, D- vagy L-almasav, D- vagy L-mandulasav vagy D- vagy Lkámforszulfonsav, vagy optikailag aktív alkoholok, például borneol vagy D- vagy L-(1-fenil)-etanol.

A találmány tárgyát képezik továbbá az előállítási eljá rások azon megvalósítási módjai, amikor az eljárások bármelyik lépésében egy köztitermékként használható vegyületből indulunk ki és a hiányzó lépéseket átugorjuk, vagy egy kiindulási anyagot só formájában alkalmazunk, vagy különösen, ha az a reakció körülményei között keletkezik.

Azok az új kiindulási anyagok, amelyek kifejezetten a találmány szerinti vegyületek előállításához lettek kifejlesztve, különösen azok, amelyek az előnyösként jellemzett (I) illetve (IA) általános képletű vegyületeket eredményezik, valamint az előállításukra szolgáló eljárás és köztitermékként való felhasználásuk szintén a találmány tárgyát képezik, ide értve a (2R*,4S*)-N-{1-[3,5-hisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4 -nitro-benzil)-piperidin-4-il}-acetamidot.

Az (I) illetve (IA) általános képletű új vegyületek gyógyszerészeti készítmények alakjában használhatók, amelyekben a hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége, valamint adott esetben szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható hordozó anyagok találhatók, amelyek megfelelőek az enterális, például orális vagy parenterális alkalmazás céljára. így alkalmazhatók tabletták vagy zselatin kapszulák, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, glükózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/ vagy csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinnal vagy ezek sóival, mint amilyen a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak még kötőanyagokat, például magnézium-alumínium- szilikátot , keményítőket, mint amilyen a kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökér- (Marantha-) keményítő, zselatint, tragakantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)t, és — kívánt esetben — duzzasztószert, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ezek egy sóját, és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy abszorbenseket, színezékeket, ízesítő- vagy édesítőszereket. Az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületekből készíthetők továbbá parenterálisan alkalmazható készítmények vagy infúziós oldatok is. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás, vizes oldatok vagy szusz• · penziók, amelyeket — például a fagyasztva szárított készítmények esetében, amelyekben a hatóanyag egymagában vagy egy hordozószerrel, például mannittal együtt lehet jelen — használatra kész alakban állítanak elő. A gyógyszerészeti készítmények lehetnek sterilizáltak, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és térhálósító szereket, és/ vagy emulgeátorokat, oldódás-gyorsítókat, sókat az ozmotikus nyomás beállítására és/vagy puffereket is. Az előbbi gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben további, farmakológiailag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak és ismert módszerekkel, például szokványos keverő, granuláló, drazsírozó, oldási vagy fagyasztva szárító műveletekkel állíthatók elő, és körülbelül 0,1 - 100 %, különösen körülbelül 1 - 50 %, fagyasztva szárított készítmények esetében körülbelül 100 % hatóanyagot tartalmazhatnak .

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) illetve (IA) általános képletű vegyületek felhasználása előnyösen gyógyszerészeti készítmények formájában. Az adagolás különböző tényezőktől, mint az alkalmazás módjától, a fajtól, az életkortól és/ vagy az egyéni állapottól függ. A napi adag orális alkalmazás esetén körülbelül 0,25-10 mg/kg, és egy 70 kg testtömegű melegvérű esetében körülbelül 20-500 mg.

A következő példák a találmány illusztrálását szolgálják.

1. példa. (2R,4S)-Ν-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-benzil-piperidin-4-il·} -kinolin-4-karboxamid előállítása

4,16 g (9,67 mmól) (2R,4S)-2-benzil-l-[3,5-bisz(trifluormetil) -benzoil]-4-piperidin-amin [EP 532.456 A1, 38 f) példa],

1,84 g (10,6 mmól) kinolin-4-karbonsav és 3 ml (21,3 mmól) trietil-amin 30 ml metilén-dikloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten 2,95 g (11,6 mmól) bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)foszfinsav-kloridot adunk. A reakcióelegyet a jégfürdőből 10 perc után kiemeljük, majd 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután metilén-dikloriddal felhígítjuk, a szerves fázist 10 %-os vizes citromsav-oldattal és 1 n kálium-karbonát oldattal extraháljuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett vízmentesítjük és szárazra bepároljuk. A nyersterméket metilén-diklorid/aceton (7:3) elegyével, szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet metilén-diklorid/dietil-éter/hexán elegyből, fehér kristályok alakjában kapjuk meg. Olvadáspont 187 °C; R^=0,48 [vékonyréteg, metiléndiklorid/aceton (7:3)]; FD-MS: M⁺=585; aD=+9,9° (c=l, metiléndiklorid); elemanalízis: számított C=63,59 %, H=4,30 %, N=7,18 %, F=19,47 %; talált 0=63,50 %, H=4,40 %, N=7,16 %, F=19,45 %.

CF,

2. példa. (2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil·)-benzoil]-2-

-benzil-piperidin-4-il·} -kinazolin-4-karboxamid előállítása

Az 1. példával analóg módon 252 mg (1,45 mmól) (2R,4S)-2benzil-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-4-piperidin-amint 5 ml metilén-dikloridban 368 mg (1,45 mmól) bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloriddal, 440 mg (4,35 mmól) trietil-aminnal és 566 mg (1,32 mmól) kinazolin-4-karbonsavval reagáltatunk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályokként kapjuk meg. Olvadáspont 92-172 °C; Rf=0,37 [vékonyréteg, hexán/etil-acetát (1:1)]; FD-MS: M⁺=586; aD=+l,3 (c=0,98°, metilén-diklorid).

3. példa. (2R,4S)-N-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-

-(4-klór-benzil)-piperidin-4-il]-kinolin-4-karboxamid előállítása ml metilén-dikloridban oldott 0,915 g (4,01 mmól) kinolin-4-karbonsav-klorid-hidrokloridhoz [Nicolai, E., Güngör, T. , Goyard, J., Cure, G., Fouquet, A., Teulon, J.M., Delchambre, C., Cloarec, A.: Eur. J. Med. Chem., 27, 977 (1992)] 0 °C « *· · hőmérsékleten 1,70 g (3,65 mmól) (2R,4S)-1-[3,5-hisz(trifluormetil) -benzoil]-2-(4-klór-benzil)-piperidin-4-amin és 1,5 ml (10,96 mmól) trietil-amin 3 ml metilén-dikloridban készített oldatát csepegtetjük. 15 óra múlva még 228 mg (1,0 mmól) kinolin-4-karbonsav-klorid-hidrokloridot és 0,1 ml (1,0 mmól) trietil-amint adunk hozzá és 3 órán át keverjük. Az elegyet 1 n sósavoldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bekoncentráljuk. A maradékot toluolból kikristályosítva, a cím szerinti vegyületet fehér kristályokként kapjuk meg. Olvadáspont 204-207 °C; (fázisátmenet 135-140 °C között); R_f=0,48 [vékonyréteg, etil-acetát]; FD-MS: M⁺=619(621).

Cl

A kiindulási anyag például a következő módon állítható elő:

a) N-[1-(4-klór-benzil)-but-3-enil]-N-(etoxi-metil)-karbamin-

-sav-etil-észter előállítása • ·

10,0 g nátrium-hidridet (80 %, ásványolajban, 333 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban, argongáz atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt forralunk. A szuszpenzióhoz 60,5 g (238 mmól) [1-(4-klór-benzil)-but-3-enil]-karbaminsav-metil-észter [McCarty, F.J., Rosenstock, P.D., Paolini, J.P., Micucci, D.D., Ashton, L., Bennetts, W.W.: J. Med. Chem. 11, (3), 534 (1968)] ml vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük egy óra alatt. Ezután a reakcióelegyet még két órán keresztül visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, amíg a gázfejlődés megszűnik. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és (klórmetil)-etil-étert csepegtetünk hozzá úgy, hogy a reakció hőmérséklete ne emelkedjen 5 °C fölé. Ezután az elegyet lassan 25 °C hőmérsékletre melegítjük és 12 órán át keverjük. A nátriumhidrid maradékát óvatosan, 1 ml vízzel megsemmisítjük, mielőtt a többi vizet hozzáadjuk. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist még egyszer extraháljuk terc-butil-metil-éterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 10 Pa nyomáson desztilláljuk; forráspont: 120-125 °C; R_f 0,34 [vékonyréteg, etil-acetát/hexán (1:6)]; FD-MS: M⁺=311(313).

b) (2R*,4S*)-4-acetil-amino-2-(4-klór-benzil)-piperidin-1-

-karbonsav-metil-észtér előállítása

20,6 ml (308 mmól) klór-szulfonsavat elegyítünk 500 ml acetonitrillel -40 °C hőmérsékleten. Ehhez csepegtetjük 48,0 g • · · · · • · · · · ···· ·· ·· (154 mmól) N-[1-(4-klór-benzil)-bút-3-enil]-N-(etoxi-metil)karbaminsav-metil-észter 50 ml acetonitrilben készített oldatát úgy, hogy a reakció hőmérséklete ne emelkedjen -10 °C fölé. Ezután még 20 percen át keverjük -15 °C hőmérsékleten, majd 370 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot és 100 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer extraháljuk toluollal. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket toluolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér kristályokként kapjuk meg. Olvadáspont 169-170 °C;

Rf=0,42 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid (90:9:1)]; FD-MS: M⁺=325.

c) (2R*,4S*)-N-[2-(4-klór-benzil)-piperidin-4-il]-acetamid előállítása

30,0 g (92,3 mmól) (2R*,4S*)-4-acetil~amino~2-(4-klór-benzil)-piperidin-l-karbonsav-metil-észtert 51,8 ml 33 %-os, ecetsavas hidrogén-bromid-oldattal reagáltatunk. 16 óra múlva a keveréket 200 ml vízzel elegyítjük és kétszer mossuk toluollal. A vizes fázist meglúgosítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáttal vízmentesítjük és forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A cím szerinti vegyület etanol/etil-acetát elegyből hidrokloridként kikristályosodik. Olvadáspont 288-289 °C; Rf=0,17 [vékonyréteg, metilén-diklorid/ metanol/ammónium-hidroxid (90:9:1)]; FD-MS: M⁺=267.

• ·

d) (2'S,2R,4S)-ecetsav-2-[4-acetil-amino-2-(4-klór-benzil)-

-piperidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil-észter előállítása

20,5 g (67,6 mmól) racém N-[2-(4-klór-benzil)-piperidin-4-il]-acetamid-hidrokloridot 0 °C hőmérsékleten, erélyes keveréssel elegyítünk 34 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal, 150 ml 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml metilén-dikloriddal. Az elegyhez egy óra alatt 14,9 g (70 mmól) S(+)-O-acetil-mandulasav-kloridot [Pracejus, G.: Ann. 622, 10 (1959)] csepegtetünk, és még egy órán át keverjük 4 °C hőmérsékleten. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A cím szerinti vegyületet tiszta diasztereomérként metilén-diklorid/terc-butil-metil-éter elegyből való kétszeres kristályosítással kapjuk meg. Olvadáspont 109-211 °C; R_f=0,65 [vékonyréteg, metilén-diklorid/izopropanol (9:1)]; FD-MS: M⁺=443; aD=+77,5° (c=l, metilén-diklorid).

Az anyalúg zömmel a nem kristályos diasztereomér (2'S,2S,4R)-N-[2-(4-klór-benzil)-1-(acetoxi-fenil-acetil)-piperidin-4-il]-acetamidot tartalmazza. R_f=0,70 [vékonyréteg, metilén-diklorid/izopropanol (9:1)].

e) (2R,4S)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-klór-

-benzil)-piperidin-4-amin előállítása

37,4 g (84,5 mmól) (2'S,2R,4S)-ecetsav-2-[4-acetil-amino-2-(4-klór-benzil)-piperidin-1-il]-2-oxo-l-fenil-etil-észtert 2 • · · · • · · · · • · · * a a · • · · · · · napon át, visszacsepegő hűtő alatt forralunk 370 ml 6n sósavoldatban. Lehűtés után az elegyet szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáttal szárítjuk és forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot (19,0 g, 84,5 mmól), amely csaknem tiszta (2R, 4S)-2-(4-klór-benzil)-piperidin-4amin, 8,5 ml (84,5 mmól) benzaldehiddel elegyítjük és kétszer 150 ml toluollal forgó bepárlókészülékben bekoncentráljuk. Az olajos maradékot 180 ml metilén-dikloriddal és 15,3 ml (110 mmól) trietil-aminnal feloldjuk és 10 °C-ra hűtjük. Az elegyhez

25,7 g (92,9 mmól) bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot csepegtetünk 15 perc alatt és végül egy órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 250 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük és a metilén-dikloridot csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben eltávolítjuk. A maradékhoz hexánt és etanolt adunk addig, amíg két homogén fázis jelenik meg. Az elválasztás után a szerves fázist tovább mossuk hexánnal, amíg az összes benzaldehidet el nem távolítjuk. Ekkor az elegyet szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ismételten extraháljuk metilén-dikloriddal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgó bepárlókészülékben bekoncentráljuk. terc-Butil-metil-éter/hexán elegyből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér kristályokként kapjuk meg. Olvadáspont 79-81 °C; Rf=0,21 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid (90:9:1)]; FD-MS: (M+1)⁺=465; aD=-12,7° (c=l, metilén-di klorid).

4. példa. (2R,4S)-Ν-(1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil·]-2-

- (4-klór-benzil) -piperidinil] -kinazolin-4-karboxamid előállítása

0,238 g (1,25 mmól) kinazolin-4-karbonsav-ammóniumsót metanolban feloldunk és 1 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az oldatot forgó bepárlókészülékben bekoncentráljuk. Ezt a bevező lépést még kétszer megismételjük, és az így kapott kinazolin-4karbonsav-trietil-ammóniumsót (mint olajat) 0,465 g (1,0 mmól) (2R,4S)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-klór-benzil)-piperidin-4-aminnal és 0,175 ml trietil-aminnal együtt feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten 0,316 g (1,25 mmól) bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloridot adunk, majd 10 perc elteltével kivesszük a jégfürdoből. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd etil-acetáttal felhígítjuk, a szerves fázist 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett vízmentesítjük és a nyersterméket etil-acetát/hexán (1:2) eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület az etil-acetát/hexán elegyből fehér kristályokként kikristályosodik. Olvadáspont 118-120 °C; Rf=0,42 [vékonyréteg, etil-acetát/hexán (1:1)]; FD-MS: M⁺=620; aD=-15,7° (c=l, metilén-diklorid); elemanalízis: számított

C=58,03%, H=3,73%, N=9,05%; talált C=57,9%, H=3,7%, N=8,9%.

• ·

5. példa. (2R,4S)-N-(1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-klór-benzil)-piperidinil}-izokinolin-1-karboxamid előállítása

Az első példával analóg módon 8 ml metilén-dikloridban feloldott 0,30 g (0,64 mmól) (2R,4S)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil) -benzoil]-2-(4-klór-benzil)-piperidin-4-amint 0,18 g (0,71 mmól) bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloriddal, 0,18 ml (1,30 mmól) trietil-aminnal és 0,112 g (0,64 mmól) izokinolin-1-karbonsavval reagáltatunk. A nyersterméket etil-acetát/hexán (1:3) eleggyel kromatografáljuk. Az etil-acetát/hexán elegyböl a cím szerinti vegyületet fehér kristályokként kapjuk meg. Olvadáspont 112-113 °C; R_f=0,30 [vékonyréteg, etil-acetát/hexán (1:2)]; FD-MS: M⁺=619(621); aD=-ll,3° (c=l, etanol); elemanalízis: számított C=60,06 %, H=3,90 %, N=6,78 %; talált C=61,0 %, H=4 ,5 %, N=6,4 %.

6. példa. (2R,4S)-Ν-[1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-

-nitro-benzil)-plperidinil}-kinazolin-4-karboxamid előállítása

A 4. példával analóg módon 0,14 g (0,29 mmól) (2R*,4S*)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-nitro-benzil)-piperidin-4-amint 5 ml metilén-dikloridban 0,083 g (0,32 mmól) bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-kloriddal, 0,11 ml (0,75 mmól) trietil-aminnal és 0,058 g (0,30 mmól) kinazolin-4-karbonsav-ammóniumsóval [Armarego, W.L.F., Smith, J.I.C.: J. Chem. Soc. (B) 449 (1967)] reagáltatunk. A nyersterméket etil-acetát/hexán (1:3) eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet etil-acetát/hexán elegyből fehér kristályokként kapjuk meg. Olvadáspont 112-113 °C; R_f=0,55 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol (19:1)]; FD-MS: M⁺=631.

F.C

- 30 - ...... ··

A kiindulási anyag például a következő módon állítható elő:

a) [1-(4-nitro-benzil)-but-3-enil]-karbaminsav-benzil-észter előállítása

9,3 g (40,0 mmól) 2-(4-nitro-benzil)-pent-4-én-karbonsavat [előállítva a 2-(4-klór-benzil)-pent-4-én-karbonsav analógiájára a J. Med. Chem. 11, (3), 534 (1968) szerint] 5,6 ml (40,0 mmól) trietil-amin és 5,18 g (48,0 mmól) benzil-alkohol jelenlétében, toluolban, 11,55 g (42,0 mmól) foszforsav-difenilészter-aziddal reagáltatunk 50 °C hőmérsékleten. 20 perc múlva a hőmérsékletet lassan emelni kezdjük és végül még három órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet kétszer 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 1 n sósavoldattal és kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett vízmentesítjük és forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A cím szerinti vegyületet a nyersterméknek toluol/hexán elegybol való kristályosításával kapjuk meg fehér kristályokként. Olvadáspont: 94-95 °C; R_f=0,22 [vékonyréteg, etil-acetát/hexán (1:3)].

b) N-[1-(4-nitro-benzil)-but-3-enil]-N-(etoxi-metil)-karba- minsav-benzil-észter előállítása ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 25 ml metiléndiklorid és 130 mg (0,4 mmól) benzil-tributil-ammónium-klorid elegyét 5 - 10 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük. Az elegyhez

6,8 g (20,0 mmól) [1-(4-nitro-benzil)-bút-3-enil]-karbaminsavbenzil-észtert adunk, majd két óra alatt 2,64 g (28 mmól) (klór-metil)-etil-étert csepegtetünk hozzá. Az elegyet még egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jéggel és vízzel felhígítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett vízmentesítjük, szárazra pároljuk és szilikagélen, hexán/etil-acetát (10:1) eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk meg. R_f=0,41 [vékonyréteg, etil-acetát/hexán (1:3)]; FD-MS: M⁺=398.

c) (2R* , 4S*)-4-acetil-amino-2-(4-nitro-benzil)-piperidin-1-karbonsav-benzil-észter előállítása

A 3.b) példában leírtakkal analóg módon 5,0 g (12,6 mmól) N-[1-(4-nitro-benzil)-but-3-enil]-N-(etoxi-metil)-karbaminsavbenzil-észtert 1,77 g (25,3 mmól) klór-szulfonsavval reagáltatunk acetonitrilben. Szilikagélen metilén-diklorid/metanol (95:5) oldószer-eleggyel kromatografálva a cím szerinti vegyületet színtelen gyantaként kapjuk meg. R_f=0,40 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol (9:1)]; FD-MS: (M+H)⁺=412.

d) (2R*,4S*)-N-[2-(4-nitro-benzil)-piperidin-4-il]-acetamid előállítása

2,65 g (6,45 mmól) (2R ,4S )-4-acetil-amino-2-(4-nitro- benzil)-piperidin-1-karbonsav-benzil-észtert tömény sósavoldatban, 55 °C hőmérsékleten melegítünk két órán át, gázfejlődés mellett. Ezután a reakcióelegyet kétszer mossuk hexánnal és csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A cím szerinti vegyületet hidrokloridja alakjában, fehér kristályokként kapjuk meg, amelyek 3 molekula kristályvizet tartalmaznak. Olvadáspont >250 °C; Rf=0,29 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid (90:9:1)]; 'H-NMR (200 MHz, D₂O): δ 8,26 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,903,72 (m 1H), 3,40-3,02 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 2,06-1,75 (m, 4H)

e) (2R*,4S*)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-

-nitro-benzil)-piperidin-4-il]-acetamid előállítása

2,50 g (9,0 mmól) (2R*,4S*)-N-[2-(4-nitro-benzil)-piperidin-4-il]-acetamid 20 ml metilén-dikloridban és 20 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban kevert szuszpenziójához 0 - 5 °C hőmérsékleten, egy óra alatt 2,49 g (9,0 mmól)

3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet még egy órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten, majd a szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szárazra pároljuk és szilikagélen, metilén-diklorid/metanol eleggyel kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás gyanta alakjában kapjuk meg. Rf=0,45 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol/ ammónium-hidroxid (90:9:0,5)]; -'-H-NMR (200 MHz, D₂O) : rotamérek keveréke, δ 8,28-7,08 (m, 7H), 5,41 (br d, NH), 5,36-5,20 (m,

0,5H), 4,87-4,73 (m, 0,5H), 4,51-4,30 (m, 1H), 4,00-3,82 (m,

0,5Η), 3,60-2,85 (m, 3,5Η), 1,98 (s, 3Η), 2,30-1,92 (m, 2Η) ,

1,62-1,22 (m, 2Η).

f) (2R*,4S*)-N-acetil-Ν-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzo- il] -2-(4-nitro-benzil)-piperidin-4-il}-karbaminsav-tere -butil-észter előállítása

6,9 g (13,34 mmól) (2R*,4S*)-Ν-{1-[3,5-bisz(trifluor-metál) -benzoil]-2-(4-nitro-benzil)-piperidin-4-il}-acetamid, 1,62 g (13,34 mmól) 4-N,N-dimetil-amino-piridin és 2,02 g (20,0 mmól) trietil-amin 25 ml toluolban készült oldatához keverés közben, 50 °C hőmérsékleten, kis adagokban 5,32 g (24,0 mmól) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. Az elegyet 18 órán át keverjük 50 °C hőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet etilacetáttal felhígítjuk, híg sósavoldattal pH 3-ra savanyítjuk és ezután telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, szárazra bepároljuk és szilikagélen, hexán/etil-acetát (2:1) eleggyel kromatográfáljuk . A cím szerinti vegyületet sárgás, szilárd anyagként kapjuk meg. Rf=0,40 [vékonyréteg, etil-acetát/hexán (1:2)]; FD-MS: M⁺=617.

g) (2R*,4S*)-1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-nitro-

-benzil)-piperidin-4-amin előállítása

200 mg (0,32 mmól) (2R*,4S*)-N-acetil-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil) -benzoil]-2-(4-nitro-benzil)-piperidin-4-il}-karba34 minsav-terc-butil-észter 5 ml metanolban készített oldatát 0,04 ml (0,06 mmól) butil-lítium (1,6 mólos, hexános), inért gázatmoszférában kevert oldatához adjuk. Egy óra múlva 5 mg (0,08 mmól) ecetsavat adunk hozzá és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml metilén-diklorid és 1,2 ml trifluor-ecetsav elegyében feloldjuk és két és fél órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet metilén-dikloriddal felhígítjuk és 2 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük, megszűrjük és szárazra bekoncentráljuk. A cím szerinti vegyületet bézsszínű hab alakjában kapjuk meg. Rf=0,38 [vékonyréteg, metilén-diklorid/metanol/ammónium-hidroxid (90:9:0,5)] ; 'H-NMR (200 MHz, Ο₃Ο) : rotamérek keveréke, δ

8,28-	8,08	(m,	2H) , 7,94-7,79 (	m, 1H)	, 7,60-7,	40 (m	., 2H) ,	7,21-
7,02	(m.	2H)	, 5,40-5,22 (m, 0	, 5H) ,	4,85-4,68	(m.	0,5H),	4,00-
3 , 86	(m,	0,5H), 3,56-3,00 (m,	3H) ,	2,82-2,70	(m,	0,5H),	2,20-
1,86	(m,	2H) ,	1,6-1,2 (m, 2H).

7, példa.

mg (2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2benzil-piperidin-4-il}-kinolin-4-karboxamidotot vagy egy sóját, például hidrokloridját tartalmazó tablettákat készítünk az alábbiak szerint:

Összetétel (10000 tabletta) hatóanyag 500,0 g laktóz

500,0 g búrgonyakeményí tő

352,0 g zselatin talkum

60,0 g magnézium-sztearát

10,0 g szilikagél (nagy diszperzitásfokú)

20,0 g etanol szükség szerint

A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményitővel összekeverjük, a keveréket etanolos zselatin oldattal megnedvesítjük és szitán áttörve granuláljuk. A granulátum kiszárítása után a maradék burgonyakeményítőt, a talkumot, magnézium-sztearátot és szilikagélt hozzáadjuk és a keveréket 145,0 mg-os tablettákká sajtoljuk, amelyek mindegyike 50,0 mg hatóanyagot tartalmaz. Ha kívánatos, a pontosabb adagolás érdekében a tablettákat osztóvonallal is elláthatjuk.

8. példa.

100 mg (2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2benzil-piperidin-4-il)-kinolin-4-karboxamidot vagy egy sóját, például hidrokloridját tartalmazó filmbevonatos tablettákat készítünk az alábbi módon:

Összetétel (1000 filmbevonatos tabletta) hatóanyag 100,0 g laktóz

100,0 g kukoricakeményítő

70,0 g talkum kalcium-sztearát hidroxi-propil-metil-cellulóz sellakk víz metilén-diklorid

8.5 g

1.5 g

2,36 g

0,64 g szükség szerint szükség szerint

A hatónyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk, 15 g kukoricakeményítőből és meleg vízből készített csirizzel nedvesítjük és a keveréket granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalcium-sztearátot hozzáadjuk és összekeverjük a granulátummal. A keveréket 280 mg tömegű tablettákká sajtoljuk és a hidroxipropil-metil-cellulóz és a sellakk metilén-dikloridos oldatával bevonjuk azokat. A kész tabletták tömege 283 mg.

9. példa.

100 mg hatónyagot, például (2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil) -benzoil]-2-benzil-piperidin-4-il}-kinolin-4-karboxamidot, vagy egy sóját, például hidrokloridját tartalmazó kemény zselatinkapszulákat készítünk az alábbi módon:

Összetétel (1000 kapszula) hatóanyag

100,0 g laktóz

250,0 g mikrokristályos cellulóz

30,0 g nátrium-dodecilszülfát magnézium-sztearát

2,0 g

8,0 g

A nátrium-dodecilszulfátot 0,2 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, hozzáadjuk a liofilizált hatóanyagot és alaposan összekeverjük. A laktózt 0,6 mm-es, majd a mikrokristályos cellulózt 0,9 mm-es lyukboségu szitán átszitáljuk. Ezután az összetevőket alaposan újra keverjük 10 percig. Végül a magnézium-sztearátot 0,8 mm lyukboségu szitán átszitáljuk. Három percig tartó keverés után 390 mg így előállított készítményt töltünk a 0-ás méretű kemény zselatinkapszulákba.

10. példa

A 7.-9. példákban leírtakkal analóg módon állíthatunk elő olyan gyógyszerészeti készítményeket, amelyek egy másik, az előállítási példákban leírt módon előállított, (I) illetve (IA) általános képletű vegyületet vagy annak egy sóját tartalmazzák.

Claims

Igénypontok azzal jellemezve, hogy

X és Y egymástól függetlenül nitrogénatom és/vagy metincsoport lehetnek, és az

A gyűrű lehet szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált az alábbi szubsztituensek egyikével: rövidebb szénláncú alkil- vagy rövidebb szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, nitro- vagy trifluor-metil-csoport, valamint a fenti vegyületek sói.
2. Az 1. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek

CF₃ (IA) • · azzal jellemezve, hogy

X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom,

Y jelentése nitrogénatom, és

Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy nitrocsoport, valamint a fenti vegyületek sói.
3. A 2. igénypont szerinti (IA) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy

X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport,

Y jelentése nitrogénatom, és

Z jelentése halogénatom, valamint a fenti vegyületek sói.
4. Egy vegyület az alábbiak közül:

(2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-benzil-piperidin- 4- il} -kinolin-4-karboxamid;

(2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-benzil-piperidin- 4- il} -kinazolin-4-karboxamid;

(2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-klór-benzil) -piperidinil}-kinolin-4-karboxamid;

(2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-klór-benzil) -piperidinil}-kinazolin-4-karboxamid;

(2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-klór-benzil)-piperidinil}-izokinolin-l-karboxamid;

(2R,4S)-N-{1-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil]-2-(4-nitrobenzil)-piperidinil}-kinazolin-4-karboxamid, valamint a fenti vegyületek egy sója.
5. Az 1. - 4. igénypontok egyike szerinti vegyület vagy annak egy gyógyszerészetileg alkalmazható sója, azzal jellemezve, hogy az emberi vagy állati test kezelésére szolgáló eljárásban alkalmazható.
6. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az

1. - 4. igénypontok egyike szerinti vegyületet vagy annak egy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazza.
7. Egy, az 1. - 4. igénypontok szerinti vegyület alkalmazása egy gyógyszerészeti készítmény előállítására, amely a P-anyag indukálta megbetegedések kezelésére szolgál.
8. Eljárás egy, az 1. - 4. igénypontok egyike szerinti vegyü let előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Ila) általános képletű vegyületet ahol X és Y jelentése megegyezik a fent megadottakkal, és az A gyűrű szubsztituálatlan vagy a fent megadott módon szubsztitu- 41 • · · ·. ···· ’··* *·.* ált, egy (Ilb) általános képletű vegyülettel (Ilb) ahol Q¹ adott esetben éteresített vagy reakcióképesen észteresített hidroxicsoport vagy egy alábbi képletű csoport lehet, vagy annak egy sójával reagáltatunk; vagy

b) egy (Illa) általános képletű vegyületet vagy a (Illa) ahol az A gyűrű szubsztituálatlan fent megadott módon (IHb) ahol X és Y jelentése megegyezik a fent megadottakkal és Q¹ jelentése adott esetben éteresített vagy reakcióképesen észte42 resített hidroxicsoport, vagy egy alábbi képletű csoport lehet, vagy annak egy sójával reagáltatunk;

és kívánt esetben az eljárás szerint kapott izomer-keveréket szétválasztjuk, a kívánt izoméreket elkülönítjük, és/vagy az eljárás szerint kapott szabad (I) illetve (IA) általános képletű vegyületet egy sóvá, vagy az (I) illetve (IA) általános képletű vegyület eljárás szerint kapott sóját egy szabad (I) illetve (IA) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk át.