NO121584B

NO121584B -

Info

Publication number: NO121584B
Application number: NO16437166A
Authority: NO
Inventors: J Nielsen
Original assignee: Ginge Raadvad Holger Nielsen &
Priority date: 1965-08-21
Filing date: 1966-08-20
Publication date: 1971-03-15
Also published as: GB1160760A; DE1285921B; DK108484C; SE327353B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av lett oppløselige analgetisk og antipyretisk virkende etere av salicylsyreamid eller syresalter eller kvaternære ammoniumsalter av disse. Process for the preparation of easily soluble analgesic and antipyretic ethers of salicylic acid amide or acid salts or quaternary ammonium salts thereof.

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte The invention relates to a method

til fremstilling av hittil ukjente etere av for the production of hitherto unknown ethers of

salicylsyreamid av den alminnelige formel: salicylic acid amide of the general formula:

i hvilken Alkylen betegner en lavere alkylengruppe og Ri og R- betyr vannstoff eller lavere alkyl eller tilsammen med N en mettet heterocyklisk ring, for eksempel en piperidin-, morfolin- eller pyrrolidinring, eller syresalter eller kvaternære ammoniumsalter av disse etere. Disse forbindel-ser har vist seg å være særdeles verdifulle analgetika og antipyretika. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at salicylsyreamid eller et O-salt av dette omsettes med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol av den alminnelige formel i hvilken Alkylen har den ovenfor angitte betydning, og Z har samme betydning som in which the alkylene denotes a lower alkylene group and Ri and R- mean hydrogen or lower alkyl or together with N a saturated heterocyclic ring, for example a piperidine, morpholine or pyrrolidine ring, or acid salts or quaternary ammonium salts of these ethers. These compounds have proven to be particularly valuable analgesics and antipyretics. The process according to the invention is characterized in that salicylic acid amide or an O-salt thereof is reacted with a reactive ester of an alcohol of the general formula in which Alkyl has the above meaning, and Z has the same meaning as

eller betyr en reaktiv estergruppe, or means a reactive ester group,

hvilken siste gruppe ved omsetningspro-duktets reaksjon med et amineringsmiddel which last group by the reaction of the reaction product with an aminating agent

omdannes til en primær, sekundær eller converted into a primary, secondary or

tertiær aminogruppe eller til en kvaternær tertiary amino group or to a quaternary

ammoniumsaltgruppe, hvoretter den oppnådde eters aminogruppe eventuelt alky- ammonium salt group, after which the amino group of the obtained ether optionally alkyl-

leres ytterligere og omdannes til en aminsaltgruppe. is read further and converted into an amine salt group.

Som reaksjonsdyktig ester kan det ved fremgangsmåten anvendes for eksempel en halogenvannstoff-ester, en alifatisk eller aromatisk sulfon- eller svovelsyre-ester eller en alkyl- eller klorkullsyre-ester. Som amineringsmiddel anvendes det for eksempel ammoniakk, en primær, sekundær eller tertiær amin eller heksametylentetramin. Den ytterligere alkylering eller aralkyle-ring av den oppnådde eters aminogruppe kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, for eksempel ved omsetning med en reaksjonsdyktig ester eller ved reduktiv alkylering med et aldehyd og maursyre eller med et aldehyd eller en keton og kata-lytisk aktivert hydrogen. Aminsaltenes dannelse kan gjennomføres med organiske eller uorganiske syrer, fortrinnsvis klor-vannstoffsyre. A reactive ester can be used in the process, for example, a hydrogen halogen ester, an aliphatic or aromatic sulfonic or sulfuric acid ester or an alkyl or carbonic acid ester. As an aminating agent, ammonia, a primary, secondary or tertiary amine or hexamethylenetetramine is used, for example. The further alkylation or aralkylation of the amino group of the obtained ether can be carried out in a manner known per se, for example by reaction with a reactive ester or by reductive alkylation with an aldehyde and formic acid or with an aldehyde or a ketone and catalytic activated hydrogen. The formation of the amine salts can be carried out with organic or inorganic acids, preferably hydrochloric acid.

Ved en modifisert utførelsesform for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjen-nomføres salicylsyreamidets foretring med en forbindelse av den alminnelige formel In a modified embodiment of the method according to the invention, the etherification of the salicylic acid amide is carried out with a compound of the general formula

i hvilken Z eller Alkylen-Z er erstattet med in which Z or Alkylene-Z is replaced by

a) en alkylengruppe, a) an alkylene group,

b) en-cyangruppe, b) en-cyano group,

c) en-oksogruppe eller c) en-oxo group or

d) en dibénzyl-, dibensylhydryl- eller benzyl-alkyl-aminogruppe, hvoretter denne gruppe i den dannede eter ved a) tiileiring av åmimoniakk eller en primær eller sekundær amin, b) reduksjon eller reduktiv omsetning med en alkylamin, d) a dibenzyl, dibenzylhydryl or benzyl-alkyl-amino group, after which this group in the formed ether by a) addition of ammonia or a primary or secondary amine, b) reduction or reductive reaction with an alkylamine,

c) reduktiv aminering eller c) reductive amination or

d) hydrogenolyse d) hydrogenolysis

omdannes til en amino-, alkylamino-, aral-kylamino-, dialkylamino eller kvaternær ammoniumsaltgruppe. is converted to an amino, alkylamino, aralkylamino, dialkylamino or quaternary ammonium salt group.

I stedet for salicylsyreamid kan det ved de omhandlede fremgangsmåter også anvendes en salicylsyre-ester, hvis estergruppe etter foretringen ved reaksjon med et amideringsmiiddel omdannes til en syre-amidgruppe. Instead of salicylic acid amide, a salicylic acid ester can also be used in the methods in question, whose ester group is converted into an acid amide group after etherification by reaction with an amidating agent.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde etere av salicylsyreamid og deres salter eller kvaternære ammoniumsalter utmerker seg ved at de er lett oppløselige i vann og allikevel tiar en sær-' deles god analgetisk og en god antipyretisk virkning og tåles godt av pasienter. Dette er overraskende, for hittil har innføringen av en vannoppløseliggj ørende gruppe i salicylsyreamid eller dets som analgetika an-vendbare derivater, som er O-Alkyl- eller N-alkyl-derivater, alltid ført til en nedsettel-se av forbindelsenes terapeutiske indeks. Det er således kjent at utskiftningen av salicylsyreamidets fenoliske vannstoffatom med en dietylamingruppe mere enn for-dobler forbindelsens giftighet, og at denne samme utskiftning hos kjernesubstituerte salicylsyreamlider også øker forbindelsenes giftighet og ytterligere nedsetter deres analgetiske virkning. Ved utskiftning av det fenoliske vannstoffatom av salicylsyreamid eller dets kjernesubstituerte derivater med alkylengrupper økes i noen tilfeller, for eksempel med etyl- eller allyl-gruppen, forbindelsenes analgetiske virkning noe, men forbindelsene tåles i rege-len mindre godt av pasientene, mens det ved utskiftning av samme vannstoffatom med en oksyalkylengruppe er blitt konstatert en nedgang av forbindelsenes analgetiske virkning. The ethers of salicylic acid amide and their salts or quaternary ammonium salts obtained by the method according to the invention are distinguished by the fact that they are easily soluble in water and nevertheless have a particularly good analgesic and a good antipyretic effect and are well tolerated by patients. This is surprising, because until now the introduction of a water-solubilizing group in salicylic acid amide or its derivatives usable as analgesics, which are O-Alkyl or N-alkyl derivatives, has always led to a reduction in the therapeutic index of the compounds. It is thus known that the replacement of the salicylic acid amide's phenolic hydrogen atom with a diethylamine group more than doubles the compound's toxicity, and that this same replacement in core-substituted salicylic acid amides also increases the compounds' toxicity and further reduces their analgesic effect. By replacing the phenolic hydrogen atom of salicylic acid amide or its core-substituted derivatives with alkylene groups, in some cases, for example with the ethyl or allyl group, the compounds' analgesic effect is somewhat increased, but the compounds are generally tolerated less well by the patients, while with replacement of the same hydrogen atom with an oxyalkylene group, a decrease in the compounds' analgesic effect has been observed.

Det ble ved forsøk med mus og rotter foretatt en sammenligning av giftigheten og den analgetiske virkning av In experiments with mice and rats, a comparison was made of the toxicity and the analgesic effect of

A. 2-(p-(P'-dietylaminoetoksy)-etoksy)-benzamidhydroklorid, som ble anvendt i form av en 10 pst. vandig oppløsning med nøytral reaksjon. A. 2-(p-(P'-diethylaminoethoxy)-ethoxy)-benzamide hydrochloride, which was used in the form of a 10% aqueous solution with neutral reaction.

B. salicylsyreamid, som ble anvendt i form av en 10 pst. suspensjon i vandig opp-løsning av arabisk gummi, og C. 2-etoksy-benzamid, som også ble anvendt i form av en 10 pst. suspensjon i vandig oppløsning av arabisk gummi. B. salicylic acid amide, which was used in the form of a 10 percent suspension in aqueous solution of gum arabic, and C. 2-ethoxybenzamide, which was also used in the form of a 10 percent suspension in aqueous solution of gum arabic rubber.

Det ble konstatert at forbindelsen A It was found that the compound A

ved subkutan administrasjon var mindre giftig enn forbindelsene B og C og ved peroral administrasjon ca. 7 pst. giftigere enn forbindelsen B og 7 pst. mindre giftig enn forbindelsen C. Ved peroral administrasjon var den analgetiske virkning av forbindelsen A nesten seks ganger så stor som den tilsvarende virkning av forbindelsen B og nesten dobbelt så stor som den tilsvarende virkning av forbindelsen C. Ved subkutan administrasjon var den analgetiske virkning av forbindelsen A ca. 25 pst. kraftige-re enn ved peroral administrasjon, miens on subcutaneous administration was less toxic than compounds B and C and on oral administration approx. 7% more toxic than compound B and 7% less toxic than compound C. Upon oral administration, the analgesic effect of compound A was almost six times as great as the corresponding effect of compound B and almost twice as great as the corresponding effect of compound C. When administered subcutaneously, the analgesic effect of compound A was approx. 25 percent more powerful than with oral administration, mean

den tilsvarende virkning av forbindelsene B og C ved denne form for administrasjon var ca. 10 pst. svakere enn ved peroral administrasjon. Kliniske forsøk ga et lignen-de bilde. the corresponding effect of compounds B and C with this form of administration was approx. 10 percent weaker than with oral administration. Clinical trials gave a similar picture.

Vannoppløseligheten av saltene av de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnådde etere av salicylsyreamid hår den spesielle fordel at den åpner veien for an-vendelsesmuligheter, som er lukket for de kjente salicylsyreforbindelser som kan bru-kes som analgetiske, fordi disse er uopplø-selige i vann. The water solubility of the salts of the ethers of salicylic acid amide obtained by the method according to the invention has the particular advantage that it opens the way to possibilities of use, which are closed to the known salicylic acid compounds that can be used as analgesics, because these are insoluble in water.

Eksempel 1. Example 1.

Til 6.9 g natrium i 150 ml etanol tilsettes det 41,1 g salicylsyreamid og deretter under omrysting i form av en tynn stråle 215 g |3, p'-diklordietyleter, hvoretter reak-sjonsblandingen kokes i 6 timer under til-bakekjøling og så avkjøles. Det utskilte natriumklorid suges fra og vaskes mted benzol. Etanoloppløsningen og benzolopp-løsningen helles sammen og blandingen vaskes flere ganger med mettet natriurn-karbonatoppløsning og med vann, hvoretter den tørkes, og oppløsningsmidlene og den uforbrukte dikloretyleter i vakuum av-dampes på et kokende vannbad. Ved av-dampningsrestens utrivning med ligroin størkner den under dannelse av farveløse To 6.9 g of sodium in 150 ml of ethanol, 41.1 g of salicylic acid amide is added and then, with shaking in the form of a thin jet, 215 g of |3,p'-dichlorodiethyl ether, after which the reaction mixture is boiled for 6 hours under cooling and then cooled . The separated sodium chloride is sucked off and washed with benzene. The ethanol solution and the benzol solution are poured together and the mixture is washed several times with saturated sodium bicarbonate solution and with water, after which it is dried, and the solvents and the unused dichloroethyl ether are evaporated in vacuo on a boiling water bath. When the evaporation residue is removed with ligroin, it solidifies to form colorless solids

krystaller av urent 2-((3-(P'-kloretoksy)-etoksy)-benzamid med smeltepunkt 60—65°C. crystals of impure 2-((3-(P'-chloroethoxy)-ethoxy)-benzamide with melting point 60-65°C.

Forbindelsen renses ved oppløsning i benzol og utfelling med ligroin. Etter flere gjentagelser av denne renseoperasjon smelter forbindelsen ved 63.5—64° C. Den er lett oppløselig i varm metanol, etanol, aceton, eddiksyre-etylester eller benzol, men tungt oppløselig i oppvarmet ligroin og i vann. The compound is purified by dissolution in benzene and precipitation with naphtha. After several repetitions of this purification operation, the compound melts at 63.5-64° C. It is easily soluble in hot methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate or benzene, but sparingly soluble in heated naphtha and in water.

En blanding av 200 g 2-((3-CP'-kloret-oksy)-etoksy)-benzamid, 300 g dietylamin og 500 ml benzol oppvarmes noen timer i en autoklav til 100° C, eller kokes en lang tid under tiltoakeløp, hvoretter reaksjons-oppløsningen inndampes. Inndampningsresten oppløses i 1000 ml 2n saltsyre, og den saltsure oppløsning vaskes med benzol og blandes så med 100 ml 30 pst. na-triumhydroksydoppløsning. Den utskilte base opptas i benzol, og benzoloppløsningen vaskes med vann, tørkes, avfarves ved hjelp av aktivt kull og inndampes. Inndampningsresten krystalliserer ved hen-stand i et isskap. Ved flere omkrystalliseringer av de oppnådde krystaller av petroleumseter, kokegrense 40—60° C, fåes 188 g 2-(p-fP'-dietylaminetoksy)-etoksy)-benzamid i form av ca. 1 cm lange farve-løse krystallnåler med smeltepunkt 47— 47.5° C. Forbindelsen, som inneholder 10.01 pst. N, mens den beregnede verdi er 9.99 pst. N, er lett oppløselig i fortynnete mineralsyrer, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, metanol, etanol, aceton, kloroform eller benzol. Forbindelsen er mindre lett oppløselig i vann og tungt oppløselig i kold petroleumseter. A mixture of 200 g of 2-((3-CP'-chlorinated-oxy)-ethoxy)-benzamide, 300 g of diethylamine and 500 ml of benzene is heated for a few hours in an autoclave to 100° C, or boiled for a long time under stirring, after which the reaction solution is evaporated. The evaporation residue is dissolved in 1000 ml of 2N hydrochloric acid, and the hydrochloric acid solution is washed with benzene and then mixed with 100 ml of a 30% sodium hydroxide solution. The separated base is taken up in benzene, and the benzene solution is washed with water, dried, decolorized with activated charcoal and evaporated. The evaporation residue crystallizes on standing in an icebox. By several recrystallizations of the obtained crystals from petroleum ether, boiling point 40-60° C, 188 g of 2-(p-fP'-diethylaminoethoxy)-ethoxy)-benzamide are obtained in the form of approx. 1 cm long colorless crystal needles with a melting point of 47— 47.5° C. The compound, which contains 10.01 percent N, while the calculated value is 9.99 percent N, is easily soluble in dilute mineral acids, acetic acid, citric acid, tartaric acid, methanol, ethanol , acetone, chloroform or benzene. The compound is less easily soluble in water and poorly soluble in cold petroleum ether.

Ved tilsetning av litt mindre enn den By adding a little less than that

beregnede mengde eteroppløsning av klor-vannstoff til en eteroppløsning av 2-((3-('|3'-dimetylaminoetoksy)-etoksy)-benzamid fås forbindelsens hydroklorid, som etter omkrystallisering av isopropanol smelter ved 152—153° C og er lett oppløselig i vann eller etanol. calculated amount of ether solution of chlorine-hydrogen to an ether solution of 2-((3-('|3'-dimethylaminoethoxy)-ethoxy)-benzamide gives the compound's hydrochloride, which after recrystallization from isopropanol melts at 152-153° C and is easily soluble in water or ethanol.

Hydrokloridet av 2-(f)-C(3'-dietylamino-etoksy)-etoksy)-benzamid kan også fremstilles ved omsetning av en oppløsning av den urene forbindelse i isopropanol med saltsyre og det dannede hydroklorids orn-krystallisering av isopropanol. The hydrochloride of 2-(f)-C(3'-diethylamino-ethoxy)-ethoxy)-benzamide can also be prepared by reacting a solution of the impure compound in isopropanol with hydrochloric acid and recrystallization of the formed hydrochloride from isopropanol.

Eksempel 2. Example 2.

Av 10 g 2-(p-fp'-kloretoksy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, og 12 g dimetylamin fåes på den i eksempel. 1 angitte måte 2-((3- ( 8'-dimetylaminoetoksy) -etoksy) -benzamid. From 10 g of 2-(p-fp'-chloroethoxy)-ethoxy)-benzamide, which is prepared in the manner indicated in Example 1, and 12 g of dimethylamine are obtained in the manner in Example 1. 1 indicated method 2-((3-(8'-Dimethylaminoethoxy)-ethoxy)-benzamide.

Eksempel 3. Example 3.

En blanding av 10 g 2-(p-f|3'-kloretok-sy)-etoksy-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, 10 g piperidin og 50 ml benzol i et lukket glassrør oppvarmes i 14 timer til 140° C, hvoretter det utskilte piperidinhydroklorid suges fra og vaskes med benzol. Den samlete benzol-oppløsning inndampes, og den oljeaktige inndampningsrest oppløses i 100 ml 2n saltsyre, hvoretter oppløsningen vaskes med benzol og ved tilsetning av 150 ml 2 n na-triumhydroksydoppløsning innstilles på al-kalisk reaksjon. Den derved utskilte base ekstraheres med kloroform, og ekstraktet<1 >vaskes med vann, tørkes og inndampes. Ved inndampningsrestens omkrystallisering av petroleumseter fåes 7.5 g 2-(|3-(|3'-N-piperi-dino-etoksy)-etoksy)-benzamid méd smeltepunkt 72—72,5° C, som inneholder 65,58 pst. C, 8,02 pst. H og 9,79 pst. N, mens de beregnede verdier er 65,27 pst. C, 8,27 pst. H og 9,58 pst. N. Forbindelsen er lett opp-løselig i fortynnede mineralsyrer, fortynnede eddiksyrer, metanol, etanol, eter eller benzol. Den er mindre lett oppløselig i vann og tungt oppløselig i petroleumseter. Forbindelsens hydroklorid, som smelter ved 140° C er lett oppløselig i vann eller etanol. A mixture of 10 g of 2-(p-f|3'-chloroethoxy)-ethoxy-benzamide, which is prepared in the manner indicated in example 1, 10 g of piperidine and 50 ml of benzene in a closed glass tube is heated for 14 hours to 140 ° C, after which the separated piperidine hydrochloride is sucked off and washed with benzene. The collected benzene solution is evaporated, and the oily evaporation residue is dissolved in 100 ml of 2N hydrochloric acid, after which the solution is washed with benzene and, by adding 150 ml of 2N sodium hydroxide solution, an alkaline reaction is set. The thus separated base is extracted with chloroform, and the extract<1> is washed with water, dried and evaporated. Recrystallization of the evaporation residue from petroleum ether yields 7.5 g of 2-(|3-(|3'-N-piperidino-ethoxy)-ethoxy)-benzamide with a melting point of 72-72.5° C, which contains 65.58 percent C , 8.02% H and 9.79% N, while the calculated values are 65.27% C, 8.27% H and 9.58% N. The compound is easily soluble in dilute mineral acids , dilute acetic acids, methanol, ethanol, ether or benzene. It is less easily soluble in water and poorly soluble in petroleum ether. The compound's hydrochloride, which melts at 140° C., is easily soluble in water or ethanol.

Eksempel 4. Example 4.

En blanding av 2 g 2-(|3-f(3'-kloretok-sy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, 3,6 g diben-zylamin og 10 ml benzol oppvarmet i et lukket glassrør oppvarmes i 14 timer til 140° C, hvoretter det utskilte dibenzyl-aminhydroklorid suges fra og vaskes med benzol. Den samlede benzoloppløsning inndampes, inndampningsresten utrives med petroleumseter og opptas deretter i varm benzol, hvoretter'benzoloppløsningen filtreres, og det tilsettes forsiktig ligroin. Det derved utskilte omkrystalliseres av ligroin, hvorved det fåes 2 g 2-(|3-C|3'-dibenzyl-ami-noetoksy)-etoksy)-benzamid med smeltepunkt 98—100° C. Forbindelsen er lett opp-løselig i de fleste organiske oppløsnings-midler. Ved dens oppløsning i 2n saltsyre fåes forbindelsens tiydroklorid, som etter omkrystallisering av etanol smelter ved 174—181° C. A mixture of 2 g of 2-(|3-f(3'-chloroethoxy)-ethoxy)-benzamide, which is prepared in the manner indicated in Example 1, 3.6 g of dibenzylamine and 10 ml of benzene heated in a closed glass tube is heated for 14 hours to 140° C., after which the separated dibenzylamine hydrochloride is sucked off and washed with benzene. The combined benzene solution is evaporated, the evaporation residue is triturated with petroleum ether and then taken up in hot benzene, after which the benzene solution is filtered, and naphtha is carefully added. The thus separated is recrystallized from ligroin, whereby 2 g of 2-(|3-C|3'-dibenzyl-aminoethoxy)-ethoxy)-benzamide with a melting point of 98-100° C is obtained. The compound is easily soluble in the most organic solvents. When it is dissolved in 2N hydrochloric acid, the compound's hydrochloride is obtained, which after recrystallization from ethanol melts at 174-181° C.

Eksempel 5. Example 5.

En blanding av 10 g 2-((3-f(3'-kloretok-sy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 1 angitte måte, 18 g etyl-amin og 70 ml benzol i et lukket glassrør, oppvarmes i 14 timer til 140° C, hvoretter reaksjonsoppløsningen inndampes. Inndampningsresten oppløses i n saltsyre, og oppløsningen vaskes med benzol, hvorpå det tilsettes en overskytende mengde konsentrert natriumhydroksydoppløsning. Den derved utskilte oljeaktige base opptas i benzol, vaskes med vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresten destilleres i vakuum, ihvorved det ved 150° C badtem-peratur under 0.005 Torr. fåes en lysegul olje, som er lett oppløselig i organiske opp-løsningsmidler. Det således oppnådde 2-(|3- , (|3'-etylamino-etoksy) -etoksy) -benzamid A mixture of 10 g of 2-((3-f(3'-chloroethoxy)-ethoxy)-benzamide, which is prepared in the manner indicated in Example 1, 18 g of ethylamine and 70 ml of benzene in a closed glass tube , is heated for 14 hours to 140° C, after which the reaction solution is evaporated. The evaporation residue is dissolved in n hydrochloric acid, and the solution is washed with benzene, after which an excess amount of concentrated sodium hydroxide solution is added. The oily base thereby separated is taken up in benzene, washed with water, dried and evaporated . -ethoxy) -ethoxy) -benzamide

'danner et pikrat, som etter omkrystallise- 'forms a picrate, which after recrystallization

ring av etanol ved oppvarmning til 138— ring of ethanol on heating to 138—

142° C omleires til en annen krystallform og deretter smelter ved 148° C. 142°C rearranges into another crystal form and then melts at 148°C.

Eksempel 6.' Example 6.'

3 g 2-(|3-CP'-kloretoksy)-etoksy)-benz- 3 g of 2-(|3-CP'-chloroethoxy)-ethoxy)-benz-

amid som er fremstilt på den i eksempel 1 amide prepared on it in Example 1

angitte måte, i 20 ml flytende ammoniakk oppvarmjes i en lukket reaksjonsbeholder i 23 timer til 70° C og står deretter i 24 timer ved romtemperatur. Den oppnådde klare reaksjonsoppløsning inndampes ved romtemperatur, og som inndampningsrest fåes en f arveløs olje, som inneholder ammo-niumklorid. Ved tilsetning av 2n saltsyre utfelles det 0.3 g rent hydroklorid av bis- indicated manner, in 20 ml of liquid ammonia is heated in a closed reaction vessel for 23 hours to 70° C and then left for 24 hours at room temperature. The resulting clear reaction solution is evaporated at room temperature, and a colorless oil containing ammonium chloride is obtained as the evaporation residue. By adding 2N hydrochloric acid, 0.3 g of pure hydrochloride of bis-

(P- (,p'-2-aminokarbonyl-fenoksy-etoksy)- (P-(,p'-2-aminocarbonyl-phenoxy-ethoxy)-

etyl)-amin, som filtreres fra. Dette salt er tungt oppløselig i kokende vann, og dan- ethyl)-amine, which is filtered off. This salt is poorly soluble in boiling water, and

ner etter omkrystallisering av 6n eddiksyre f arveløse krystallnåler med . smeltepunkt 178-179°C.Til det saltsure filtrat tilsettesdet en overskytende mengde konsentrert na-triumhydroksydoppløsning, hvoretter blan- ner after recrystallization from 6n acetic acid f heirless crystal needles with . melting point 178-179°C. An excess amount of concentrated sodium hydroxide solution is added to the hydrochloric acid filtrate, after which

dingen hurtig ekstraheres med kloroform, the thing is quickly extracted with chloroform,

ekstrakten tørkes og inndampes. Som inn-dampningsrest fåes 2,4 g urent 2-((3-CP'-aminoetoksy)-etoksy)-benzamid, som er en f arveløs olje, som er lett oppløselig i koldt vann eller fortynnede mineralsyrer. Ved oppløsning av den urene forbindelse i ed- the extract is dried and evaporated. As evaporation residue, 2.4 g of impure 2-((3-CP'-aminoethoxy)-ethoxy)-benzamide are obtained, which is a colorless oil, which is easily soluble in cold water or dilute mineral acids. Upon dissolution of the impure compound in ed-

diksyre og tilsetning av vandig pikrinsyre- diacetic acid and the addition of aqueous picric acid

oppløsning utfelles forbindelsenes pikrat, solution precipitates the picrate of the compounds,

som etter to omkrystalliseringer av 6n ed- which after two recrystallizations of 6n ed-

diksyre smelter ved 212—213° C, idet det allerede ved 205° C dannes små dråper. acetic acid melts at 212-213° C, as small droplets form already at 205° C.

2,2-(p-(p'-aminoetoksy)-etoksy) -benz- 2,2-(p-(p'-aminoethoxy)-ethoxy)-benz-

amid kan også fremstilles ved hydrogeno- amide can also be prepared by hydrogeno-

lytisk spaltning av det ifølge eksempel 4 lytic cleavage thereof according to Example 4

fremstilte 2-(p-(P'-dibenzylaminoetoksy)-etoksy)-benzamid. prepared 2-(p-(P'-dibenzylaminoethoxy)-ethoxy)-benzamide.

Eksempel 7. Example 7.

En blanding av 2 g 2-(|3-(P'-dietylamino-etoksy)-etoksy)-benzamid, som er fremstilt på den i eksempel 2 angitte måte, 1,2 g etyljodid og 10 ml toenzol kokes under til-bakekjøling på et dampbad eller oppvar- A mixture of 2 g of 2-(|3-(P'-diethylamino-ethoxy)-ethoxy)-benzamide, which is prepared in the manner indicated in example 2, 1.2 g of ethyl iodide and 10 ml of toenzole is boiled under cooling in a steam bath or heating

mes i et lukket glassrør i 14 timer til 140° mes in a closed glass tube for 14 hours at 140°

C Den utskilte olje krystalliserer ved hen- C The separated oil crystallizes when

stand og krystallene suges fra, hvorpå de omkrystalliseres av 20 ml etanol. Det fåes (2-(p-p'-trietylammoniumetoksy)-etoksy)-benzamid)-jodid i form av gulaktige krystaller med smeltepunkt 149—153° C. stand and the crystals are sucked off, after which they are recrystallized from 20 ml of ethanol. (2-(p-p'-triethylammoniumethoxy)-ethoxy)-benzamide)-iodide is obtained in the form of yellowish crystals with a melting point of 149-153° C.

Det oppnådde kvaternære ammoniumsalt, The obtained quaternary ammonium salt,

som inneholder 6,3 pst. N og 28,85 pst. J, containing 6.3% N and 28.85% J,

mens de beregnede verdier, er 6,42 pst. N og while the calculated values are 6.42 percent N and

29,08 pst. J, er lett oppløselig i koldt vann, 29.08 percent J, is easily soluble in cold water,

i kokende metanol eller etanol, men så in boiling methanol or ethanol, but so

godt som uoppløselig i kokende isopropanol, well or insoluble in boiling isopropanol,

aceton eller eddiksyreetylester. acetone or acetic acid ethyl ester.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnel- In the method according to the invention

sen kan fremstilles følgende ytterligere for- then the following additional for-

bindelser, nomenklatur jfr. Beilstein, bd. bonds, nomenclature cf. Beilstein, vol.

20, E II, pag. 62—63. 20, E II, pag. 62—63.

a) 2-(p-fp'-N-(2'-metyl-piperidino)-etoksy)-etoksy)-benzamid, som smelter ved a) 2-(p-fp'-N-(2'-methyl-piperidino)-ethoxy)-ethoxy)-benzamide, which melts at

70—71° C. 70-71° C.

b)( 2- (p- rp'- ( ± ) -A-kopellidyl- (1') -etoksy)-etoksy)-benzamid, som smelter ved b)( 2-(p- rp'-( ± )-A-copellidyl-(1')-ethoxy)-ethoxy)-benzamide, which melts at

69—70° C. 69-70° C.

c) 2-(p-(P'-(-(-)-A-kopellidyl-(1')-etoksy)-etoksy)-benzamlid, som smelter ved c) 2-(p-(P'-(-(-)-A-copellidyl-(1')-ethoxy)-ethoxy)-benzamlide, which melts at

67—68° C og har en (a)D<18> = + 35,5°, c = 4 67—68° C and has a (a)D<18> = + 35.5°, c = 4

i kloroform, og en (a)w18=+ 30,3°, c = 3.77 in chloroform, and a (a)w18=+ 30.3°, c = 3.77

i etanol. in ethanol.

å) 2- (p- f |3'- (-)-A-kopellidyl- (1') -etoksy) -etoksy)-benzamid, som smelter ved 67—68° C og har en (a)D<18> = 35,2°, c = å) 2- (p- f |3'- (-)-A-copellidyl-(1')-ethoxy)-ethoxy)-benzamide, which melts at 67-68° C and has a (a)D<18 > = 35.2°, c =

4,3 i kloroform, og en (a)n<18> = 29,6°, 4.3 in chloroform, and a (a)n<18> = 29.6°,

c = 3,7 i etanol. c = 3.7 in ethanol.

e) 2-(p-('P'-( ± )-B-kopellidyl-(l')-etoksy)-etoksy)-benzamid, som smelter ved e) 2-(p-('P'-( ± )-B-copellidyl-(l')-ethoxy)-ethoxy)-benzamide, which melts at

59—61° C. 59-61°C.

Claims

1. Process for the preparation of easily soluble analgesic and antipyretic ethers of salicylic acid amide of the general formula

in which the alkylene denotes a lower alkylene group and Ri and Rl > hydrogen or lower alkyl or together with N a saturated heterocyclic ring or acid salts or quaternary ammonium salts of these ethers, characterized in that salicylic acid amide or an O-salt thereof is etherified by reaction with a reactive ester of an alcohol of the general formula HO-Alkylene-O-Alkylene-Z in which Alkylene has the above meaning and Z' has the same meaning as Ri -N< or means a reactive ester group, R2 which last group is formed by the reaction of the reaction product with an aminating agent into a primary, secondary or tertiary amino group or into a quaternary ammonium salt group, after which the resulting ether amino group is possibly further alkylated or converted into an ammonium salt group or further alkylated and converted into an amine salt group.

2. Modification of the method as stated in claim 1, characterized in that the etherification of the salicylic acid amide is carried out with a compound of the general formula HO-Alkylene-O-Alkylene-Z in which Z or Alkylene-Z is replaced by a) an alkylene group >b) a cyano group c) an oxo group or d) a dibenzyl, dibenzylhydryl or benzylalkylamino group after which this group in the formed ether by a) addition of ammonia or a primary or secondary amine, b) reduction or reductive reaction with an alkylamine, c) reductive amination or d) hydrogenolysis, is converted into an amino, alkylamino, aralkylamino, dialkylamino or quaternary ammonium salt group.

3. Modification of the method as stated in claim 1 or 2, characterized in that instead of salicylic acid amide, a salicylic acid ester is used, whose ester group is converted into an acid amide group after etherification by reaction with an aminating agent.