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1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexyn, dessen Salze mit Säuren
und quarternäre Ammoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
zur Herstellung von Arzneipräparaten Die Erfindung betrifft die neue, bisher nicht
beschriebene Verbindung 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan der Formel I
dessin Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und dessen quarternäre Ammoniumsalze
der allgemeinen Formel II
in der R einen unverzweigten oder verzweigten alkylrest mit 1 bis
6 C-Atomen, einen Alkenylrest mit 1 bis 6 C-itomen oder einen Phenylalkylrest mit
einer unverzweigten oder verzweigten'Alkyl kette von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet wobei
der Phenylrest durch niedere Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen oder durch Alkoxyreste,
deren Alkylrest 1 bis 4 C-Atome, enthält, oder durch eine Methy lendioxygruppe substituiert
sein kann, und X das Anion einer an organischen oder organischen Säure ist.
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Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung
der Formel I bzwO II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in bekannter Weise
3,3,5-Trimethylcyclohexylamin mit Formaldehyd und Ameisensäure bei erhöhten Temperaturen
reduktiv alkyliert und gegebenenfalls die erhaltene Base durch Umsetzung mit einer
anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz verwandelt, oder
durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel in das quarternäre Ammoniumsalz überführt.
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Vorzugsweise wird die reduktive Alkylierung bei der Rückflusstemperatur
des Ameinsensäure-Formaldehyd-Gemisches durchgeführt.
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Formaldehyd wird vorzugsweise in Form einer 35 %-igen wässrigen Formaldehydlösung
verwendet.
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Beispiele für zur Salzbildung geeignete anorganische Säuren sind die
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure und Phosphorsäure.
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Beispiele für geeignete organische Säuren sind Essigsäure, , Weinsäure,
Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Paminsäure.
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Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Dimethylsulfat, Diäthylsulfat,
Methylbromid, Methyljodid, Äthyljodid, n-Propylbromid, n-Butylbromid, n-Pentylbromid,
n-Hexylbromid, Isopropylbromid, Isobutylbromid, sek.-Butylbromid, Neopentylbromid,
Isoamylbromid, Allylbromid, Crotylbromid, Methallylbromid, Benzylbromid, Benzylchlorid,
ß-Phenyläthylchlorid, ß-Phenyläthylbromid, γ-Phenylpropylbromid, α-Phenyläthylbromid,
ß-Phenylpropylbromid, ß-Phenylisopropylbromid, p-Methylbenzylbromid, o-Methylbenzylbromid,
p-Methoxybenzylbromid und p-Butoxybenzylbromid, o-Methylphenyläthylbromid, m-Methylphenyläthylbromid,
p-Methylphenyläthylbromid, 3,4-(Methylendioxy)-benzylbromid und die entsprechenden
Tosylate.
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Die Qi'arternisierungsreaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel
durchgeführt, ßoBo Jn Nitromethan, Acetonitril oder einem Alkohol wie Methanol,
Äthanol oder Isopropanol, Nach Zugabe des Alkylierungsmittels lässt man das Reaktionsgemisch
1 bis 5 Stunden stehen und kocht es dann noch 30 Minuten bis 3 Stunden unter Iuickfluss
Die neue Verbindung und ihre Salze und quarternären Ammoniumsalze zeigen starke
pharmakologische Wirkungen. So rufen z.B. die Verbindungen nach Beisplel 1 und 2
eine ausgeprägte blutdruck° senkende Wirkung hervor. In Dosen von 0,05 bis 0,2 mg/kg
wird der Blutdruck der Ratte signifikant verringert0 Die Wirkungsintensität und
dauer lassen sich dosisabhängig steigern, wobei die zunehmende Wirkungsdauer besonders
auffällig ist, Eine ganglienblockierende Wirkung liess sich bis zur l0-fachen Dosis
der oben angegebenen blutdruckwirksamen Werte an der Mickhaut der
Katze
nicht nachweisen. Die akute Toxizität (DL50) bei der Maus liegt erst bei 60 bzw.
110 mg/kg ip.
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Bekannt geworden sind in der Literatur einige blutdrucksenkende Amine2
die eine Häufung von Methylgruppen in Nachbarschaft zum Stickstoffatom ragen, Die
Nachbarschaft der Methylgruppen zum Stickstoffatom wird als Voraussetzung für den
pharmakologischen Effekt angesehen; vgl. J.H. Moyer et al., Proc. Soc. exp. Biol.
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Med. 90 (1955), Seite 402; Z.J. Vejdelek, M. Rajsner, M. Protiva,
Coll. Czech. chem. Comm. 25 (1960), Seite 256; Z.J. Vejdelek, M. Protiva, Coll.
Czech. chem. Comm. 24 (1959), Seite 2614; Protiva et al., Experientia 15 (1959),
Seite 54; Spins und Joung Nature 181 (1958), Seite 1397; G.E. Lee et al, Nature
181 (1958), Seite 1717.
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Es war daher überraschend, Verbindungen mit starken blutdruck sekunden
Wirkungen auch bei Cyclohexylaminderivaten zu finden, deren Methylsubstituenten
am Cyclohexanring nicht in enger Nachbarschaft zum N-Atom liegen und somit zu sterisch
veränderten Verhältnissen führten.
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Die Erfindung betrifft schliesslich die Verwendung der neuen Verbindungen
zur Herstellung von Arzneipräparaten zur enteralen oder parenteralen Applikation.
Die Präparate werden nach üblichen pharmazeutischen methoden unter Verwendung üblicher
Trägerstoffe und Hilfsstoffe in Form von z.B. Tabletten, Pillen oder Kapseln oder
als Injektionspräparate hergestellt. Die Dosis hängt u.a.
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von der Aktivität der jeweiligen Verbindung, der Art der Erkrankung
und anderen Faktoren ab.
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Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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Beispiel 1 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan 141 g (1 Mol)
3,3,5-Trimethylcyclohexylamin werden unter Eiskühlung mit 270 g (5 Mol) 85 %-iger
Ameisensäure und anschliessend mit 205 g (2,4 Mol) 35 %-iger Formaldehydlösung versetzt.
Das Gemisch wird langsam erwärmt und schliesslich 24 Stunden unter Rückfluss erhitzte
Nach dem Erkalten säuert man mit konzentrierter Salzsäure an, engt zur Trockene
ein und nimmt den Rückstand in wenig Wasser aufO Die wässrige Lösung wird mit 25
%-iger Natronlauge stark alkalisch gemacht und dann mehrfach mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Ausbeute 102
g (60 % der Theorie) vom Kp. 116°C/60 Torr.
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a H N C11H23N (169,3); ber.: 78,03; 13,70; 8,27; gef.: 78,30; 13,69;
8,26.
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Beispiel 2 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan-hydrochlorid
15 g (0»089 Mol) 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan werden in 100 ml wasserfreiem
Äther gelöst, Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt0 Nach dem Abdestillieren
des ethers kristallisiert man den RUckstand aus wasserfreiem Benzol umO Ausbeute
0,5 g (58 % der Theorie) des Hydrochlorids vom F. 203°C.
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N C11H24ClN (205,8); ber.: 6,82; gef.: 6,97.
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Beispiel 3 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan-brommethylat
15 g (0,089 Mol) 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan werden in 50 ml Nitromethan
gelöst und mit einer Lösung von 30 g Methylbromid in 50 ml Nitromethan versetzt,
wobei sich das Reaktionsgemisch stark erwärmt. Anschliessend erhitzt man 30 Minuten
unter Rückfluss und engt dann unter vermindertem Druck zur Trockene ein, Der Rückstand
wird aus Äthanol/Äthylacetat (1 :4) umkristallisiert. Ausbeute 19 g (70 % der Theorie)
vom F. >300°C.
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N C12H26NBr (264,3); ber.: 5,30; gef.: 5,14/5,23.
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Beispiel 4 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan-bromäthylat 15
g (0,089 Mol) 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan werden in 100 ml Nitromethan
gelöst und mit einer Lösung von 30 g Äthylbromid in 50 ml Nitromethan versetzt.
Anschliessend erhitzt man 1 Stunde unter Rüokfluss, engt zur Trockene ein und kristallisiert
aus Äthanol/Äthylacetat (1 : 6) umO Ausbeute 13 g (52 % der Theorie) vom F. 258°C.
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N C13H28BrN (278,3); ber.: 5,04; gef.: 4,93.
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Beispiel 5 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan-brombenzylat
15 g (0,089 Mol) 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan werden in 100 ml Nitromethan
gelöst und mit einer Lösung von 50 g Benzylbromid in 50 ml Nitromethan versetzt.
Anschliessend wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, zur Trockene eingeengt
und der Rückstand aus Äthanol/Äthylacetat (1 : 6) umkristallisiert. Ausbeute 19
g (62 % der Theorie) vom F. 221°C.
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N (3404> ber*: 4i2; gef.: 4,08.
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Beispiel 6 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan-bromallylat.
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15 g (0,089 Mol) 1-Dimethylamino-3,3,5-trimethylcyclohexan werden
in 50 ml Nitromethan gelöst und mit einer Lösung von 30 g Allylbromid in 50 ml Nitromethan
versetzt. Anschliessend wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, zur Trockene
eingeengt und der Rückstand aus Äthanol/Äthylacetat (1 : 6) umkristallisiert. Ausbeute
11,2 g (43 % der Theorie) vom F. 202°C.
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N C14H28BrN (290,3); ber.: 4,82; gef.: 4,85.