KR0147058B1 - 란카시딘 카르바메이트 유도체의 제법 - Google Patents

란카시딘 카르바메이트 유도체의 제법

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KR0147058B1
KR0147058B1 KR1019900011262A KR900011262A KR0147058B1 KR 0147058 B1 KR0147058 B1 KR 0147058B1 KR 1019900011262 A KR1019900011262 A KR 1019900011262A KR 900011262 A KR900011262 A KR 900011262A KR 0147058 B1 KR0147058 B1 KR 0147058B1
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다쓰히꼬 가와이
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우메모또 요시마사
다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

내용 없음.

Description

린카시딘 카르바메이트 유도체의 제법
본 발명은 항미생물 활성을 가지는 란카시킨 카르바메이트 유도체의 제법에 관한 것이다.
란카시딘은 스트립토 마이세스 균주를 배양하여 생성 및 축적되며 하기 일반식(Ⅰ)의 구조를 가지는 항생물이다.
Figure kpo00001
[상기식에서, Ra가 COCH3이면 화합물은 란카시딘 A이며, Ra가 H 이면 화합물은 란카시딘 C이다.]
란카시딘의 고징된유도체는, 예를들면 란카시딘 C의 8 및/또는 14번 위치에 에스테르기를 가지는 것 [참조, 화학 및 생물, 제15권, 337∼347면(1997):다까다 연구소보(Joumal of the Takeda Research Laborataries)제41권, 81∼113면(1982)], 그의 8 및/또는 14번의 위치에서 아실옥시기를 가지는 것 [저널 오브 안티바이오틱스, 제26권, 647면(1973)], 및 8번 위치에 치환된 알킬 에스테르, 8번 위치에 치환된 카르보메이트 에스테러 및 8번 위치에 치환된 카르바메이트를 가지는 것(일본국 특허 공개 제 240687/1987호)이다. 또한 일본국 특허 공개 제240687/1987호에는 란카시디 A를 이소시아네이트와 반응시키고, 그리고 란카시딘 A의 펜타클로로페녹시 또는 2,4,5-트로클로로페녹시카르보네이트를 아민과 반응시키는 란카시딘 A 카르바메이트의 제조방법이 개시되어 있다. 그러나 이 공지방법들은 그들의 수율은 만족스럽지 못한 반면 맹독성 이소시아네이트 또는 값비싼 폴리할로게노페녹시 카르보닐 클로라이드를 사용할 것이 요구된다.
본 발명은 우수한 항미생물활성을 가지는 8-란카시딘 카르바메이트 유도체를 제저하는 공업적으로 유리한 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물
Figure kpo00002
상기식에서,
R1은 히드록시기 또는 알카노일옥시기이며;
X는 할로겐원자이고 ; Y는 수소원자, 저급 알킬기 또는 트리할로게노알킬기이다)을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물
Figure kpo00003
상기식에서,
R2및 R3는 각각 수소원자, 임의적으로 치환된 저급 알킬기, 시클로알킬기 또는 페닐이거나; R2 및 R3는 그들이 결합한 인접한 질소원자와 더불어 임의적으로 치환된 헤테로시클릭기를 형성한다)과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00004
상기식에서,
R1은 히드록시기 또는 알카노일옥시기이며; R2및 R3는 각각 수소원자, 임의적으로 친환된 저급알킬기, 시클로알킬기 또는 페닐기에거나 ; R2 및 R3 는 그들이 결합한 인접한 질소원자와 더불어 임의적으로 치환된 헤테로 시클릭기를 형성한다.
상기 일반식에서 사용된 용어 “저급 알킬기”는 1∼6 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다. 그의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-부틸, n-헥실이다.
여기서 사용된 용어 “시클로알킬기”는 3∼6 탄소원자를 가지는 시클로알킬기로 의미한다. 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 “알카노일옥시기”는 2∼6탄소원자를 가지는 알카노일옥시를 의미한다. 그의 예는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시 및 헥사노일옥시이다. R2또는 R3로 나타낸 임의적으로 치환된 저급알칼기용 치환기의 예는 히드록시, 아미노, 모노-저급 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노 또는 에틸아미노), 저급 알콕시(예를 들면, 메톡시 또는 에톡시), 할로겐(예를 들면, 염소 또는 브롬) 및 헤테로사이클(예를 들면, 필리딜)이다.
R2및 R3가 그들이 결합한 인점한 질소원자와 더불어 헤테로서 클릭기를 형성할 경우에, 헤테로시클릭기는 형성할 경우에, 헤테록사이클릭기는 하나 이상의 질소원자, 및 임의적으로 산소원자 및/ 또는 황원자를 가지는 4∼7- 원 고리를 의미한다. 대첼 5 또는 6-원고리가 바람직하다. 5 또는 6-원고리의 예는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 및 피페라지노이다.
이들 각각의 5 또는 6-원고라는 임의적으로 치환된 저급 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸 또는 히드록사에틸), 치환된 페닐(예를 들면, 클로로페닐) 또는 헤테로사이클(예를 들면, 피리딜)에 의해 치환될 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 Y로서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리클로로메틸 또는 트리브로모메틸기가 소망스러우며, 메틸 또는 트리클로로메틸기가 특히 바람직하다. 할로겐원자로서 염소, 브롬 또는 요오드가 소망스럽다.
본 발명에 따르면 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 물과 임의적으로 공존하는 유기용매중에서 적당하게 행해진다. 유기 용매의 예는 디클로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 메틸 아세테이트이다. 본 반응에 사용된 아민(Ⅱ)의 양은 화합물(Ⅰ)에 대해 약 1∼10 몰 당량이 적당하다. 반으시간 및 바능온도는 사용된 아민의 종류에 따라 각각, 약 0∼100℃ 및 약 30분 내지 24시간 내에서 변화한다.
이렇게 수득된 목적 화합물(Ⅲ)는 농축, 용매추출, 크로마토그래피, 결정화, 재결정화와 같은 잘 공지된 기술로 분리 및 정제될 수 있다. 화합물이 R2및 R3로서 아미노기 또는 치환된 아미노기와 같은 염기성기를 가지는 경우에, 염기성기는 산부가염을 형성할 수 잇다. 그런 산부가염의 예는 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르타레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 등이다.
생성된 화합물(Ⅲ)은 그램 양성 박테리아에 대해 강한 항 미생물 활성을 나타낸다. 또한, 그들은 몇종의 그램 음성 박테리아에 대해 항생미생물 활성을 나타낸다. 또한 그들은 매크로라이드 내성 스타필로코커스 아우레우스(macrolide-resistant Staphylococcus aureus)뿐만 아니라 메틸실린 및 세펨 내성 스타필로코커스 아루레우스(methicillin-and cephem-resistant Staphy lococcus aureus;MRSA)에 대해서 강한 항 미생물 활성을 나타낸다. 한편, 그들은 마이코플라스마 및 돼지 이질 바실러스(swine-dysentery bacillus)에 대해서도 저독성을 나타내면서 항미생물 활성을 가진다.
상술된 바와같이, 화합물(Ⅲ)은 저독성외에 우수한 항미생물 활성을 가진다. 따라서, 그들은 닭, 사슴, 개, 고양이, 토끼, 돼지, 소, 말, 원숭이 및 인간과 같은 동물의 화농을 치료하기 위한, 또는 그의 마이코플라스마 전염병을 치료하기 위한 항미생물제로 사용될 수 있다. 또한 그들은 화농방지용 또는 동물 생장 촉진용 식품 첨가제로도 사용될 수 있다.
화합물(Ⅲ) 또는 그의 염으 일일 투여량은 그의 투여 방식, 투여될 동물의 종류 및 투여 목적에 따라 달라지며 대개 약 0.001∼1000mg/kg 바람직하게는 약 0.1∼3000mg/kg이다.
화합물(Ⅲ) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 통상의 기술에 의하여 담체, 회석제 및 기타의 통상적인 약제의 혼합체에서 제조될 수 잇는 과립, 정제, 캡슐 및 점적약과 가은 제제의 형태로 경구 투여될 수 있고; 한편으로는, 통상의 수단에 의해 또는 무균 담체와 함께 제조될 수 잇는 주사제의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
상기 경구제제, 예를 들면 정제는 적당하게 혼합될 수 있는 결합제(예를 들면, 히드록시 프로필 셀롤로스, 히드록시프로필메틸셀롤로스, 매크로골(macrogol)등, 또는 붕해제(예를 들면, 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀롤로스 등), 희석제(예를 들면, 락토스, 전분 등) 또는 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활성 등)를 사용하여 제조될 수 있다.
한편, 상기의 비경구제제, 예를 들면 주사제는 등장제(예를들면, 클로코스, D-솔비톨, D-만니톨, 염화나트륨 등), 보존제(예를 들면, 벤질알콜, 플로로부탄올, 메틸 파라 - 히드록시벤조에이트, 프로필파라 - 히드록시벤조에이트, 프로필파라-히드록시벤조에이트 등), 완충제(예를 들면, 포스페이트 완충용액, 소듐 아세테이트 완충용액 등)와 적당하게 혼합하여 제조될 수 있다.
하기에서, 본 발명은 참고예 및 실시예와 관련하여 충분히 설명되겠지만 본 발명은 이들 참고예 및 실시예에 한정되지 않는다.
참고예 및 실시예에서 칼럼 크로마토그래피의 용리는 TLC(박충 크로마토그래피)로 모니터링하면서 행해진다. TLC모니터링에서, 사용된 TLC판은 메르크사(Merck Co.)에서 제조된 60F254이고, 전개용매는 칼럼 크로마토그래피에서 용리용으로 사용된 것과 동일하며 검색은 UVrjatorrl로 행한다. 칼럼용 실리카겔은 메로크사에서 제조된 키에젤 겔 60(Kieselgel 60)(230∼400메쉬)이다.
NMR 스펙트럼은 테트라메틸 실란은 내부 또는 외부 표준으로 사용하여 XL-100A(100 MHz), EM 360(60 MHz), EM 390(90 MHz)또는 T60(60 MHz)형의 분광계를 사용하여 측정되며, 모든 S 값은 ppm으로 표시된다. 혼합 용매에 대해( ) 속에 기재된 값은 성분용매의 혼합 부피비이다. 참고예 및 실시예의 기호들의 의미는 하기와 같다.
Figure kpo00005
[참고예 1]
란카시딘 A 8-(l-클로에틸) 카르보네이트
란카시딘 A(50g)를 950ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 40ml의 디크로로멘탄 중의 19g의 1-클로로에틸 클로로폴로메이트 [참조, Synsesis, 627(1986)]의 용액을 얼음 냉각하에서 가한다. 혼합액에 10.3g의 피리딘을 적가한다. 그런다음, 혼합액을 실온에서 1시간동안 교반하고, 2ml의 1-클로로에틸클로로포르메이트 및 1.5ml의 피리딘을 차례로 혼합시키고 1시간동안 교반한다. 반응 혼합액을 IN-HCl, 물로 세척한 후 묽은 중탄나트륨으로 세척하고 MgSO4상에서 건조한다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 그의 용매를 제거하고 생성된 잔류물을 500ml의 에테르-헥산 혼합액(1:1)으로부터 결정화하겨 53.7g의 표제(title)혼합물을 수득한다.
NMR(90 MHz, CDCl3)δ:1.32(d, 3H, J=7Hz), 1.40(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.82(d, 3H, J-6Hz), 1.93(s, 3H), 205(s, 3H), 2.2∼2.7(m, 5H), 2.47(s, 3H), 4,4(dt, 1H, J=3 12Hz) 4.47(d, 1H, J-11Hz), 4.8∼5.2(m, 1H), 5.3∼6.1(m, 6H), 6.30(d, 1H, J=15Hz), 6.40(q, 1H, J=6Hz), 8.10(d, 1H, J=1Hz).
[실시예 1]
란카시딘 A8-(4-메틸피페라지노)카르복실레이트
란카시딘 A8(l-클로로에틸) 카르보네이트(6g)를 40ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 20ml의 디클로멘탄 중의 6g의 N-메틸피페라진의 용액을 얼음냉각하에서 적가한다. 40분 동안 교반한후, 반응 혼합액은 1N-HCl로 세척하여 과량의 아민을 제거하고, 묽은 중탄산나트륨 용액 및 무로 순서대로 세척한 후 MgSO4상에서 건조한다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다 수득된 잔류물은 클로로폴름-메탄올(30:1)을 용리액으로 하여 실리카겔 칼러 크로마토그래피(실리카겔:300g)를 행한다. 목적화합물을 포함하는 분절(fracture)을 수집하고 농축시킨다. 그런다음, 생성된 유상(oily) 물질을 에테르-헥산의 혼합액(1:1)으로 부터 결정화시켜 4.7g의 표제 혼합물을 수득한다.
융점:203∼207℃(분해)
C33H45N3O9·H2O의 원소분석:
계산치:C, 61.83;H, 733;N, 6.51
실측치:C 61.71;H, 725l;N, 6.79
NMR(90 MHz, CDCl3) δ;1.32(d, 3H, J=7Hz), 1.38(s, 3H), 1.55(s, 3H) 1.92(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.1∼2.7(m, 9H). 2.30(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.4∼3.7(m, 4H), 4,43(d.d, 1H, J-3 12Hz), 4.72(d, 1H, J-11Hz), 4.2∼5.2(m, 1H), 5.2∼5.9(m, 6H), 6.32(d, 1H, J=15Hz), 8.08(d, 1H, J=11Hz)
[실시예 2]
란카시딘 A 8-클로메틸카르보네이트(300mg, 일본국 특허 공개 제248687/1987호에 개시된 방법으로 제조됨)를 10mg의 테트라 히드로푸란 중에 용해시키고, 100mg의테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 100mg의 N-메틸피파라진을 실온헤서 가한다. 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합액을 50ml의 에틸아세테이트와 혼합하고 60ml의 연화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 생성된 유가충을 MgSO4상에서 건조하고 감압하고 농측시킨다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피(실리카겔:60g)를 행한다. 목적화합물을 포함하는 분절을 수집하고 농축시킨다. 그런다음, 잔류물을 에테러-헥산의 혼합액(1:1)으로 부터 결정화시켜 실시예 1에서 제조된 것과 동일한 180mg의 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
란카시딘 A8요오드 메틸카르보네이트(342mg, 일본국 특허공개 제240687/1987호에 개시된 방법으로 제조됨)를 10ml의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 120mg의 n-메틸피파란진을 실온에서 가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합액을 50ml의 에틸 아세테이트와 혼합하고 60ml으 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 MgSo4상에서 건조시키고 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(30:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼크로마트그래피(실리카게리 60g)를 행한다. 목적화합물을 포함하는 분절을 수집하고 농축시킨다. 그런다음, 전류물을 에테르-헥산의 혼합액(1:1)으로부터 결정화시켜 실시예 1에서 제조된 것과 공일한 193mg의 화합물을 수득한다.
[실시예4∼13]
란카시딘 A-8-(1-클로로에틸) 카르보네이트를 실시예 1에 기술된 바와 동일한 방법에 의해 여러가지 아민과 반응시켜 표1에 기재된 화합물을 수득하낟.
Figure kpo00006
[실시예 14]
란카시딘 C 8-(4-메틸피페라지노) 카르복실레이트
라나시디 C 8-요오도디메틸카르보네이트(300mg, 일본국 특허 공개 제240687/1987호에 개시된 방법으로 제조됨)를 10ml의 테트라히드 로푸란 중에 용해시키고, 110mg의 N-메틸피페란진을 실온에서 가한다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응혼압을 50ml의 에틸아세테이트와 혼합하고 60ml의 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 생성된 유기층 MgSo4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물은 클로로포름-메탄올(30:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔:60g)를 행한다. 목적화합물을 포함하는 분절을 수집하고 감압하에서 농축시켜 230mg의 표제 화합물을 수득한다.
융접 : 201∼203℃
C31H43N3O8·3/2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 60.77 ; H, 7.57;N, 6.86
설측치 : C, 60.82 ; H, 7.30 ; N, 6.67
NMR(90MHz, CDCl3) δ : 1.25(d, 3H, J=6Hz), 1.38(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.92(s, 3H), 2.1∼2.7(m, 9H), 2.46(s, 3H), 3.4∼3.7(m, 4H), 4.2∼4.6(m, 2H), 4.70(d, 1H, J=11Hz), 4.8∼6.0(m, 2H), 6.17(d, 1H, J=15Hz), 8.07(d, 1H, J=11Hz).
본 발명에 따르면, 우수한 항 미생물 활성을 가지는 8-란카시딘 카르바메이트 유도체를 값산 안정한 반응물을 사용하여 효과적으로 제조 할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물
    Figure kpo00007
    (상기식에서, R1은 히드록시기 또는 알카노일옥시기이며; X는 할로겐원자이고; Y는 수소원자, 저급 알킬기 또는 트리할로 게노할킬기이다)을 하기 화학식(Ⅱ)의 화합물
    Figure kpo00008
    (상기식에서, R2및 R3는 각각 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알길기 또는 페닐기이거나; R2및 R3는 그들이 결합난 인접한 질소원자와 더불어 헤테로시클릭기를 형성한다)과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00009
    (상기식에서, R1은 히드록시기 또는 알카노일옥시기이며, R2및 R3는 상기 정의와 동일하다.
  2. 제1항에 있어서, 디크로로케탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 에틸아세테이트 및 메틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 유기용매 중에서 반응을 행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1이 히드록시기 또는 아세톡시기이며, R2및 R3중 어느 하나가 수소원자이고, 나머지 하나는 저급알킬기인 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하도록 채택된 방법
  4. 제3항에 있어서, 저급 알킬기가 메틸, 에틸, n-플로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-헥실인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1이 히드록시기 또는 아세톡시기이며, R2및 R3중 어느 하나가 수소원자이고 나머지 하나는 페닐기인 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하도록 채택된 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1이 히드록시기 또는 아세톡시기이며, R2및 R3는 그들이 결합한 인접한 질소원자와 더불어 5 또는 6-원 헤테로시클릭기인 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하도록 채택된 방법.
  7. 제6항에 있어서, 5 또는 6-원 헤테로시클릭기가 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노 또는 피페라지노인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R2및 R3로 표시되는 저급알킬기는 (1) 치환되지 않은 저급 알킬기 또는 (2) 히드록시기, 아미노기, 모노-저급알킬아미노기, 저급알콕시기, 할로겐 원자 및 헤테로시클릭기에서 선택된 치환기로 치환된 저급 알킬기이며, R2및 R3가 서로 결합한 인접한 질소원자와 더불어 헤테로시클릭기를 형성하는 경우의 헤테로시클릭기는 (1)치환되지 않은 헤테로시클릭기 또는 (2)저급알킬기, 치환된 페닐기 또는 헤테로시클릭기에서 선택된 치환기로 치환된 헤테로시클릭기인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제3항에 있어서, 저급알킬기는 피리딜에 의해 치환된 것임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 5 또는 6-원 헤테로시클릭기는 히드록시에틸 또는 피리딜에 의해 치환된 것임을 특징으로 하는 방법.
KR1019900011262A 1989-07-25 1990-07-24 란카시딘 카르바메이트 유도체의 제법 KR0147058B1 (ko)

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