CS199670B2 - Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin - Google Patents
Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS199670B2 CS199670B2 CS784127A CS412778A CS199670B2 CS 199670 B2 CS199670 B2 CS 199670B2 CS 784127 A CS784127 A CS 784127A CS 412778 A CS412778 A CS 412778A CS 199670 B2 CS199670 B2 CS 199670B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- singlet
- ester
- cephem
- oxadethia
- thiomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 p-hydroxyphenylmalonamido Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- KHJCBAQZNYPHJJ-ZCFIWIBFSA-N (6R)-8-oxo-5-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O1CC=C(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)O KHJCBAQZNYPHJJ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- QXPZQVPLEGTTKL-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(OC)C=C1 QXPZQVPLEGTTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGHPMPQKQSMKE-UHFFFAOYSA-N 3-benzhydryloxy-2-[4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]phenyl]-3-oxopropanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC=C(C(C(O)=O)C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 LGGHPMPQKQSMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002339 acetoacetyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C(=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000747 amidyl group Chemical group [H][N-]* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003763 carbonization Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby l-oxadethiacefalosporlnů, jmenovitě derivátů 7/?-(p-hydroxyf enylmalonamido) -3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I
ve kterém
COBi a COB2 nezávisle na sobě znamenají vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, například fenylesteru, xylylesteru, indanylesteru, fenacylesteru, acetoxymethylesteru nebo ftalidylesteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli vyrábějí tak, že se ze sloučeniny obecného· vzorce II
ve kterém
Ar‘ znamená chráněnou p-hydroxyfenylovou skupinu a
COB1 a COB2 mají shora uvedený význam, odštěpí chránící skupina ve zbytku Ar‘ a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Analogy cefalosporinu obsahující v jádře místo síry atom kyslíku jsou již popsány v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 5, str. 779 (1968] (J. C. Sheehan a M. Dadic), v DOS č. 2 219 601 (1972), v Canadian Journal of Chemistry, sv. 52, str. 3996 (1974) (Saul Wolfe a spol.j, a v Journal of American Chemical Society, sv. 96, str. 7582 (1974) (B. G. Christensen a spol.j.
V souhlase s vynálezem se připravují různé 1-oxadethiacefalosporiny úzce příbuzné známým (l-thia)cefalosporinům. Na rozdíl od údajů, které publikovali B. G. Christensen a spol., jejichž racemické 1-oxacefalosporiny vykazovaly zhruba jen asi poloviční účinnost (1-thia jcefalosporinů, jsou opticky aktivní produkty vyrobené způsobem podle vynálezu cca čtyřikrát až osmkrát antibakteriálně účinnější než odpovídající (1-thia] cefalosporiny. 0-Laktamový kruh 1-oxacefalosporinů je však méně stálý (pro použití v klinických léčivech) než odpovídající kruh (1-thiajcefalosporinů.
Sloučeniny obecného vzorce I, vybrané z opticky aktivních látek připravených v rámci tohoto vynálezu, nemají shora uvedený nedostatek 1-oxadethiacefalosporinů. Dále pak se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují následujícími vlastnostmi:
1) vyšší antibakteriální účinností proti gramnegativním organismům,
2) vyšší stabilitou /Haktamového kruhu,
3) užším rozmezím hodnot minimálních inhibičních koncentrací ve vztahu k bakteriím produkujícím a neprodukujícím ,6-laktamázu,
4} menší závislostí na velikosti inokula,
5) vyšší účinností proti bakteriím rezistentním na určité jiné cefalosporiny (například Enterobacteria, Serratia, indolpozitivní Próteus),
6) vyšším baktericidním charakterem a
7) vyšší hladinou v krvi.
Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují ještě těmito výhodnými vlastnostmi:
a) širším spektrem antibakteriální účinnosti (například 3,6 χ/ml nebo více proti Pseudomonas sp. a anaerobním bakteriím, jako je Bacteroides fragilisj, bj vyšší účinností proti organismům produkujícím /í-laktamázu,
c] vyšší stabilitou v krvi a
d) nižší vazbou na krevní bílkoviny.
Seskupení COB1 a COB2 mohou představovat karboxylové nebo chráněné karboxylové skupiny běžné v chemii penicilinů a cefalosporinů, obsahující obvykle do 15 atomů uhlíku. Jednotlivé karboxylové skupiny v molekule mohou být chráněny stejnými nebo rozdílnými chránícími skupinami. Chránící skupiny se obvykle odštěpují za vzniku volných karboxylových kyselin nebo jejich solí, takže struktura chránících skupin karboxylových funkcí se může měnit v širokých mezích, aniž by se vymykala z rámce vynálezu. Jinými slovy řečeno nemají struktury chránících skupin karboxylových funkcí žádný jiný specifický význam a poslání než umožnit chránění karboxylových funkcí, odštěpení chránících skupin a popřípadě tvorbu solí. Výhodnými chránícími skupinami jsou esterová seskupení.
Jako konkrétní příklady výše zmíněných chránících skupin lze tedy uvést estery, včetně popřípadě substituovaných alkylesterů, například terc.butylesteru, monohydroxy-terc.butylesteru nebo 2,2,2-trichlorethylesteru, acyloxymethylesterů, aralkylesterů, například benzylesteru, p-tolylmethylesteru, p-nitrobenzylesteru, p-methoxybenzylesteru, ftalidylesteru, difenylmethylesteru, tritylesteru a fenacylesteru, kovových esterů, například trimethylsilylesteru, dimethylmethoxysilylesteru, trimethylstannylesteru, a dalších snadno odštěpitelných alifatických esterů, a dále aromatických esterů, například fenylesteru, tolylesteru, 3,4-dimethylfenylesteru a 5-indanylesteru.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž ve formě farmaceuticky upotřebitelných solí, včetně solí s alkalickými kovy, například solí sodných a draselných, solí s kovy alkalických zemin, například solí hořečnatých, vápenatých a acyloxyvápenatých, a solí s organickými bázemi, například solí s prokainem, triethylaminem a dlcyklohexylaminem. Jednotlivé karboxylové skupiny v molekule mohou být volné nebo ve formě solí nebo mohou být chráněny stejnými či rozdílnými skupinami.
Seskupení COB1 a COB2 mohou představovat s výhodou volné karboxylové skupiny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Dalšími výhodnými zbytky ve významu seskupení COB1 jsou 5-indanyloxykarbonylová, fenoxykarbonylová nebo dimethylfenoxykarbonylová skupina.
Některé chránící skupiny karboxylových funkcí jsou však užitečné pro změnu charakteru produktů jako léčiv, V takovýchto případech mohou být takovými chránícími skupinami specifické známé skupiny běžně používané u léčiv v daném oboru. Mezi tyto skupiny náležejí následující farmaceuticky upotřebitelné skupiny:
ftalidylesterová, acyloxymethylesterová, inďanylesterová, fenylesterová, tolylesterová, dimethyífenylesterová a ethoxykarbonylmethylesterová skupina.
K aplikaci v humánní nebo veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I obvykle užívají ve formě solí. Nejvýhodnějšími solemi jsou soli sodné nebo draselné, nebo soli s určitými organickými bázemi. Tyto soli se vybírají s přihlédnutím k jejich bezpečnosti, rozpustnosti, stabilitě a pod.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují v poloze 7 p-hydroxyfenylmalonamidoskupinu, jsou účinnými antibakteriálními činidly, méně deaktivovanými v živém organismu (v důsledku své nižší vazby na bílkoviny a své vyšší hladiny v krvi) než odpovídající nesubstituované arylmalonamidoderiváty. Tyto látky se vyznačují rovněž velmi zvýšenou účinností proti kmenům Pseudomonas, včetně příslušných kmenů rezistentních na karbenicilin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou velmi silnými antibakteriálními činidly proti gramnegativním organismům a jejich účinek je spojen s malým poklesem účinnosti při větší velikosti inokula.
Tabulka A
Výsledky testů účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A. V další tabulce B jsou pak uvedeny výsledky dosažené při analogických testech se srovnávacími, úzce příbuznými látkami.
Testy in vítr o se provádějí za použití následujících mikroorganismů:
(lj =Escherichia coli JC-2 (2) = Enterobacter cloacae 233 (3) .—Próteus vulgaris CN-329 (velikost inokula 108, pro estery přidáváno 5 % koňské krve). Hodnoty antibakteriální účinnosti jsou v tomto případě udávány v i«g/ml.
Testy in vivo se provádějí na myších (intraperitoneální podání), za použití následujících mikroorganismů:
(4) = Pscudomonas aeruginosa PS-24 (5 j = E'SCherichia coli EC-14
Hodnoty antibakteriální účinnosti se v tomto případě udávají v mg/kg.
Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro (^g/ml) a in vivo (mg/ /kg)
-H
Testovaná látka
B*
(5)
-CH2COOCH3
0,2
0,2
0,2
0,2
0,4
0,4
0,4
0,8
0,4
9,1
0,13
0,38
0,39
Tabulka Β
Antibakteriální účinnost srovnávacích sloučenin in vitro (,ug/ml)
Účinná látka Účinnost in vitro (1) (2) (3)
'CHZCONH >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
CH^OOCCH^
COOH
12,5 >100 >100
7-7 oN.
CHJ
3,2 >100 >100
OO H
Sloučeniny obecného· vzorce I jsou tedy novými látkami s vysokou antibakteriální účinností, a jsou použitelné jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, a jako desinfekční činidla. Tak například se tyto látky účelně podávají lidem nebo zvířatům orálně či parenterálně v denní dávce pohybující se například od 0,05 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle dodávají v ampulích obsahujících sterilizované mikrokrystaly nebo lyofilizát, a aplikují se ve formě roztoků připravovaných před použitím. Dále je možno účinné množství sloučeniny podle vynálezu účelně aplikovat orálně nebo parenterálně spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči, přísadami, ředidly nebo stabilizátory ve formě farmaceutických prostředků, například ampulí, injekcí, mastí, roztoků, tablet, prášků a kapslí. Tyto prostředky mohou být v jednotkové dávkovači formě. K parenterální aplikaci se používají převážně výše zmíněné soli, včetně solí s alkalickými kovy. K orálnímu podání jsou rovněž vhodné acyloxymethyl-, indanyl-, fenyl-, ftalidyl- a podobné estery. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž sloužit jako meziprodukty pro pří199670 právu jiných užitečných sloučenin, at už spadajících nebo nespadajících do rozsahu obecného vzorce I.
Chráněná p-hydroxyfenylová skupina ve významu symbolu Ar‘ ve výchozích látkách obecného vzorce II obsahuje jako chránící skupinu příslušnou snadno odštěpitelnou skupinu. Jako reprezentativní chránící skupiny lze uvést skupiny tvořící estery [včetně a-halogenalkanoylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku (například trifluoracetylová nebo trichloracetylová skupina), alkanoylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku (například acetylová nebo formylová skupina], acylových zbytků ^-ketoxykarboxylových kyselin se 4 až 8 atomy uhlíku (například acetoacetylová skupina), alkoxy karbonylových zbytků se 2 až 12 atomy uhlíku (například terc.butoxykarbonylová, cyklopropylmethoxykarbonylová, norbornyloxykarbonylová nebo
2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina j, aralkoxykarbonylových zbytků s 8 až 15 atomy uhlíku (například benzyloxykarbonylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, p-methylbenzyloxykarbonylová nebo dif enylmethoxykarbonylová skupina) a podobných acylových zbytků], a skupiny tvořící ethery [včetně alkylových zbytků s 1 až 6 atomy uhlíku (například skupina methylová, terc.butylová, cyklopropylmethylová, isobornylová, tetrahydropyranylová nebo methoxymethylová), aralkylových zbytků (například skupina benzylová, p-methoxybenzylová, p-methylbenzylová, p-nitrobenzylová, difenylmethylová nebo tritylováj a podobných zbytků].
Příprava výchozích látek obecného vzorce II je popsána v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 199 669 a ilustrována níže v příkladech provedení.
V souhlase s vynálezem se chránící skupiny odštěpují například některým z následujících postupů:
1) štěpením acylovaných derivátů nebo etherů kyselinou (například minerální kyselinou, Lewisovou kyselinou, silnou karboxylovou kyselinou nebo sulfonovou kyselinou) nebo bází (například uhličitanem sodným či draselným, hydroxidem sodným či draselným nebo organickou bází) při teplotě míst10 nosti nebo při zvýšené teplotě, popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kationty, nebo
2) hydrogenaci p-nitrobenzyloxykarbonylderivátů nebo benzyloxykarbonylderivátů, prováděnou obvyklým způsobem vodíkem v přítomnosti platiny nebo paládia.
Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno obvyklým způsobem převádět na soli, nebo je možno v nich přítomné chrámci skupiny karboxylových skupin odštěpovat za vzniku volných karboxylových skupm, popřípadě přítomné volné karboxylové skupiny modifikovat zaváděním chránících skupin nebo substituentů.
Tak například je-li karboxylová skupina v poloze 4 nebo karboxylová skupina v postranním řetězci v poloze 7 chráněna, je možno příslušné chrániči skupiny odštěpovat běžným způsobem za vzniku žádaných sloučenin obecného vzorce I. Toto odštěpování chránících skupin je možno provádět například některým z následujících postupů:
1) vysoce reaktivní estery, amidy a anhydridy lze snadno hydrolyzovat působením kyseliny nebo zásady;
2) 2-halogenethyl-, benzyl-, methylbenzyl-, nitrobenzyl- a diarylmethylestery lze štěpit mírnou redukcí, například cínem, zinkem nebo solemi dvojmocného chrómu v přítomnosti kyselin, dithioničitanem sodným nebo katalytickou hydrogenaci vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako platiny, paládia nebo niklu;
3) benzyl-, methoxybenzyl-, p-methylbenzyl-, dimethoxybenzyl-, terč.alkyl-, trityl-, diarylmethyl- a cyklopropylmethylestery lze štěpit působením kyselin nebo aolvolyticky (například působením minerálních kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, Lewisových kyselin, například chloridu hlinitého, sulfonových kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo silně kyselých karboxylových kyselin, například trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny mravenčí);
4) fenacyl-, ethinyl-, p-hydroxy-4,5-di-terc.butylbenzylestery lze štěpit působením báze (například thiofenoxidů alkalických kovů, anorganických bází nebo zásaditých solí), a pod.
Jak již bylo řečeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jednu nebo několik volných karboxylových skupin, převádět na odpovídající deriváty na karboxylové skupině zaváděním chránících skupin nebo substituentů o sobě známým způsobem, jako například pro přípravu esterů působením odpovídajících alkoholů spolu s obvyklými kondenzačními činidly, diazosloučenin, halogenmravenčanů a pod., pro přípravu solí pak působením hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů alkalických kovů nebo solí alkanových kyselin s alkalickými kovy, nebo působením organických bází nebo za použití iontoměničů.
Vynález ilustrují následující příklady pro199670 vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výsledky elementárních analýz a fyzikální konstanty produktů ve všech těchto příkladech nejsou nikde v rozporu s uváděnou strukturou. Produkty v těchto příkladech obvykle obsahují prakticky stejná množství isomerů na asymetrickém uhlíku v poloze a amidlckého postranního řetězce. Oba tyto isomery spadají do rozsahu vynálezu a v případě potřeby je lze oddělit chromatografický nebo jiným běžným způsobem. Názvosloví sloučenin je v souladu s názvoslovím popsaným ve zveřejněné japonské přihlášce vynálezu č. 49·— —133 594.
Příklad 1
K roztoku 193 mg a-difenylmethoxykarbonyl-p- (p-methoxybenzyl) oxyf enyloctové kyseliny ve 2 ml methylenchloridu se při 0 °O přidá 0,0416 ml triethylaminu a 0,0256 ml chloridu kyseliny šfavelové, směs se 30 minut míchá a výsledný roztok se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 101,7 mg difenylmethyl-7/íí-amino-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yljthiomethyl-l-oxadethia-3-cefem -4-karboxylátu a 0,024 ml pyridinu ve 4 ml methylenchloridu. Po· třicetiminutovém míchání pří teplotě 0 °C se směs zředí ethylacetátem, promyje se vodou a po vysušení síranem sodným se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 20 g silikagelu obsahujícího 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (4:1] jako eluěního činidla. Získá se 190,7 mg (výtěžek 98%) difenylmethyl-7/J- [ α-p- (p-methoxybenzyl joxyfenyl-a-dif eny lmethoxykarbony lacetamido ] -7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pěny.
IČ:
CHCI3
V max
3420, 3325, 1792, 1730, 1700 (rameno) cm-1;
NMR: 8 CDnl3 (3,38 singlet-j-3,40 singlet) 3H,
3,70 singlet 3H,
3,77 singlet 3H,
4,20 singlet 2H,
4,47 singlet 2H,
4,68 singlet 1H,
4,95 singlet 2H,
5,00 singlet 1H.
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se na 800 mg difenylmethyl-7í/J-amino-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-y 1 j thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu působí α-p- (p-methoxybenzyl) oxyf enyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetylchloridem připraveným ze 1370 mg odpovídající volné kyseliny a chloridu kyseliny šfavelové v přítomnosti 190 mg pyridinu a 0,33 ml triethylaminu ve 42 ml methylenchloridu, za vzniku
1,45 g (téměř kvantitativní výtěžek) difenylmethyl-7/3-[ια-ρ-(p-methoxybenzyl) oxyf enyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido j -7«-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl j thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu.
IČ:
CHC13 v max
1792, 1725, 1700 (rameno) cm'1;
NMR: 8 CDCl3
3.45 singlet 3H/2,
3,48 singlet 3H/2,
3,78 singlet 6H,
3,82 singlet 3H,
4,27 široký singlet 2H,
4,57 široký singlet 3H,
4,98 singlet 2H,
5,03 singlet 1H,
5.13 singlet 2H,
Příklad 3
K roztoku 376 mg monobenzylesteru a-(p-benzyloxyfenyljmalonové kyseliny ve 4 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 105 μ\ triethylaminu a 65 μ[ chloridu kyseliny šfavelové. Po patnáctiminutovém míchání za chlazení ledem se výsledná směs za chlazení ledem přidá k roztoku 254 mg difenylmethyl-7/3-amino-7a-methoxy-3- (1-methy ltetrazol-5-yl jthiometbyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu a 60 μ\ pyridinu v 7 ml methylenchloridu. Po třicetiminutovém míchání při shora uvedené teplotě se směs vylije do ethylacetátu, promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou· vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se chromatografuje na 20 g silikagelu obsahujícího 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (10:1) jako eluěního činidla. Získá se 390 miligramů difenylmethyl-7jS'-[a-p-(benzyloxyfeny 1 j -or-benzyloxykar bonylacetamldo ] -7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-ylj-thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve formě bezbarvého pěnovitého produktu. NMR: 8 CDCl3
3,38 singlet 3H,
3,62 singlet 3H,
4.13 singlet 2H,
4.45 singlet 2H,
4,56 singlet 1H,
4,96 singlet 3H, ia
5,09 singlet 2H,
6,82 dublet (9 Hz) 2H,
6,84 singlet 1H;
IČ:
C!HCl3
V max
3411, 3326, 1789, 1722, 1700 (rameno) cm-1; [of]n23 —72,0+2° (c = 0,533, chloroform).
Přiklad 4
K roztoku 170 mg difenylmethyl-7/J-[«-p- (p-inethoxybenzyl) oxyf enyl-a-dif enylmethoxykarbonylacetamido]-7a-methoxy-3- (1-methy ltetr azol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 3,5 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,35 ml anisolu a 0,35 ml kyseliny trifluoroctové, směs se 45 minut míchá při teplotě 0 °C, načež se rozpouštědlo odpaří. Odparek poskytne po trituraci s etherem 91 mg (téměř kvantitativní výtěžek) 7+(a-p-hydroxyfenyl-«-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého prášku. Produkt taje za rozkladu při 125 až 132 °C.
Příklad 5
Analogickým postupem jako v příkladu 4 se na 1,45 g difenylmethyl-7+[w-p-(p-methO'xybenzyl)oxyfenyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3cefem-4-karboxylátu v 8 ml methylenchlori-’ du působí při teplotě 0 °C po· dobu 40 minut 4 ml anisolu a 4 ml trifluoroctové kyseliny. V kvantitativním výtěžku se získá 7+(a-p-hydroxyfenyl-a-karboxyacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová kyselina tající za rozkladu při 125 až 132 °C. Příklad 6
K roztoku 100 mg difenylmethyl-7+[a-(p-benzyloxyf eny 1) -a-benzyloxykarbonylacetamido ] -7«-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 0,2 ml anisolu a roztok 250 mg chloridu hlinitého v 1,2- ml nitromethanu. Po dvouhodinovém míchání za chlazení ledem a jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do směsi ethylacetátu a methanolu (5:1), promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek se promyje etherem, čímž se získá surová 7+ (a-p-hydroxyfenyl-a-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thio14 methyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylová kyselina.
IČ:
KBr max
1780, 1719, 1632 cm-1.
Příklad 7
1) K roztoku 1,20 g difenylmethyl-7+[a-p- (p-methoxybenzyljoxyfenyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido ] -7,a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu ve 24 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C pod dusíkem přidá 2,4 ml anisolu a roztok 2,58 g chloridu hlinitého ve 12 ml nitromethanu. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě 0 °C se reakční směs vylije do 100 ml studeného 5% vodného roztoku hydrcgenuhličitanu sodného a vyloučená sraženina se odfiltruje. Filtrát se promyje dvakrát vždy 100 mililitry methylenchloridu, okyselí se 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,60 a vlije se na sloupec 60 ml vysoceporézního polymeru HP-20. Sloupec se promyje 300 ml vody a vymývá se methanolem. Eluát se zahustí při teplotě místnosti, zbytek se vyjme methanolem a vyčeří se aktivním uhlím. Získá se 595 mg (výtěžek 88,5 %) 7+(a-p-hyddroxyfenyl-«-karbonylacetamido)-7a-methoxy-3- (1-methy ltetrazol-5-yl) thiomeťhyl-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě práškovitého· produktu rozkládajícího se při teplotě 125 až 132 °C.
2) Tentýž produkt je možno získat obdobným postupem jako v odstavci 1) v případě, že se aj namísto p-methoxybenzyletheru použije benzylether,
b) p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina nahradí benzyloxykarbonylovou skupinou a/nebo cj namísto difenylmethylesteru použije benzylester.
Příklad 8
K roztoku 359 mg 7+(«-p-hydroxyfenyl-a-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-ylJthiometíhyl-l-oxadethla-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 7 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 1,73 mililitrů roztoku natrium-2-ethylhexanoátu v methanolu (2 mol/litrj. Po desetiminutovém míchání se reakční směs zředí ethylacetátem, 5 minut se míchá, zfiltruje se, pevný materiál se promyje ethylacetátem a vysuší se. Získá se 342 mg (výtěžek 88,8%) dvojsodné soli 7/í-(a-p-hydroixyfenyl-la-karbo^ xyacetamido) -7«-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-y 1) thiomethyl-l-oxadetihia-3-cef em-4karboxylO'Vé kyseliny ve formě bezbarvého prášku tajícího za rozkladu při 170 °C.
IČ:
nujol
V max
1768, 1675, 1608 cm“1;
UV:
. CH3OH
Λ max
273 nm (ε = 11100].
Příklad 9
K roztoku 836 mg 7/3‘-[,a-p-hydroxyfenyl-α-karboxyacetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-ylj thiomethy 1-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve směsi 15 ml methylenchloridu, 15 ml ethylacetátu a 10 ml methanolu se přidá 950 mg difenyldiazomethanu. Po třicetiminutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí za sníženého tlaku a zbytek se promyje n-hexanem. Produkt se chromatografuje na 90 g silikagelu obsahujícího 10 % vody. Elucí směsí benzenu a ethylacetátu (1: : lj se získá 1,270 g (výtěžek 95 %] difenylmethyl-7/31-(α-hydr oxyf eny 1-a-dif eny lmethoxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl j thiomethy 1-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylátu.
IČ:
CHC13
V max
3585, 3315, 1790, 1722, 1700 (rameno) cm-1.
Příklad 10
CH«
O
N-N
Λ„Λ
CH, (Ar = 4-p-methoxybenzyloxyfenyl,
COB1 = p-methoxybenzyloxykarbonyl,
COB2=lterc.butoxykarbonyl)
K roztoku 1,722 g 2-(4-p-methoxybenzyloxyfenyl) -2-p-methoxybenzyloxykarbonyloctové kyseliny v 10,33 ml dichlormetbanu se přidá 0,413 ml (1,5 ekvivalentu) triethylaminu a 0,252 ml (1,5 ekvivalentu) chloridu kyseliny šťavelové a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 až 3 °C, čímž se získá roztok odpovídajícího chloridu kyseliny.
K tomuto roztoku chloridu kyseliny se za udržování teploty na 3 až 7°C přidá roztok 786 mg terc.butyl-7jS'-amino-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-y]) thiomethyl-l-dethia-1-oxa-3-cefem-4-karboxylátu ve 25 ml dichlormethanu, obsahující 239 μΐ (1,5 ekvivalentu) pyridinu, reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 3 °C, načež se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsí 150' ml ethylacetátu, 15 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a 150 ml vody s ledem, výsledná směs se protřepe a organická vrstva se oddělí. Organická fáze se promyje vodou s ledem, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se a zahustí se na zbytek o hmotnosti 2,16 g. Tento zbytek poskytne po chromá tografickém vyčištění 1,61 g (100% výtěžek] terc.butylesteru 7β- [ 2- (4-p-methoxybenzyloxyfenyl j -2-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)thiomeťhyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny. Fyzikální konstanty tohoto produktu jsou uvedeny v následující tabulce pod č. 1.
Analogickým postupem se připraví rovněž další produkt, jehož fyzikální konstanty jsou rovněž uvedeny v následující tabulce.
V níže uvedené tabulce mají jednotlivé zkratky následující významy:
PMB =lp-methoxybenzyl
Bu = butyl s = singlet m='multiplet s a o Λί II '
N
X
0 >
Ó dl .. o a >> <O O
PS oí n Z S >u
PQ
O
O pq
O o
ů
OT co '£ £
co £ ~ 2310 ! CO £
l>s
UM HM r* U|H HM HH UM HM *“* ( W HM HM HM UM Hrl hrl UM γΉ
UuHMCr*>^-.uMHMulM>JMHM —j— umuImhUm-iumhmhmum.— CDCDlgCMCMrHOJCM^JjCOCOCOCMCOCOCMCO1^
E> CO CO „ t> CM l> t> CM I^OCOOOLOOmm I LO CO (N CO CO^O) vH W erf «0 CO CO CO^LO C3 r-^ CO^ 03 r-Γ co >—' co ’Φ ’ψ ·φ m co '—' co co co *φ 'Φ irf m in co in oo o o O Ή co co CO rH oV
CO rH co t> CO Ή pq
PO
P0
I
O
O o
X
CO
O
O
S
PO
Λ po cq
X
U
I o
o o
§
Oo
I o
o o
TU
X co o
O
PO
PO k
Příklad 11
Štěpení tetrahydropyranyletherové skupinyny
(1) K roztoku 5,65 g difenylmethylesteru 7JS-(«-p-tetrahydropyranyloxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 50 ml acetonu se při teplotě 0 °C pod dusíkem přidá 1,25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se 25 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetem, promyje se vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří. Získá se 4,37 g krystalického difenylmethylesteru 7/?-(a-p-hydroxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido)-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
(2) Obdobným způsobem se dvacetiminutovou parciální hydrolýzou tetrahydropyranyletherové skupiny v difenylmethylesteru 7β- (a-p-tetrahydropyranyloxyfenyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido) -7«-met hoxy-3- (l-methyltetrazol-5-y 1) thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (970 mg) v 10 ml acetonu působením 0,25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 °C získá 820 mg krystalického difenylmethylesteru 7β- (a-p-hydroxyfenyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (Í-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-dehia-l-oxa-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
COB1 = — COOCH (CeHs) 2
IC:
nujol
V max
NMR:
f CD3COCD3 O ppm
3,56, singlet, 3H,
3,86, singlet, 3H,
4,28, singlet, 2H,
4,58, singlet, 2H,
4,83, singlet, 1H,
5,10, singlet, 1H.
c oeL-c oo och^
IČ:
o nujol O max
3380, 3280, 1780, 1752, 1718, 1690 cm
NMR:
CD3OD V ppm
3,37, singlet, 3H,
3,70, singlet, 3H,
3,80, singlet, 3H,
4,13, singlet, 2H,
4,43, singlet, 2H,
5,00, singlet, 1H,
5,03, singlet, 2H.
3295, 1795, 1768, 1730, 1705, 1677 cm-1;
PBM = p-methoxybenzyl
Tetr = l-methyltetrazol-5-yl (1) R = triethylsilyl
K roztoku 100 mg difenylmethylesteru 7β- (a-p-triethylsilyloxyfenyl-a-p-methoxybenzy loxykarbony lacetamido} -7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1 mililitru anisolu se při teplotě 0 °C přidá 1 mililitr trifluoroctové kyseliny, reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C a pak se zahustí ve vakuu k suchu. Triturací zbytku v petroletheru se získá 52,5 mg 7/2-(a-p-hydroxyfenyl-cí-karboxyacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetraz'Ol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
Výtěžek činí 93 %. Produkt byl identifikován porovnáním s autentickým vzorkem.
(2) R = terc.butyl(dimethyl)silyl
Analogickým postupem jako v odstavci (lj se 100 mg difenylmethylesteru 7/?-(a-p-terc.butyldimethylsilyloxyfenyl-a-p-methoxybenzyloxykarbonylacetamido j-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazoI-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v 1 ml anisolu nechá 30 minut reagovat při teplotě 0 °C s 1 ml trifluoroctové kyseliny a směs se zpracuje analogickým způsobem jako v odstavci (lj. Získá se 51,4 mg (výtěžek 91%) produktu identického s produktem získaným v předchozím odstavci (lj. Příklad 13
COOH
Tetr = l-methyltetrazol-5-yl
Ph = fenyl
K roztoku 200 mg difenylmethylesteru 7β-(a-p-terc.butoxyfenyl-a-terc.butoxykarbony lacetamido ] -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml anisolu se při teplotě —20 °C přidá 300 mg chloridu hlinitého, reakční směs se 1 hodinu míchá· při teplotě 0 °C, pak se zředí 4 ml ethylacetátu, 15 minut se míchá, načež se okyselí roztokem 0,2 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové ve 2 ml vody. Oddělená organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a extrahuje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakt se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH
1,5 a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného·, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 98 mg (výtěžek
%) 7/t-(a-p-hydroxyfenyl-a-karboxyacetamido) -7«-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny identické s autentickým vzorkem připraveným postupem podle předchozího příkladu.
P ř í k 1 a d 14
K roztoku 1,0 g 7/3-(α-p-hydroxyf enyl-a-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylcvé kyseliny v 6 ml N,N-dimethylformamidu se za míchání a chlazení ledem přidá 832 mg ftalidylbromidu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se vylije do směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek o hmotnosti 1,39 g se chromatografuje na 42 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1: : lj jako elučního činidla. Získá se 1,06 g práškového produktu (I, COB1 = COB2 = ftalidyloxykarbonyljobsahujícího 282 mg isomeru A (méně polární frakce] a 164 mg isomeru B (polárnější frakce), lišících se konfigurací postranního řetězce. Tyto isomery je možno izolovat preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému, (isomer A)
NMR:
g CD5COCD3 (3,20 singlet-t-3,23 singlet) 3H,
3,37, singlet, 3H,
4,40, široký singlet, 2H,
4,63, široký singlet, 2H,
5,05, široký singlet, 2H,
6,8—8,0, multlplet.
IČ:
nujol
V max
1790, 1750 (rameno), 1700 cnr1.
(isomer B)
NMR: δ CD3C0CD!
3,17, široký singlet, 3H,
4,00, singlet, 3H,
4,20—4,65, multiplet, 4H,
5,03, široký singlet, 1H,
6,7-8,4, multiplet.
IČ:
nujol
V max
1790, 1750 (rameno), 1700 cm-1. Příklad 15 (1) K roztoku 550 mg 7/3-(α-p-hydr oxyf enyl-a-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v N,N-dimethylřormamidu (3 ml) se za míchání a chlazení ledem přidá 0,2 ml acetoxymethylbromidu, směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem, postupně se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního rozpouštědla. Získá se 285 mg práškového acetoxymethylesteru 7/3- (α-p-hydr oxyf eny 1-a-acetoxymethoxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethy 1-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (I, COB1 = COB2=acetoxymethoxykarbonyl). NMR: δ CD3COCD3 (2,05 singlet-t-3,32 singlet-|-3,47 singlet)
3H, (3,97 singlet-|-3,98 singlet) 3H,
4,33, široký singlet, 2H,
4,62 AB-kvartet,
4,83, široký singlet, 1H,
5,03, singlet, 1H,
4,07, singlet, 2H,
4,23, AB-kvartet (7 Hz),
7,03, A2B2, 4H.
IČ:
nujol
V max
1790 (rameno), 1760, 1690 cm-1.
(2) Z alkalických promývacích kapalin se získá malé množství monoacetoxymethylesteru (v postranním řetězci), na který se působí difenyldiazomethanem za vzniku difenylmethylesteru 7/3- (a-p-hydroxyfenyl-a-acetoxymethoxykarbonylacetamido) -7 a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.
NMR: δ CDCl3
2,00, singlet, 3H,
3.47, singlet, 3H, (3,73 singlet+3,77 singlet) 3H,
4,17, singlet, 2H,
4.47, široký singlet, 2H,
4,53, široký singlet, 1H,
5,00, singlet, 1H,
5,73, singlet, 2H,
6,5-7,0, multiplet.
IČ:
CHCls max
1790, 1730, 1705 (rameno) cm-1.
Claims (1)
- PREDM8TVYNALEZUZpůsob výroby derivátů 7j3-(p-hydroxyfenylmalonamido) -3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin, obecného vzorce I .ve kterémCOB1 a COB2 nezávisle na sobě znamenají vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, například fenylesteru, xylylesteru, indanylesteru, fenacylesteru, acetoxymetihylesteru nebo ftalidylesteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce II ch3 (ti) ve kterémAr‘ znamená chráněnou p-hydroxyfenylovou skupinu a COB1 a COB2 mají shora uvedený význam, odštěpí chránící skupina ve zbytku Ar‘ a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS784127A CS199670B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5029576A JPS52133997A (en) | 1976-04-30 | 1976-04-30 | Cephalosporin antibiotics |
| CS197777A CS199669B2 (en) | 1976-04-30 | 1977-03-24 | Method of producing derivatives of 7 beta-aryl-malonamido-3-substituted thiomethyl-1-oxadethia-3-cephem-4-carboxylic acids |
| CS784127A CS199670B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199670B2 true CS199670B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=25745532
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784127A CS199670B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
| CS784128A CS199671B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/?-(p-acyloxyfenylmalonamido)-3- -subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS784128A CS199671B2 (cs) | 1976-04-30 | 1978-06-22 | Způsob výroby derivátů 7/?-(p-acyloxyfenylmalonamido)-3- -subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (2) | CS199670B2 (cs) |
-
1978
- 1978-06-22 CS CS784127A patent/CS199670B2/cs unknown
- 1978-06-22 CS CS784128A patent/CS199671B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS199671B2 (cs) | 1980-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4201782A (en) | Thiadiazolyl cephalosporin analogs | |
| FI56686C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-aminocefalosporansyraderivat med antibiotisk verkan | |
| US4138486A (en) | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins | |
| FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| GB2198727A (en) | Carboxybutenamidscephalosporins | |
| IE49881B1 (en) | B-lactam intermediates | |
| NO165027B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser. | |
| US4155912A (en) | 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics | |
| US3983113A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| EP0025857B1 (en) | Organic sulfoxides having a latent allyl group, process for preparing the same and pharmaceutical antibacterial composition comprising the same | |
| US4325951A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin derivatives and antibacterial use thereof | |
| US4371532A (en) | Malonamidooxadethiacephem compounds | |
| CS199670B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 7/3-(p-hydroxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin | |
| Webber et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 28. Preparation and biological activity of 3-(substituted) vinyl cephalosporins | |
| RU2091384C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI71741C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6-(substituerade amidino)- penicillanater. | |
| PL103731B1 (pl) | Sposob wytwarzania kwasu 6-metoksy-alfa-karboksypenicylanowego | |
| US4252974A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4619925A (en) | 3-Propenyl cephalosporin derivatives | |
| NO150040B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-azetidinoner | |
| KR810000608B1 (ko) | 아릴말론 아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 | |
| KR810000607B1 (ko) | 아릴말론아미도-1-옥사데티아 세팔로스포린의 제조방법 | |
| US3948905A (en) | Substituted sulfonylacetamido cephalosporins | |
| EP0635509A2 (en) | Novel cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof |