HU189275B - Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU189275B
HU189275B HU831531A HU153183A HU189275B HU 189275 B HU189275 B HU 189275B HU 831531 A HU831531 A HU 831531A HU 153183 A HU153183 A HU 153183A HU 189275 B HU189275 B HU 189275B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid addition
alkyl
compounds
defined above
Prior art date
Application number
HU831531A
Other languages
English (en)
Inventor
Fulvio Gadient
Original Assignee
Sandoz Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag,Ch filed Critical Sandoz Ag,Ch
Publication of HU189275B publication Critical patent/HU189275B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új azepinoindol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 80 106 550.9 számú európai kozrebocsátási irat egy új vegyületosztályt, nevezetesen az l,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indolokat ismerteti és igényli, továbbá javasolja e vegyületek neuroleptikumokként, depresszió- és allergiaellenes szerekként való alkalmazását. Ez a szabadalmi bejelentés különösen olyan 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indol-származékokat ad meg példaként, amelyek a kondenzált és az exociklusos benzolgyűrűn, a váz 3-helyzetű nitrogénatomján és a váz 2-helyzetében szubsztituáltak.
Azt találtuk, hogy az l-alkil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indol-származékok különösen érdekes farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek: ezeknek az anyagoknak például neuroleptíkus és/ vagy különösen depresszióellenes hatásaik vannak. Ez igazolható azokkal a vizsgálatokkal, amelyeket a későbbiekben leírunk. E vegyületek továbbá jól türhetök.
Mindezek értelmében a találmány tárgya eljárás 1 -alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indolszármazékok és savaddíciós sóik előállítására; e vegyületeket az alábbiakban találmány szerinti vegyületeknek nevezzük. Figyelembe kell venni, hogy a találmány szerinti vegyületek adott esetben a váz megadott helyzeteiben szubsztituálva lehetnek, így például a 6-helyzetben szubsztituált vagy nem szubsztituált, exociklusos fenilcsoportot tartalmazhatnak.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű l-alkil-l,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-származékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben
Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport;
R,' és R/ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (I) általános képletben Rt és R,' előnyösen a váz 8- vagy 9-helyzetében kapcsolódik. R2 és R2' előnyösen a benzolgyűrű 3- vagy 4-helyzetében kötődik. A halogénatom előnyösen klór- vagy fluor-, különösen klóratom. Az alkil- és alkoxicsoportok előnyösen 1 vagy 2, főként 1 szénatomosak.
A talámány szerinti vegyületek 1-helyzetű szénatomja aszimmetrikus. Ennek következtében a találmány szerinti vegyületek optikai enantiomerek alakjában is előfordulhatnak. A találmány szerinti és az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják mind a racém, mind az optikai enantiomer formákat. Az optikai enantiomerek a szokásos módon állíthatók elő, például a racemátok felbontásával. Ez például úgy érhető el, hogy egy optikailag aktív savval, például borkősawal sót képzünk, majd a diasztereoizomer sóformákat frakcionáltan kristályosítjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az alábbiakban leírt eljárások során kezdettől fogI va optikailag aktív anyagokat alkalmazunk, s ebben az esetben végtermékként a megfelelően tiszta, találmány szerinti vegyületet kapjuk optikailag aktív alakban.
A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy ha a cél egy 3-helyzetű nitrogénatomon nem szubsztituált 1-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-származék vagy valamilyen savaddíciós sójának előállítása, akkor egy, az 1helyzetben kilépő csoportot tartalmazó metilcsoporttal szubsztituált és a 2-helyzetű nitrogénatomon nem szubsztituált 4-alkil-1,2,3,4-tetrahidropirido[3,4-b]indol-származékot vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridion-forrással kezeljük, vagy ha a cél egy 3-helyzetű nitrogénatomon szubsztituált 1 -alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indol-származék vagy valamilyen savaddiciós sójának előállítása, akkor egy, a 3-helyzetben nem szubsztituált 1-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino[4,5-b]indol-származékot vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját szubsztituáljuk, és az így kapott vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
Közelebbről, a fentiekben meghatározott (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy ha a cél egy (la) általános képletű vegyület vagy valamilyen savaddíciós sójának az előállítása - ahol Rn R/, R2, R2' és R4 jelentése a fentiekben meghatározott -, akkor egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R„ R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti, és Y kilépő csoportot jelent - vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridion-forrással, előnyösen litium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel kezeljük, vagy ha a cél egy (Ib) általános képletű vegyület vagy valamilyen savaddíciós sójának az előállítása - ahol Rl5 R/, R2, R2 z és R4 jelentése a fenti, és R3' jelentése R3 fentiekben meghatározott jelentésével azonos, de hidrogénatomtól eltérő -, akkor egy kapott, fentiekben meghatározott (la) általános képletű vegyületbe vagy ennek valamilyen savaddíciós sójába bevezetjük az R3' csoportot, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük.
Az eljárás első lépését célszerűen a szokott módon hajtjuk végre úgy, mint a gyürütágulással járó hasonló reakciókat, valamilyen közömbös szerves oldószerben, például valamilyen gyűrűs vagy alifás éterben, előnyösen dioxános vagy tetrahidrofurános oldatban. E reakció megfelelő hőmérséklete körülbelül 20’C és az oldat forráspontja között van, előnyösen körülbelül 60 °C. Y jelentése például klór- vagy brómatom, hidroxi- vagy tozil-oxicsoport, előnyösen klóratom. A hidridion forrása célszerűen valamilyen komplex hidrid, például alumínium-hidrid, nátrium-(tetrahidrido-borát) vagy lítium-(tetrahidrido-aluminát). Ha az Rn R,', R2 és R2' csoportoknak legalább egyike klóratom, akkor előnyös az alumínium-hidrid vagy nátrium-(tetrahidrido-borát) alkalmazása. E reakcióhoz előnyösen egy (III) általános képletű vegyület valamilyen savaddíciós sóját, például hidrokloridját használjuk.
Az eljárás 2. lépését a szekunder aminok szubsz-21
189 275 titúciójának szokásos módszerével végezzük, ez egy alkilező reakció. Mint alkilező reakciót az analóg, gyűrűs szekunder aminok alkilezésére alkalmas módon hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy, hogy például alkil-haloganideket vagy alkil-szulfátokat használunk. Kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületet egy megfelelő aldehiddel kezelhetünk, miközben egyidejűleg redukciót hajtunk végre; e redukciót végezhetjük katalitikusán vagy valamilyen redukálószer, például hangyasav segítségével. Kívánt esetben ez az alkilező eljárás két vagy több fokozatban végezhető: például az (la) általános képletű vegyületek egy halogénezett karbonsavészterrel, elsősorban egy klórozott vagy brómozott karbonsavészterrel reagáltathatók, például valamilyen klórozott vagy brómozott karbonsav-etilészterrel, és az így kapott uretánt a szokásos módon, például lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal redukálhatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy (la) általános képletű vegyületből a szokásos módon elkészítjük a megfelelő N-acil-származékot, és ez utóbbit redukáljuk N-alkil-származékká.
A találmány szerinti vegyületek természetesen ismert módon átalakíthatok a találmány szerinti más vegyületekké.
A kiinduló anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek előállíthatok például az A) reakcióvázlat szerint. E vázlatban Z jelentése jód-, bróm- vagy klóratom, a jelölés pedig azt jelenti, hogy a Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezés akkor alkalmazható, ha R1( R/, R2 és R2' egyike sem jelent halogénatomot.
Amennyiben az alábbiakban a kiinduló anyagokat nem írjuk le részletesen, akkor e vegyületek ismert vegyületek előállítási módjához hasonlóan vagy az alábbiakban leírt eljárásokhoz hasonló módon állíthatók elő.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái a szokásos módon savaddiciós sókká alakíthatók és viszont. Savaddiciós sók képzésére alkalmas savak például a sósav, brómhidrogénsav, maleinsav, fumársav és borostyánkősav.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal részletesen ismertetjük. E példákban az összes hőmérsékleteket °C-okban, korrekció nélkül adjuk meg. A táblázatokban a következő rövidítéseket használjuk:
1. hidroklorid,
2. bomlás,
3. hidrogén-fumarát,
4. szabad bázis.
1. példa l,2,3,4,5,6-Hexahidro-l~metil-6-fenil~azepino[4,5~b]indol előállítása
9,9 ml kénsav-monohidrát és 100 ml tetrahidrofurán hideg elegyét 0 ’C hőmérsékleten 14,1 g lítium-(tetrahidrido-aluminát) 140 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióhoz csepegtetjük. Az elegyet 0 ’C-on 15 percig keverjük, majd 70 °C-ra melegítjük, és 21,4 g l-(klór-metil)-l,2,3,4-tetrahidro4-metil-9-fenil-pirido[3,4-b]indol-hidrokloridot adagolunk hozzá. Ezután a keveréket további 2 órán át 70 °C-on melegítjük, majd 0 °C-ra hütjük, és 50 ml telített nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Ekkor a keverékhez 25 ml 30 százalékos nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és másfél órán át 35 °C hőmérsékleten keverjük. A keveréket szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és az olajszerü maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán, etanol és tömény ammóniumhidroxid 95 : 4,5 : 0,5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, cím szerinti bázist hidrogén-fumarátjává alakítjuk, mely etanolból való átkristályosítás után 196-197 ’C-on olvad.
A kiinduló anyagként használt l-(klór-metil)l ,2,3,4-tetrahidro-4-metil-9-feníl-pirido[3,4-b]i n dőlt a következőképpen állítjuk elő:
a) lépés:
l-Fenil-3-(l-nitro-2-propil)-indol előállítása
500 ml 5%-os éteres metil-lítium-oldatot 0 ’C hőmérsékleten 76,2 g réz(I)-jodid 250 ml éterrel készült szuszpenziójához csepegtetünk, utána az elegyet egy órán át 0 ’C-on keverjük, majd ugyancsak 0 ’C hőmérsékleten 42,3 g 1-fenil-3-(2-nitro-etenil)indol 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet további másfél órán át keverjük, majd jég és ammónium-klorid keverékére öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szűrőrétegen, például diatomaföldből készült rétegen szűrjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk, az eluáláshoz toluolt használunk. így az a) lépés cím szerinti termékét halványsárga olaj alakjában kapjuk.
b) lépés:
l-Fenil-3-( l-amino-2-propil)-indol előállítása
7,7 ml kénsav-monohidrát és 77 ml tetrahidrofurán hideg elegyét 0 ’C hőmérsékleten 22 g lítium(tetrahidrido-aluminát) és 220 ml tetrahidrofurán szuszpenziójához csepegtetjük. Ezután az elegyet olajfürdő segítségével 70 ’C hőmérsékleten visszafolyató hűtő alatt felforraljuk, és 26,9 g l-fenil-3(l-nitro-2-propil)-indol 135 mí tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Négy és fél óra elmúltával a keveréket 0 ’C-ra hűtjük, és 38,5 ml telített nátrium-szulfát-oldattal kezeljük. Ezután 19 ml 30 %-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet 30 percen át 35 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajszerű bepárlási maradékot a b) lépés cím szerinti termékének hidrokloridjává aíakítjuk, amely etanol és éter keverékéből való átkristályosítás után 213-215 ’C-on olvad.
c) lépés:
l-( Klór-metil)-l,2,3,4-tetrahidro-4-metil-9-fenilpirido[3,4-b]indol előállítása ml klór-acetaldehidet (50%-os vizes oldat formájában) adunk 20,3 g l-fenil-3-(l-amino-2-propil)indol-hidroklorid, 70 ml 2 n sósav és 200 ml
189 275 víz elegyéhez 110 °C hőmérsékleten. A keverékhez 30 perc múlva további 4,5 ml klór-acetaldehidet adunk, és 15 percig melegítjük. Ekkor az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és így a c) lépés cím szerinti termékének hidrokloridját kapjuk, amely etanol és éter keverékéből való átkristályosítás után 225-228 ’C-on olvad.
2. példa
1.2.3.4.5.6- Hexahidro-1,3-dimetil-6-fenil-azepino~ [4,5-bjindol előállítása
2,56 ml kénsav-monohidrát 25,6 ml tetrahidrofuránnal készült hideg oldatát 0 ’C és - 10 ’C közötti hőmérsékleten 3,65 g lítium-(tetrahidridoaluminát) 36,5 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az így kapott keverékhez 5,58 g l-metil-3-(etoxi-karbonil)-l,2,3,4,5,6hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indol és 20 ml tetrahidrofurán elegyét csepegtetjük. 30 perc elmúltával hűtés közben előbb 13 ml telített nátrium-szulfát-oldatot, majd 6,4 ml 30%-os nátrium-hidroxidoldatot adunk hozzá. Az így kapott keveréket 15 percen át 35 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti bázishoz jutunk, melynek hidrogén-fumarátja etanolból való átkristályosítás után 195-197’C-on olvad. A cím szerinti bázis hidrokloridja 274-276 ’C-on olvad.
A kiinduló anyagként használt l-metil-3-(etoxikarbonil)-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indolt a következőképpen állítjuk elő:
4,5 g 1-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indol, 3,1 ml etil-(klór-formiát), 45 ml diklór-metán és 15 ml víz keverékét 10 percen át igen erős keverésben tartjuk, utána 1,3 g nátriumhidroxid és 26 ml víz oldatát adjuk hozzá, és az így kapott elegyet további 10 percen át keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer mossuk 5%-os borkősavoldattalj majd vízzel, megszárítjuk és betöményítjük. így l-metil-3-(etoxi-karbonil)1.2.3.4.5.6- hexahidro-6-fenil-azepino[4,5-b]indolt kapunk.
3. példa
1,2,3,4,5,6-Hexahidro-l ,3-dimetil-6-fenil-azepino[4,5-b jindol előállítása
55,3 g 1-metil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-6-fenilazepino[4,5-b]indolt melegítéssel feloldunk 553 ml etanolban, az így kapott oldathoz 10 g Raneynikkelt és 18 g 35%-os formaldehid-oldatot adunk, majd az elegyet atmoszferikus nyomáson, szobahőmérsékleten 2-4 órán át hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot éterben oldjuk. Az éteres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd elválasztás után az éteres fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot háromszoros térfogat acetonitrilben oldjuk. Jégfürdőben való hűtés és oltás után kicsapódik a cím szerinti bázis, op.: 89-92 ’C.
142 g cím szerinti bázist melegítéssel feloldunk 750 ml etanolban, jéggel lehűtjük, és rázogatás közben 180 ml 3 n etanolos sósavat adunk hozzá. További hűtés közben oltjuk, ekkor kicsapódik a cím szerinti bázis hidrokloridja. Szűrés után a kapott sóterméket éterrel mossuk, op.: 274-276 ’C.
A kiinduló anyagot az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azonban az a) és b) lépés helyett a következőképpen járunk el:
a) lépés:
l-Fenil-3-(l-nitro-2-propil)-indol előállítása mg magnéziumforgácsból 750 ml éterben
219,9 g metil-jodiddal Grignard-vegyületet készítünk, 1500 ml toluollal hígítjuk, és acetonos szárazjég keverékkel - 60 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben 132 g l-fenil-3-(2-nitro-etenil)-indol 924 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet - 50 ’C és - 60 ’C között maradjon. Ekkor az acetonszárazjég-keveréket eltávolítjuk, és az elegyet további 30 percig keverjük, ezalatt a hőmérséklet — 40’C-ra emelkedik. Az így kapott elegyet 1 kg ammónium-klorid, 5 liter víz és 3 liter etil-acetát keverékében megoszlatjuk. Elválasztás után a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után olajszerű formában kapjuk az a) lépés cím szerinti termékét, melyet szilikagélből készített oszlopon kromatografálunk. Az eluáláshoz toluol és hexán 2 : 1 arányú elegyét használjuk.
b) lépés:
l-Fenil-3-(l-amino-2-propil)-indol előállítása g l-fenil-3-(l-nitro-2-propil)-indolt melegítés közben 550 ml etanolban oldunk, az oldathoz 5,5 g Raney-nikkelt adunk, és az így kapott keveréket 60 °C hőmérsékleten, 11 χ 10® Pa nyomáson 6-8 órán át hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után kapott oldatot szárazra pároljuk, az olajszerű maradékot 100 ml etanolban oldjuk és 4 n etanolos sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott oldatot jégfürdő segítségével lehűtjük, és éter hozzáadása után beoltjuk. így a b) lépés cím szerinti termékének hidrokloridja csapadék formájában válik le, op.: 210-213’C.
4. példa
A következő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő, ahol R,' és R2'jelentése hidrogénatom:
-. 189 275
A példa jelzése Ri r2 Ra R* Op. -C Az alábbi példához hasonló módon
a H H CHj c2h5 254-256° 3
b H H c2h5 CHj 232-237° Alkilezőszerként etil-bromidot alkalmaztunk
c 9-F 4-F CH3 CHj 285°° 2
d 9-C1 4-F CHj CHj 273-280° 2
e H H H C2Hj 209-212° 1
f 8-C1 3-C1 H CHj 182-187° 1
g 8-C1 3-C1 CHj CHj 168-170° 2
h H 4-F H CHj 193-198° 1
i H 4-F CHj CHj 283-288° 2
j H 4-C1 H CHj 250°° 1
k H 4-C1 CHj CHj 264-271° 2
1 H 3-C1 H CHj 164-167° 1
m H 3-0 CHj CHj 254-259° 2
n H 4-CH3 H CHj 200-205° 1
0 H 4-CH3 CHj CHj 264-274°° 2
P H 3-CH3 H CHj 164-170° 1
q H 3-CH3 CHj CHj 254-260° 2
r 9-C1 4-F H CHj 220-235° 1
s 8-CHj H H CHj 232-240° 1
t 8-CH3 H CHj CHj '145-147* 2
u 8-F H H CHj 182-187° 1
V 8-F H CHj CHj 282-292°° 2
X 9-CH3 4-CH3 H CHj 209-214° 1
y 9-CH3 4-CH3 CHj CHj 130-132* 2
z 9-CH3 H H CHj 133-138° 1
rh 9-CH3 H CHj CHj 289-293° 2
ri 9-F H H CHj 182-187° 1
0 9-F H CHj CHj 273-277° 2
rk 9-C1 H H CHj 135-140° 1
rl 9-CI H CHj CHj 258-278°° 2
rm 8-C1 H H CHj 186-188° 1
rn 8-C1 H CH, CHj 198-200* 2
ro 9-C1 4-C1 H CHj 231-233° 1
rp 9-C1 4-C1 CHj CHj 150-151* 2
rs 9-C1 3-C1 H CHj 215-228° 1
rt 9-CI 3-C1 CHj CHj 260-270°° 2
ru 8-C1 4-C1 H CHj 223-224° l
rv 8-C1 4-C1 CHj CHj 153-155* 2
rx H 4-OCH3 H CHj 213-215° 1
ry H 4-OCH3 CHj CHj 132-134* 2
rt 9-OCHj H H CHj 208-210° 1
ru 9-OCH3 H CHj CHj 270° ° 2
rv H 2-C1 H CHj 1
rx H 2-C1 ' CHj CHj 2
5. példa (- )-1,2,3,4,5,6-Hexahidro-l,3-dimetil-6~fenilazepino[4,5-b]indol előállítása
71,27 g (+ )-dibenzoiI-D-borkősav 425 ml etanollal készült oldatát 55 g 1,2,3,4,5,6-hexahidrol,3-dimetil-6-fenil-azepino[4,5-b]indoí és 400 ml etanol elegyéhez adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a kristályosán levált csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A sóterméket úgy kristályosítjuk át, hogy metanol és diklórmetán elegyében melegítéssel feloldjuk, majd a diklór-metánt ledesztilláljuk. E műveletet háromszor megismételve a cím szerinti bázis (+ )-díbenzoil-D60 tartarátjáhozjutunk, op.: 150°C; [a]^ + 50° (c= 1, etanol).
A metanolos anyálúgokat felhasználjuk a (+ )1,2,3,4,5,6-hexahidro-l,3-dímetil-6-fenil-azepino[4,5-bjindol elkülönítésére (lásd a 6. példát).
További tisztítás céljából a fentiek szerint kapott
189 275 sót éter és vizes ammónium-hidroxid-oldat közötti megoszlatással bázissá alakítjuk. 10 g bázis és 5,17 g (+ )-L-borskősav 205 ml etanollal készült oldatát 24 órán át állni hagyjuk, majd a ( + )-Ltartarát-sót kiszűrjük, op.; 179-182’C; [α]“
19,4’ (c= 1, metanol). E sót melegítéssel oldjuk metanol és diklór-metán elegyében, 60-szoros térfogatú izopropanolt adunk hozzá, a diklór-metánt ledesztilláljuk, és e műveletet addig ismételjük, amíg az optikai forgatóképesség állandóvá nem válik. így a cím szerinti vegyület ( + )-L-tartarátjához jutunk, op.: 185-186’C; [α]^ -24,1” (c= l, metanol).
Ezt a sót éter és ammónium-hidroxid közötti megoszlatással bázissá alakítjuk. Az így kapott bázist etanolos sósavval kezelve a cím szerinti vegyület hidrokloridjához jutunk, op.: 244’C; [α]θ -45,8’ (c= 1, etanol).
6. példa ( + )-l ,2,3,4,5,6-Hexahidro-l ,3-dimetil-6-fenilazepino[4,5-b]indol előállítása
Az 5. példában kapott metanolos anyalúgokat éter és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk. Elválasztás után az éteres fázist nát. rium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. Az igy kapott 30 g bázist 600 ml metanollal készült oldatban 38,87 g (- )-dibenzoil-L-borkő5 savval kezeljük, és a kapott sóterméket az 5. példában leírt módon kétszer átkristályosítjuk. így a cím szerinti bázis (- )-dibenzoil-L-tartarátjához jutunk, op.: 150,5-151 ’C; [αβθ-48,6’ (c= 1, etanol). A további tisztítást az 5. példában leírt módon, (- )-D-borkősav alkalmazásával végezzük. Az átkristályosítást. addig ismételjük, amíg az optikai forgatóképesség értéke állandóvá válik. így a cím szerinti bázis (-)-D-tartarátjához jutunk, op.:
15 185-186’C; [a]* +24,0’ (c= 1, metanol).
E sót az 5. példában leírt módon alakítjuk a cím szerinti bázis hidrokloridjává, op.: 241-242’C; [α]θ +45,8’ (c= 1, etanol).
7. példa
A következő (I) képletű vegyületeket állítottuk elő:
A példa jeízése Ri R/ r2 R2' r3 r4 Op. ’C Az alábbi példához hasonló módon
a H H 3-C1 4-C1 H ch3 130-1354’ 1
b H H 3-C1 4-C1 CH3 ch3 254-255” 2
c 8-C1 9-C1 H ” H H ch3 1
d 8-C1 9-C1 H H ch3 ch3 2
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatással rendelkeznek, s így gyógyszerként, például terápiás célra való alkalmazásuk indokolt.
A találmány szerinti vegyületek elsősorban depresszióellenes hatást fejtenek ki: ez standard vizsgálati módszerekkel, például a tetrabenazinnal előidézett katalepszia és a patkányokon előidézett ptosis gátlásával igazolható [G. Stille módosított módszere, Arzneimittelforschung 14, 534 (1964)]. E vizsgálatot a következőképpen végeztük:
Hat patkányból álló csoportok számára (Sprague-Dawley törzs, 120-160 g testsúlyú nőstények és hímek, Délnémet Állatfarm, Tuttlingen, Német Szövetségi Köztársaság) körülbelül 5-20 mg/kg dózisban intraperitoneális úton adagoltuk a vizsgálandó anyagot, majd 30 perc múlva ugyancsak intraperitoneális úton 10 mg/kg tetrabenazint adtunk. A tetrabenazin adagolása után 40 perccel minden egyes patkány katalepsziáját kiértékeltük úgy, hogy az állat mellső végtagjait 7 cm magasságú fablokkra helyeztük, és megmérték azt az időtartamot, ameddig az állat e természetellenes helyzetét megtartotta (a mérést legfeljebb 45 másodpercen át végeztük). Közvetlenül a katalepszia kiértékelése után négypontos skála alkalmazásával, pontozással állapítottuk meg a ptosis mértékét. 1 ponttal jeleztük, ha ptosist nem tapasztaltunk, 4 ponttal jeleztük a szem teljes lezárásával járó állapotot.
A mindkét szem külön-külön pontozásából kapott 40 értékeket összeadtuk, és így a legnagyobb lehetséges pontszám 8 volt. Ha 30 másodpercig vagy ennél kevesebb ideig tartó katalepsziát figyeltünk meg, akkor a tetrabenazinnal előidézett katalepsziát antagonizáltnak tekintettük. A tetrabenazin ptosist kiváltó hatásával szemben védettnek tekintettük 5 azokat a patkányokat, amelyek ptosis-állapotának mértéke 3 pontnál kevesebb volt. A mérési eljárást a tetrabenazin adagolása után 60 perccel megismételtük.
Mindezek alapján indokolt a találmány szerinti 50 vegyületek depresszióellenes szerekként való alkalmazása. E célra javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 25 mg-tól körülbelül 500 mg-ig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben, olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, amely körülbelül 6 mg250 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatékonysággal is rendelkeznek, s ez szin60 tén standard vizsgálati módszerekkel igazolható, így például, ha a találmány szerinti vegyületeket 2-20 mg/kg mennyiségben orálisan adagoljuk patkányok számára, akkor az állatok paradox alvásideje csökken, s ennek „visszavágó” (rebound) ha55 tása van egy 48 órán át megfigyelt alvási-ébrenléti , 189 275 ciklusban. Ε vizsgálatot a következő helyen megadott elvek szerint végeztük: H. Kleinlogel „EEG in Drug Research”, szerkesztő: Hermann; Gustav Fischer Kiadó, Stuttgart, New York, 1982, 75-88. oldal.
A találmány szerinti vegyületek továbbá affinitást mutatnak in vitro kísérletben a 3H-clozapin kötőhelyeihez [D. Hauser és munkatársainak módosított módszere, Life Science 23, 557 (1978)]. A vizsgálati módszer a következő:
Friss borjúagyvelő-kéregállományt 19-szeres térfogatú Trisz-pufferben (50 mmólos, pH 7,4) homogenizáltunk, majd centrifugáltuk. A centrifugakalácsokat 400-szoros térfogatú Trisz-pufferben szuszpendáltuk, és ezt a szuszpenziót használtuk az affinitási vizsgálathoz. A mérőelegyek összetétele (végtérfogat 2 ml) a következő volt: 50 mmólos, 7,4 pH értékű Trisz-pufferoldatos membrán (ez megfelel 4,5 mg eredeti szövetsúlynak), 0,65 nmól 3H-clozapin és 1 pmól nem jelzett clozapin a nem specifikus kötődés meghatározására. A 3H-clozapin specifikus kötődése gátlásának meghatározása céljából a hatóanyagokat 1 nmól és 10 pmól közötti 5-9 különböző koncentrációban adagoltuk, és itt minden mérést ismételtünk. 40 perces, szobahőmérsékleten végzett inkubálás után a mérés céljából készített keverékeket egy Whatman GF/B szűrőn gyorsan átszűrtük, a szűrőket kétszer 5 ml jéghideg Trisz-pufferral mostuk, majd szcintillációs számlálást végeztünk.
Ezek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek neuroleptikumokként való alkalmazása. E célra a javasolt napi adag a találmány szerinti vegyületek körülbelül 10 mg-tól körülbelül 600 mgig terjedő mennyisége, amelyet célszerűen naponta 2-4 részletben, olyan adagolási egység (dózisegység) formájában, mely körülbelül 2-300 mg vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító (retard) formában adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek szabad bázisokként vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában adagolhatok. E savaddíciós sók a szabad bázisokkal azonos nagyságrendű hatást mutatnak.
A találmány olyan gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyek a találmány szerinti vegyületet szabad bázis vagy valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójának alakjában a gyógyszerkészítésben szokásos vivővagy hígítószerrel együttesen tartalmazzák. Ezek a készítmények lehetnek például oldatok vagy tabletták.
A találmány szerinti vegyületek előnyösen kiaknázható indikációs területe a depresszióellenes hatás. Ennek az indikációs területnek a szempontjából a 2. példa szerinti vegyület előnyös.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói egyik előnyös csoportjában Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
9-35 rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R/ és R2' jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói egy másik előnyös csoportjában Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R/ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R2 jelentése 5 hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R/ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás l-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino15 [4,5-b]indol-származékok vagy savaddíciós sóik előállítására - a képletben Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9-35 rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport;
    20 R/ és R2' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 9-35 rendszámú halogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal
    25 jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol R2, R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyület - ahol R,, R,', R2, R2' és R4 jelentése a fenti és Y kilépő csoportot jelent - vagy
    30 ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridionforrással, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel kezeljük, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol R,, R,', R2,
    35 R2' és R4 jelentése a fenti és R3' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy kapott, fentiekben meghatározott (la) általános képletű vegyületbe vagy ennek valamilyen savaddíciós sójába alkilezéssel bevezetjük az R3' csoportot, és/vagy kívánt esetben
    40 egy kapott (I) általános képletű szabad bázist sóképzéssel savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. 05. 04.)
  2. 2. Eljárás 1-alkil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino[4,5-b]indol-származékok vagy savaddíciós sóik
    45 előállítására - a képletben
    Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9-35 rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoport:
    Rj' és R2' jelentése egymástól függetlenül hidro50 génatom;
    R 3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
    R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoportazzal jellemezve, hogy az (la) általános képletű vegyüle55 tek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol R,, R,', R2, R2' és R4 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R1; R,', R2, R2' és Rj jelentése a fenti és Y kilépő csoportot jelent - vagy ennek valamilyen savaddíciós sóját egy hidridionθθ forrással, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel vagy alumínium-hidriddel kezeljük, majd kívánt esetben az (Ib) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik előállítására - ahol Rt, R/, R2, R2' és R4 jelentése a fenti, és R3' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy kapott, fentiekben
    189 275 azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját a gyógyszerkészítésben szokásos 5 hígító-, vivő- és segédanyagokkal össszekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 05. 04.) meghatározott (la) általános képletű vegyületben vagy ennek valamilyen savaddiciós sójába alkilezéssel bevezetjük az R3' csoportot, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű szabad bázist sóképzéssel savaddiciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1982. 05. 06.)
  3. 3. Eljárás neuroleptikus és/vagy depresszióellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására,
HU831531A 1982-05-06 1983-05-04 Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds HU189275B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2806/82A CH649553A5 (de) 1982-05-06 1982-05-06 Azepinoindole und verfahren zu deren herstellung.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189275B true HU189275B (en) 1986-06-30

Family

ID=4242007

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU831531A HU189275B (en) 1982-05-06 1983-05-04 Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JPS58203993A (hu)
AU (1) AU1425683A (hu)
BE (1) BE896590A (hu)
CH (1) CH649553A5 (hu)
DE (1) DE3315467A1 (hu)
DK (1) DK199883A (hu)
ES (1) ES522008A0 (hu)
FI (1) FI831475L (hu)
FR (1) FR2526434A1 (hu)
GB (1) GB2120662B (hu)
HU (1) HU189275B (hu)
IL (1) IL68576A0 (hu)
IT (1) IT1197644B (hu)
NL (1) NL8301552A (hu)
PT (1) PT76632B (hu)
SE (1) SE8302554L (hu)
ZA (1) ZA833266B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193083B (en) * 1984-02-22 1987-08-28 Sandoz Ag Process for preparing diazepinoindole derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds
AU582564B2 (en) * 1985-02-20 1989-04-06 Sandoz Ltd. 2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-1H-``1,4``diazepino``1,7-a`` indoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
US6586421B2 (en) * 2000-09-20 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Substituted azepino[4,5b]indoline derivatives
MXPA04001203A (es) * 2001-08-08 2004-05-20 Pharmacia & Upjhon Company 1-h-pirido[4,3-b] indoles terapeuticos.
AU2007207508B2 (en) * 2006-01-19 2011-08-18 Athersys, Inc. Thiophenyl and pyrrolyl azepines as serotonin 5-HT2c receptor ligands and uses thereof
JP5501251B2 (ja) 2008-01-11 2014-05-21 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド Ｍｃｈ拮抗薬としての（１−アジノン）置換ピリドインドール類
US9073925B2 (en) 2009-07-01 2015-07-07 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003007A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azabicycloalkane-indole and azabicycloalkane-pyrrolo-pyridine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
WO2011003012A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azapolycycle mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
EP2448585B1 (en) 2009-07-01 2014-01-01 Albany Molecular Research, Inc. Azinone-substituted azepino[b]indole and pyrido-pyrrolo-azepine mch-1 antagonists, methods of making, and use thereof
US8697700B2 (en) 2010-12-21 2014-04-15 Albany Molecular Research, Inc. Piperazinone-substituted tetrahydro-carboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof
US8993765B2 (en) 2010-12-21 2015-03-31 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahydro-azacarboline MCH-1 antagonists, methods of making, and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE12641T1 (de) * 1979-11-02 1985-04-15 Sandoz Ag Azepinindole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.

Also Published As

Publication number Publication date
FI831475L (fi) 1983-11-07
PT76632B (en) 1986-01-27
IT8348232A0 (it) 1983-05-06
GB8312159D0 (en) 1983-06-08
DE3315467A1 (de) 1983-11-17
IT1197644B (it) 1988-12-06
BE896590A (fr) 1983-10-28
NL8301552A (nl) 1983-12-01
GB2120662B (en) 1985-09-11
DK199883D0 (da) 1983-05-04
FI831475A0 (fi) 1983-04-29
IL68576A0 (en) 1983-09-30
JPS58203993A (ja) 1983-11-28
ES8502440A1 (es) 1985-01-01
AU1425683A (en) 1983-11-10
SE8302554L (sv) 1983-11-07
FR2526434A1 (fr) 1983-11-10
ZA833266B (en) 1984-12-24
GB2120662A (en) 1983-12-07
SE8302554D0 (sv) 1983-05-04
PT76632A (en) 1983-06-01
ES522008A0 (es) 1985-01-01
CH649553A5 (de) 1985-05-31
DK199883A (da) 1983-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
IE893976L (en) Novel piperazinyl derivatives
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
USRE38200E1 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
HU189275B (en) Process for preparing azepino-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4009181A (en) Cyclopenta[b]indole-2-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0491218A1 (en) Benzodiazepinones
US4080330A (en) Phenylindolines and process for their production
MXPA06007654A (es) Derivados de piperidina n-sustituidos.
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
EP0496314B1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments
HU206719B (en) Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them
AU751414B2 (en) Indole-2,3-dione-3-oxime derivatives for therapeutic use
EP0233413B1 (en) 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CS241050B2 (en) Method of phenylquinolizidines production
HU224435B1 (hu) Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
BG61186B1 (bg) Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни
US4268513A (en) Pyrrolo [3,4-c]quinoline compounds and pharmaceutical compositions, methods for their use and preparation
HU183349B (en) Process for producing new indolobenzoxazine derivatives and salts thereof
US5192792A (en) Isatine derivatives, and their method of use
NO800725L (no) Polysubstituerte diazatricycler.
US3576812A (en) 1,5-methano-3-benzazocine derivatives
HU193305B (en) Process for production of new indolin-derivatives
JP3286056B2 (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途