KR20050100695A - ２-아미노에틸 치환된 피리미딘-２-온, 사이클로프로판,피라졸린, 피리미딘 및 벤조티아제핀, 및 이들의 유로텐신ⅱ 및 소마토스타틴 ５ 리셉터의 리간드로서의 용도 - Google Patents

２-아미노에틸 치환된 피리미딘-２-온, 사이클로프로판,피라졸린, 피리미딘 및 벤조티아제핀, 및 이들의 유로텐신ⅱ 및 소마토스타틴 ５ 리셉터의 리간드로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4가지의 다양성 인자를 가지는 신규 화합물의 라이브러리에 대한 조합적 접근방법을 제공한다. 상기 화합물은 유로텐신 II 리셉터 및 소마토스타틴 5 리셉터에 차별적인 결합에 의해, 유로텐신 II 리셉터 및 소마토스타틴 5 리셉터의 지도화(mapping)를 제공한다. 따라서, 본 발명은 일반식 I 내지 V의 신규 화합물 및 그것의 염 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 CNS 기능 및 심혈관 질환과 관련된 질병과 같은, 질병에서 유로텐신 II 리셉터의 모듈화가 생리적으로 이로운 반응을 발생시키는 질병의 치료방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 유로텐신 II 리셉터의 모듈화에 순응된 질환 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

２-아미노에틸 치환된 피리미딘-２-온, 사이클로프로판, 피라졸린, 피리미딘 및 벤조티아제핀, 및 이들의 유로텐신 Ⅱ 및 소마토스타틴 ５ 리셉터의 리간드로서의 용도{2-AMINOETHYL SUBSTITUTED PYRIMIDIN-2-ONES, CYCLOPROPANES, PYRAZOLINES, PYRIMIDINES AND BENZOTHIAZEPINES AND THEIR USE AS UROTENSIN II AND SOMATOSTATIN 5 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 4개의 다양성 인자를 가지는 신규 화합물 라이브러리에 대한 조합적 접근법을 제공한다. 상기 화합물은 유로텐신 II 리셉터 및 소마토스타틴 5 리셉터에 차별적으로 결합함으로써, 유로텐신 II 리셉터 및 소마토스타틴 5 리셉터의 지도화(mapping)를 제공한다. 또한 본 발명은 CNS 기능 및 심혈관 질환과 관련된 질환과 같이 유로텐신 II 리셉터의 모듈화가 생리적으로 이로운 반응을 발생시키는 질병의 치료방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 유로텐신 II 리셉터의 모듈화에 순응된 질환을 치료하기 위한, 약제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
비편향적 스크리닝에 있어서, 약물성 화학물질 설계에는 수많은 도전이 이루어진다. 비펩타이드성 골격의 아미노산 측쇄에 의해 나타나는 다양성을 검색하는 것이, 광범위한 표적물에 대한 리간드를 설계하는데 유력한 방법인 것으로 입증되고 있다. 최근, 리간드를 토대로 한 약물 설계 기법들이, 소마토스타틴(somatostatin)(SST) 및 유로텐신 II(urotensin II)(UII) 리셉터에 대한 비펩타이드성 신규 리간드 동정에 활용되었다.
다양한 질환들이, 유로텐신 II 및 그것의 리셉터와 관련있는 것으로 추측된다. 그러나, 유로텐신 II 펩타이드는 아직 어떤 질환들과 직접적으로 관련되어 있지 않다. 또한 질환들이 아직 유로텐신 II 리셉터 또는 유로텐신 II 펩타이드의 기능 변경와 직접적으로 연결지어진 것도 아니다.
인간의 유로텐신 II는 영장류의 기도 평활근의 강력한 스파스모겐(spasmogen)으로서 보고되었으며, 그것의 폐혈관 조직성 수축 양상은 그 작용에 있어서 국부적인 차이가 있어, 폐동맥에 대해 강력한 수축 활성이 있지만 반면에 동맥의 말단 조직에서는 전혀 작용이 없는 것으로 확인되었다(Br. J. Pharmacol., 131(1);10-12).
인간 유로텐신 II(UII)는 랫의 소동맥에서 내피세포-의존적 혈관확장제(vasodilator)로서 보고되었다(Br. J. Pharmacol.; 130(8);1865-1870). 인간의 유로텐신 II 펩타이드는 랫과 영장류 대동맥의 혈관수축제(vasoconstrictor)로 작용하며, 심박동율을 현저히 감소시키면서 영장류의 혈류 순환시 말초 저항을 크게 증가시킨다(Nature, 401; 282-286). 마취된 랫에서, 유로텐신 II 펩타이드는 혈압 감소를 유발하였다(General and Comparative Endocrinology 64: 435-439, Neuroendocrinol. Lett. 14(5): 357-363). 이러한 결과들은, 유로텐신 II와 그것의 리셉터의 모듈레이터가 심혈관 기능, 특히 심박동율, 심박출량, 말초저항 및 동맥압을 변경시킬 수 있음을 시사한다.
근래에, Hacksell과 공동 연구자들은 기능 분석 기법인 R-SAT를 이용한 검색을 통해 발견한 최초의 비펩타이드성 UII 리셉터 작용제를 공개하였다(Croston G et al., J Med Chem 2002, 45, 4950).
주목할 점은, 발견된 작용제가 생물학적 활성을 위해 필요한 최소화된 UII 펩타이드 모티프, Tyr-D-Trp-Lys 및 Trp-Lys-Tyr와 유사하다는 것이다. 펩티드모사체 설계와 더불어, 3개의 아미노산의 측쇄 또는 그것의 유사체의 α-나선을 모방한 공간 배열 역시 단백질모사체 설계에 성공적이었다. 전반적으로, 이러한 예들은 3개의 아미노산 측쇄의 미세한 3차 구조 배열의 중요성을 의미하는 것이다. 이는 동일한 3개조의 약리작용단(pharmacophore) 요소들이 여러가지 리셉터들에서 활성을 나타내는 소마토스타틴(SST)과 UII 리간드의 경우에서 특히 명백하다.
조합 골격 접근법(Combinatorial scaffold approach)은 주로 코어 구조, 예컨대 디클로로헤테로사이클의 꾸밈 또는 다양성을 형성하는 빌딩 블록을 첨가하면서 뼈대를 형성하는, 즉 다양성-추구 합성(diversity-oriented synthesis)을 근간으로 한다.
본 연구는 3개의 필수적인 약리작용단 요소를 우선적으로 제조하고 이후 4번째 다양성 인자(diversity point)로서 중심 코어 단위를 구축하여 확립하는, 개념적으로 독특한 조합 골격 방법론을 제공한다. 4번째 다양성 인자는 주로 약리작용단 요소의 다양한 공간 배열이다. 이 방법론은 약물성 헤테로사이클릭 라이브러리를 창출하기 위한 브랜칭 인자(branching point)로서 기존에 사용되어 오고 있으며 따라서 코어 구조를 구축하는 단계를 확립하기 위한 유용한 중간체로서 간주되는 α,β-에논(enone)의 사용을 포함한다(Marzinzik and Felder, J Org. Chem, 1998, 63, 723-727). 그러나, α,β-에논의 공지 합성 과정 대부분은 단지 2개의 다양정 인자를 가진 생성물을 제조한다는 문제점이 있다. 예컨대, α,β-에논은 N-페닐 피라졸린 라이브러리의 제조에 사용되고 있다(Powers et al, Tetrahedron 54, 4085-4096, 1998).
최근 3가지의 다양성 인자를 병합하는 치환된 피롤리딘과 α,β-에논을 합성할 수 있는, 실무적이고 효율적인 다중 구성요소(multicomponent) 반응이 개시되었다(Bertozzi et al, Organic letters vol 4, 3147-3150, 2002, Bertozzi et al, Organic letters vol 4,4333-4336, 2002). 유익하게는, 3가지 다양성 인자를 가진 α,β-에논은 4번째 다양성 인자를 병합하기 위한 빌딩 블럭으로 이용될 수 있다.
α,β-에논은 헤테로사이클 부류를 창출하기 위해 널리 사용되고 있지만, 단지 몇개의 보고된 예들만이 병합된 α-치환체를 가질뿐이며, 이는 염기성 아민과 같은 부가적인 이종원자의 관능성이 없는 최선의 기술이다. 5개의 신규한 유사 약물의 코어 구조(일반식 I 내지 V의 화합물)를 선택하여, 소마토스타틴(SST)와 유로텐신II(UII) 리셉터에 작용 활성을 가진 화합물을 제공하기 위한 빌딩 블럭으로서의 α-치환된-α,β-에논의 용도를 예시하였다.
발명의 개요
본 발명은 일반식 VI의 α-치환된-α,β-에논과 같은 비내인성, 비펩티드성 유기 화합물 클래스 및 부가적인 코어, 디하이드로피리미디논, 피라졸린 또는 벤조티아제핀을 포함하는 화합물과 같은, 상기 α-치환된-α,β-에논으로부터 유래가능한 다수 화합물들이, 인간의 유로텐신 II 리셉터에 작용 활성을 가짐을 입증하는 실험결과를 제공한다.
유로텐신 II 리셉터를 통하여 생물학적 반응을 형성하는 화합물 클래스는, 4개의 다양성 인자을 포함하며, 디하이드로피리미디논, 사이클로프로필 케톤, 피라졸린, 피리미딘 또는 벤조티아제핀으로 이루어진 코어를 가진다.
따라서, 본 발명은 일반식 I 내지 V로 표시되는 신규한 화합물 또는 그것의 염 화합물에 관한 것으로,
상기 식에서, R1 및 R3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 카르보닐(R), O(R), S(R), N(R)(R"), SO(R), SO2(R), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R2 및 R4 - R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R7은 존재하지 않거나, 또는 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며; 및
R 및 R"은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R9 및 R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며; 및
R11은 존재하지 않거나 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있다.
언급한 바와 같이, 전술한 화합물들은 4개의 다양성 인자을 가진 형태로 제공되며, UII와 SST5 리셉터들을 활성화한다. 본 발명은 또한 값싸고 용이하게 입수가능한 출발 물질을 이용하여, 4개의 다양성 인자을 가진 이러한 화합물을 획득하기 위한 한단계 또는 두단계의 합성 공정을 제공한다.
따라서, 또한 본 발명은 식 VI로 표시되는 화합물을 이용하는 단계를 포함하는, 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서,
상기에서, R1 - R7, R 및 R''는 전술한 바로 정의된다.
일반식 I 내지 V의 화합물은 인간의 유로텐신 II 리셉터 및 소마토스타틴 5 리셉터에 대한 작용제이므로, 본 발명의 일측면은 전술한 일반식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물을 이용하는 단계를 포함하는 유로텐신 II 리셉터 및/또는 소마토스타틴 5 리셉터에 결합시키는 방법에 관한 것이다.
또한 다양한 질명 상태는 유로텐신 II와 그 리셉터가 관련된 것으로 추측되어, 본 발명의 일측면은 전술한 식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물의 유효량을 인간과 같은 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 유로텐신 II 리셉터의 활성화 또는 모듈화가 상기 질병 또는 질환에서 생리적으로 유익한 반응을 형성하는 질환 및 질병의 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 범위에서, 본 발명의 또 다른 측면은 유로텐신 II 리셉터의 활성화 또는 모듈화가 질환 또는 질병에서 생리적으로 유익한 반응을 발생시키는 질환 및 질병에 대한 치료제와 같은 인간을 포함한 포유류를 대상으로 하는 의약제로, 사용하기 위한 전술한 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 포유류에서 혈관조직을 수축 또는 이완시키는 단계를 포함하는 포유류의 혈압 변경 방법에 관한 것으로, 상기 수축 또는 이완은 유로텐신 리셉터의 시그널링(signaling) 활성화에 의해 수행되며, 상기 활성화는 전술한 일반식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물의 유효량을 상기 포유류에 투여함으로써 이루어진다. 또한 전술한 식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물의 유효량을 투여하여 유로텐신 리셉터를 활성화시키는 단계를 포함하는 포유류의 심박동률을 변경시키는 방법이 포함된다. 마지막으로 전술한 식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 활동성을 변경시키는 방법은 본 발명의 일 측면에 해당된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 전술한 일반식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
언급한 바와 같이, 본 발명은 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물 또는 동일한 중간 생성물로부터 유래가능한 그의 염 화합물(일반식 I 내지 V 참조)에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, Rl 및 R3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 카르보닐(R), O(R), S(R), N(R)(R"), SO(R), SO2(R), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R2 및 R4 - R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R7은 존재하지 않거나, 또는 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R 및 R"은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
R9 및 R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며; 및
R11은 존재하지 않거나 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 개시를 목적으로, 아래 정의는 전적으로 기술용어를 정의하기 위하여 사용되며, 또한 전적으로 특허청구범위로 보호되는 사항의 구성 범위를 정의하기 위한 것이다.
용어 "작용제(Agonist)"는 리셉터와 접촉시 리셉터의 활성을 증가시키는 화합물로서 정의된다.
용어 "알킬"은 가장 긴 사슬이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는, 선형 또는 분지형의 포화 탄화수소 사슬을 의미한다.
용어 "알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자, C2-8-알케닐을 가지며 하나 이상의 이중 결합을 포함하는, 선형 또는 분지형의 탄화수소 기를 의미한다. C2-8-알케닐기를 예시하면, 알릴, 호모-알릴, 비닐, 크로틸, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐이 포함된다. 하나 이상의 이중 결합을 가지는 C2-8-알케닐 기를 예시하면, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 헵타디에닐, 헵타트리에닐 및 옥타트리에닐 기들과 그것의 분지형이 있다. 불포화 위치(이중 결합)는 탄소 사슬의 임의의 위치에 있을 수 있다.
본 발명에서, 용어 "알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자와 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형의 탄화수소 기, C2-8-알키닐을 의미한다. C2-8-알키닐 기의 예로는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐 및 옥티닐 기들과 그것의 분지형이 포함된다. 불포화 위치(삼중 결합)는 탄소 사슬의 임의의 위치에 있을 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, "C2-8-알키닐"이 디-인(di-yne) 또는 엔디-인(enedi-yne)이 되도록 2 이상의 결합이 불포화결합일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자를 포함하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 및 8원 고리 즉, C3-8-사이클로알킬을 의미하며, 용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자가 1 내지 3개의 이종원자와 함께 고리를 형성하는 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 및 8원 고리를 의미한다. 상기 헤테로사이클릴 기의 이종원자는 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴" 기는 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 관능기를 더 포함하여 그 정의는 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드, 사이클릭 티오이미드, 사이클릭 카르바메이트 등과 같은 옥소계 및 티오계를 포함할 수 있다.
C3-8-사이클로알킬 및 헤테로사이클릭 고리는 방향족 π-전자계가 발생되지 않는 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화 결합을 선택적으로 포함할 수 있다.
헤테로사이클릴 고리는 또한 아릴 고리에 융합될 수 있으며, 이 경우 그 정의는 바이사이클릭 구조를 포함한다. 바람직한 상기 융합된 헤테로사이클릭 기는 선택적으로 치환된 벤젠 고리와 하나의 결합을 공유한다. 벤조-융합된 헤테로사이클릭 기의 예들로는, 이에 한정되지 않으나, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및 메틸렌디옥시벤젠 고리 구조가 포함된다.
바람직한 "C3-8-사이클로알킬"의 예시적인 예들로는, 카르보사이클로서 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥산, 사이클로헥센, 1,3-사이클로헥사디엔, 1,4-사이클로헥사디엔, 사이클로헵탄, 사이클로헵텐, 1,2-사이클로헵타디엔, 1,3-사이클로헵타디엔, 1,4-사이클로헵타디엔 및 1,3,5-사이클로헵타트리엔이 포함된다.
"헤테로사이클릴"의 비제한적인 예들로는, 헤테로사이클로서 테트라하이드로티오피란, 4H-피란, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥신, 1,4-디옥산, 피페라진, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사틴, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투릭산, 티오바르비투릭산, 디옥소피페라진, 하이단토인, 디하이드로우라실, 모르폴린, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로퓨란, 피롤린, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 1,3-디옥솔, 1,3-디옥솔란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘 및 1,3-옥사티올란이 포함된다. 헤테로사이클릴에 대한 결합은 이종원자 위치에서 이루어질 수 있으며, 또는 헤테로사이클릴의 탄소 원자 또는 벤조-융합 유도체에서 벤제노이드 고리의 탄소를 통하여 이루어질 수도 있다.
용어 "아릴"은 카르보사이클릭 방향족 고리 또는 고리 시스템을 의미한다. 또한 용어 "아릴"은 적어도 2개 이상의 아릴 고리 또는 적어도 하나 이상의 아릴과 적어도 하나 이상의 C3-8-사이클로알킬이 적어도 하나 이상의 화학 결합을 공유하는 융합 고리 시스템을 포함한다. "아릴" 고리의 예들로는, 선택적으로 치환된 페닐, 나프탈레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 테트랄리닐, 플루오레닐, 인데닐, 및 인다닐이 포함된다. 바람직한 아릴기는 페닐이다. 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 탄소 원자 중 하나를 통하여 연결되고, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 선택적으로 가지는, 방향족, 바람직하게는 벤제노이드 기이다. 언급한 바와 같이, 바람직한 아릴 기는 페닐이고, 가장 적합하기로는 전술한 치환체들중 동일하거나 상이한 하나 이상의 치환체를 가지는 치환된 페닐 기이다. 바람직한 치환 패턴은 파라 및/또는 메타이다. 아릴기의 대표적인 예들로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 하이드록시나프틸, 하이드록시메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐 및 알콕시페닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리내의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 황, 인(phosphorous) 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2 이상의 이종원자로 치환된, 헤테로사이클릭 방향족 기를 의미한다.
또한, 본 발명에서, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나 이상의 아릴 고리와 적어도 하나 이상의 헤테로아릴 고리, 적어도 2 이상의 헤테로아릴 고리, 적어도 하나 이상의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나 이상의 헤테로사이클릴 고리, 또는 적어도 하나 이상의 헤테로아릴 고리와 적어도 하나 이상의 C3-8-사이클로알킬 고리가 적어도 하나 이상의 화학적 결합을 공유하는, 융합 고리 시스템을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나의 산소 원자 또는 황 원자 또는 4개 이하의 질소 원자, 또는 하나의 산소 원자 또는 황 원자와 2개 이하의 질소 원자를 조합 형태로 더 포함하는 방향족 C2-6 사이클릭 기 및 고리를 형성하는 탄소 원자 중 하나를 통하여 바람직하게 연결된 그것의 치환체 및 벤조- 및 피리도-융합된 유도체인 것으로 이해된다. 헤테로아릴 기는, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, 아실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖을 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 상기한 군에서 선택된 동일하거나 서로 상이한 0, 1 또는 2개의 치환체를 가지는 5원 및 6원 방향족 헤테로사이클릭 시스템이다. 헤테로아릴 기의 대표적인 예는, 이는 한정되는 것은 아니나, 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 인돌, 옥사졸, 벤즈옥사졸, 피라졸, 인다졸 및 테트라졸, 바람직하기로는, 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 퀴오놀린, 이소퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 퓨린, 피라진, 프테리딘, 피롤, 펜옥사졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 벤조피라졸, 인다졸, 퀴놀리진, 시놀린, 프탈라진, 퀴나졸린 및 퀸옥살린의 비치환된 및 단일-치환된 또는 2개-치환된 유도체가 포함된다. 가장 바람직한 치환체는 할로, 하이드록시, 시아노, O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬 및 아미노-C1-C6-알킬이다.
본원에서, 용어 "O-C1-C6-알킬"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시 및 헥실옥시와 같은 C1-C6-알킬옥시 또는 알콕시를 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "염"은 아민과 같은 염기 형태의 관능기를, 무기산, 예컨대 하이드로할산, 통상적으로 염산, 하이드로브롬산, 하이드로플루오르산, 또는 하이드로요오드산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 하이드로아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-부텐디오산, 2-하이드록시부탄디오산, 2,3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복시산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 및 당업자에게 공지된 그외 산과 같은 적합한 산으로 처리하여 수득가능한, 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 의미한다.
용어 "선택적으로 치환된"은 수소를 대신하는, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, C1-C6 아실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 치환체를 의미한다. 또한 용어 "선택적으로 치환된"은 이종원자나 탄소 원자를 통해 연결된 이종원자-함유성 분절로 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다.
용어 "치환된 페닐"은 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미도, C1-C6 아실, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 아미노알 fㄹ, C1-C6 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 선택되는 동일하거나 상이한 한 이상의 치환체를 가지는 페닐기를 의미한다.
본 발명의 일예에서, R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 보다 흥미로운 예들의 조합에 있어서, R2, R4 및/또는 R5는 수소이다. 본 발명의 다른 예로, R3 및 R7은 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 비환형 탄소 기, 바람직하기로는 에틸이다.
본 발명의 다른 예는, R6가 선택적으로 치환된 페닐기, 바람직하기로는 할로겐으로 치환된 페닐기인 즉, R6가 4-클로로페닐인, 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 그외 조합 예 또는 개별적인 예에서, R8은 메틸이고, R9는 메틸이고, R10은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐이며 및/또는 R11은 존재하지 않는 것이다.
또한 일부 예들에서, 본 발명의 화합물은 이성질체 혼합물의 형태일 수 있으며, 다른 예들에서는 본 발명의 화합물이 하나의 부분입체 이성질체 형태일 수 있다.
언급한 바와 같이, 개시된 본 발명은, 값싸고 용이하게 입수가능한 출발 물질과 중간 생성물을 이용하여 본원에 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의, 한단계 또는 두단계 합성 공정을 제공한다. 보다 유익하게는, 본원에서 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물은, N-메틸 유레아, 디메틸옥소설포늄 메틸라이드, 메틸 하이드라진, 벤즈아미딘 및 2-아미노티오페놀과 같은 공지된 상업적으로 이용가능한 반응제를 α-치환된-α,β-에논에 첨가함으로써 수득된다. α-치환된-α,β-에논은 빌딩 블럭으로서 4-할로-벤즈알데하이드와 사이클로프로필-페닐-케톤과 금속 요오드화물의 처리를 포함한 간단한 3가지 구성성분 합성에 의해 수득될 수 있다.
일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물을 수득하기 위한 합성 공정의 예는 아래에 기재되어 있다:
따라서, 본 발명은 식 VI로 표시되는 화합물을 이용하는 단계를 포함하는, 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것으로,
상기에서, Rl-R7, R 및 R"은 본원에서 정의된 바와 동일하다. 상기 방법은, 일반식 I, II, III, IV 및 V 각각으로 표시되는 화합물을 수득하기 위하여, N-메틸 유레아, 디메틸옥소설포늄 메틸라이드, 메틸 하이드라진, 벤즈아미딘 및 2-아미노티오페놀로 이루어진 군으로부터 선택되는 반응제의 사용을 더 포함한다.
상기 공정으로 나타낸 바와 같이, 간단한 합성 공정에 의해 식 VI로 표시되는 화합물을 수득할 수 있으므로, 본 발명은 또한 4-할로-벤즈알데하이드와 사이클로프로필-페닐-케톤을 이용하는 단계를 포함하는 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 Et2-Al-T 또는 요오드화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택된, 금속 요오드화물과 같은 금속 요오드화물의 사용을 더 포함할 수도 있다.
일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물이 인간의 유로텐신 II 리셉터에 대한 작용제인 것으로 확인되었다. 이에, 본 발명은 또한 본원에서 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물 1종 이상을 이용하는 단계를 포함하는, 유로텐신 II 리셉터 및/또는 소마토스타틴 5 리셉터에 결합시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 질병의 다양한 상태는 유로텐신 II 및 그것의 리셉터와 관련된 것으로 추측되므로, 본 발명은 또한 본원에서 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 유효량을 인간과 같은 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 유로텐신 II 리셉터의 활성화 또는 모듈화(modulation)가 질환 또는 질병에서 생리적으로 유익한 반응을 발생시키는 질환 및 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에서 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물은 새롭게 확인된 잠재성을 가지므로, 본원에서 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의, 유로텐신 II 리셉터의 활성화 또는 모듈화가 특정 질환에서 생리적으로 이로운 반응을 발생시키는 질환 및 질병의 치료제 제조 용도는, 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물은, 다수 질병들에서 이로운 생리적 효능을 발생시키는 단백질의 활성 또는 경로를 모듈화하기 위한 의약제의 제조에 사용될 수도 있다. 이는 유로텐신 II 리셉터의 활성화 또는 모듈화가 상기 질환 또는 질병에서 생리적으로 이로운 반응을 발생시키는 질환일 수 있다. 상기 질환은 유로텐신 II의 불균형 및/또는 유로텐신 II 리셉터 활성 변경와 선택적으로 관련되어 있을 수 있다.
이러한 질환은, 일정 부분 이상으로, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(amylotrophic lateral sclerosis), 근위축증(muscular dystrophy), 소아형 척수성 근육 위축증(childhood spinal muscular atrophy), 진행성 척수성 근육 위축증(progressive spinal muscular atrophy) 및 진행성 연수 마비증(progressive bulbar palsy)과 같은 CNS 기능, OPCA, ADHD, 정신분열증, 불면증과 같은 수면장애 및 샤이-드래거 증후군(Shy Drager syndrome)과 같은 자가면역질환과 관련된 질환 및 질병이다.
또한 유로텐신 II 리셉터의 활성화 및 모듈화가 생리적으로 유익한 반응을 발생시키는 질환 및 질병은, 고혈압과 같은 심혈관 질환, 쇼크, 패혈증, 주요수술(major surgery) 및 울혈성 심부전증(congestive heart failure)과 관련된 저혈압 상태에 관한 것일 수 있다.
언급한 바와 같이, 질환의 다양한 상태는, 유로텐신 II 리셉터의 작용성 변경 또는 유로텐신 II의 불균형 중 어느 하나와 관련된 것으로 제시되고 있다. 예컨대, 유로텐신 II과 그것의 동족 리셉터를 통한 시그널링 변경는, 기타 질환들들에서 고혈압 및 저혈압 모두와 관련되어있을 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 포유류의 혈관 조직을 수축 또는 이완하는 단계를 포함하는 포유류의 혈압 변경 방법에 관한 것으로서, 상기 수축과 이완은 유로텐신 리셉터의 시그널링 활성화에 의해 수행되며, 상기 활성화는 본원에 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물의 유효량을 투여함으로써 수행된다. 이와 유사하게, 본 발명은 본원에 정의된 일반식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물의 유효량을 투여함으로써 수행되는 유로텐신 리셉터 시그널링의 모듈화 단계를 포함하는 포유류의 심장박동율 변경 방법에 관한 것이다.
일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 놀라운 활성은, 약물의 표적물로서 유로텐신 II 리셉터의 역할을 검정하는데 적합한 용도를 부여한다. 이와 유사하게, 본 발명은 유로텐신 II 리셉터의 시그널링을 활성화시키는 단계를 포함하며, 상기 활성의 증가는 상기 리셉터의 활성을 모듈화하는 물질을 포유류에 투여함으로써 수행되며, 상기 물질은 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물이며 상기 물질의 리셉터 위치에서 상기 리셉터의 시그널링을 통하여 생물학적 반응에 영향을 미치는 수준으로 농도를 높이는 유효량으로 투여되는 것인, 포유류에서 세포성 활성을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 전술한 바와 같이, 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물에 의해 유도된 생물학적 반응은, 유로텐신 II 리셉터 및/또는 소마토스타틴 리셉터를 이용한 길항제 분석에서 상기 화합물의 작용제로서의 사용을 가능케한다. 또한 화합물의 특성으로 인해 발생된 이러한 생물학적 반응은, 유로텐신 II 리셉터의 역할 검증에서 약물 표적물로서의 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 사용을 허용한다.
또한 본 발명은 레밍턴의 약과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)에 개시된 제형과 같이 당업자에게 공지된 방식으로 제형화된, 일반식 I 내지 V로 표시되는 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 경구 투여용으로, 근육 멤브레인을 통한 투여용으로 또는 그외 허용되는 실무에 따른 기타 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다.
아래 실시예들은 본 발명의 방법과 제조되는 화합물의 용도를 기재하고 있다. 이러한 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 하기 치료 방법은 당해분야의 당업자에게 잘 알려진 실무 기법을 이용하여 최적화할 수 있다. 또한 당업자는 아래 실시예들에서 기재된 사항을 이용하여 본 발명의 전 범위를 실시할 수 있을 것이다.
본 발명은 아래 비제한적인 실시예들에서 보다 상세히 개시된다.
실시예 1
출발물질인 식 VI로 표시되는 화합물의 합성
α-(아미노에틸)-α,β-에논, 예컨대 (E/Z)-2-(4-클로로-벤질리딘)-4-(2-디에틸아미노-에틸)-1-페닐-부탄-1-온의 Et2AlI-촉매성 단일 포트 3종 요소의 합성(One-Pot Three-Component Synthesis)을 위한 일반적인 공정.
7 ㎖ 시험관에서, 4-클로로-벤즈알데하이드(140 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.), Et2Al-I(1.17 ㎖; 1.2 mmol; 1.2 eq.) 및 사이클로프로필-페닐-케톤(146 ㎎; 138 ㎕; 1.0 mmol; 1.0 eq.)를 CH3CN(4.0 ㎖)에 용해된 디에틸아민(73 ㎎; 104 ㎕; 1.0 mmol; 1.0 eq.) 용액에 상온에서 순차적으로 첨가하였다. 제조된 혼합물은 상온에서 하룻밤동안 강하게 교반하였고, KOtBu(168 ㎎, 1.5 mmol, 1.5 eq.)를 첨가하였다. 2시간 후 포화된 Na2S203 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 반응을 중지시키고, 혼합물은 에틸아세테이트(5 ㎖)로 추출하였다. 유기 층은 포화 NaHC03 수용액(2 ㎖)과 염수(2 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 얻어진 조 반응 산물은 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 실리카겔(CH2Cl2 + MeOH 4%)상에서 정제하여, 85:15 비율의 E/Z 입체 이성질체을 오일형태로 수득하였다(204 ㎎; 60% 수율).
E/Z 입체 이성질체 혼합물의 실험치: R f : 0.38 (silica gel, CH2Cl2 + MeOH 5%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.83 (m, 2H, Z); 7.81-7.77 (m, 2H, E); 7.58-7.53 (m, 1H, E); 7.49-7.43 (m, 3H); 7.40-7.34 (m, 4H, E); 7.31-7.29 (m, 2H, Z); 7.27-7.25 (m, 2H, Z); 7.06 (s, 1H, E); 7.05-7.02 (m, 2H, Z); 6.76 (s, 1H, Z); 2.96-2.89 (m, 2H); 2.74-2.68 (m, 6H); 2.63-2.50 (m, 8H); 1.01 (t, 6H, J=7.1 Hz, E); 0.97 (t, 6H, J=7.2 Hz, Z). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 200.0 (Z); 198.8 (E); 141.3; 141.1; 139.9; 138.5; 136.1; 134.6; 134.5; 134.2; 133.4; 132.2; 130.6; 130.0; 129.9; 129.6; 129.0; 128.6; 128.5; 128.4; 51.9 (Z); 51.2 (E); 46.8 (E); 46.5 (Z); 34.7 (2C, Z); 25.7 (2C, E); 11.7 (2C, E); 11.5 (2C, Z). HRMS (Ion Mode: FAB+) Calcd. for C2lH24ClNO(M++1): 342.1624 Found: 342.1629. 부분입체 선택성은 δ 7.06 (이성질체 a) 및 δ 6.76 (이성질체 b)에서의 피크 적분(integration)으로 결정되었다.
실시예 2
디하이드로피리미디논, 6-(4-클로로-페닐)-5-(2-디에틸아미노-에틸)-1-메틸-4-페닐-5,6-디하이드로-3H-피리미딘-2-온(일반식 1의 화합물)의 형성을 위한, 식 VI의 화합물과 N-메틸유레아의 반응.
실시예 1에 따른 식 VI의 화합물과 N-메틸유레아의 반응은 상온에서 NaOEt 존재하에 별탈없이 진행되었으며, 그 결과 단일 위치 이성질체(regioisomer)로 48% 수율의 상기 디하이드로피리미디논을 제조하였다. 1H NMR 실험에서 이전에 지정된 구조로 확증된 각각 NH 및 H6로 표시되는 6.60 ppm과 4.48 ppm 에서 두개의 단일체가 나타났다. 실험 조건은 다음과 같다:
20 ㎖ 시험관에서, 상온에서 NaOEt(408 ㎎; 6.0 mmol; 6.0 eq)과 N-메틸유레아(444 ㎎; 6.0 mmol; 6.0 eq.)를 DMF(10.0 ㎖)에 용해한 실시예 1의 식 VI의 화합물(341 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.) 용액에 순차적으로 첨가하였고, 제조된 화합물은 상온에서 12시간 동안 강하게 교반하였다. 이후 몇 방울의 물을 떨어뜨려 반응을 중단시키고, 포화 NaHC03 수용액(3 ㎖)과 염수(3 ㎖)로 세척하고, 에틸아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4상에서 건조한 다음 여과 및 농축하였다. 얻어진 조 반응 산물은 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(CH2Cl2 + MeOH 4%-6%)상에서 정제하여, 상기한 치환된 피리미딘-2-온을 오일 형태로 수득하였다(193 ㎎; 48% 수율).
실험치: R f : 0.41 (silica gel, CH2Cl2 + MeOH 5%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41-7.24 (m, 9H); 6.60 (s, 1H, NH); 4.78 (s, 1H); 2.74 (s, 3H); 2.36 (ddd, 1H, J=15.8 Hz and 10.5 Hz and 5.2 Hz); 2.26 (q, 4H, J=7.2 Hz); 2.18 (ddd, 1H, J=15.5 Hz and 10.2 Hz and 5.5 Hz); 2.04 (ddd, 1H, J=15.9 Hz and 10.5 Hz and 5.3 Hz); 1.75 (ddd, 1H, J=15.4 Hz and 10.3 Hz and 5.2Hz); 0.80 (t, 6H, J=7. 3Hz). 13C NMR (100 MHz,CDC13)δ153.2; 140.1; 134.8; 134.3; 132.5; 129.3; 129.1; 129.0; 128.9; 128.7; 107.8; 66.3; 51.3; 46.8; 32.8; 25.9; 11.7. HRMS (Ion Mode: FAB+) Calcd for C23H28ClN3O(M++1) : 398.2000 Found: 398.2004.
실시예 3
사이클로프로필 케톤, anti-1-벤조일-2-(4-클로로페닐)-1-(2-디에틸아미노-에틸)-사이클로프로판(일반식 II의 화합물)의 형성을 위한, 식 VI의 화합물과 디메틸옥소설포늄 메틸라이드의 반응.
과량의 디메틸옥소설포늄 메틸라이드와 실시예 1의 식 VI의 화합물과의 반응으로, 분리 수율 70%인 주생성물, 사이클로프로필 케톤 4가 제조되었다. NMR 실험에서 단지 하나의 부분입체이성질체만이 확인되었고, 상대 입체화학은 NOE 측정에 의한 anti로 결정되었다. LC/MS에 의해 소량(<5%)의 옥시란 부산물 형성이 확인되었으며, 이는 과량의 디메틸옥소설포늄 메틸라이드를 사용한 것이 원인인 것으로 여겨진다. 디메틸옥소설포늄 메틸라이드를 화학양론적 함량(stoichiometric amount)으로 사용하는 경우, 식 VI의 화합물의 변환이 낮은 것으로 관찰되었다. 실험 조건은 하기와 같다:
20 ㎖ 시험관에서, 트리메틸설폭소늄 요오드(616 ㎎, 2.8 mmol, 2.8 eq.)를 DMSO(3.0 ㎖)에 용해한 NaH(110 ㎎, 2.4 mmol, 2.4 eq.; 미네랄 오일내 55-60%) 용액에 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물에 아르곤 기류를 가하고, 시험관은 재빨리 봉하였다. 1시간 교반한 후, 온도를 60 ℃로 높이고 시험관은 다시 1시간 더 교반하였다. DMSO(2.0 ㎖)에 용해된 식 VI의 화합물 용액(341 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.)을 상기 현탁액에 점적방식으로 첨가한 후, 혼합물은 60 ℃로 유지시켰다. 3.5시간 후 상기 혼합물은 상온으로 냉각시키고, 물(20 ㎖)을 가하여 반응을 중지시킨 후 에틸아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 모운 유기층은 Na2SO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하여, 조반응 산물(203 ㎎)을 수득하였으며, 이는 제조용 HPLC로 정제하여 >95:5 혼합의 주 부분입체이성질체를 오일 형태로 수득하였다(135 ㎎; 70% 수율).
실험치; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.82-7.78(m, 2H); 7.53-7.48(m, 1H); 7.46-7.41(m, 2H); 7.35-7.31 (m, 2H); 7.26-7.21 (m, 2H); 2.64 (dd, 1H, J=9.0 Hz and J=6.8 Hz); 2.32-2.24 (m, 1H); 2.21-2.12(m, 5H); 1.92-1.86 (m, 1H); 1.85-1.78 (m, 1H); 1.51-1.42 (m, 1H) 1.32 (dd, 1H, J=6.8 Hz and J=5.1 Hz) 0.66 (t, 6H, J=7.1 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 202.0; 137.4; 135.7; 132.8; 132.1; 130.3; 128.8; 128.6; 128.5; 50.4; 46.7; 37.0; 29.6; 28.5; 15.9; 11.0. HRMS (Ion Mode: FAB+) Calcd for C22H26ONCl(M++1) : 356.1781. Found: 356.1794.
NOESY 및 NOE 분광학을 통한 실시예 3의 화합물의 입체화학 지정
anti/syn 입체화학은 순수한 주 입체이성질체 4(상기 도 참조)에 대한 NOESY 실험으로 결정하였다. H2(cis H3)에 대한 양자 cis는 NOESY 실험으로 결정하였다. 이후, H2 와 anti H3'간의 NOE-상관관계(correlation)가 관찰가능하였다. 다음으로, anti H3' -> H4, anti H3' -> H5 및 anti H3' -> H7 간에 NOE-상관관계가 관찰되었다.
Anti 입체이성질체(주)
H 2 의 NOESY-상관관계
anti H 3' 의 NOE-상관관계
실시예 4
피라졸린, anti/syn-5-(4-클로로-페닐)-4-(2-디에틸아미노-에틸)-1-메틸-3-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸(일반식 III의 화합물) 형성을 위한, 식 VI의 화합물과 디메틸하이드라진의 반응.
피라졸린 골격은 InCl3의 존재하에 실시예 1의 식 VI의 화합물과 메틸하이드라진의 축합에 의해 제조하였다. 상기 반응으로 3:1의 부분입체 혼합물 형태의 상기 피라졸린을 72% 수율로 수득하였다. 주 이성질체의 입체 화학은 디에틸아미노 사슬에서 H5와 양자 간의 강한 상호작용과 H4(3.56 ppm) 및 H5(3.98 ppm) 사이의 NOESY 상관관계 부재에 의해 anti-배위를 가지는 것으로 확인되었다. 또한 소수의 부분입체이성질체는 H4(3.58 ppm) 및 H5(4.17 ppm) 사이에 강한 NOESY 상관관계를 가져, 상기 화합물은 syn 배위인 것으로 나타났다. 또한, 피라졸린 코어는 보관중 공기에 의한 산화에 안정하였다. 실험 조건은 아래와 같다:
20 ㎖의 시험관내에서, 메틸-하이드라진(268 ㎕; 230 ㎎ ; 5.0 mmol; 5.0 eq.)과 InCl3(88 ㎎; 0.4 mmol; 0.4 eq.)을 무수 에탄올(10.0 ㎖) 상의 실시예 1의 식 VI의 화합물(341 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물은 10시간동안 80 ℃에서 강하게 교반하고, 포화 NaHC03 수용액(3 ㎖)으로 반응을 중지시키고, 에틸아세테이트(15 ㎖)로 추출한 다음 염수(3 ㎖)로 세척하였다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조반응 산물은 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(CH2Cl2 + MeOH 4%-6%)상에서 정제하여, 상기한 85:15의 anti/syn 혼합의 치환된 디하이드로-피라졸을 오일 형태로 수득하였다(264 ㎎; 72% 수율).
디하이드로피라졸의 anti/syn 혼합물의 실험치: R f : 0.31 (silica gel, CH2Cl2 + MeOH 5%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75-7.69 (m, 2H, syn); 7.59-7.56 (m, 2H, anti); 7.37-7.24 (m, 14H); 4.17 (d, 1H, J=9.4 Hz, syn); 3.98 (d, 1H, J=10.2 Hz, anti); 3.59-3.50 (m, 2H); 2.79 (s, 3H, syn); 2.78 (s, 3H, anti); 2.49-2.31 (m, 6H, anti); 2.28-2.21 (m, 2H, syn); 2.18-2.09 (m, 2H, syn); 2.01-1.86(m, 2H); 1.81-1.72(m, 2H); 1.61-1.52 (m, 1H, syn); 1.38-1.29 (m, 1H, syn); 0.87 (t, 6H, J=7. 2 Hz, anti); 0.77 (t, 6H, J=7.2 Hz, syn). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 155.4 (syn); 151.9 (anti); 139.8; 135.4; 133.8; 133.6; 133.1 ;132.4; 129.8; 129.3; 129.1; 128.9; 128.8; 128.7; 128.5; 127.9; 126.6; 126.3; 77.5 (anti); 76.2 (syn); 54.1 (anti); 50.4 (syn); 50.1(2C); 48.2 (syn); 46.9 (anti); 46.7 (syn); 41.6 (syn); 40.8(anti); 28.5 (anti); 23.9 (syn); 11.7 (anti). HRMS (Ion Mode : FAB+) Calcd for C22H28ClN3 (M++1): 370.2050 Found :369.2041.
NOESY 분광학을 통한 입체화학 지정
anti/syn 입체화학은 입체이성질체 a(주) 및 b(소수)가 3:1로 혼합된 혼합물에 대한 NOESY 실험으로 결정하였다. 주 이성질체에서, (anti) 강한 NOESY 상관관계가 H5 -> H6 및 H5 -> H6' 간에 있었으나, H4 -> H5간의 NOESY 상관관계는 관찰되지 않았다. 소수 이성질체에서, (syn) 강한 NOESY 상관관계가 H4 -> H5 간에 관찰되었으나, H5 -> H6 및 H5 -> H6' 간의 NOESY 상관관계는 관찰되지 않았다.
Anti 입체이성질체
(주)
Syn 입체이성질체
(소수)
실시예 5
피리미딘, 4-(4-클로로-페닐)-5-(2-디에틸아미노-에틸)-2,6-디페닐-피리미딘일반식 IV의 화합물)의 형성을 위한, 식 VI의 화합물과 벤즈아미딘 반응.
식 VI의 화합물에 DMF 내 벤즈아미딘을 대기에서 100 ℃로 처리하여 상기 피리미딘을 53% 수율로 회수하였다. 반응은 아르곤 대기하에 수행하였으며, 비방향족 디하이드로피리미딘을 수득하였다. 반응 혼합물은 공기 대기하 100 ℃에서 격렬하게 교반하여 이를 더욱 산화시켰고자 하였으나 성공하지 못하였다. 벤즈아미딘에 상응하는 HCl염의 사용시 변환이 불량하였으며, 식 VI의 화합물을 회수하였다. 실험 조건은 아래와 같다:
20 ㎖의 시험관내에서, 벤즈아미딘(720 ㎎; 6.0 mmol; 6.0 eq.)을 DMF(10.0 ㎖)에 용해한 실시예 1의 식 VI의 화합물(341 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.) 용액에 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물은 공기 대기하에서 12시간동안 100 ℃에서 격렬하게 교반하였다. 상기 반응은 물 몇 방울을 첨가하여 중지시키고, 포화 NaHC03 수용액(3 ㎖), 염수(3 ㎖)로 세척하고, EtOAc(10 ㎖)로 추출하였다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조반응 산물은 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(CH2Cl2 + MeOH 3%)상에서 정제하여, 상기한 치환된 피리미딘을 고체 형태로 수득하였다(236 ㎎; 53% 수율).
실험치: M.p.= 90.5-92.3 ℃(uncryst.); R f : 0.33 (silica gel, CH2Cl2 + MeOH 5%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.53-8.45 (m, 2H); 7.66-7.59 (m, 4H); 7.53-7.48 (m, 5H); 7.46-7.42 (m, 3H); 2.98-2.92 (m, 2H); 2.25-2.18 (m, 2H); 2.14 (q, 4H, J=7.2 Hz); 0.59 (t, 6H, J=7.3 Hz). 133C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 168.2; 166.7; 161.7; 139.3; 138.1 ;137.9; 137.7; 135.3; 130.6; 130.5; 129.2; 128.9; 128.8; 128.7; 128.6; 128.5; 51.5;46.9; 25.2; 11.8. HRMS (Ion Mode:FAB') Calcd for C28H28ClN3 (M++1) : 442.2050 Found: 442.2046.
실시예 6
벤조티아제핀, anti-2-(4-클로로-페닐)-3-(2-디에틸아미노-에틸)-4-페닐-2,3-디하이드로-벤조-[b]-[1,4]-티아제핀(일반식 V의 화합물)의 형성을 위한, 식 VI의 화합물과 2-아미노티오페놀 반응.
화학양론적 함량의 p-톨루엔설폰산 존재하에 톨로엔내의 2-아미노티오페놀과 실시예 1의 식 VI의 화합물간의 반응으로 벤조티아제핀 골격을 제조하였다. AcOH/MeOH 또는 EtOH/역류, PPh3/아세톤-물/rt, InCl3/EtOH/역류 또는 Et3N/EtOH/역류와 같은 그외 반응 조건을 테스트하였으나, 성공하지 못하여, 비환화된 미카엘 부가 생성물(Michael addition adduct) 또는 불량한 변환 중 어느 하나가 발생되었다. 이 골격 합성에서의 반응성 부족은, 삼치환된 에논에 대한 부가적인 공간 배치의 군집성을 반영하는 것이다. LC/MS 분석과 NMR 실험들은 NOSEY 측정에 의해 anti로 분석된 하나의 부분입체 이성질체가 형성되었음을 나타내었다. 상세한 실험 조건은 하기와 같다:
20 ㎖의 시험관에서, 2-아미노티오페놀(534 ㎕; 625 ㎎; 5.0 mmol; 5.0 eq.)과 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(190 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.)를 톨루엔(10.0 ㎖)에 용해된 실시예 1의 식 VI의 화합물(341 ㎎; 1.0 mmol; 1.0 eq.)용액에 상온에서 4Å 분자체(molecular sieve) 존재하에 첨가하였다. 상기 혼합물은 24시간동안 역류시키고 포화 NaHC03 수용액(3 ㎖)으로 반응을 중지시킨 후, EtOAc(15 ㎖)로 추출하고 염수(3 ㎖)로 세척하였다. 유기 층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조반응 산물은 플래쉬 크로마토그래피로 실리카겔(CH2Cl2 + MeOH 1%-3%)상에서 정제하여, 하나의 부분입체이성질체의 상기한 치환된 디하이드로-벤조티아제핀을 오일 형태로 수득하였다(201 ㎎; 45% 수율).
실험치: R f : 0.38 (silica gel, CH2Cl2 + MeOH 5%); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.88-7.83 (m, 2H); 7.54-7.44 (m, 5H); 7.37-7.31 (m, 1H); 7.28-7.22 (m, 2H); 7.14-7.08 (m, 3H); 4.88 (d, 1H, J=11. 5 Hz); 3.46-3.38 (m, 1H); 2.18-2.08 (m, 2H); 2.06-1.91 (m, 4H); 1.76-1.66 (m, 1H); 1.24-1.14 (m, 1H); 0.68 (t, 6H, J=7. 2 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 175.0; 152.1; 142.1; 139.3; 135.4; 133.7; 130.4; 130.0 ;129.2; 128.7; 127.9; 127.8; 125.3; 124.7; 121.9; 65.4; 50.6; 47.6 ;46.8; 28.3; 11.8. HRMS (Ion Mode: FAB+) Calcd for C27H29ClN2S (M++1) : 449.1818 Found: 449.1819.
NOESY 분광학을 통한 입체화학 지정
anti/syn 입체화학은 순수한 부분입체이성질체(하기 도 참조)에 대한 NOESY 실험으로 결정하였다. 강한 NOESY 상관관계가 H2 -> H4/H4'간에 있었으나, H2 -> H3간의 NOESY 상관관계는 관찰되지 않았다.
실시예 7
화합물 I 내지 VI을, 미국 특허 제 5,707,798호, 5,912,132호 및 5,955,281호에 기재된 포유류 세포를 토대로 한 기능 분석 R-SAT로 UII 및 SST5 리셉터에 대한 작용제로서 테스트하였다.
R-SAT 분석은 조직 배양물이 처리된 회전병(rollerbottle)에서 40-50%의 컨플루언스로 배양한 NIH3T3 세포를 이용하여 실시하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 SUPERFECT(QIAGEN)을 이용하여 플라스미드 DNA를 세포에 12-16시간 동안 형질감염시켰다. R-SAT는 일반적으로 리셉터 10 ㎍/회전병과 β-갈락토시데이즈 플라스미드 DNA 50 ㎍/회전병을 이용하여 수행되었다. 모든 리셉터 및 G-단백질 구조체는 PSI 포유류 발현 벡터(PROMEGA)로 사용하였다. 형질감염된 세포는 이후 트립신 처리하고 10 % DMSO가 함유된 DMEM에서 동결시켰다. 동결된 세포는 이후 녹인 후 약물이 함유된 96 1/2 플레이트의 각 웰당 10,000-40,000 세포수로 두었다. 이후 세포는 5일간 5% 대기 C02하에서 습윤상태로 배양하였다. 이후 플레이트에서 배지를 제거하고, β-갈락토시데이즈 기질인 (5% NP-40가 함유된 PBS내의) ONPG를 첨가하여 마커 유전자의 활성을 측정하였다. 분광측정 플레이트 리더(Titertek Inc.)에서 420 nM에서 색 변화를 측정하였다.
상기 실험들에서, 출발물질 I, III 및 V의 화합물은 UII 리셉터에 AC-7954와 유사한 효능이 있는 완전 작용제인 것으로 확인되었다. 출발물질과 V의 화합물은 UII과 SST5 리셉터들 모두에 활성을 나타내었지만, I 및 III의 화합물은 선택적인 UII 작용제였다. 일반식 I 내지 V로 표시되는 화합물의 예들을 합성하였고, UII 리셉터에 대한 작용 활성을 발견하였다.
표 1. UII 및 SST5 리셉터들에 대한 작용제 활성
화합물 UII SST5
효과 pEC50 효과 pEC50
AC-7954 120 5.7 na
출발물질 35 5.8 41 5.2
I 68 5.2 na
III 31 5.4 na
V 92 5.3 60 5.0

Claims (33)

  1. 식 1의 화합물 또는 그것의 염 화합물:
    상기 식에서, R1 및 R3은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 카르보닐(R), O(R), S(R), N(R)(R"), SO(R), SO2(R), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며, 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
    R2 및 R4 - R6은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
    R7은 존재하지 않거나, 또는 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며;
    R8은 수소, 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있으며; 및
    R 및 R"은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기한 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 선택적으로 치환된 것일 수 있다.
  2. 식 II의 화합물 또는 그것의 염 화합물:
    상기 식에서, R1 - R7, R 및 R"은 제1항에서 정의된 바와 동일하다.
  3. 식 III의 화합물 또는 그것의 염 화합물:
    상기 식에서, R1 - R7, R 및 R"은 제1항에서 정의된 바와 동일하며, R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  4. 식 IV의 화합물 또는 그것의 염 화합물:
    상기 식에서, R1 - R7, R 및 R"은 제1항에서 정의된 바와 동일하며, R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  5. 식 V의 화합물 또는 그것의 염 화합물:
    상기 식에서, R1 - R7, R 및 R"은 제1항에서 정의된 바와 동일하며, R11은 존재하지 않거나 선택적으로 치환된 O(R), S(R), N(R)(R"), 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 기들은 분지형 또는 비분지형일 수 있으며 서나택적으로 치환된 것일 수 있다.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 있어서, R1은 페닐 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물
  7. 제1항 내지 제6항중 어느 한항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한항에 있어서, R4 및 R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한항에 있어서, R3 및 R7은 Cl-C8 알킬 및 Cl-C8 알케닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 비환형 탄소기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3 및 R7은 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항중 어느 한항에 있어서, R6는 선택적으로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항중 어느 한항에 있어서, R6는 4-클로로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R8은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제3항에 있어서, R9는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제4항에 있어서, R10은 페닐 또는 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제6항에 있어서, R11은 존재하지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제2항, 제3항 또는 제5항중 어느 한항에 있어서, 이성질체 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제2항, 제3항 또는 제5항중 어느 한항에 있어서, 하나의 부분입체 이성질체 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 식 VI의 화합물을 이용하는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 제조 방법:
    상기 식에서, R1 - R7, R 및 R"은 제1항에서 정의된 바와 동일하다.
  20. 제19항에 있어서, N-메틸 유레아, 디메틸옥소설포늄 메틸라이드, 메틸 하이드라진, 벤즈아미딘 및 2-아미노티오페놀로 이루어진 군으로부터 선택된 반응물을 이용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 4-할로-벤즈알데하이드 및 사이클로프로필-페닐-케톤을 이용하는 단계를 포함하는, 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 금속-요오드화물을 이용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 금속-요오드화물은 Et2Al-I 또는 요오드화 마그네슘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 이용하는 단계를 포함하는 유로텐신 II 리셉터에 결합시키는 방법.
  26. 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 이용하는 단계를 포하하는 소마토스타틴5 리셉터에 결합시키는 방법.
  27. 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 유로텐신 II 수용체의 활성화 또는 모듈화가 생리적으로 이로운 반응을 발생시키는 질환 및 질병을 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환 및 질병은 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(amylotrophic lateral sclerosis), 근위축증(muscular dystrophy), 소아형 척수성 근육 위축증(childhood spinal muscular atrophy), 진행성 척수성 근육 위축증(progressive spinal muscular atrophy) 및 진행성 연수 마비증(progressive bulbar palsy)과 같은 CNS 기능, OPCA, ADHD, 정신분열증, 불면증과 같은 수면장애 및 샤이-드래거 증후군(Shy Drager syndrome)과 같은 자가면역질환과 관련된 것을 특징으로 하는, 질환 및 질병을 치료하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 질환 및 질병은 고혈압과 같은 심혈관 질환, 쇼크, 패혈증, 주요수술 및 울혈성 심부전증(congestive heart failure)과 관련된 저혈압 상태인 것을 특징으로 하는, 질환 및 질병을 치료하는 방법.
  30. 포유류에서 혈관 조직을 수축 또는 이완하는 것을 포함하는, 혈압 변경 방법으로서,
    상기 수축 또는 이완은 유로텐신 리셉터의 시그널링 활성화에 의해 수행되며, 상기 활성화는 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물을 유효량으로 투여함으로써 수행되는 것인, 혈압 변경 방법.
  31. 유로텐신 리셉터를 활성화시키는 단계를 포함하는 포유류에서 심박동율 변경 방법으로서,
    상기 활성화는 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 유효량으로 투여함으로써 수행되는 것인, 심박동율 변경 방법.
  32. 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 포유류에 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 활동력(locomotor activity) 변경 방법.
  33. 제1항에 기재된 식 I의 화합물, 제2항에 기재된 식 II의 화합물, 제3항에 기재된 식 III의 화합물, 제4항에 기재된 식 IV의 화합물 및 제5항에 기재된 식 V의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 의약제로서의 용도.
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