CS199671B2 - Způsob výroby derivátů 7/?-(p-acyloxyfenylmalonamido)-3- -subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby 1-oxadethiacefalosporinů, jmenovitě derivátů 7/?-(P-acyloxyfenylmalonamido)-3-subst.thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin, obecného vzorce I

ve kterém . R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo karbamoylaminoskupinu a

COB¹ a COB² nezávisle na sobě znamenají vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou ve formě esteru, například fenyleste(f) ru, xylylesteru, indanylesteru, fenacylesteru, acetoxymethylesteru nebo ftalidylesteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi.

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II

() ve kterém

COB¹ a COB² mají shora uvedený význam, acyluje působením acylačního činidla obecného vzorce

RCOX ve kterém

X znamená atom halogenu nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a

R má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Analogy cefalosporinu obsahující v jádře namísto síry atom kyslíku jsou již popsány v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 5, str. 779 (1968) (J. C. Sheehan a M. Dadic], v DOS č. 2 219 601 (1972), v Canadian Journal of Chemistry, sv. 52, str. 3996 (1974) (Saul Wolfe a spol.), a v Journal of American Chemical Society, sv. 96, str. 7582 (1974) (B. G. Christensen a spol.).

V souhlase s vynálezem se připravují různé l-oxadethiacefalosporiny úzce příbuzné známým (1-thia) cefalosporinům. Na rozdíl od údajů, které publikovali B. G. Christensen a spol., jejichž racemické 1-oxacefalosporiny vykazovaly zhruba jen asi poloviční účinnost (1-thia) cef alosporinů, jsou opticky aktivní produkty vyrobené způsobem podle vynálezu cca čtyřikrát až osmkrát antibakteriálně účinnější než odpovídající (1-thia)cefalosporiny. β-Laktamový kruh 1-oxacefalosporinů je však méně stálý (pro použití v klinických léčivech) než odpovídající kruh (1-thia) cef alospor inů.

Sloučeniny obecného vzorce I, vybrané z opticky aktivních látek připravených v rámci tohoto vynálezu, nemají shora uvedený nedostatek 1-oxadethiacefalosporinů.

Dále pak se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují následujícími vlastnostmi:

1) vyšší antibakteriální účinností proti gramnegativním organismům,

2) vyšší stabilitou β-laktamového kruhu,

3) užším rozmezím minimálních inhibičních koncentrací ve vztahu k bakteriím produkujícím a neprodukujícím β-laktamázu,

4) menší závislostí na velikosti inokula,

5) vyšší účinností proti bakteriím rezistentním na určité jiné cefalosporiny (například Enterobacterla, Serratia, indolpozitivní Próteus],

6) vyšším baktericidním charakterem a

7) vyšší hladinou v krvi.

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I vyznačují ještě těmito výhodnými vlastnostmi:

a) širším spektrem antibakteriální účinnosti (například 3,6 χ/ml nebo více proti Pseudomonas sp. a anaerobním bakteriím, jako je Bacteroides fragilis),

b) vyšší účinností proti organismům produkujícím β-laktamázu,

c) vyšší stabilitou v krvi a

d) nižší vazbou na krevní bílkoviny.

Seskupení COB¹ a COB² mohou představovat karboxylové nebo chráněné karboxylové skupiny běžné v chemii penicilinů a cefalosporinů, obsahující obvykle do 15 atomů uhlíku. Jednotlivé karboxylové skupiny v molekule mohou být chráněny stejnými nebo rozdílnými chránícími skupinami. Chrániči skupiny se obvykle odštěpují za vzniku volných karboxylových kyselin nebo jejich solí, takže struktura chránících skupin karboxylových funkci se může měnit v širokých mezích, aniž by se vymykala z rámce vynálezu. Jinými slovy řečeno nemají struktury chránících skupin karboxylových funkcí žádný jiný specifický význam a poslání než umožnit chránění karboxylových funkcí, odštěpení chráničích skupin a popř. tvorbu solí. Výhodnými chránícími skupinami jsou esterová seskupení.

Jako konkrétní příklady výše zmíněných chránících skupin lze tedy uvést estery, včetně popřípadě substituovaných alkylesterů, například terc.butylesteru, monohydroxy-terc.butylesteru nebo 2,2,2-trichlorethylesteru, acyloxymethylesterů, aralkylesterů, například benzylesteru, p-tolylmethylesteru, p-nitrobenzylesteru, p-methoxybenzy testeru, ftalidylesteru, difenylmethylesteru, tritylesteru a fenacylesteru, kovových esterů, například trimethylsilylesteru, dimethylmethoxysilylesteru, trimethylstannylesteru, a dalších snadno odštěpitelných alifatických esterů, a dále aromatických esterů, například fenylesteru, tolylesteru, 3,4-dimethylfenylesteru a 5-indanylesteru.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být rovněž ve formě farmaceuticky upotřebitelných solí, včetně solí s alkalickými kovy, například solí sodných a draselných, solí s kovy alkalických zemin, například solí hořečnatých, vápenatých a acyloxyvápenatých, a solí s organickými bázemi, například solí s prokainem, triethylaminem a dicyklohexylaminem. Jednotlivé karboxylové skupiny v molekule mohou být volné nebo ve formě solí nebo mohou být chráněny stejnými či rozdílnými skupinami.

Seskupení COB¹ a COB² mohou představovat s výhodou volné karboxylové skupiny nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli. Dalšími výhodnými zbytky ve významu seskupení COB¹ jsou 5-indanyloxykarboriylová, fenoxykarbonylová nebo dimethylfenoxykarbonylová skupina.

Některé Chrániči skupiny karboxylových funkcí jsou však užitečné pro změnu charakteru produktů jako léčiv. V takovýchto případech mohou být takovými chránícími skupinami specifické známé skupiny běžně používané u léčiv v daném oboru. Mezi tyto skupiny náležejí následující farmaceuticky upotřebitelné skupiny:

ftalidylesterová, acyloxymethylesterová, indanylesterová, fenylesterová, tolylesterová, dimethyífenylesterová a ethoxykarbonylmethylesterová skupina.

Jako specifické příklady acylových zbytků ve významu seskupení RCO— lze uvést zbytek formylový, acetylový, propionylový, butyrylový, isobutyrylový, karbamoylový, N-methylkarbamoylový a karbamoylkarbamoylový.

K aplikaci v humánní nebo veterinární medicíně se sloučeniny obecného vzorce I obvykle užívají ve formě solí. Nejvýhodnějšími solemi jsou soli sodné nebo draselné, nebo soli s určitými organickými bázemi. Tyto soli se vybírají s přihlédnutím k jejich bezpečnosti, rozpustnosti, stabilitě apod.

Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují v poloze 7 p-acetoxyfenylmalonamidoskupinu, p-karbamoyloxyfenylmalonamidoskupinu, p-N-methylkarbamoyíoxyfenylmalonamidoskupinu nebo p-ureidokarbonyloxyfenylmalonamidoskupinu, jsou účinnými antibakteriálnímí činidly, méně desaktivovanými v živném organismu (v důsledku své nižší vazby na bílkoviny a své vyšší hladiny v krvi) než odpovídající nesubstituované arylmalonamidoderiváty. Tyto látky se vyznačují rovněž velmi zvýšenou účinností proti kmenům Pseudomonas, včetně příslušných kmenů rezistentních na karbenicilin.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou velmi silnými antibakteriálními činidly proti gramnegativním organismům a jejich účinek je spojen s malým poklesem účinnosti při větší velikosti inokula.

Výsledky testů účinnosti reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce A. V další tabulce B jsou pak uvedeny výsledky dosažené při analogických testech se srovnávacími, úzce příbuznými látkami.

Testy in vitro se provádějí za použití následujících mikroorganismů.

(1) =Escherichia coli JC-2 (2) =Enterobacter cloacae 233 (3) — Próteus vulgaris CN-329 (velikost inokula 10⁸, pro estery přidáváno 5 % koňské krve). Hodnoty antibakteriální účinnosti jsou v tomto případě udávány v .ug/ml.

Testy in vivo· se provádějí na myších (intraperitoneální podání), za použití následujících mikroorganismů:

(4) ='Pseudomoonas aeruginosa PS-24 (5) =Escherichia coli EC-14

Hodnoty antibakteriální účinnosti se v tomto případě udávají v mg/kg.

Tabulka A

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu in vitro (^g/kg) a in vivo (mg/kg)

Ar*

B‘ (1) (2) (3) m vivo (4) (5)

^{{ CH}3^CHCOO

-H

-H

λ //

-H

0,2

0,2

0,2

0,2

0,4

0,4

0,4

0,4

0,4

0,4

0,4

0,4

0,19

Testovaná látka Ar‘ B‘	in vitro (1)	(2)	Účinnost (3)	(4)	in vivo (5)
c^c^oo-Q- -h	0,2	0,2	0,4	—	—
-h	0,2	0,2	0,2	7,1	0,12
C^«COO-£>- _h	0,4	0,8	0,2	—	0,22
HZN CONH CO O——H	0,2	0,2	0,2	19	0,16

Tabulka Β

Antibakteriální účinnost srovnávacích sloučenin in vitro (^g/ml)

Účinná látka Účinnost in vitro (1) (2) (3)

>100 >100 >100 >100

COOH CH, >100 >100 >100 >100

>100 >100 >100 >100

Všechny sloučeniny obecného vzorce I jsou novými látkami s vysokou antibakteriální účinností, a jsou použitelné jako léčiva v humánní a veterinární medicíně, a jako desinfekční činidla. Tak například se tyto látky účelně podávají lidem nebo zvířatům orálně či parenterálně v denní dávce pohybující se například od 0,05 do 50 mg na kilogram tělesné hmotnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle dodávají v ampulích obsahujících sterilizované mikrokrystaly nebo lyofilizát, a aplikují se ve formě roztoků připravovaných před použitím. Dále je možno účinné množství sloučeniny podle vynálezu účelně aplikovat orálně nebo parenterálně spolu s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči, přísadami, ředidly nebo stabilizátory ve formě farmaceutických prostředků, například ampulí, injekcí, masti, roztoků, tablet, prášků a kapslí. Tyto prostředky mohou být v jednotkové dávkovači formě. K parenterální aplikaci se používají převážně výše zmíněné soli, včetně solí s alkalickými kovy. K orálnímu podání jsou rovněž vhodné acyloxymethyl-, indanyl-, fenyl-, ftalidyl- a podobné estery. Sloučeniny obecného vzorce I mohou rovněž sloužit jako meziprodukty pro přípravu jiných užitečných sloučenin, ať už spadajících nebo nespadajících do rozsahu obecného vzorce I.

Příprava výchozích látek obecného vzorce II je popsána v našich souvisejících československých patentních spisech č. 199 669 a 199 670.

Acylační činidla, používaná při práci způsobem podle vynálezu, a reakční podmínky těchto acylaičních reakcí, jsou v daném oboru obecně známé.

Získané sloučeniny obecného vzorce I je možno obvyklým způsobem převádět na soli, nebo je možno v nich přítomné chránící skupiny karboxylových skupin odštěpovat za vzniku volných karboxylových skupin, popřípadě přítomné volné karboxylové skupiny modifikovat zaváděním chránících skupin nebo substituentů.

Tak například je-li karboxylová skupina v poloze 4 nebo karboxylová skupina v postranním řetězci v poloze 7 nebo karboxylová skupina ve zbytku Het chráněna, je možno příslušné chránící skupiny odštěpovali běžným způsobem za vzniku žádaných sloučenin obecného vzorce I. Toto odštěpování chránících skupin je možno provádět například některým z následujících postupů:

1) vysoce reaktivní estery, amidy a anhydridy lze snadno hydrolyzovat působením kyseliny nebo zásady;

2) 2-halogenethyl-, benzyl-, methylbenzyl-, nitrobenzyl- a diarylmethylestery lze štěpit mírnou redukcí, například cínem, zinkem nebo solemi dvojmocného chrómu v přítomnosti kyselin, dithioničitanem sodným nebo katalytickou hydrogenaci vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako platiny, paládia nebo niklu;

3) benzyl-, methoxybenzyl-, p-methylbenzyl-, dimethoxybenzyl-, terc.alkyl-, trityl-, diarylmethyl- a cyklopropylmethylestery lze štěpit působením kyselin nebo solvolyticky (například působením minerálních kyselin jako kyseliny chlorovodíkové, Lewisových kyselin, například chloridu hlinitého, sulfonových kyselin, jako p-toluensulfonové kyseliny nebo silně kyselých karboxylových kyselin, například trifluoroctové kyseliny nebo kyseliny mravenči);

4) feinacyl-, ethinyl-, p-hydroxy-3,5-di-terc.butylbenzylestery lze štěpit působením báze (například thiofenoxidů alkalických kovů, anorganických bází nebo zásaditých solí), a pod.

Jak již bylo řečeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jednu nebo několik volných karboxylových skupin, převádět na odpovídající deriváty na karboxylové skupině zaváděním chránících skupin nebo substituentů o sobě známým způsobem, jako například pro přípravu esterů působením odpovídajících alkoholů spolu s obvyklými kondenzačními činidly, diazosloučenin, halogenmravenčanů a pod., pro· přípravu solí pak působením hydroxidů alkalických kovů nebo solí alkanových kyselin s alkalickými kovy, nebo působením organických bází nebo za použití iontoměničů.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Výsledky elementárních analýz a fyzikální konstanty produktů ve všech těchto příkladech nejsou nikde v rozporu s uváděnou strukturou. Produkty v těchto příkladech obvykle obsahují prakticky stejná množství isomerů na asymetrickém uhlíku v poloze a amidického postranního řetězce. Oba tyto isomery spadají do rozsahu vynálezu a v případě potřeby je lze oddělit chromatograficky nebo jiným běžným způsobem. Názvosloví sloučenin je v souladu s názvoslovím popsaným ve zveřejněné japonské přihlášce vynálezu č. 49133 594.

Příklad 1

K roztoku 286 mg difenylmethyl 7/3-(ce-p-hydroxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido) -7«-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thlomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu se za chlazení na —78 °C přidá 0,5 ml trichloracetylisokyanátu. Reakční směs se 30 minut míchá za chlazení na —78 °C a pak hodinu při 0°C, načež se zředí přidáním 20 ml benzenu a 20 ml ethylacetátu, roztok se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Získaný zbytek se chromatografuje na 30 g silikagelu s obsahem 10 % vody, přičemž eluce se provádí směsí benzenu a ethylacetátu (1:1). Získá se difenylmethyl-Z/J-fa-p-karbamoyloxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido) -7«-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-ylJthiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylát, který rezultuje ve výtěžku 179,9 mg jako bezbarvá pěna. Výtěžek odpovídá 59,5 procentům.

i O. v m & x

3530, 3425, 3325, 1790, 1750, 1728, 1700 no] cm'¹;

NMR: δ^CDCl3 (3,42 singlet+3,45 singlet) 3H

3,73 singlet 3H

4,22 singlet 2H

4,42 singlet 2Ή

4,80 singlet 1H

5,03 singlet 1H

5,33 singlet 2H

Příklad 2

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se působí na 100 mg difenylmethyl-7/3-(a-p-hydroxyfenyl-ar-difenylmethoxykarbonylacetamido) -7 ař-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl)) thiomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylátu roztokem 0,2 methylisokyanátu v 1 ml tetrahydrofuranu za přítomnosti l,5-diazabicyklo[3,5,O]undecenu, po dobu

4,5 hodiny při teplotě 0 °C. Získá se 52 mg dif enylmethyl-7/ϊ- (α-p-N-methylkarbamoy 1oxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido j -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl j thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylíjtu. Výtěžek odpovídá 49 %.

Příklad 3

Analogickým postupem jako v příkladu 1 se na 175 mg difenylmethyl-7/3-(«-p-karbamoyloxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido j -7ar-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl j thiomethyl-l-oxadethia-3-cef em-4-karboxylátu ve 2 ml methylenchloridu za chlazení na 0 °C působí 0,4 ml trichloracetylisokyanátu. Po čtvrthodinové reakci při teplotě místnosti se získá N³-trichloracetylureidokarbonyloxyfenylderivát, který se 1 hodinu hydrolyzuje na 10 g vlhkého silikagelu v methylenchloridu při teplotě místnosti. Získá se 145 mg (79%) difenylmethyí-7₁S-(a-p-ureidokarbonyloxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamidoj-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-1-oxadethia-3-cefe,m-4-karboxylátu ve formě bezbarvé pěny.

Tp. cucb

V max

3500, 1790, 1758, 1725, 1700 (rameno) cm¹

NMR: δ^CDCl3

3.43 singlet 3H

3,68 singlet 3H

4,21 široký singlet 2H

4.43 široký singlet 2H

4,83 široký singlet 1H

5,03 singlet 1H

5,80—6,70 multiplet 2H

6,95 singlet 2H

8,2,3 široký singlet 1H

9,20 široký singlet 1H

6,95 singlet 2H

P ř í k 1 a d 4 (1) K ledem chlazenému roztoku 170 mg difenylmethylesteru 7,β- (α-ρ-hydroxyfenyl-α-f talidyloxykarbonylacetamido) -7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml dichlormethanu se za míchání přidá 180 μ\ acetanhydridu a 90 μΐ pyridinu. Po 2 hodinách se reakční směs vylije do směsi ethylacetátu a vody s ledem, organická vrstva se oddělí, promyje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Získá se 144 mg (výtěžek 80,4%j difenylmethylesteru 7β-(α-p-acetoxyfenyl-a-ftalidyloxykarbonylacetamidoj-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5yl j thiomethyl j -l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve formě amorfního materiálu.

(2) K roztoku 600 mg difenylmethylesteru 7β- (α-p-hydroxyfenyl-a-difenylmethoxykarbonylacetamido j-7a-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karhoxylo*vé kyseliny v 10 ml dichlormethanu se za míchání a chlazení ledem přidá 280 μ\ pyridinu a 304 μ\ protpionylchloridu. Po dalším Čtyřicetiminutovém míchání za chlazení ledem se reakční směs vylije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se oddělí, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou, 5 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi benzenu a ethylacetátu (9:1) jako elučního rozpouštědla. Získá se 600 mg (výtěžek 94%) pěnovitého difenylmethylesteru 7/3-( a-p-propionyloxyfenyl-«-dif enylimethoxykarbonylacetamido)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl jthlomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

(3) Analogickým způsobem se provedou rovněž reakce shrnuté v následující tabulce 1, čímž se získají produkty uvedené v tabulce 2.

cd;

^c i >CD &0 a

u

Q; x; o %

CO CO CD LO

CO CO CD <D CO CO

O tH CD CD to l>. CD ’Φ

CD 00 CD

IO	CD	CO		00		O	CO		co
o	CM	Ψ		00	CM	CM	O	co	co
co	rH	co	rH	00	CO	CO	b>	CO

cn aco řS O T3 £ o 3

rH	rH	rH	rH	rH	rH	rH	iH	rH	rH
CM	CM	CM	1 LO			-í*	TJÍ

LO	O	o	o	O	O	o	o	o	o	o
	CO	co	CM	CM	co	Φ		co		CO

o ej o

ej o 5?o O S o 04 04

Q^H η ° η^α n °O° C ^H R^aO ⁴³ R® r\ v/

co	co	00	o	O	O	’φ	co	O	O	o
!>.	CD	E>	CD	o LO	O o CM	co co	Ttl CO	o 8	t>- CO	o co CM
LO	LO	LO	CM	ČO τ—1	CM	LO	LO	CM	LO	CM
LO	TF	CO	O		O	CO	O	00	O	O
CO	O	tH		χφ	CO	CO	CĎ	CO	o	o
co	CM	CO	τ—1	CO	CO	CD	CO	CO		co

ř—4	i—4	r-H
>>	>>
a c0	β cO	tí CO	r—< !>“<	r—4 >>
T3 tí	Ό ΰ •ι—1	T3 β • ^1	Tti i—4 cd	O co a	r—4 tí	a	i—4 >> tí
	1	1	4-»	CD	CD	CD	CD
LO	LO	LO	9-4	9-1	9-1	9-4	9-4

o ω

	r—<					ί>>		S_|	p—>4
	a	r—1				tí	t4		¢4
	o	>,		ř—H	r—1	O		4-»	CD	i—1
>»	• r—1	t4	>>	>>		*cí	4-4	OJ
4-*	CD	G3	4-4	4-4	4-4	CD	ti	O	CO	4-»
φ	O		ω	CD	CD	O	&	r—4 f—l	>	CD
o	í-4	ti	o	ό	O	t4	1		1	Q
cO	CD	>	co	CO	CO	P4	ti	C/3 •1—1	ti	cti

Tabulka 1

IO

OJ

CO ·Φ ΙΌ co b>

co OT

Číslo RCO B¹ (II) CH2CI2 RCOX Reakční Rozpou- (I) (,mg) (mlj (μΐ) (μΐ) doba štědlo Výtěžek (min) *) (mg) (%)

	cd		CO
CD	oo	CD	00
g	0 CM	CD CM	00 rs
CD	cO	CO	in
τ—1	r-l	tH	r-H
CD	CD	CD	CD
§	O CO	O CO	5

' l c?o 2 _r,o u_{O rn} Ctí —-Ctí '-OC —‘

0	O	0	O
ČO	§	0	oO
CM	0 CM	CM

O OJ co

O	co	0	0
O	m	0	0
CO	co	co	co

r-M	r—1	r-l	i-M
			>S
Em	Em	E-i	Em
	'tí	'tí	TÚ
>1	>>		Fs
xs	X3	£	XJ
N	N		N
tí	tí	tí	tí
Φ	Φ	Φ	Φ
X5	Xi	X	Xi

>.

tí o

• r-l &

Em ft ř-i

4-* tí

XJ i

tí

S»

Em

4-» tí

X5

O

Em

0)

I tí cm co ’Φ m τ-H i—I τ-H y—H tí &M

XD í

ft a

'Φ >

O a

φ xT o

a 'Φ tí φ

TO

Φ >

tí tí '73 +-*

Φ

CJ tí rM

5k &

tí tí

Φ tM tí

Φ

XI '55 >Φ 'S

Φ >Em

O >

Φ &0 tí *a §

tí

Em

CW3

O a

s

X3

O o

Em ft

Ό >Φ

4-»

ΧΛ

.. 3 tí Q

Ό tí

Φ

W>

Φ

X) * ft

N

O

Em >u ω

K ea

Ξ ® ~ E r> *· !t1 Jt* ÍTj *· «^e^eeSS5e

-CO^COCO _{ω w}

C/í w >ŮQ >W >C0 W rH CM CO 1O £> CM ΙΌ CO^ O^ cm cm cm co co ir?

. £ E E £ £ CO CM CM $ 00

5,03 s 1H, 6,6-8,0 m 18H.

«►--33 ffi ffi

Íínnh ι-d r-rt' ' Cfi (Λ <Λ cr σ¹ +j w c/3 >w >v> >w

I ^PrHOOOOOlDxtlCOCD co cm^cm^uo oo io t^cM in oo co r-Γ cm cm cm CO co Tjí ^p -sjí

CO O £>in t> rH tn

J3 o 5 a g o S ř>

>U ca

O CM 05 rH tn co co co CO J> co rH

U ce o

^p t*> rH rH rH t'' i—I CM CO co rx CO rH o

o oc >.

β o

•pH cu o

í-l a

Tabulka 2 tn

SrH >o ea

Číslo RCO ^: B¹ íč; p _(cm-i) _NMR; (hodnoty v Hz = interakční konstanty) n-valeryl indanyl 3328, 1789, 1740, 0,6—3,2 m 15H,

1713, 1146. 3,50 s 3H,

X £ S S “ x x £ x~ - S S x ® w x* x“ S £ x a x

CO ,_n H Oco cn ψ H Ocn Cú CO H H OJ (Λ C/3 (f) _>C d W C/5 κ. . (ΛζΛ

M >£/)>(/) ΧΛ C/3 ~ Φ M W N >(/) >w C/5 ^L7* CO (Λ co >co >W CO co co co *Φ co tn co I co co b <N ÍO CO □ co φ <φ φ tn co cm co

O t> O O CM I b b b co cm~ tn^ oo o co^ cm^ tn^ t> co φ φ φ tn co cm co* co oo

CM bs tn

X~ K K N N K K ^{09 M 09} ω w ’ΐ c/3 co w >co >co cn co co co co bs o oo có Φ cn tn Φ* trf in* cm* co

CO CO CM t> CM bs CM^ tn 00 co co φ φ φ tn

O a

Φ s		tn o	tn co	in co
co		bs	b.	tn
ř-l		i—1	t—!	i—l
o		o*	CM*	bs
co		co	00	CM
bs		bs	bs	CO
i—l		tH	7—1	rH
O	o	o	in	tn
O)	CM	σ>	CM	o
b>	čs	bs	CO	bs
i—(	i—1	τφ	co	Ή

XJ cd +-» >>

o §

φ

bs	>7
4-J	4-J	4-»
Φ	Φ	Φ
CJ	Φ	O
cd	cd	cd

φ tn co β

>ο ω

Ν

Κ

Se >

£>*5 ‘ο ο S

.. β JS

0S Ό V) •5 Ο C = Χ3 Ο Z Sjd

A

Ó l-H

PQ

O r“4

CZ)

5rH >O

Ε Ε Μ ν

Τ'Ν'

Ε «3 00 JE ' '·—'cn σ μ S^w°

CO ΙΌ r-Γ ei σί

Ε co

Ε

CM

Ν _-Ε

53Ε co co

E'S 53 2 N ® KKn Em K E ® ® S KKíS X E~ E ?o 5 n 33 5

CO 2, '-'cocn _ω 0J rH K-ι CO CO CM ι-H r-l CO CO

WlWMWW^SffMMIWXOWCISflUSMMWMWlíBBBoW

OOCOCOCMCJJ^lOOOOObsCMCMlOOt^OCDOOO ·- - — ---'COC^^C^CMlOOOOOOCOlOUOt?^

CD ID LO CO CP CO CM k_< u-» v·/ svi >»>./ vi· s

Ο» <N ΙΩ CJ3 O O [> IĎ in CM in CO O rH í xr «.- KV. ~ u, co MÍ MÍ MÍ IO* r-í r-í CM CO CO MÍ ’Φ MÍ IO* r-* r-í CM* CO CO MÍ *tfí ’Φ ΙΟ* Q r-í CM* CO* CO*

O o	O o
LO O)	ιο ςη
t> 10	LO
τ—1 r*i	τ—1 Ή
	r. r.
10 o	in lo
oo co	co CM
!>. CD	£>. CD
r-l rH	τ—1 τ—1
„ r.	«·.
o 10	lo o
M< rH	CM rH
co t>	CO t>s
CO τ—1	CO rH

O 00	o 10
Mi 00	Mi CO
bv LO	O, LO
r-l r-l	τ—I r-1
„ «s	»·. »
10 o	LO LO
oo co	OO CM
i> co	CO
τ-H r-l	r-1 r—1
r· *.	~ rs
o 10	O LO
co o	CO O
co t>*	CO bv
CO rH	CO τ—1

>»

Φ t+H >>

>o «w o

O f-4 >>

>1

4—· nQ

I >.

F-i

4-i o

oo ř-l

CO

O)

4,26 šs 2H, 4,55 s 2H, 4,48 s IH, 5,02 s IH.

199871 >s ř-l

Φ

N

E o g > Q cu | o CL J o .· tí SO u * a ¢0 a

>U co o

u es o

ai ,i-4

O σ⁴ oa <

Ε K ν' ν' ,Κ» w ® κ

S n &

n £3 7?

EG ® E KE* K K K K Ε Ξ «= ® K n ffi K* E co ω co K K ?5 cS ® K m η n n μ η h—'—' co co n η h ——'. . m m J: JJ i-ι i-m tnwtntntOtntn^cytnwTMMMW+jCr+jMtnitníOTtnw inoina3Nwroin«coinnssoNeONMOconao '“ί '‘ζ. “l· °1 °i 'C. A. °- Ό. ’Ί *1 č<

cďcncO-sT^r^rejrrHCMeneo^r^r^jrinT-rr-rcícneo^jrTP^rm“

ΕΪ co co *·* *“>

N N EEe co co 3

TI W + '

EE · _N co co £ <7) W ,

Ό *d rH o co t> cq r-Γ CM co CO

CO

CO

I CM O T-i r\ r* rn »

4,48 s 2H, 4,76 s 1H, 5,01 s 1H, ¢-1

TJ >.

£3

N

C tu £3 £· ω

o >.

f-l

Ό £3 ω

£3 §

CU o

¢-1

CU

CM

Sk ¢-1

TJ

Sk £3

N £3

Φ £3

Sk ¢-1

TJ >.

£3

N

C

Φ £3

SK (-1

Sk £3

Sk €-i

Sk

4->

3J £3

O

OT

CO

Číslo RCO Bl IČ: _v ™cb (cm-¹) NMR: ápp°?

(hodnoty v Hz = interakční konstanty) valeryl benzhydryl — 0,96 m 3H,

1,61 m 4H,

S E E ® K ffi E /J CO CO _w CM tH rH 0 W CZ5 >CZ1 « w w (D Tjl ID IO CO CO rH ΙΟ <N l> O

CN CO co ’φ ’Φ ’Φ to cg &s w 4-i

4-» 4—i 4—* CD

CD φ φ 4-» i—i ·—i f_, bpo 05 <d C fcj 3 ·£ >

« >s £ ·*

Có ϋ) T3 >w

Φ

Ol •r—I 4-» Γ·Κ & 0 ^σ0

Příklad 5

K roztoku 1,0 g 7/3-(w-p-hydroxyfenyl-«-karboxyacetaniido-7a-¹methoxy-3-ⁱ(l-metlhyltetrazol-5-yl) thiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-l-karboxylové kyseliny v 6 ml N,N-dimethylformamidu se za míchání a chlazení ledem přidá 832 mg ftalidylbromldu, reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se vylije do směsi ethylacetátu a vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek o hmotnosti 1,39 g se chromatografuje na 42 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního· činidla. Získá se 1,06 g práškového produktu (II, COB¹ = COB² = ftalidyloxyíkarbonyl) obsahujícího 282 mg isoberu A (méně polární frakce] 164 mg isomeru B polárnější frakce), lišících se konfigurací postranního řetězce. Tyto isomery je možno izolovat preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití ethylacetátu jako rozpouštědlového systému.

(3,20 singlet + 3,23 singlet) 3H,

3,37, singlet, 3H,

4,40, široký singlet, 2H,

4,63, široký singlet, 2H,

5,05, široký singlet, 2Ή,

6,8-8,0, multiplet.

IČ:

v max⁰¹ 1790, 1750 (rameno], 1770 cm-¹, (isomer Bj

NMR: δ cd3cocd3

3,17, široký singlet, 3H,

4,00, singlet, 3H,

4,20—4,65, multiplet, 4H,

5,03, široký singlet, 1H,

1H, 6,7-8,4, multiplet.

IČ:

rt max¹ 1790, 1750 (rameno), 1700 cm¹ Příklad 6 (isomer A)

NMR: δ cnscocnj

•->

CH_zSTetr sodní

Ph — fenyl

Tetr = l-methyltetrazol-5-yl

K roztoku 2,3 g 7/?-(a'-p-n-valeryloxyfenyl-a-fenoxykarbonylacetamldo)-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl j thiomethyl-1-oxadethia-3-cefem-4^jkarboxylové kyseliny v 5 ml ethylacetátu se při teplotě 0°C přidá 3,38 ml 2,0 M roztoku natrium-a-ethýlhexanoátu v isopropanolu, reakční směs se 10 minut míchá při teplotě 0 ^qC a pak se zředí etherem. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se etherem, čímž se získá 1,72 g (výtěžek 73 %) sodné soli ý^-fa-p-n-valeryloxyfeinyl-tf-f enoxy kar bony lacetamido j-7 a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl jthiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxyl!ové kyseliny.

NMR: δ CD3COCD3

0,93, multiplet, 3H,

1,58, multiplet, 4H,

2,55, trplet (7 Hzj 2H, (3,33 singlet + 3,40 singlet) 3H,

3,80 singlet, 3H,

4,14, široký multiplet, 4H,

4,99, singlet, 1H,

5,40, singlet, 1H,

7,02—7,70, multiplet, 9H.

Příklad 7 (11

K roztoku 550 mg 7/J-(«-p-hydroxyfenyl-α-karboxyacetamido) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl).t;hiomethyl-l-oxadethla-3icefem-4-karboxyliové kyseliny v N,N-dimethylforimamldu (3 mlj se za míchání a chlazení ledem přidá 0,2 ml aicetoxymethylbromidu, směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem, postupně se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, voidjným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na 25 g silikagelu s obsahem 10 % vody, za použití směsi benzenu a ethylacetátu (1:1) jako elučního rozpouštědla. Získá se 285 mg práškového acetoxymethylesfceru 7β- («-p-hydroxyfenyl-a-acetoxymethoxykarbony lacetamido) -7,a-methoxy199671

-3- (l-methyltetrazol-5-yl) ťhiomethyl-l-oxadethia-3-cefem-4-klarboxylové kyseliny.

NMR: 'ó cdscocds (2,05 singlet + 3,32 singlet + 3,47 singlet) 3H, (3,97 singlet + 3,98 singlet) 3H,

4,33, šinoký singlet, 2H,

4,62, AB-kvartet,

4,83, široký singlet, 1H,

5,03, singlet, 1H,

4,07, singlet, 2H,

4,23, AB-kvaritet (7 Hz),

7,03, AzB'2, 4H.

IČ:

v S 1790 (rameno), 1760, 1690 cm^-1.

(2)

Z alkalických promývacích kapalin se získá malé množství monoacetoxymethylesteru (v postranním řetězci), na který se působí difenyldiazomeťhanem za vzniku difenylmethylesteru 7@- (α-p-hydiroxyfenyl-a-a|cetoxymethoxykarbonylacetamido)-7«-methoxy-3- (1- (methyltetrazol-5-yl) thlomethyl-1-oxadethia-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

NMR: δ ^CDCl3

2,00, singlet, 3H,

3.47, singlet, 3H, (3,73 singlet + 3,77 singlet) 3H,

4,17, singlet, 2H,

4.47, široký singlet, 2H,

4,53, široký singlet, 1H,

5,00, singlet, 1H,

5,73 singlet, 2H,

6,5-7,0, multiplet.

IČ:

v mix” 1790, 1730, 1705 (rameno) cm’¹.

Claims (1)

1. Způsob výroby derivátů 7/3-(p-acyloxyfenylmalonamitío) -3-subst.thiometthyl-l-oxadethia-3-cefem-4-karboxylových kyselin, obecného vzorce I ve kterém

   R představuje alkylovou Skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, meťhylamimoskupinu nebo karbamoylaminoskupiniu a

   COB¹ a COB² nezávisle na sobě znamenají vždy karboxylovou skupinu, popřípadě chrá(t) něnou ve formě esteru, například fenylesteru, xylylesťeru, indanylesteru, fenacylesteru, acetoxymethylesteru nebo ftalidylesteru, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

   W

   ve kterém ve kterém QOB¹ a COB² mají shora uvedený význam, acyluje působením acylačního činidla obecného vzorce X znamená atom halogenu nebo alkanoylúxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a RCOX R má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede působením báze na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

   MVMOgritta, n. p., ilvod 7, Mott