LU84887A1 - Antibiotiques de la nature des cephalosporines et leur procede de preparation - Google Patents

Description

La présanté invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines. L'invention a plus particulièrement trait à de nouvelles céphalosporines et à leurs dérivés qui possèdent une activité antibiotique intéressante.

-3 Les composés de la nature des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire sont appelés en référence au 1 ’céphame» · d’après l’ouvrage J. Amer. Chem. Soc., lpt2, 84, 3400, le terne ’‘cephème’ ’ se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison.

10 Les antibiotiques du genre des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoauées f * par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux et sont tout particulièrement intéressants pour le traitement ce malades provoquées par des bactéries oui ré— 15 à stent à d’autres antibiotiques, comme des composés ce la nature des pénicillines et pour le traitement ce patients sensibles aux pénicillines. Dans de nombreuses circonstances, il est souhaitable d’employer un antibiotique du type des céphalosporines cul manifeste une activité tant 20 contre les microorganismes Gran-positis que contre les

Eicroorganisiaes Gram-négatifs et on a consacré d’importantes devherches à la mise au point de divers types d’antibiotiques du genre céphalosporines à large spectre. C’est ainsi, par exemple, que le mémoire descriptif du brevet 25 britannique K° 1.399*085 décrit une nouvelle classe de céphalosporines qui contiennent un groupe 7ß-(a-oximino éthérifié)-acylamido, le groupe oximino possédant la configuration syn. Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre 30 toute une série d’organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des ß-lactamases engendrées par divers organismes Gram-négatifs.

La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite de recherches dans le même domaine, destinées à dé-35 couvrir des composés possédant des propriétés améliorées, | par exemple, vis-à-vis de classes particulières d’organismes, >

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plus spécialement ces organieaes Gram-négatifs. Le mémoire descriptif du brevet britannique i;o 1 453 049 décrit, entre autres, le^composé qu'est lucide (6R,7PJ-3~c£rbai:oylGxy-méthyl~7~^rz)~2- ( îur-2-yl ) -oxy.ir i no acé ·· as i(ic7céph'>3- 5 èoe-4-carboxyHque, eue l'on connaît sous l'aorellation reconnue de l'céfurcxine1 *.

Le mémoire descriptif dp treVet critamuoue K* 1 604 971 S révèl® 2.‘«^tence èe^toute ^ série d'antibiotiques du genre ^ des céphalosporines ou la chgîne latérale en position 7ß peut 10 êure choi ie parmi, encre autres, un radical 2-(2-aminothia-2ole=”“r“yl)“*2-(oxyj.Exno é bnérif i£) acétenido où le groupe éthé-nfiani,, enwre de très non creuses autres possibilités, peut être un radical alkyle substitué par un groupe cycloaikyle, c-j.en ou λ1 n'y üg^rc pas d * illustration spécificue de 15 composes comportant un tel groupe. Le groupe an position 5 peut aussi être cnoisi parmi nn grand nombre de radicaux possibles et un s bstituant en position 3 est un radical carbamoyloxyméthyle à substitution facultative. D'autres . composes de la nature des céphalosporines, oui possèdent un 20 radical 2-(2-aminothiazole-4--yl..-2-( oxyimino éthérifié)ac|ta- ' iitj.de· en position 7ß sont décrits, par exemple dans les mê-;t ' 1res descriptifs des brevets britanniques K° 5 5S4 398 et 2 029 824.

La demanderesse a découvert à présent que par le choix 25 d'un radical (Z)-2-(2-aniinothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyimino ac etami do en position 7ß > combiné à certains r radicaux particuliers en position 3, on pouvait obtenir des composés du genre des céphalosporines possédant une activité particulièrement avantageuse (qui sera décrite plus 30 en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une gamme d’organismes pathogènes qui se rencontrent couramment.

La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des antibiotiques de la nature des céphalosporines qui ^répondent à la formule de structure générale (1) / i; V. ..

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dans laquelle R représente un atome d’hydrogène ou un radical méthyle ou 2-chlorethyle, ainsi que les sels ataxiques et les esters métaboliquerent labiles et atoxiques ce ces composés.

10 Les composés conformes à la présente invention sont ces isomères syn. La doive s isomère syn se définit par la configuration du groupe v» par rapport au radical carboxacido. Dans le présent mémoire, 15 la configuration syn se représente en structure par la formule suivante : NK- a.

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c . CO. NK-

20 J

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Il faut bien comprendre qu’étant donné que les composés conformes à la présente invention sont des isomères géométriques, un certain mélange à l’isomère anti correspondant 25 peut se présenter.

La portée de la présente invention s’étend également aux solvatés (plus particulièrement les hydrates) des composés de la formule (I) et de leurs sels atoxiques. La portée de la présente invention s’étend également aux sels atoxiques et 30 . aux solvatés des esters métaboliquement labiles et atoxiques - ·* 4 des composés de la formule (i). On peut aisément saisir que les solvatés doivent être pharmacologiquement compatibles.

Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tauteueres (par exemple eu égard au 5 radical 2-aminothiazolyle) et il est tien évident eue la portée ce la présente invention s'étend également à ces formes tautomeres, par exemple la forme 2-iKinothiasolinyle.

Les composés conféras s a la présente invention manifestent une activité antibiotique à large spectre, tant in 10 vitro qu'in vivo. Ces composés exercent une activité élevée à la fois contre des organismes Gram-négatifs et Gram-positifs parmi lesquels ce nombreuses souches productrices de ß-lacta-mases. Les composés en question sont également dotés d'une stabilité élevée vis-à-vis des f-lactanases engendrées par 15 toute une game dforganismes Gram-négatifs et Gram-positifs.

On a découvert eue les. composés suivant la. présente invention exerçaient une activité élevée contre des souches de Staphylococous aureus, Staphylococeus epidermidis et des espèces de Streptococcus comprenant les souches productrices 20 de pénicillinase de ces bactéries Gram-positives. Cette activité est associée à un effet élevé contre divers orga-.mlGues appartenant à la classe des entérotactériacées (par exemple souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Enterobacter cloacae, de Serratia marcescens, de Proteus 25 mirabilis et de Froteus .indole-positifs, comme Proteus vulgaris, ;Proteus morganii et des espèces de Frovidence), et aux * . souches d'Haemophilus influenzae et d’Acinetohacter calco- aceticus, tout comme à une bonne activité contre des espèces de Pseudomonas. Cette combinaison d'activité élevée contre 30 des organismes Gram-positifs et d'une activité élevée contre des organismes Gram-négatifs, eue possèdent les composés suivant la présente invention, est particulièrement inhabituelle .

Les sels atoxiques qui peuvent se former par la réaction 35 du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule • (I), comprennent des sels obtenus avec des bases inorganiques, 5 conse des sels de métaux alcalins (par c-xevple sels de sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple sels de calcium), des sels cltenus avec des acides aminés (par exemples sels de lys-ns et d'arginine) 5 des sels obtenus avec des bases organiques (par exemple sels de procaïne, de phényléthylbanzylamine, ce dibenzyléthyiène-diamire, d'éthanolamine, de diéthanolamlne et ce K-métkyl-glucosamine). D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides 10 chlorhydrique, bromhydrioue, sulfurique, nitrique, phcspho- rique, formique et trifluoracétique. Les sels peuvent également se présenter sous la.force de résinâtes obtenus, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un Copolymere de divxnylts/.zèns et ce polystyrène réticulé, 15 contenant des groupes acide suifonique ou des groupes amino quaternaire, ou une résine contenant des groupes c&rbcxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique. On peut utiliser les sels avec des bases solubles (par exemple les sels de métaux: alcalins, tels que les sels de sodium) des composés 20 de la formule (I) dans le domaine thérapeutique, en raison ce la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le rrrps après leur administration. Cependant, lorsque l'on souhaite obtenir des sels insolubles des composés de la formule (i) en vue d'une application particulière, par ex- 2.5 , emple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut obtenir ces sels de manière classique, par exemple à l'aide ; τ d'amines organiques convenables.

Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l’on peut former par estérification du groupe carboxyle du composé 30 apparenté de la formule (I) comprennent les esters acyloxy-alkyliques, par exemple les esters alcanoyloxy-méthyliques ou-éthyliques, tels que les esters acétoxy-séthvliques ou -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy-carbonyloxy-alkyliques, par exemple les esters (alcoxy 35 inférieur)-carbonyloxy-éthyliques, tels que les esters » éthoxycarbonyloxy-éthyliques. Outre les dérivés du type 6 ester susmentionné, la portée de la présente invention s’étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement compatibles, c’est-à-dire ces composés physiologiquement compatibles qui, 5 tout comme les esters métaboliquenent latries, se transforment in vivo en le composé antibiotioue apparenté de la for-: mule (I).

Ces sels et esters et d’autres dérivés encore, comme les sels obtenus avec les acides toluène-p-sulfonique et 10 méthane-sulfonique et les esters avec les radicaux t-butyle ou diphénylméthyle estérifiants, peuvent s’utiliser en tant qu’intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (i) conformes à la présente invention, par exemple, lors de la mise en oeuvre des procédés 15 décrits ci-dessous.

Un composé conforme à la présente invention que l’on préfère est l’acide (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-£tfiriothiezole-4-yl)- 2-cyclopropylséthoxyimineacétaEido?3-carbsDoyloxyEéthyl-céph-3“ème-4-c&rboxylique, ainsi que les sels atoxiques et les 20 esters métaboliquement labiles et atoxiques de ce composé.

Les composés conformes à la présente invention peuvent s’utiliser pour le traitement de diverses maladies provoquées - par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les 25' - infections des voies urinaires.

Suivant une autre de ses particularités, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d’un composé antibiotique répondant à la formule générale (I) telle que précédemment définie ou d’un sel atoxique ou d’un ester méta-30 boliquement labile et atoxique d’un tel composé, caractérisé en ce aue l’on forme un composé de la formule : R4

P H

5 N ; = B

. C ~·-····“··— CO.KH *· —î·- —^ / Il J— K J-CHOCOKHR2 U‘}

-> N. O

V... I , 7 £Sans laquelle R représente le groupe R tel que défini plus haut ou un radical protégeant la fonction K, par exemple un groupe labile, comme un radical acyle, plus particulièrement un groupe alcanoyla inférieur, tel qu'ecétyle, 5 un radical alcanoyle inférieur à substitution halogènes, corne un groupe Donc-, ci- ou tri-chlorscétyle, chlorosul-fonyle ou troncsuifonyle, ou un radical alcoxycarbonyl halogène, tel que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, R'' représente un atone d'hydrogène ou un radical bloquant la fonction car-10 boxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène ou d'un stannanol, silanol ou phénol estérogène (l'alcool phénol, silanol ou stannanol précité contenant, de préférence, de 1 à 20 atones de carbone), R^ représente un groupe anino ou un groupe anino protégé, E re-15 présente >S cu>S-—$ 0 'a ou β) et la ligne en uraits interrompus qui établit un pont entre les positions 2, 5 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-èæe ou céph“3-ème7 ou un sel d’un tel composé, par (A) l’acylation d'un composé de la formule

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2Ö I B>w (2.*^ K2K —j——y j J—Jr— ck2occ:;he1 ° T,

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3 (dans laquelle, R , R , B et la ligne en traits interrompus 25 ' possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut) ou un sel, par exemple un sel d'addition d’acide (engendré, par exemple, avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, broahydrique, sulfurique, nitrique ou phos-phorique ou avec un acide organique, tel que l’acide méthane 30 sulfonique ou toluène-p-sulfonique) ou un dérivé 7-N-sily-lique d'un tel composé, avec un acide de la formule ' ··»*.

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II

5 _ ^ OCHj.....<1 (dans laquelle possède les significations oui lui ont été précédemment attribuées) ou un sel d'un tel compose, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou (B) la réaction d'un composé de la formule !4 c A p « o c î; v '^-î—.......-t-ri “ 15 o.ch^~~<C I I -5 2 ^ COOK-· (dans laquelle R5, R^, B et la ligne en traits interrompus les significations qui leur ont été précédemment , attribué'-s) ou d’un sel d’un tel composé, sur un agent acy-20 lant· servant à engendrer le groupe -CH^OCOKHR (où R possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, puis, - _ si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles 25 des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre convenable , i) conversion d'un isomère Δ en l'isomère Δ souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente g o pour former un composé dans lequel B 30 représente ^S, iii) conversion d’un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et etcxieue,

V

9 iv) formation d’un sel atoxique, et v) enlevement de n’importe quels groupes bloquant la fonction carbcxyle et/ou protégeant la fonction K.

On peut mettre les réactions susmentionnées i) à v) en 5 oeuvre de manière classique.

Dans le procédé (k) susmentionné, la matière de départ 1 de la formule (il) est de préférence un composé dans lequel B représenteras et la ligne en traits interrompus représente une su ostance du type céoh—3**ème.

10 kes agents acyl&nts que l'on peut utiliser pour la pré paration de composés de la formule (ï) comprennent des halo-genures d’acides, plus particulièrement les bromures- ou chlorures d'acides. On peut préparer ces agents acylants par la réaction d’un acide (III) ou d’ur. sel de ce dernier sur un 15 agenr à'nauogénation, par exemple le pentachlorure ce phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure c'oxalyle.

On peut utiliser des acylations utilisant des halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de -50 à +50°C, de préférence 20 de —40 a +3Q°C, si on le souhaite, en présence d’un agent fixant les acides. Les milieux réactionnels appropriés comprennent oes cetones aqueuses, comme l’acétone aqueuse, " des alcools aqueux, tels que l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogènes, 25 _ tels que le chlorure ce méthylène, des amides, tels que le di— méthylacétamide, ces nitriles, tels que 1’acétonitrile ou des mélanges de 2 ou plus de 2 de ces solvants. Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer ces amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou diséthylaniline), des 30 bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bicarbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d’éthylène ou oxyde de propylène), qui lient l’halogénure d’hydrogène libéré au cours de la réaction d’acylation.

35 On peut utiliser les acides de la formule (III) eux- mêmes à titre d’agents d’acylation pour la préparation de 10 composés de la formule (I). Les acylations qui font appel aux acides (III) se mettent avantageusement en oeuvre en présence d'un agent ce condensation, par exemple un carbodi-imide, tel que le K, K 1 -dicyclobexylesrtoâi iirdde ou le K-éthyl-5 K1 »Y'-diEéthylaminopropylcarbodiicide, un composé carbonylé, tel que le carbonyidiimicazole f ou un sel d'isoxazolium, tel que le psrchlorate de î;-éthvl-5-rhér.vli sox1?o** <i««

On peut également procéder à l'acylation avec d'autres • . dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, iO par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un annyoriae mixve (par exemple engendré avec l'acide pivalique ou avec un haloformlaie, corne un haloformiate d'alkyle infé-x^eur). Des anhydrides mixtes peuvent également être formés avec des acides du pnosphors (par exemple les acides phosphe-15 rique ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou ces acides aliphatiques ou aromatiques sulfonicues (par exemple l'acide toluene-p-sulfonique), Un ester activé peut commodément être formé in sivu en utilisant, par exemple le 1—hydroxycenzo— triazole en présence d'un agent de condensation, comme on l'a 20 précédemment décrit. On peut également préformer l'ester activé.

Les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par ex-25 emple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le di-méthylformamide ou l'acétonitrile.

Un autre procédé d'activation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) .sur une solution ou une suspension préformée en ajoutant un halogénure de carbonylé^ 30 plus "particulièrement le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, ou un halogénure de phosphoryle, comme l'oxychlorure de phosphore, à un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un (acyl inférieur)-aEide tertiaire, tel qi?e le Κ,Ν-diméthylformamide. La forme activée 35 de l'acide de la formule (III) peut ensuite être mise en ‘ réaction sur un composé du type 7-amino de la formule (II) k' v.

\ 11 dans un solvant convenable ou dans un né!auge ce solvants approprié, par exemple \m hydrocarbure halogène, par exemple le dichlorométhane. On sut commodément réaliser la réaction d'acylation à ces températures qui iluctueri de ~50 à +50°C, 5 de préférence de -40 a +30-0, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, de la nature décrite plus haut (par exemple dinéthylaniline).

Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acy-• . dation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel eue la 10 4-diméthylaminopyriôine.

Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule (III) et les agents d’acylation cui y correspondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'acides. Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les 15 chlorures d'acide sous forme de leurs sels du type chlorhydrate et les bromures d'acides sous force de leurs sels du type bromhydrate.

La carbamoylation de composés 3-hydrcxyiséthyliques de la formule (IV) peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés 20 classiques en utilisant des agents de carbamoylation appropriés. Ces agents de carbamoylation convenables comprennent des isocyanates de la formul R^.RCO (dans laquelle R** représente un radical méthyle ou 2-chloréthyle ou un groupe substituant labile), de façon à obtenir un composé contenant un 25 . substituant en position 3 qui répond à la formule CKo0.C0IiHR^ (dans laquelle possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées). On peut subséquemment scinder le 5 groupe labile R , par exemple par hydrolyse, pour engendrer un groupe 3-carbamoyloxyméthyle.

50 A titre d'exemples de radicaux labiles- que l'on peut aisément scinder par traitement subséquent, on peut citer les radicaux labiles précédemment cités è titre d’exemples du radical R . C s groupes labiles peuvent généralement être scindés par hydrolyse catalysée par un acide ou par une base 55 (par exemple une hydrolyse catalysée par une base utilisant le bicarbonate de sodium).

i je V.,__________ 12

On peut séparer le produit réactionnel du : élange réactionnel qui peut contenir, par exemple, une matière de départ du type des céphalosporines non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés 5 comprenant la recristallisation, i'ionophorèse, la chromatographie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple en mettant en oeuvre ces résilies de chromâto-v graphie ou d’échange d'ions) ou des résines nacroréticuiai-os.

On peut transformer un dérivé du type ester ce Δ - 10 céphalosporine, obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention, en le dérivé Δ correspondant souhaité, ? 2 par exemple, par traitement de Ihster Δ par une base, corne la pyridine ou la triéthyiasine.

On peut également oxyder un produit de la réaction du 15 type céph-2-ène pour obtenir le '‘-oxyde de céph-3-àne correspondant, par exemple par la réaction sur un peracide, par exemple l'acide perscétique ou l'acide c-chloroperbencolcue, on peut subséquemment réduire le sulfoxyde ainsi obtenu ce la manière décrite dans la suite du présent mémoire, en vue 20 -'obtenir le sulfure de céph-3-sme correspondant voulu.

Lorsque l'on obtient un composé dans lequel E représente ^ 0, ce composé peut être transformé en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d’acÿloxy-sulfonium ou d'alcoxysuifonium correspondant, préparé in situ, 25 par la réaction sur, par exemple le chlorure d'acétyle dans le cas d’un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant ef-: , fectuée par, par exemple, du dithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l’eau, par exemple l'acide acé-30 tique, l’acétone, le tétrahydrofuramne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétamide. On peut effectuer la réaction à une température qui varie de -20 à + 50eC.

On peut préparer les esters métaboliquement labiles des composés de la formule (i) par la réaction d’un composé de la 35 formule (I) ou d’un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé, sur l’agent estérifiant approprié, tel qu'un halogénure 13 ά*acyloxyalkyle ou un helogénure ά* alcoxycarbonyloxyalkyle (nsr exemple l'iodure), la réaction s’effectuant commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylforma-Dide ou l’acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela 5 se révèle nécessaire, ce l’élimination de n'importe quels groupes protecteurs.

On peut formier les sels avec ces bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (l) • sur une base convenable, kinsi, par exemple, on peut prépa-10 rer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du type 2-éthylhexancate ou du type bicarbonate respectif.

On peut préparer les sels d’addition d’acides en faisant réagir un composé de la formule (i) ou un ester métabolique-ment labile, d’un tel compose, sur l’acide approprié.

15 Lorsque l’on obtient un composé de la formule (l) sous la forme d’un mélange d’isomères, on peut obtenir l’isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre ce procédés classiques, comme par cristallisation ou par chromatographie.

k titre de matièr-s de départ.pour la préparation de 20 composés de la formule (I) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule générale (III) et leurs dérivés amidogènes, corme les halogénures d’acides et les anhydrides qui y correspondent, sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères 15 syn et des isomères anti correspondants contenant au moins 90 % des isomères syn.

On peut préparer les acides de la formule (III) et leurs dérivés par éthérification d’un composé de la formule pi

30 . A

W.-/_c. C00E6

A II

/ 11 ^OH : * 14 (dars laquelle R^ possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel cosDosé, par réaction sélective sur un eoii-oosé de la for- 5 mule générale t.ch2 *- tVIIÎ (dans laquelle T représente un halogène, tel que le chlore, le brome ou 1’iode, un groupe sulfate ou suifonate, tel que tcsylate), cette réaction étant suivie de l’élimination de 10 6 n' importe quel groupe R bloquant la fonction carboxyle. On peut procéder à la séparation des isomères, soit avant, soit après la réaction d'éthérification de ce genre. On met commodément la réaction d'éthérification en oeuvre en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hy- Λ F· drure de sodium et on la réalise, de préférence, dans un solvant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou un affiide Κ,Κ-disubstitué, comme le diméthylformamide. Dans rnnrH:-Hons, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement non modifiée par la mise en oeuvre de la réaction d’éthérification. Lorsque l'on utilise le composé de la formule (VI) sous la forme d’un acide libre ou d'un sel avec une base, on procède généralement à la réaction d’éthérification en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate 25 de potassium, une quantité suffisante de base forte étant ajoutée pour former un bi-anion. Au surplus, on doi„ effectuer la réaction en présence d’une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d’un composé de la formule (VI), la quantité de base suffisant à neutraliser rapidement l'acide 30 en question.

On peut également préparer des acides de la formule (III) \ en faisant réagir un composé de la formule : vl (VIII) 15 F4

V J

'· -- CC . CSC-?.

(dans laquelle et possèdent les significations précé-5 demmenx indiquées) sur un composé de la formule K2N.O.CH2, (IX) · suivie ce 1 * éliminât .on de n*.importe quel radical Rw bloquant la fonction carboxyle e+t si cela se révèle nécessaire, de la séparation des isomères svn et anti.

10 On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et hslogénures d'acides correspondants et en les sels d'adCiivion d'acides par mise en oeuvre de procédés classiques, par exemple, de la manière décrite plus haut.

On peut préparer les ratières ce départ de la formule 15 (IV) par mise en oeuvre ce procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique Nc 1 74 519 et dans le brevet des

Etats-Unis d’Amérique Kc 3 976 546. On peut aussi préparer ces matières de départ en procédant à l’acylation des composés du type 7-amino-3-hy&roxynethyle correspondants, par exemple, 20 d'une manière analogue au procédé (A) décrit plus haut.

Il faut bien, comprendre que, dans le cas des transformations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles, présents dans la molécule du composé en question, afin d'éviter l'apparition 25 * de réactions secondaires indésirables. Far exemple, au cours de la mise en oeuvre de n'importe lesquelles des séquences réactionnelles énumérées plus haut, il peut se révéler nécessaire de protéger le radical NH2 groupement aminothia-zolyle, par ex sple par tritylation, acylation (par exemple 30 chloracétylation ou formylation), protonation ou par mise en oeuvre de n1 importe quel autre procédé classique. Le groupe protecteur peut ultérieurement être enlevé par l’intermédiaire de n’importe quelle méthode commode oui ne provoque pas de : dégradation ou décomposition du composé souhaité, par exemple . f · i 16 dans le cas d’un x%ad.ical trityle, par l’utilisation d’un acide carooxyiique éventuellement halogène, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l’aciae trifluoracétique, ou en utilisant un acide miné-5 ral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou des mélanges de ces acides, de préférence en présence d’un solvant protique, M5l que l'eau ou, dans le cas d’un groupe chloracétyle, par traitement par ia thiourée.

Les radicaux bloquant la fonction carboxyle utilisés pour ^ préparation de composés de la formule (X) ou pour la pré paration de matières de départ nécessaires,sont avantageusement des radicaux que l'on peut aisément séparer au cours u une et-ape appropriée de la suite ces réactions, commode— went au cours de la dernière étape. Cependant, dans certaines *5 circonstances, il peut être comode d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle, métaboliquemsnt labiles et &toxiques, corne les radicaux acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple acétoxyséthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxy-méthyle) ou des radicaux alcoxycarbonyloxyalkyle (par exemple 90 't-hoxycarbonyloxyéthyle) et conserver ces groupes dans le produit final de façon à obtenir un ester convenable d’un composé de la formule (I).

Les groupes bloquant la fonction carboxyle appropriés sont bien connus des spécialistes de cette technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le mémoire descriptif du brevet britannique !î° 1 399 086. Les groupes carboxyle bloqués préférés sont les radicaux aryl (alcoxy inférieur) carbonyle, tels « ue p-méthoxybenzyloxy-carbonyie, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy-30 carbonyle, des radicaux (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que t-butoxycarbonyle et des radicaux halo (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle. Le radical bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être enlevé par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appro-35 priés décrits dans la littérature technique, ainsi, par I exemple, on peut appliquer dans de nombreux ces une hydrolyse t- * 17 catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut procéder a des hydrolyses à catalyse enzymatique.

On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention en vue ce leur administration sous 5 n’importe quelle forme appropriée, par analogie aux formes d’administration utilisées pour d'autres antibiotiques et, . par conséquent, la portée de la présente invention s’étend également à des compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé antibiotique conforme à la présente in-10 ver.tion, convenant à l’utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. En vue de leur emploi, on peut préparer ces compositions de manière classique à l'aide de n'importe quels excipients ou véhicules pharmaceutiques nécessaires.

On peut présenter les composés antibiotiques conformes 15 à la présente invention sous forme de compositions convenant à l’injection et ces préparations peuvent prendre la forme de doses unitaires, être introduites dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conservateur additionnel. Les compositions PO peuvent également adopter des formes comme ces suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L’ingrédient actif peut aussi se présen-25 · ter sous la forme d'une poudre convenant à la reconstitution de la composition pharmaceutique voulue è l'aide d'un véhicule - convenable, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant son emploi.

Si on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent 30 contenir une base atoxique convenable, afin d'améliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée à l'eau de reconstitution, le pH de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiologiquement compatible. La base peut également être présente 35 dans l'eau servant à reconstituer la composition pharmaceutique avec la poudre. La base peut être, par exemple, une 18 base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine.

On peut également présenter les compositions sous une 5 forme convenant à l’absorption par le traetus gastro-intestinal, par exemple des comprimés, des gélules, des sirops . ou des suspensions convenant à 1'administration par la voie orale et des suppositoires.

Les compositions destinées à l'usage en médecine vétéri-10 naire peuvent, par exemple, se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération rapide ou retardée de la substance médicamenteuse.

Les compositions peuvent contenir à partir de 0,1 %, par exemple de 0,1 à 99 M,de la matière active, en fonction du 15 mode d'administration. Lorsque les compositions se présenteilt sous la forme de doses unitaires, chaque dose unitaire contient, de préférence, de 100 è 3000 mg d'ingrédient actif, par exemple de ?00 à 2000 ng de cet ingrédient actif. La dose quotidienne destinée au traitement de 1r Être humain 20 adulte varie, de préférence, de 200 à 12.000 mg, par exemple .ne 1000 à 9000 mg de principe actif par jour, en fonction, entre autres/ de la nature de l'infection et du mode et de la fréquence de l'administration. Dans l'ensemble, on peut recourir à l'administration par la voie intraveineuse ou intra-25 musculaire, par exemple en utilisant de 400 a 4000 mg par jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l’être humain adulte. Pour le traitement d'infections à Pseudomonas, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires. On comprendra parfaitement que, dans certaines circonstances, par 50 exemple pour le traitement de nouveaux-nés, il peut être souhaitable de n'utiliser que des doses unitaires et des doses auotidiennes réduites.

On peut administrer les composés antibiotiques suivant la présente invention en combinaison à d'autres agents théra-35 peutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicil-^ Unes ou des céphalosporines.

i___ 19

Les exemples oui suivent illustrent la présente invention. Toutes les températures indiquées dans ces exemples £ppsrais~ rent en degrés Celsius. Le Sorbsil U30 est un gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de 5 Farrington, Lancashire, Angleterre. L*abréviation Ti-'SO désigné le sulfoxyde de dieéthyle.

Prépara tionJj_ î 2- tr i tyl am inoth ij goie-4-yl)- acétate d’éthyle 10 On a agité du (Z)-2-hydroxyiminc-2*-(2-tritylaminothiazole- 4-yl)acétate d’éthyle, chlorhydrate sel 30 g); avec du bromure de cyclopropyiméthyle (13,5 g) dans du sulfoxyde de dicéthyle (150 ml) contenant du carbonate de potassium (bO g; à 21°, sous atmosphère d*azote, pendant 7 heures. On a réparti le 15 mélange entre du chlorure de méthylène et de l’eau. Gn a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l’eau. Après séchage à l’aide de sulfate de x c. £ on a concentré la solution et on l’a introduite 20 * dar»«a. une ..colonne de gel de silice Sorbsil U3Q (200 g). On a procédé à l’élution du contenu de la colonne avec de l’acétate d’éthyle (10 à 30 %) dans de l’éther de pétrole (P.E. 40-60°). L’évaporation des fractions appropriées a permis d’obtenir le composé indiqué dans le titre (20,9 g); (éthanol) ?5 234,5nm (EJ* 403); Xj f 254,5.« (e“ 302); 259,5nm 2° (eJL 267) i 265™ (e“to 229); 271,5nm (e“k 190) et 294« (E“m 111), v (CHBr3) 3398 (NK), 1730 (ester), 1S93 et 1491cm“^ (double liaison aromatique),

Préparation 2 30 ( 2-tritvlaminothlazole- 4-yl)acétique

On a dissous le produit de la préparation 1 (20 g) dans ; de l’éthanol (200 m)) et on y a ajouté de l’hydroxyde de Λ.

20 sodium (2,12 g) dans de l’e&u (40 ml). On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, au cours desquelles la précipitation s*opéra. On a chassé une certaine partie de 1*éthanol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le 5 résidu. On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de l’eau contenant ce l’acide chlorhydrique 2K (70 ml). On a lavé la couche organique à l'eau, chaque couche aqueuse étant réextraite avec une quantité supplémentaire de . chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques ré-10 unies à l'aide de sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (20 g);

Xinf. (éthanol) 234,5ns (E^ 3S3)*259,5nm (E^ 242); 266,5ns E1cm 226> et 272,5ns. 217); 0E2X (lÄtfol) 3260 (KH) et l685cm”^ (acide).

15 Préparât ion 5 ( a ) A ci de (¾^) -3 - ( K-éthyl carham qyl cxymethyl)-?-(thièns-2-yl)acétaffiiqo cénh-S-ème-4-carboxvli ou e On a agité une solution d’acide (6R,7R)-3-hydroxyDéthyl-V-',T-niêne-2-yl)acétanidocéph-3-ène-4-carboxylique (3,54 g) 20 du Κ,Κ-diméthyIformamide sec (150 ml) à 0-5° et on l’a traitée par de la triéthylamine (2,8 ml) et ensuite par de l’isocyanate de méthyle (5,0 ml). On a agité la solution à 4° pendant 3,25 heures, puis on l’a versée dans une solution à 3 % de bicarbonate de sodium (1,0 1) que l’on a lavée à 25 l’acétate d’éthyle. On a recouvert la fraction aqueuse d’acétate d’éthyle et on a abaissé le pH jusqu’à 2,0 en se servant d’acide orthophosphorique. On a séparé les couches et on a poursuivit l’extraction de la fraction aqueuse par de l’acétate d’éthyle. On a lavé les extraits organiques par 30 de l’acide chlorhydrique 0,5 K et une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,39 s)»9max (^u3o1) 3420 et 3270 (KH), 2600 et 1728(C02H), 1760 (ß-lactaoe), 1702 , i \ 21 et 1530 cm“1 (CONH); ^(DMSO-d^) 0,ei (à, J9Hz> !'Ή)» £& 2,50(protons smatiîiss) 4n24 (dd, J5 et 9Ez' c7~ H); 6,16 (Sf CH2CONH); 6,41 (C2-CH2) et 7’37 (d' J5Hz t CK-jKK) .

(b) i#R,7R)«3-(K-Méi&vlcsrbamoylpxv^éihyl)~7~(ÂÜSfc&2ïl ej sÇ6tsiâiôpj^ph-3-èms»A—carboxylgte ce denylcsethyle

On a agité une suspension d’acide (6R,7H)-3-N-Déthyl-* cerbamoyloxyméthyl-7-( thiène-2-yl ) acétesidocéph-3-èse-4-carboxylique (2,0 g) dans du tétrahycrofura^ (50 ml) à 20e et on y a ajouté une solution de diohénvlài&zoEiéthane dans 10 du dichlcrométhane (15 ml, 0,2SK). On a agi'k® ^-e mélange à 20e. On a ajouté une Quantité supplémentait de diphényl-diazoaéthane dans le dichloronéthane (1,0 d» 1»^K) après 2 heures et on a répété l’addition ce dichlorométhane après 1 heure supplénenta:'re. On a évaporé le cél£-rjée réactionnel 15 après un total de 4 heures. On a trituré le résidu avec de l’éther diéthylicue, on l’a agité et filtré. On a lavé le solide obtenu avec un peu d’éther diéthylicue et on l’a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (2,75 g); max (Kujol) 3354 et 3310 (KH), 1790 (ß-lactame), 20 ,704 et 1536 (KHCOgR), 1655 et 1535 cm"1 (amide; (DKSO-dg) -%73 (d, J5Hz, CH^COKH), env. 2,2 à env. 2,9 (protons thié-nyle et diphényle + KHCHj); 3,00 (s, CH(C6H5)2) et 7,39 (d, J5Hs, mCtt2).

EXSKPLEJ_ 25 (a) (6R,7R)-3-Carbaü!oylc>:]r-néthyl~7-/T7-2-cyclopropylméthoxy- imino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yi)a cétaaido7-céph-3-ème-4-carboxylate de dinhénylméthyle

T*iTTT II «IFWiTHttraMiJIi MM — 'Vil ~ΐ· ι,Γ^ΤιΤϋ 1111 MM> !! PMI I H 11 I I I i ·ι Ί ι ιιΗ— « I Jt |l| um. ... ,j IfdC

On a ajouté du chlorure d’oxalyle (0,37 ml) a une solution de Ν,Ν-diméthylformamide (0,38 ml) dans du chlorure de 30 méthylène (10 ml) à -20°, sous agitation. Après 5 minutes à 0°, on a refroidi le mélange jusqu’à -20° et on y a ajouté de l’acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyiffiino-2-(2-tritylaminc-thiazole-4-yl)acétique (1,94 g). On a agité la solution à 0° pendant 10 minutes avant de la refroidir jusqu’à -20°. On a 35 ^ ajouté une suspension de (6R,7R)-7-amino-3-csrbsJaoyloxyméthyl- ^ céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (1,75 g) dans du 22 chlorure de méthylène (17 ml) contenant de la Κ,Κ-diméthyl-aniline (1,26 ml). On a laissé la solution se réchauffer jusqu’à 21e et on 1’a agitée pendant 1,5 heure. Après dilution au chlorure de méthylène, on a lavé la solution avec 5 de l’acide chlorhydrique dilué et de l’eau, en procédant chaque fois à une réextraction à l’aide de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies (sulfate de magnésium) et on les a concentrées. On a introduit la solution dans une colonne de Sorbsil U30 (70 g) que l’on 10 a éluœavec un gradient d’acétate d’éthyle (10 à 100 fi) dans de l’éther de pétrole (p.e. 40-60°). L’évaporation de l’éluat approprié a permis d’obtenir le composé indiqué dans le titre (3,03 g) sous la forme d’une mousse; [a]21 +10y?· (c 1.03, CHC13)î λ. fl 238.5nr. (Et^ 15 278); 256,5 (E^ 227); 264,5 (£^ 212); 27i>5

(Elcm 186) 6t ~296’5 (EIcrr. 88K

(b) Acide (6R,7R)-7-/TZ)-2-(2-aminoihiazC3-4-yl)-2-gycloprqgyl-méthoxylmino ac é tami_Go7-3-c arbamovloxym éthyl c éph-3-èms -4-carboxylioue, trifluoracétate sel 20 On a dissous le composé de l’étape (a) (2,Ββ g) dans de l'aïiioole (6 ml) et on a ajouté de l’acide trifluoracétique (?4 ml) à 21°, sous agitation. Après 1,25 heure, on a ajouté ce l’eau (1,5 ml). Après 5 minutes, on a évaporé la solution jusqu’à la moitié de son volume et on a ajouté de l’éther di-25 isoprouylique (environ 100 ml). On a recueilli le précipité • - Par filtration, on l’a lavé à l’éther diisoprop; lique et on l’a séché à l’air. On a dissous le solide ainsi obtenu dans de l’acide formique (7 ml) et on a ajouté de l’eau (3 ml).

Après 1,5 heure, on a évaporé la solution jusqu’à l’obtention 30 d’une huile que l’on a triturée à l’éther diisopropylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre.

10 (1,50 g), [al*1 + 34,1· (Ç 0,7, chloroforM, 235nrn (E1^ 308), linfl 249,5 nm (E1*,, 281) et 293,5mr.

(Eb 117).

35 ' 1cm s *>· r 23 ♦ 5X5MPL5 2 (a) AcideJ§R,7R)-7-/12)-2 cycloj&rogylméuhoxYiElno.!r2„‘-(2~‘tri"· zole-4-yl}acet am i ào7-3-hydroxyméthyl c 4 ph-3~èffie~4-carboxy!iaue 3 Sous atmosphère d' azote, on a ajouté du chlorure d’oxa- lyle (0,50 ml) è une solution de K,K-diméthylforsamide (0,46 ml) dan- du dichlorométhane ( 13 ml) à -20e. On a agité le mélange à 0° pendant 10 minutes et on Ja refroidi jusqu’à '-20e. On a ajouté de l'acide (Z)-2^yciopropylEéthoxyimino)-0 2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique (2,528 g) et on a agité la solution à 0° pendant 20 minutes. On a ajouté cette solution à une solution d'acide (6R,7R)-7-amino-3-hydroxyméthyl-céph-3-ème-4~carhoxy2icue (1,110 g) cens de l’alcool industriel dénaturé au méthanol (20 ml) de l’eau (2 ml) et de la •„5 triéthylamine (5 ml), à 0e. On a agite ce mélange à 0° pendant 30 minutes et en l’a évaperé. On a agité le solide avec de l'eau (20 ml), de l’acétate d’éthyle (20 ml) et de la méthylisobutylcétcne (20 ml). On a ajusté le pH de ce mélange à 3,0 avec une solution aqueuse à 20 % d’acide phes-20 . .On a lavé le solide avec de l’eau, de l’acétate c’éthyle. „puis de l’éther et on l’a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre, contenant 0,67 mole de triéthylamine (1,736 g); 39e (c 0,73 dans DMSO); u.v. (éthanol) ï λ , 238 ms (B327) et λ. „ -IC;· «c>- ICffi xni± 25 £59 nm (¾ 250).

(b) Asjde.j^liÜrjzCgbMioglpjcyg9thyl-7-/TZ)-2-eyclopropyl- méthoxyimino-2-(2-tritvlaminothiazole-4-yl)acétamiào7 céph-3-ème~4-carboxvliaue, sel de sodium On a ajouté une solution d’isocyanate de chlorosulfonyle 30 (130 mg) dans de l’acétone (1 ml) à -10° à une solution du produit de la préparation 3 (563 mg) dans de l'acétone (5 ml) à -20°, sous atmosphère d’azote. Après 15 minutes, on a agité la suspension à 0°. Après 1 heure, on a ajouté une solution d’isocyanate de chlorosulfonyle (150 mg) dans ce 35 l’acétate d’éthyle (1 ml) et on a agité le mélange pendant ».

! 24 1 heure supplémentaire. On a ajouté une fraction supplémentaire d’isocyanate de chlorosulfonyle (150 mg), cette addition étant suivie de celle d’eau (1 ml) à 0°. On a agité la suspension à une température de 10 à 20° pendant 1 heure, ce 5 façon à obtenir une suspension dont on a ajusté le pH à 2,5 par l’addition d’une solution aqueuse d’hydroxyde ce sodium.

On a extrait la solution ainsi obtenue par de l’acétate * d’éthyle, extrait eue l’on a lavé, séché sur du sulfate de sodium concentré, de façon à obtenir un solide (62 mg) que 10 " l'on a séparé par filtration et dont on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une mousse (0,47 g). On a agité une partie (0,42 g) ce la mousse dans de l’acétone avec une solution de 2-éthylhexanoate de sodium (0,57 ml d’une solution 1 K diluée jusqu’à 2 ml), de façon à obtenir le composé indiqué 15 dans le titre sons la force d’une poudre (225 mg), u.v. possédant des inflections à 236 nm (eJ(L 333) et 25S nm (eV* 255).

1 Cul ' I cjrï ‘ lÿ) MÊL· ppopylm&thoxyfmlnoacétaniào7-5-carbamovlGxycéthvlcér)h- 3-ème-4-carboxylicue 20 On a dilué une solution du produit de l’étape (a) sus- .^r.-ip.TCjnée (136 mg) dans de l’acide formique (1,5 ml) avec de l’eau (0,5 ml) et on l’a agité à 20° pendant 1 heure. On a fi- «re le mélange et on a lavé le solide avec un mélange d’acide formique et d’eau (3:1). On a évaporé le filtrat 25 ' de façon à obtenir une gomme que l’on a triturée avec de l’éther de façon a obtenir le composé indiqué dans le titre (74 mg); u.v. (éthanol) avec λΕ2χ 237no (E^m 321) et λ. fl 257 ns 256); 0EaJ. (liujol 3700 à 2500 (KH.,,KH,OH et eau), 1768 (ß-lactame), 1710 (C02H et carbamate) et 1560 et 30 1530 cm""1 (amide).

EXEMPLE 3 (a) Acide (6Rt7R)~3-carbamoyloxyméthYl-7-/Tz)~2-cvclopropvl- ) acétamido7 / céph-3-ème-4-carboxyli c ue ï 25

On a ajouté du chlorure d'cxalyle (0,37 ni) à une solution de K,N-diméthyiformamide (0,38 El) dans du chlorure de méthylène (10 ml) sous agitation et sous atmosphère d’azote, à -20°. Après environ 10 minutes de refroidi?semant è Peau 5 glacée, on a refroidi le mélange jusqu'à -20e et on y a ajouté de 1*acide (Z)-2-cyelopropylméthcxyirtinc-2~(2-trityl-arainothiazole-4-yl)-ac.étique (1,94 g) et on a ensuite agité la solution sous refroidissement à l!eau glacée pendant 10 . minutes. On a refroidi la solution jusqu'à -20° et on l'a 10 ajoutée à une solution d’acide (6R,7R)-7-amino-3-carbaœoyl-oxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique (1,09 g) dans de l’alcool industriel dénaturé au néthanol (12 ml) et de ’l'eau (3 ml) contenant ce la triéthvlamine (2,4 ml) à -10° et sous vigoureuse agitation. Après 5 minutes, on a réparti la solution 15 entre de l’eau et du chlorure de méthylène. On a ajouté de l’acide chlorhydrique dilué pour ajuster le pH de la couche aqueuse à une valeur inférieure à 2. On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure ce méthylène et on a lavé les couches organiques réunies avec de ..2Π l’eau, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées, On a trituré le résidu avec de l’éther diéthylique, le manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,32 g); - iP|1+ 15,88° (c 0,69, CHClj); »>EaX (Nujol) 3540 à 3100 (KH; ÎÎHgfOE* et eau), 1785 (ß-lactame), 1720 (acide et car-25 - bamate) et 1683 et 1510 cm”*1 (amide).

(b) (6Rt7R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/TZ)-2-cvclopropylméthoxy- ' * " M-imiItTXÎMhtaitie'raaMgMpmwaCTB—„,ιΗ ι -l>n Ml khmIhihi ·ι>^> « *Tnin|Wii 11 >1 » « , m · ~nf»i»nni—a imino-2-(2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido7“Céph-2-ëm3"-4-carboxvlate de 1-acétoxy-1 -éthyle On a agité de l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-30 βΖ) -2-cyclopr opylméthoxyimino -2- ( 2-tr i tyl amino thi a zole-4- yl)acétamido7-céph-3-ème-4-carboxylique (1,1 g) avec du carbonate de potassium (105 mg) dans du K,N-diméthylformamide (5 ml) sous azote et refroidissement à l'eau glacée. Après 5 minutes, on a ajouté du bromure de 1-acétoxy-1-éthyle 35 (300 mg). Après 1 heure à la température du bai- ce glace "W _ Λ ' v 26 et 2,5 heures à 21°, on a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l’acide chlorhydrique aqueux. On a extrait la couche ac euse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques ré-5 unies avec une sausu.’e» on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a évaporées Jusqu'à obtention d'une mousse. On a Chromatographié cette mousse sur du Sorbsil U30 (50 g) dans de i'acétate d'éthyle (10 à 70 %) dans de l’éther de pétrole (P.E. 40-60°) de façon à recueillir le 10 * composé indiqué dans le titre (840 ng); ^max(CKBr^) 3538, 3403 (NK et NH2) ; 1785 (B-’actaire); 1730 (ester et car barra te} ; 168S et .513 cm (am. ide) ; τ (CDCl^) englobe 3,04 (KK et OCHCH3); 3,22 (proton thiazole), 4.,19 et 4,70 (7-H et 6-E) ; 4.E to 5*€(3CE2 et KK2) ; 15 et 5,90 (-CE20).

(C) iis,6R, méthoxyiDino-2-(2-tritylaminothi azole-4-3rl)acétamido7 cgph-j-ème-l-carpoxylate de 1-acétoxy-1-éthyle, 1-oxyde 20 On a agité le produit de l'étape (b) (2,7 g) avec de l'acide 3-chloroperter.zoîque ..734 mg) dans du chlorure de «éthylène (20 ml), sous refroidissement à l'eau glacée, rendent 30 minutes. On a lavé la solution avec une solution aquouse de bicarbonate de sodium et de l'eau, en procédant 25 chaque fois à une réextraction avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a concentrées. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Sorbsil U30 (50 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle et 30 d’éther de pétrole (p.e. 40-60°) (1:1), puis dans de l’acétate d’éthyle pur, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,26 g; /â.J^+ 47,7e (c 0,75î CHC13).

V™(Nujol) 3700-3100 (NH et NK,) ; 1789 (&-lactane) :

Iu3X 4 49 1729 (ester); 1705 (carbamate); 1698 et 1520 (amide) 55 et 1069 enf* (sulfoxyde).

27 (d) JjSR * ^1^3.^Carb& :,qyloxygéthyl-7°-/T2) ~2~cyclopropvli£étoyy- imino^2~(2-trltylaminothia2ole~4-vl)scltai5ido7c^pb~^~fr.g» ^^ajrbo.'-iyiete ^de_1-acétoxy-l -éthyle,

On a dissous le produit de l’étape (c) (2,1 g) dans du 5 îî,K-diméthyl£ormamiàe (35 ni) et on a ajouté de l’iodure de potassium (1,63 g) sous agitation et refroidissement à l'eau glacée. On a ajouté du chlorure d’acétyle (0,35 ni). Âpres environ 1 heure, on a ajouté une quantité supplémentaire de chlorure d'acétyle (0,17 ml). Après un délai supplémentaire 10 de 30 minutes, on a réparti la solution entre de l'acétate d’éthyle et une solution aqueuse de métabisulfite de sodium.

On a extrait la c-ouche aqueuse avec une quantité supplémentaire d’acétate d’éthyle et on a successivement lavé les couches organiques réunies avec ce l’acide chlorhydrique 15 dilue et une saumure (2 fois). Après séchage à l’aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l’a Chromatographiée sur eu Sortsil U3Q (50 g) dans de l’acétate d’éthyle (50 à 70 %) dans de l’éther ce pétrole (P.E, 40-60°) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,73 g); -20 /.0,7^+23,1°(c 1,1, CKC15); v> ffiax (CHBr3) 5340,3403 (KH et KH,,), 1791 (ß-lfctame), 1752 et 1732 (esters) 1720 (carbasate) et 1689 et 1517 cm“1 (amide).

3 (e) .(6R» 7R)-7-/TZ)-2-.( 2-Amino thiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxviminoEcétam.ido7“3-carbamovloxvméthv-lcéOh-3-ème- ii i. ±j iir-, tr · mr t·» '-m-ji <r ^•T-gr.-j—Îi.gr.vTÎM’nfnH'tfi.nL .w, ^ . r 25 , 4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle r: . On a dissous du (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-^I’Z)-2- cyclopropyljméthoxyimino-2- (2-tritylsminothiazol3-4-yl ) acéta~ido7céph-3-ème-4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle (1,5 g) dans de l’acide formique (15 ml) et de l’eau (7,5 ml) 30 fut ensuite ajoutée. Après 1,5 heure à 21e, on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration à l’aide d'un mélange d’acide formique et d’eau (2:1). On a concentré les filtrats réunis et on a mélangé le résidu à de l'isopro-panol de manière à obtenir une solution. On a évaporé cette 35 ? solution jusqu’à siccité et on a réparti le résidu entre de \ i·? 25 l’acétate d'éthyle et une solution aqueuse ce bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse par ure quantité supplémentaire d’acétate d’éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure et on les a séchées avec 5 du sulfate de magnésium. Après l’évaporation, on a trituré le résidu avec de l'isopropanol (5 ml) de façon à obtenir le composé décrit dans le titre (540 mg); ^7^+17,9°(c 1,2, racij); XBa}: (éthanol 238,5nn (E^ 267), λ·1ηί1 255mi ' <Elcm 24S) et hnfl 230n= (s’cm 179)· 10 EXEMPLE 4 (a) -CarbamqylpxyméthyI-7-/^Z)-2-cyclopronvlméthoxv- imino-2-(2-tritvlaisinothipnole-4-vl)pcétasiâo7céPh-3-èEe c— - -· --- - - — - ··'*_» JI-.1· »—.j: ii, £· , w-· - ·-. /' *, T.!·.' 'zTI-i.' Ε5ϋ·=ΪΙΛ1~ί '-11'.“- „· .» -=- ··· ·Π~— , -, .. de1 -éthcxyoarbonyloxy-l-éthyle On a dissous de l’acide (6R,7R)-3-carbamoylcxyméthyl-7· 15 7^)”2“cyc:ioProPl~E-tîlo>:yi3ino-2-(2-trityl£minothiazole-4- yl)acétaEiQo7céph-3-6ce-4-carboxylique (1,1 g) dans du K,K-diméthylformamide (5 ml) et on a agité la solution ainsi obtenue avec du carbonate de potassium (105 mg) sous atmosphère d’azote et refroidissement à l’eau glacée. On a ajouté PO du bromure de 1-éthoxycarbonylcxy-l-éthyle après 10 minutes.

Après 1 heure, on a laissé le mélange revenir à 21° et on l’a agité pendant 3 heures. On a réparti le mélange ainsi obtenu entre de l’acétate d’éthyle et de l’acide chlorhydrique aqueux. On a extrait la couche aqueuse par une quantité 25 supplémentaire d’acétate d’éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure, on les a séchées avec du sulfate de magnésium et on les a concentrées. On a chro-matographié le résidu sur du Sorbsil U30 (50 g) dans de l’acétate d’éthyle (10 à 60 %) dans de l’éther de pétrole 30 (P.E. 40 à 60°), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (930 mg); /|7j*1 + 44,0° (ç 1,36, CHCl/3); λΕ&χ (éthanol) 230 nm ,(E^m 312), *infl 236 nm (E^295) et W 259 “ <E1cm 226>·

V

. s t 29 (b) (2“AçAri01·0ie2Qle-4-yl)-2~cyclopropyl«-

Si^Q^,X.igj.i^a&|tariiào7~3r,Çarbaa>oyloxyi5éthyloéph-3»ème-iicjfèrj^xvlate de 1 ^éthp>:vcarbonylcxy-1 -éthyle On a dissous le produit de l'étape (a) (810 mg) dans de 5 l’acide lormique (8 ml) et on a ajouté de l'eau (4 cl) sous agitation à 21°. Après 1,25 heure, on a séparé le précipité par filtration et on a iixivié le gâteau de filtration avec 5 un mélange d'acide formique et de l’eau (2:1). On a concentré les filtrats réunis et on a trituré le résidu avec de 10 l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (340 mg); fajÿ + 56,35° (c 1,3, CKCl^ + 1 goutte de 13130) ; νι (hujol) 3700-3100 (KH2+KH), 1768 (β-lactarne}, 1722 (ester), 1704 (c&rbanate), et 1678 et 1535 en-"* (acide).

15 EX^LEJi (a) 1.6RÆ7R )-7_-/tZ)-2-Cyclpprppylmétho^ri^inq-2-X2-^itylaci·' c-th i.azple_-4-yl ) ac ét am 1 dp7.r?.r..( K-p éthyl cartamoyloxyméthyl ) c|ph-3-ème-4-carboxvlate de diphénylméthvle On a refroidi une solution de (6R,7R)-3-(K~néthylcarba-20 moyloxyméthyl)-7-(thiène-2-yl)acétamiâocéph-3-ème-4-carboxy- late de ûiphénylméthyle (500 mg) dans eu chlorure de méthylène (26. ml), à 5°, sous atmosphère d'azote et on a ajouté de la pj-ridine (0,11 irl)} cette addition étant suivie de celle de uentachlorure de phosphore (0,28 g). On a agité le mélange 25 à 3° pendant 1,5 heure et on a ajouté une quantité supplémentaire de pentachlorure de phosphore (51 g) et de pyridine (0*02 ml). Après agitation pendant 3 minutes supplémentaires, on a transféré le mélange à 5° dans une solution de butane- 1,3-diol (0,87 ml) dans du chlorure de méthylène (8,7 ml) 30 également à 5°, sous atmosphère d’azote. On a agité la solution à 5e pendant 40 minutes et on a ajouté de l’eau (8,7 ml). On a agité le mélange à 10° pendant 50 minutes et on a ensuite séparé la couche organique. On a extrait la phase aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de 35 méthylène. On a séché les couches organiques réunies et on 30 les a concentré.s jusqu’à un petit volume, de manière à obtenir une solution de (6R,7R)-7-ami: 3-3-(K-méthylcarb.amoyloxy-méthyl)< éph-3-ème-carboxy1ate de diphénylméthyle (solution $. On a ajouté du chlorure d’cxalyle (0,09 El) à une solu-5 tion de N,K-dimethylformamide (0,0S ml) dans du chlorure de méthylène (2,3 ml) à -20°. On a agité le mélange à -20° pendant 1 minute et on l’a ensuite plongé dans un bain de glace pendant 10 minutes, avant de le refroidir jusqu'à -20°. On a ajouté de l’acide (Z)-2~cyclopr-ûpylméthoxyiminc~2-(2~ 10 tritylaminothiazole-4-yl)acétique (440 mg) et on a agité la solution ainsi obtenue dans un bain de glace pendant 10 minutes avant de la refroidir jusqu’à -20° (solution E). On a traité la solution A (environ 5 ml) par de la Ν,Κ-diméthyl-anilins (0,28 ml) et on l’a rapidement ajoutée à la solution 13 B à «20e. On a agité le mélange à 0° pendant 10 minutes et on l'a ensuite laissé se réchauffer jusqu’à la température ambiante. Après agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlo— ro^éthane et on l’a lavé a ec une solution aqueuse d’acide 20 p.v.-n*»yrt-Pi.que 2N et ensuite avec de l’eau. On a séparé la - γ···-^>ϊβ organique, on l’a séchée et évaporée de façon à obtenir un produit brut. On a chromatographie ce produit sur du gel de silice dans un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole (40-60°) de façon à obtenir le composé indiqué 25 dans le titre sous la forme d’une mousse (0,413 g); [a] D +28,6* (ç 1,05; DMSO) ; (CHBr^) 3456 et 3400 (NK), 1790 (&-lactame), 1728 (ester), 1688 (OCONBCH^) , 1683 et 1516 (amide) et: 753 et 739 cm"1 (phényle).

30 (b) Acide (6R,7R)-7-/Tz)-2-(2-aiüinothiazole-4-yl)-2-cyclc— propylméthoxylminoac étais ido7-3-( N-méthylcarbamoyloxy-méthyl)céph-3-ème~4-carboxvliaue r HII--I II I il Tl III m* .»Il ι Ι·η1»ι ι......... n i »! nwim iiii »'.im.iniii.ni>·,.·.-—iojtot nmiu - i u**----»—r-·—^-nnn m·

On a dissous le produit de l’étape (a) (0,44 g) dans de 35 l’acide trifluoracétique (3,6 ml) et on l’a agité à 5° pendant 5 minutes et on l’a ensuite refroidi à la température V _ * / ~7 *

Û I

ambiante pendant 35 minutea Cn a dilué la solution avec ce l'éther diisopropylique. Gn a recueilli le solide ainsi obtenu par filtration, on l’a lavé à l'éther diisopropyliçue et on l’a séché. Gn a dissous ce produit dans de l'acide 5 formique à 96 % (2 ri) et on a ajouté de l'eau (1,0 ml).

Après une agitation de 30 minutes, on a séparé le précipité ainsi formé par filtration et on a lavé le gâteau de filtra-* tion avec un mélange d'ac;’fornique et d’eau. On a concen-- : tré le filtrat et on a ajouté de l'éther diisopropylique. On 10 a ensuite recueilli le solide ainsi obtenu, on l’a lavé à l'éther diisoprc ylicue et on l’a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d’un solide (93 mg); £â7D + 25,0e (ç 0,60; DMSO); ν>Ερχ (hujol) 3700 à 2100 (KH + KHÎ + OH), 177c (p-lactame), 1660 et 1543 (acide) 15 et 1720 à 1600 cm“1 (OCOhnCH, + CCC + C05K).

EXEMPLE A

Poudre sèche_jppur _inj_ection_ ; Il faut remplir aseptiquement des fioles en verre de (6R>7R)-7-£[z)“2-(2-aniinothiazole--4“yl)~2-cyclopropylnéthoxy-20 j ».: noacétamiào7“3-carbamoyloxyinéÎhylcéph-3-ème-4-carboxylate d— sodium, de façon que chaque fiole contienne une quantité ôr produit équivalant à 1,0 g de l'acide antibiotique. Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l’azote stérile et fermer les fioles en se servant de discues ou g * 25 bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques appliqués par sertissage. Il faut préparer le produit peu de temps avant son administration en le dissolvant dans de l'eau pour injection ou dans tout autre véhicule stérile convenable.

On peut préparer le sel de sodium précité de manière 30 classique, par exemple, en faisant réagir le composé de l'exemple 2 sur une base appropriée.

EXEMPLE B

Poudre sèche pour injection

J

32 koide (6R,7R)-7-/TZ)-2~(2-amino this.zole-4-yl)- 2-cycloprOpylmétno>:yicilnoacétasi co7-3- carbamoyloxyméthylcéph--3-ène-4- " 1,00 g carboxylique 5 Carbonate de sodium (anhydre) 0,140 g.

Il faut mélanger la céphalosporine antibiotique stérile de manière aseptique au carbonate de sodium en se servant . d'un mélangeur à poudre. Il faut introduire le mélange de y k i manière aseptique dans des fioles en verre, de manière que 10 chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à 500 mg de la céphalosporine antibiotique. Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile et fermer ies fioles en se servant de disques ou bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques appliqués car sertissage. Il 15 faut préparer le produit peu de temps avant son administra-Lion en le dissolvant dans de l'eau pour infection ou dans tr,ut autre véhicule stérile convenable.

Claims (6)

1. Antibiotiques de la nature des céphalosporines, répondant à la formule générale KH 5 · /"k B * \ ^ ' ~i. - q ,„*.»— CO * KH γ' X Il J .1 (I) * Il q/”·'1' v^·“-r.20—*·> 1 \ „ ____^1 T OCts —XJ COOH 10 < (dans laquelle R représente un atone d'hydrogène ou le radical méuhyle ou 2-chlcréthyle), ainsi que les sels atoxiques et les esters rotaooliquement labiles et atoxiaues de ces corpcsés.

2. Acide (6R,7R}-7-^TZ)-2-(2-aEinothiazole-4-yl)-2-cyclo- : propylméthoxyiminoacétamido7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème- A-carboxyliaue et ses sels atcxicues.

3, Esters métaboliquemeni labiles et atoxiques du composé suivant la revendication 2.

4. Formes à fonction U protégée et à fonction carboxyle bloquée des composés susivant la revendication 1. - i. 5. Procédé de préparation d'un composé suivant la reven dication 1, caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de la formule 25 i (II) H K --f-T ]| * I I il 2 1_N CHjOCOKHR COOR3 30 (dans laquelle représente le groupe R** tel que défini dans la revendication 1 ou un radical protégeant la fonction N, 34 iï? représente un atome d'hydrogène ou un radical cloquant la fonction carboxyle, B représente ^ S ou .....> 0 et la ligne en traits interrompus établissant un pont entre les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une sut-5 stance du type céph-2-ème ou céph-3-ème) ou un sel ou un dérivé 7-K-silylique d'un tel composé, avec un acide de la formule K4 ! tnu i o \=L c # C00H , « ^ ccHr‘—-<C] (dans laquelle représente un radical amine ou amino proté-15 gé), ou avec un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou (E) on fait réagir un comocsé ce la formule R4 .À s n h h \_/ I l/B \ (IV)

20. C.CO.KH —' 1 J Μ

1 -K ^ CHOH \ T °-CK2—<J 1 3 * COOR / 3 4 (dans laquelle R , F;, B et la ligne en traits interrompus 25 ' ont les significations qui leur ont été précédemment attribuées) ou un sel d’un tel composé, sur un agent acylant servant à former le groupe -CK^OCONHR (où R possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, puis, 30 si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles . des réactions qui suivent, en n’importe quel ordre conve-; nable : r 35 2 3 i) conversion d’un isomere L en isomère Δ , ii) réduction d’un composé dans lequel E représente 3> S-—0 pour forcer un composé dans lequel 5 représente !>S, iii) transformation d'un groupe carbcxyie en mne fonction 5 ester métaboliquement labile et atoxîque, iv) formation d’un sel atoxique et v) élimination de n’importe quels groupes bloquant la * fonction carbcxyle et/ou protégeant la -"onction K. * 6. Compositions pharmaceutiques, contenant, à titre 10 d’ingrédient actif, au moins un composé suivant l’une quelconque ces revendications 1 à 4 ou obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 5, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié. i v \