DE2444322B2 - 3,63-Substituierte s-Triazolo [4,3-b] pyridazine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3,63-Substituierte s-Triazolo [4,3-b] pyridazine und Verfahren zu deren Herstellung

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Description

NH-NH2
(II)
worin R, Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder ein saures Mineralsalz derselben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Säureakzeptors, bei der Rückflußtemperatur des Gemisches mit einem Überschuß der Säure der allgemeinen Formel R3C OOH, worin R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder deren entsprechenden ein s-Triazolo[4,3-b]pyridazin der allgemeinen Formel III
(III)
worin R und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur des Gemisches mit einem Überschuß eines Amins der allgemeinen Formel IV
NH
(IV)
worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame 3,6.8-substituierte s-Triazolo[4,3-b]pyridazine der allgemeinen Formel
CIi ■ 1
worin R ein Wasserstoffatom oder einen MethylreLt, R3 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, und Ri und R2 zusa Minen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinrest oder einen Morpholinrest bedeuten, wobei nicht beide Reste R und R3 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten, und ferner, wenn R ein Wasserstoffatom und R3 einen Phenylrest bedeuten, Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinrest darstellen, sowie die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen umfaßt jene der Formel I, worin R einen Methyirest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring oder einen Morpholinring bedeuten. Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfaßt jene Verbinduneen der alleemeinen Formel I, worin R ein
Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R3 einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder ein Chloratom substituiert sein kann, bedeuten und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, die analog den von Pollak et al., Tetrahedron 22, 2073 (1966); Miller und Rose, J. Chem. Soc. 1963, 5642 (1963); Basu und Rose, J. Chem. Soc. 1963, 5660 (1963) und Davies et al„ Nature 234, 50 (1971), beschriebenen Verfahren sind.
Die erfindungsgemäßen 3,6,8-substituierten s-Triazolo[43-b]pyridazin-Verbindungen der vorstehenden Formel und ihre pharmakologisch akzeptablen Salze besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit und weisen zur gleichen Zeit eine geringe Toxizität auf. Diese Verbindungen zeigen insbesondere eine bemerkenswerte Wirksamkeit als Bronchodilator. Es wurde gefunden, daß die 3,6,8-substituierten Triazolo[4,3-b]pyridazin-Verbindungen den durch Histamin induzierten Bronchialspasmus blockieren und daß sie ebenfalls bei der Blockierung der Effekte von Serotonin und Acetylcholin wirksam sind.
Der hierin verwendete Ausdruck »pharmakologisch akzeptable Salze« bezieht sich auf Salze von Triazolopyridazinen, deren Anionen Wirbeltieren gegenüber bei Dosen, die mit guter biologischer Wirksamkeit verträglich sind, relativ nicht toxisch und unschädlich sind, so daß Nebeneffekte, die den Anionen zuzuschreiben sind, die vorteilhaften Effekte der Triazolopyridazin-Verbindungen nicht beeinträchtigen. Geeignete pharmakologisch akzeptable Salze, die in dem erfindungsgemäßen Verfahren und den die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden Präparaten angewandt werden können, können durch übliche Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzen eines substituierten 3-Hydrazinopyridazins der allgemeinen Formel II
NH-NH2
(II)
10
15
20 Reinigungstechniken, gereinigt
In einem bequemen allgemeinen Verfahren wird die als Ausgangsverbindung verwendete Hydrazinverbinciung der allgemeinen Formel II als mineralsaures Salz angewandt Gemäß einem geeigneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, bei denen R3 der allgemeinen Formel ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, wird ein Gewichtsteil des 3-Hydrazinopyridazins in 5 bis 15 Teilen einer 99°/oigen niederen Alkancarbonsäure, welche in diesem Fall ebenfalls als Lösungsmittel und Reaktionsmedium wirkt, gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Produkt wird durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne gewonnen, und der Rückstand wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten niederen Kohlenwasserstoffen, extrahiert. Die erhaltenen Produkte werden dann aus niederen Alkanolen kristallisiert
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder ein CrJoratom substituiert sein kann, bedeutet, wird das Verfahren im allgemeinen durch Umsetzen des Hydrazinopyridazins der Formel II mit 1 bis 3 äquimolaren Teilen des Chlorids oder Anhydrids der vorbestimmten Säure der Formel R3COOH in Gegenwart von 1 bis 3 äquimolaren Teilen eines Säureakzeptors, wie Pyridin, Natriumcarbonat oder Triäthylamin,
in durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dioxan oder dem gleichen Pyridin, bei der Rückflußtemperatur des Gemisches durchgeführt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Hydrazinopyridazine der allgemeinen Formel II können dadurch hergestellt werden, daß man die entsprechenden 6-Chlorpyridazine mit einem Überschuß an 98%igem Hydrazinhydrat unter Rückfluß erhitzt und den gebildeten Niederschlag auffängt. Die freien Basen können durch Einleiten von überschüssigem HCl in eine Diäthylätherlösung der basischen Verbindung in die Dihydrochloride überführt werden (vgl. US-PS
35 35 317).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindüngen der allgemeinen Formel I umfaßt den Austausch zwischen einem Halogenatom eines vorbestimmten s-Triazolo[4,3-b]pyridazins der allgemeinen Formel III
(IH)
worin R, Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Überschuß der Säure der allgemeinen Formel R3COOH oder deren entsprechenden Säurehalogeniden oder -anhydriden, worin R3 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt. » Die Reaktion findet statt, wenn die Reaktionsteilnehmer, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rückfluß in Berührung gebracht und gemischt werden.
In einigen Fällen wird, wenn ein großer Überschuß der w> und emem Amm der allgemeinen Formel IV Säure angewandt wird, das Produkt als Salz mit dem sauren Reaktionsteilnehmer erhalten. R>
Die Reaktionsprodukte werden durch übliche Verfah- \
ren wie z.B. Eindampfen gewonnen. Wenn ein saures NH
Salz erhalten wird, wird es bequemerweise durch r>"> /
Behandlung mit überschüssiger Base, wie wässerigem li>
oder alkoholischem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid zur Freisetzung der Base, gefolgt von üblichen worin R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene
(IV!
Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet (vgL CA. 67 [1967], Ref. 21 884g).
Die Reaktion wird durchgeführt, indem man das s-Triazolo[43-b]pyridazin mit einem Amin-Oberschuß in Gegenwart eines Lösungsmittels bei der Rückflußtemperatur des Gemisches in Berührung bringt Als Lösungsmittel werden im allgemeinen niedere Mkanole, Dioxan und Pyridin angewandt. Die Endprodukte werde* durch Eindampfen des Reaktionsgemisches und nachfolgendes Waschen mit Wasser gewonnen. Die Kristallisation aus Lösungsmitteln ergibt reine Verbindungen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Forme] HI werden nach bekannten Verfahren erhalten, welche die Zyklisierung von 6-Halo-3-hydrazinopyridazinen mit Säuren, Säurechloriden oder -anhydriden umfassen, oder alternativ können sie durch oxidative Zyklisierung von Hydrazonen von 6-Halo-3-hyd» azinpyridazin der allgemeinen Formel
NH-N = CH-R3
hergestellt werden. Geeignete Mittel, weiche die zyklisierende Oxidation fördern, sind Brom, Bleitetraacetat oder Magnesiumdioxid.
Die Verbindungen sind weiße Feststoffe, die in den üblichen organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkanolen, Dioxan und Äthylacetat, gut löslich sind.
In einigen Fällen sind sie ebenfalls völlig in Wasser löslich. Die Verbindungen können ebenfalls aufgrund der Gegenwart eines basischen Substituenten in der 6-Stellung in wäßrigen sauren Lösungen leicht gelöst werden und können durch übliche Verfahren leicht in verschiedene pharmakologisch akzeptable Salze überführt werden.
Die Wirksamkeit von repräsentativen 3,6,8-substituierten s-Triazolo[4,3-b]pyridazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I als Bronchedilatoren wird gemäß anerkannten Verfahren nach Konzett-Rössler an Meerschweinchen durchgeführt (vgl Konzett und Rössler, Arch. f. exp. Path. y. Pharmakol. 195, 71-74 [1940] und Rosenthale und Dervinis, Arch. Int. Pharmacodyn. 172, 91-94 [1968]). Die Testverbindungen wurden durch Verabreichung einer Testverbiiidung an anästhesierte Meerschweinchen, 2 Minuten vor Verabreichung einer Agonist-Verbindung (Histamin,
ίο Serotonin oder Acetyicholin), folgend 3 vorangegangenen Agonist-Dosen, die zu relativ einheitlicher (± 10%) Bronchokonstriktion führten, ausgewertet.
In diesen Verfahren wurden repräsentative s-Triazolo[4,3-b]pyridazine als Testverbindungen bei einer Dosis von 10 mg pro kg intravenös angewandt. Falls die freie Base eine geringe Löslichkeit aufweist, wird ein Äquivalent HCl zugesetzt.
Die Bronchodilator-Wirksamkeit, die durch die Fähigkeit einer Testverbindung, die Agonisten-Reak-
jo tion zu blockieren, angezeigt wird, wird durch prozentuale Blockierung ausgedrückt, die durch Dividierung der Agonisten-Reaktion, nachdem die Testverbindung verabreicht wurde, durch den Durchschnitt der 3 Agonisten-Reaktionen, die vor der Testverbindung
2r> verabreicht wurden, Multiplizieren mit 100 und Subtrahieren dieses Wertes von 100% berechnet wird. Aminophyllin (d. h. eine Additionsverbindung aus 2 Molekülen Theophyllin mit einem Molekül Äthylendiamin), ein bekannter Bronchodilator, wird ebenfalls als
in Vergleichsstandard angewandt. Dementsprechend können die Ergebnisse ebenfalls in anderer Weise, d. h. als Prozentsatz der Wirksamkeit von Aminophyllin ausgedrückt werden. Bei einem Versuch besteht deshalb das übliche Verfahren darin, zuerst die prozentuale
Ji Blockierung des Agonisten durch 10 mg/kg Aminophyllin, dann durch die Testverbindung bei 10 mg/kg und schließlich durch eine weitere Dosis von Aminophyllin (10 mg/kg) zu bestimmen. Der in der Tabelle genannte »%-Aminophyllin«-Wert ist der Prozentsatz der pro-
w zentualen Blockierung der untersuchten Verbindung im Vergleich zu Aminophyllin, dessen durchschnittliche prozentuale Blockierungswirkung willkürlich gleich 100 gesetzt wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden
Vt Tabelle zusammengestellt:
Tabelle I Agonist %-Blockie- °/o-Amino- LD50, mg/kg
Verbindung rung phyllin i.p. p.o.
von Beispiel Histamin 87 234 316 464
1 Histamin 83 133 316 >562
2 Histamin 97 106 >562
3 Acetyicholin 79») 162 — >562
4 Acetyicholin 66 124 383 >562
5 Acetyicholin 76 143 >562 >562
6 Acetyicholin 65«) 131 >562 >562
7(9) Histamin 71 105 >562
10 Histamin 73 111 >562
14
a) Die Dosis wurde bei 3 mg/kg reduziert.
Die LDvi-Werte wurden bei männlichen HarUin-ICR-Mäuscn erhalten und wurden gemäß dem Verfahren von H. I. Horn, Biometrics. 12.311 (1956). berechnet. Die entsprechenden LD50-Werte für Aminophyllin betragen 26! mg/kg, i.p., und 464 mg/kg, p.o.
In der folgenden Tabelle 11 sind die Ergebnisse der
Untersuchung der Bronchodilator-Wirksamkeit bei Katzen zusammengestellt. Die Versuche wurden gemäß einem Verfahren, das im wesentlichen dem für Meerschweinchen beschriebenen Verfahren analog ist, unter Verwendung von Serotonin als Agonist durchgeführt.
Tabelle Il Dosis, mg/kg
Lv.		 %-Blockierung %■
Amino-
phyllin
Verbindung
von Beispiel		 5
5
5		 60
80
66		 115
199
124")
1
9(13)
10
b) Der LDso-Wert für diese Verbindung beträgt < 562 mg/kg, i. p.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können durch Zusatz der üblichen Exzipienten, wie Stärken, Gummi, Zucker, Fettsäuren u. dgl. oder durch Auflösen oder Dispergieren derselben in einer parenteral akzeptablen Flüssigkeit, wie destilliertem Wasser für Injektionen oder Propylenglyco! oder Gemischen derselben in pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen gebunden sein.
Im allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse werden erhalten, wenn die Verbindungen den Tieren bei einer Dosis von etwa 0,5 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht täglich, vorzugsweise in geteilten Dosen, verabreicht werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
8-Methyl-6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Ein Gemisch aus 20 g S-Hydrazino^-methyl-ö-piperidino-pyridazin in 100 ml wässeriger 99°/oiger Ameisensäure wurde 3 Stunden bei der Siedetemperatur unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der 8-Methyl-6-piperidino-s-triazolo[4.3-b]pyridazinformiat enthielt, wurde in überschüssigem wässerigem Natriumcarbonat aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des als Lösungsmittel verwendeten Chloroforms wurde die Titelverbindung aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 4,4 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120cC
Beispiel 2
8-Methyl-6-morpholino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Ein Gemisch aus 20 g 3-Hydrazino-4-methyl-6-morpholino-pyridazin in 200 ml 99%iger Ameisensäure wurde unter Rückfluß erhitzt und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand, der 8-Methyl-6-morpholino-s-triazolo[43-b]pyridazin-formiat enthielt, wurde mit einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingedampft. Der verbleibende organische Feststoff wurde zweimal aus Isopropanol kristallisiert, um 6,5 g 8-Methyl-6-morpholino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 180°C zu erhalten.
Beispiel 3
S.e-Dimethyl-ö-morpholino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
5 g S-Hydrazino^-methyl-ö-morpholino-pyridazin wurden 2 Stunden in 45 ml Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. 3,8-Dimethyl-6-mor· pholino-s-triazolo[4,3-b]pyridaziri. wurd" durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Diisopropy!äther(! : !{gereinigt. Ausbeute:4,5 g. Schmelzpunkt; 212bis213°C.
Beispiel 4
S^-Dimethyl-ö-piperidino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
3,8-Dimethyl-6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin wurde durch Umsetzen von 3-Hydrazino-4-methyl-6-piperidino-pyridazin und Essigsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 161 bis 163°C.
Beispiel 5
S-Methyl-ö-morpholino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
3-Methyl-6-morpholino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin wurde durch Umsetzen von S-Hydrazino-ö-morpholinopyridazin und Essigsäure hergestellt. Der Schmelzpunkt betrug 165 bis 1700C.
Beispiel 6
e-Methyl-b-morpholino-S-phenyl-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
4(i Eine Lösung von 4,18 g S-
melhyl-pyridazin und 1,8 g Triethylamin in 200 m! Dioxan wurde mit 3,5 mg Benzoylchlorid versetzt, unc das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde zur Trockne
ή eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und anschließend aus 95%igem Äthano umkristallisiert. Das dabei erhaltene Produkt, 8-Methyl-
6-morpholino-3-phenyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin,
schmolz bei 271 bis 273° C. Die Ausbeute betrug 3,6 g.
Beispiel 7
6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolo[4,3-b]pyridaz'in wurde gemäß dem in Beispiel 6 beschriebener Verfahren durch Umsetzen von 3-Hydrazino-6-morpholino-pyridazin und Benzoylchlorid hergestellt Dei Schmelzpunkt betrug 195 bis 196° C (aus Isopropanol).
to Beispiele
S-MethylO-phenyl-e-piperidino-s-triazolo-[4,3-b]pyridazin
8-Methyl-3-phenyl-6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]pyridazin wurde gemäß dem in Beispiel 6 beschriebener Verfahren durch Umsetzen von 3-Hydrazino-4-methyl-6-piperidino-pyridazin und Benzoylchlorid erhalten Der Schmelzpunkt betrug 196° C.
Beispiel 9
6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin
Eine Suspension von 9,2 g ö-Chlor-S-phenyl-s-triazolo[4,3-b]pyridazin und etwa 12 g Morpholin in 80 ml Äthanol wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen Produktes betrug 195 bis 196°C.
Beispiele lObis 14
Gemäß dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Triazolo[4,3-b]pyridazine hergestellt:
3-(p-Chlorphenyl)-6-morpholinos-triazolo[4,3-b]pyridazin 3-(m-Chlorphenyl)-8-methyl-6-morpholino-s-triazolo[4,3-b]- pyridazin
ppyO s-triazolo[4,3-b]pyridazin 3-(m-Chlorphenyl)-6-morpholinos-triazolo[4,3-b]pyridazin 3-(4-Fluorphenyl)-6-morpholinos-triazolo[4,3-b]pyridazin
Schmelzpunkt 235-2370C
247-248° C
-264-265° C 217-219°C 214-216°C
Die Verbindungen der Beispiele 10 bis 14 können ebenfalls gemäß dem in Beispie! 6 beschriebenen Verfahren, ausgehend von den entsprechenden Hydrazinopyridazinen und Säurechloriden, hergestellt werden.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. 3,6,8-substituierte s-Triazolo[4,3-b]pyridazin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R.
(D
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Methylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder ein oder zwei Chloratome substituiert sein kann, und Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinrest oder einen Morpholinrest bedeuten, wobei nicht beide Reste R und R3 gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten und ferner, wenn R ein Wasserstoffatom und Ri einen Phenylrest bedeuten, Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinrest darstellen, sowie die pharmakologisch akzeptablen Salze derselben.
2.6-Morpholino-3-phenyl-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin.
3.8-Methyl-6-piperidino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin.
4.8-Methyl-6-morpholino-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 sowie deren pharmakologisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Hydrazinopyridazin der allgemeinen Formel Il
DE2444322A 1973-09-21 1974-09-17 3,6,8-Substituierte s-Triazolo[4,3-b]pyridazine und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2444322C3 (de)

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ZA (1) ZA745482B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0441339A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituierte Triazolopyridazine

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
GR70309B (de) * 1979-10-29 1982-09-08 Dow Chemical Co
US4526890A (en) * 1979-10-29 1985-07-02 The Dow Chemical Company 3,6,7,8-Substituted-s-triazolo[4,3-b]pyridazines as bronchodilators
US4260756A (en) * 1979-11-15 1981-04-07 American Cyanamid Company 6- And 8-heteroaryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4293554A (en) * 1980-02-21 1981-10-06 American Cyanamid Company Method of treating asthma
US4487930A (en) * 1982-09-07 1984-12-11 The Dow Chemical Company 6-[(Cyclic amino)alkylamino]-tetrahydrotriazolo[3,4-a]phthalazines
DE3311753A1 (de) * 1983-03-31 1984-10-04 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 6-aryl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazine - ihre herstellung und verwendung -
US4578464A (en) * 1983-11-22 1986-03-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 6-Hydroxyalkylamino-8-methyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyridazine and related compounds
ZA873934B (en) * 1986-06-05 1987-12-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,3-dihydro-1-(8-methyl-1,2,4-triazolo(4,3-b)pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinone
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
LT3200B (en) 1992-03-18 1995-03-27 Takeda Chemical Industries Ltd Triazolopyridazine methodfor production thereof and use
CA2120997A1 (en) * 1993-04-12 1994-10-13 Akio Miyake Triazolopyridazine derivatives, their production and use
WO2003074525A1 (fr) 2002-03-01 2003-09-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compose heterocyclique azote
CA2498237A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators
US9422290B2 (en) 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
GB201321745D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN112142744A (zh) * 2019-06-28 2020-12-29 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1248409A (fr) * 1957-06-13 1960-12-16 Bellon Labor Sa Roger Perfectionnements aux procédés de préparation de dérivés de la triazolo [4-3,b]pyridazine
DE2161586A1 (de) * 1971-12-11 1973-06-14 Boehringer Mannheim Gmbh Nitrofuryl-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazin-derivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0441339A1 (de) * 1990-02-07 1991-08-14 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituierte Triazolopyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
SU576940A3 (ru) 1977-10-15
NO141717C (no) 1980-04-30
CH595382A5 (de) 1978-02-15
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FR2244519A1 (de) 1975-04-18
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JPS537439B2 (de) 1978-03-17
SU545261A3 (ru) 1977-01-30
AR206643A1 (es) 1976-08-06

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