HU207732B

HU207732B - Process for producing antimicrobial lancacidin-carbamate derivatives

Info

Publication number: HU207732B
Application number: HU904596A
Authority: HU
Inventors: Akio Miyake; Tatsuhiko Kawai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1989-07-25
Filing date: 1990-07-24
Publication date: 1993-05-28
Also published as: DK0410320T3; DE69022660T2; ATE128467T1; CA2021881C; JPH03130290A; DE69022660D1; US5210224A; HUT54369A; HU904596D0; KR910002860A; KR0147058B1; CA2021881A1; ES2076995T3; EP0410320A1; JP2752236B2; EP0410320B1

Description

A találmány tárgya új eljárás antimiokrobiálís hatású (III) általános képletű lankacidin-karbamát-származékok és e vegyületek sóinak előállítására.

A (Hl) általános képletben

Rj jelentése hidroxil- vagy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy adott esetben egy piridilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₂ és R₃ együttes jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt morfolino-, pirrolidino-, piperidino- vagy piperazino-csoport, amely utóbbi adott esetben a szabad nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)- vagy piridilcsoporttal lehet helyettesítve.

A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - R_t jelentése a fentiekben megadottal azonos, X jelentése halogénatom, Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.

Az ismert lankacidin vegyületek az (A) általános képlettel írhatók le; ezen antibiotikumokat egy Steptromyces törzs fermentációjával állítják elő. Ha az (A) általános képletben Ra jelentése -COCH₃ csoport, ez esetben lan- (CH₂)_nCH₂X, ahol az egyenletben X] jelentése halogén, továbbá Rj és R₂ szubsztituenseket jelölnek.

Ha kiindulási anyagként a-dihalogén-alkilszármazékot, így például a-diklór-etil-csoportot vagy a-diklór-propil-csoportot hordozó származékot alkalmazunk, és a vegyületet valamely aminvegyülettel reagáltatjuk, szintén nem jutunk a (III) általános képletű célvegyületekhez.

Ezt igazolják a leírásban található összehasonlító vizsgálatok is.

Az összehasonlító vizsgálatoknál a találmány szerinti eljárást mutatjuk be, kiindulási anyagként a-klóretil-csoportot (1-klór-etil-csoportot) hordozó vegyületet használva. A találmány szerinti eljárás alkalmazása esetén a kapott eredmények sokkal jobbak, mintha az ismert módszer szerint eljárva pentaklór-fenil-, β-klóretil- (2-klór-etil) vagy β-triklór-etil- (2,2,2-triklór-etil)csoportot hordozó kiindulási vegyületet alkalmaznánk. A találmány szerinti eljárással kapott hozamok lényegesen kedvezőbbek, mint az összehasonlító vizsgálatoknál kapottak.

kacidin A-t, ha Ra jelentése hidrogénatom, az esetben lankcacidin C-t kapunk. Ismertek azok a származékok, amelyek a lankacidin C 8 és/vagy 14 helyzetében észtercsoportot tartalmaznak [lásd Kagaku és Seibutsi közle5 menyét, Chemistry and Organism, 15. kötet, 337-342. oldal (1977)], The Journal of Antibiotics 26. kötet, 647. oldal (1973)], és azok, amelyek a 8 helyzetében alkil-észter-, karbonát-észter-csoportot vagy karbamátcsoportot hordoznak [lásd a 240687 (1987) számú japán közzététe10 li iratot]. A fenti számú japán közzétételi irat eljárást ismertet, amelynek során lankacidin A-karbamátokat állítanak elő; a művelet folyamán a lankacidin A-t izocianáttal vagy a lankacidin A-pentaklór-fenoxi-karbanoiI- vagy 2,4,5-triklór-fenoxi-karbonil-származékát aminokkal re15 agáltatják. Az ismert eljárásoknál azonban az erősen toxikus izocianátot vagy a drága polihalogén-fenoxi-karbonil-kloridot kell alkalmazni, ugyanakkor az ismert eljárás hozama nem kielégítő.

Az ismert megoldásnál a (8) helyzetben halogén20 atommal szubsztituált alkoxikarbonil-oxi csoport is szerepel; amennyiben α-helyzetben nincs halogénatom jelen, nem megy végbe karbamoilcsoportot eredményező reakció. Abban az esetben, ha a kiindulási vegyületben βmonohalogén-alkilcsoport, így például β-bróm-etil-cso25 port vagy β-klór-etil-csoport van jelen, az aminvegyülettel való reakció esetén nem keletkezik karbamoilcsoport, hanem a következő folyamat játszódik le: R₍ /

HN \

r₂

R, /

-->-CH₂)_nCH₂N + NX„ \

R₂

A találmány tárgya olyan eljárás, amely alkalmas arra, hogy segítségével ipari méretekben 8-lankacidinkarbamátokat állítsunk elő, amely vegyületek kiváló antimikrobiális hatást mutatnak.

A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, a képletben R] jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, Y jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy trihalogén-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, egy (II) általános képletű vegyülettel - a képlet50 ben R₂ és R₃ jelentése a fentiekben megadottal azonos - reagáltatunk.

A fentiekben említett 1-6 szénatomos alkilcsoportokra példaként említjük meg a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, n-pentil és az m-hexil55 csoportot.

A 2-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok közül példaként említjük meg az acetil-οχί-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, valeril-oxi- és a hexanoil-oxi-csoportot.

Az (I) általános képletben Y jelentése célszerűen 60 metil-, etil-, propil-, butil-, triklór-metil-, vagy tribróm''124 4^2 v ÁfKÖpp'4 fp

HU 207 732 Β metil-csoport; legelőnyösebben a metil- vagy triklórmetilcsoport. Halogénatomként előnyösen klór-, brómvagy jódatom szerepel.

A találmány szerinti eljárással a (ΠΙ) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet egy (Π) általános képletű aminnal reagáltatunk. A műveletet célszerűen szerves oldószerben, adott esetben vízzel elegyítve végezzük. Szerves oldószerként használhatunk diklór-metánt, kloroformot, 1,2diklór-etánt, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt, acetonitrilt, etil-acetátot vagy metil-acetátot. A (Π) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű vegyületre számítva célszerűen 1-10 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete 0 és 100 °C között változhat; a reakcióidő 30 perc és 24 óra között van, függően az alkalmazott amin féleségétől.

A találmány szerint előállított (ΠΙ) általános képletű vegyületet ismert módon, így betöményítéssel, oldószeres extrakcióval, kromatográfíával, kristályosítással vagy átkristályosítással különítjük el. Abban az esetben, ha az előállított vegyületben bázikus csoport van, a bázikus csoport savaddíciós sót képezhet. A savaddíciós sók közül megemlítjük a sósavas sót, a hidrogénbromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, ecetsavval, citromsavval, metánszulfonsavval, benzol-szulfonsavval és hasonló savakkal képzett sókat.

A találmány szerinti eljárással előállított (ΙΠ) általános képletű vegyületek a Gram pozitív baktériumokkal szemben antimikrobiális hatást fejtenek ki. Ezenkívül némely Gram negatív baktériummal szemben is eredményesen alkalmazhatók. E vegyületek antimikrobiás hatást mutatnak nemcsak a makrolidokkal szemben rezisztens Staphylococcus aurens fertőzéseknél, hanem a meticilinnel és a cefém vegyületekkel szemben rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) esetében is. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antimikrobiás hatást mutatnak a mycoplasma és a sertés-dizentéria bacillussal szemben, miközben a vegyületek toxicitása igen csekély.

Minthogy a (ΠΙ) általános képletű vegyületek kiváló antimikrobiális hatást mutatnak és toxicitásuk alacsony, alkalmasak arra, hogy bakteriális ferőzésekkel szemben gyógyászati készítményekbe hatóanyagként alkalmazzuk állatok, így baromfi, juh, kutya, macska, nyúl, sertés, szarvasmarha, ló, majom, továbbá humán páciensek kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adhatjuk tápanyagadalékként is a bakteriális fertőzések megelőzésére.

A (ΠΙ) általános képletű vegyületek, és e vegyületek sóinak napi dózisa függ a beadás módjától, a kezelt személy vagy állat állapotától, a kezelés céljától; a napi dózis általában 0,001-1000 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-300 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket és e vegyületek sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket adhatjuk orálisan tabletták, granulák, kapszulák vagy például cseppek formájában; e készítményekhez a hatóanyag mellett egyéb ismert segéd- és vivőanyagot használunk; a készítményeket beadhatjuk parenterális úton is, így például injekciók formájában; ezek előállításához ismert módon steril vivőanyagokat alkalmazunk.

Az orális készítményekhez, így például a tabletták előállításához használhatunk kötőanyagot, (így például hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy makrogolt), szétesést elősegítő anyagot (így például laktózt vagy keményítőt), vagy lubrikánst (így például magnézium-sztearátot vagy talkumot).

A parenterális készítmények előállításánál, például az injekciókhoz használhatunk izotonizáló szert (így például glukózt, D-szorbitot, D-mannitot vagy nátrium-kloridot), konzerválószert (így például benzilalkoholt, klór-butanolt, para-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, para-hidroxi-benzoesav-propil-észtert), puffért, (így például foszfát pufferoldatot vagy nátrium-acetát pufferoldatot).

A találmány szerinti megoldást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük.

A példákban említett oszlopkromatográfiás műveletnél az ellenőrző vizsgálatokat TLC-vel (vékonyréteg-kromatográfia) segítségével végezzük. A TLC vizsgálatokhoz Merck-féle 6OF254 lemezt használunk; futtatószerként ugyanazt az oldószert használjuk itt, mint amely az oszlopkromatográfiánál szerepel; a detektálást UV detektorral végezzük. Az oszlopkromatográfiánál az oszlopot Merck-féle 60-as kovasavval (0,04-0,063 mm) töltjük meg.

Az NMR spektrumok méréséhez tetrametil-szilánt használunk külső és belső standardként; a mérésekhez XL-100A (100 MHz), EM360 (60MHz) EM390 (90MHz) vagy Τ_ω (60MHz) típusú spektrométert használunk; az eredményeket ppm-ben fejezzük ki. A vegyes oldószerek esetében a megadott értékek az oldószerek térfogatára vonatkoznak. A példákban feltüntetett szimbólumok jelentését az alábbiakban adjuk meg:

s: szinglett d: dublett t: triplett q: kvartett

ABq: Ab típusú kvartett dd:: dupla dublett m:: multiplett br:széles J: konstans

A találmány szerinti eljárás

1. példa

Lankacidin A-8-(l-klór-etil-karboxilát) g lankacidin A-t 950 ml diklór-metánban oldunk fel, majd ehhez az oldathoz 19 g klór-hangyasavas-(lklór-etil)-észtemek [Syntesis, 627, (1986)] 40 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk jeges hűtés közben. Az elegyhez 10,3 g piridint csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük; az elegyhez 2 ml klór-hangyasavas-(l-klór-etil)-észtert és 1,5 ml piridint adunk egymást követően, majd az elegyet egy óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet n sósavoldattal, vízzel, ezután híg nátrium-hidrogén-kar3

HU 207 732 Β bonát-oldattal mossuk, majd MgSO₄-gyel szárítjuk. A szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson, így az oldószert eltávolítjuk; a maradékot 500 ml dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével átkristályosítjuik; így 53,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

(88,5%-os hozam).

NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,82 (d, 3H, J = 6 Hz), 1,93 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,2-2,7 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 4,42 (dt, IH, J=3& 12 Hz), 4,47 (d, IH, J= 11 Hz), 4,8-5,2 (m, IH), 5,3-6,1 (m, 6H), 6,30 (d, IH, J= 15 Hz), 6,40 (q, IH, J = 6 Hz), 8,10 (d, IH, J= 11 Hz)

Lankacidin A-8-(4-metil-piperazino-karboxilát) g, a fentiek szerint előállított lankacidin A-8-(lklór-etil)-karboxilátot 40 ml diklór-metánban feloldunk, majd az oldathoz 6 g N-metil-piperazinnak 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 40 percig kevertetjük, majd a felesleges amin eltávolításáa az elegyet n sósavoldattal, majd híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután vízzel mossuk, és MgSO₄-gyel szárítjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagéllel töltött oszlopon (300 g szilikagélt használunk) kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és metanol 30:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. A célvegyületet tartalmazó frakciót elkülönítjük, majd betöményítjük. Olajos maradékot kapunk, amit etán és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítunk; így 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 203-207 (bomlás);

Elemanalízis összegképlete: C₃₃H₄₅N₃O₉xH₂O: számított: C%-61,83; H%-7,33; N% = 6,51 talált: C%-61,71; H% = 7,25; N% = 6,79

NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,38 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,1-2,7 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 4H), 4,43 (dd, IH, J = 3&12 Hz), 4,72 (d, IH, J= 11 Hz), 4,2-5,2 (m, IH), 5,2-5,9 (m, 6H), 6,32 (d, IH, J= 15 Hz), 8,08 (d, IH, J= 11 Hz)

2. példa

300 g lankacidin Α-8-klór-metil-karboxilátot (a 240 687/1987 számú japán közzétételi irat szerint előállítva) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk fel, az oldat5 hoz 100 mg N-metil-piperazint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml etil-acetáttal elegyítjük, 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazva. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciót elkülönítjük és betöményítjük. A maradékot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk; így 180 mg terméket kapunk, amely az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos.

3. példa

342 mg lankacidin Α-8-jód-metil-karboxiiátot (a

240 687/1987 számú japán közzétételi irat szerint előállítva) 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 120 mg N-metil-piperazint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml etil-acetáttal elegyítjük. 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az elkülönített szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol 30; 1 arányú elegyét alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciót elkülönítjük, majd betöményítjük. A maradékot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyével átkristályosítjuk; így 193 mg terméket kapunk, amely azonos az 1. példában leírt vegyülettel.

4-13. példa

Lankacidin A-8-(l-klór-etil-karboxilát)-ot különféle aminokkal reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint. A kapott vegyületeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

I. táblázat

Lankacidin A -8-karbamát-származékok

Példa száma	(a) képletű csoport. R₂ / -N \ r₃	NMR: 11-Me, COOTj 8-H	Op. (’C)	Hozam (%)-ban
4	~nhch₃	1,53 (s), 2,44 (s), 4,98 (m), 2,77 (d, J=5 Hz, NHCH₃)	-	51
5	-NH(CH₂)₂CH₃	1,53 (s), 2,43 (s), 4,98 (m), 0,89 (t, J=7 Hz, -CH₂CH₂CH₃)	-	75
6	-NHCöHj	1,55 (s), 2,44 (s), 5,05 (m)~7,5 (m, -C₆H₅)	231-232	62
7	CH₃ / -NHCH \ CH3	1,56 (s), 2,43 (s), 4,95 (m), 1,13 (d, J=7 Hz, -CH(CH₃),	198-200	90

HU 207 732 Β

Példa száma	(a) képletű csoport. r₂ / -N \ r₃	NMR: ll-Me,COCHj8-H	Op.(°C)	Hozam (%)-ban
8	(b) képletű csoport ² Ν X	1,53 (s), 2,44 (s), 5,01 (m), 4,47 (d, J=5 Hz, nhch₂	192-194	77
9	(c) képletű csoport —nhch₂—θ.	1,53 (s), 2,45 (s), 5,01 (m), 4,36 (d, J=6 Hz, nhch₂	222-224	78
10	—hTj) (d) képletű csoport	1,56 (s), 2,46 (s), 5,02 (m),	223-225	74
11	(e) képletű csoport — \1H	1,54 (s), 2,45 (s), 4,97 (m)~2,3 (br.piperizin)	-	70
12	-hQN-CH₂CH₂OH (f) képletű csoport	1,55 (s), 2,45 (s), 4,99 (m), 3,62 (t, J=6 Hz, CH₂CH₂OH)	173-175	82
13	-0-0 (g) képletű csoport	1,54 (s), 2,43 (s), 5,01 (m), 6,55-6,75 & 8,15—8,14 (piridin)	175-177	71

14, példa

Lankacidin C-8-(4-metil-piperazino-karboxilát)

300 mg lankacidin C-8-(jód-metil-karboxilát)-ot (a 240 687/1987 számú japán közzétételi irat szerint előállítva) 10 ml tetrahidro-furánban feloldunk, majd 35 az oldathoz 110 mg N-metil-piperazint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml etil-acetátot adunk az elegyhez és 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk; az elkülönített szerves fázist magnézium- 40 szulfáttal szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 60 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, elulálószerként kloroform és metanol 1:1 arányú elegyét alkalmazva.

A célvegyületet tartalmazó frakciókat elkülönítjük, 45 csökkentett nyomáson betöményítjük; így 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 201-203 °C

Elemanalízis összegképletre: C₃₁H₄₃N₃O₈X3/2H₂O: számított: C%=60,77; H%=7,57; N%=6,86 50 talált: C%=60,82; H%=7,30; N%=6,67

NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,25 (d, 3H, J=6 Hz), 1,38 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,1-2,7 (m, 9H),

2,46 (s, 3H), 3,4-3,7 (m, 4H), 4,2-4,6 (m, 2H), 4,70 (d, IH, J-11 Hz), 4,8-6,0 (m, 6H), 6,17 (d, IH, 55 J-15 Hz), 8,07 (d, IH, J = 11 Hz)

A találmány szerinti eljárással előállított 8-lankacidin-karbamát-származékok kiváló antimikrobiális hatást mutatnak; előállításukhoz stabil és olcsó kiindulási vegyületeket alkalmazhatunk.

Összehasonlító vizsgálatok A találmány szerinti eljárást az alábbiakban a 240687 számú közzétett japán szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel hasonlítjuk össze.

A találmány szerinti eljárást az 1. példa szerint végeztük. E módszer szerint eljárva állítottuk elő a 2. táblázatban szereplő 1-7 számú vegyületeket.

A 240 687 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés szerinti módszer

1. Lankacidin A-8-(pentaklór-fenil-karboxilát) előállítása (az ott ismertetett 248 számú példa szerinti vegyület) 50,1 g Lankacidin A-t 500 ml piridinben feloldunk, az oldathoz 49,3 g klór-hangyasav-(pentaklór-fenil)-észtert adunk keverés és jeges hűtés közben. Az elegyet ezután jeges hűtés közben 5 percig, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat kevertetjük. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet adunk, majd az elegyet 2000 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot n HCl-oldattal, majd vizes NaCl-oldattal mossuk, MgSO₄-gyel szárítjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, amikor is kristályosodás következik be. Ehhez 1:1 arányú dietil-éter-petroléter elegyet adunk. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szántjuk; így 30,9 g (38,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 185-187 °C)

2. Lankacidin A-8-(4-metil-piperazino-karboxilát) előállítása

0,79 g lankacidin A-8-(pentaklór-fenil-karboxilát)-ot 60 10 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 200 mg

HU 207 732 Β

N-metil-piperazint adunk, majd az elegyet 40 percig kevertetjük. A reakcióelegyhez 20 ml diklór-metánt adunk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, ehhez 200 g szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat elegyítjük, betöményítjük, így olajos terméket kapunk, amit dietil-éter hozzáadásával kikristályosítunk. A kapott termék olvadáspontja: 210-212 °C. Hozam: 59,1% (0,37 g).

A kapott vegyületet dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyület monohidrátját kapjuk.

Op.: 203-207 °C (8. számú vegyület)

Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő a 2. táblázatban felsorolt 9-13. számú vegyületeket is.

3. Lankacidin A-8-(2-klór-etil-karboxilát) előállítása g lankacidin A-t 950 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 19 g klór-hangyasavat-(2-klór-etil)észtemek 40 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk jeges hűtés közben. Az elegyhez 10,3 g piridint csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat kevertetjük, ezután 2 ml klór-hangyasav-(2-klóretil)-észterrel, majd 2 ml piridinnel elegyítjük, és az egészet egy óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet n HC1lel, vízzel, majd híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, végül a szerves fázist MgSO₄-gyel szántjuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson betöményítjük; a kapott maradékot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazva. A célvegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd betöményítjük. A kapott anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk; így 26 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 188-190 °C (bomlás)

NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,32 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 2,04 (s, 3H),

2,27-2,57 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 3,70 (t, 2H,

J = 4,8 Hz), 4,37 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 4,42 (dd, IH,

J = 3&12 Hz), 4,47 (d, IH, J = 11 Hz), 4,8-5,2 (m,

IH), 5,3-5,8 (m, 6H), 6,30 (d, IH, J= 15 Hz), 8,10 (d, IH, J= 11 Hz)

4. Lankacidin A-8-(4-metil-piperazino-karboxilát) előállítása

0,6 g lankacidin A-8-(2-klór-etil-karboxilátot) 10 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0,6 g N-metil-piperazinnak 4 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben. Az elegyet 15 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk; a reakcióelegyet ezután a felesleges amin-vegyület eltávolítására n HCl oldattal, majd híg nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist MgSO4-gyel szárítjuk. A szerves oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, a maradékot éter és hexán 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. így 0,55 g (92%) lankacidin A 8-(2-klór-etil-karboxilát)-ot kapunk. A cél szerinti (14. számú) vegyület ne keletkezett.

Fentiek szerint eljárva kíséreltük meg előállítani a 2. táblázatban felsorolt 15-20. számú vegyületeket is.

5. lankacidin A-8-(2,2,2-triklór-etil-karboxilát) előállítása g lankacidin A-t 950 ml diklór-metánban feloldunk; az oldathoz 28,5 g klór-hangyasav-(2,22-triklór-etil)-észtemek 40 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk jeges hűtés közben. Az elegyhez ezután 10,3 g piridint csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd HCl-gyel, vízzel majd híg nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist MgSO₄-gy el szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szilikagél); eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. A kapott anyagot éterből átkristályosítjuk; így 58 g (78,9%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Op.: 214-216 °C (bomlás)

NMR (90 MHz, CDC1₃) δ: 1,30 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,37 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 2,00 (s, 3H),

2,20-2,7 (m, 5H), 2,43 (s, 3H), 4,4 (m, IH), 4,7 (m,

IH), 4,73 (s, 2H), 4,95 (m, IH), 5,2-5,9 (m, 6H),

6,27 (d, IH, J= 15 Hz), 8,05 (d, IH, J = 10 Hz)

6. Lankacidin A-8-(4-metil-piperazino-karboxilát) előállítása

0,6 g lankicidin A-8-(2,2,2-triklór-etil-karboxilát)-ot 10 ml diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 0,6 g Nmetil-piperazinnak 4 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük jeges hűtés közben. Az elegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután n HCl-oldattal mossuk, így a felesleges mennyiségű amint eltávolítjuk; ezután a szerves fázist híg nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd MgSO₄-gyel szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 300 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot, majd kloroform és metanol 30:1 arányú elegyét alkalmazva.

A kiindulási vegyületet tartalmazó kloroformos frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. A maradékot dietil-éter hozzáadásával kikristályosítjuk; így 0,46 g (77%) lankacidin A-8-(2,2,2-triklór-etil-karboxilát)-ot kapunk. Ezenkívül aklorofomv-metanol30:1 arányú elegyével kapott frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük. A kapott maradékot dietil-éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk; így 0,02 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk (21. számú vegyület). A kapott vegyület olvadáspontja és NMR spektruma azonos volt az 1. számú vegyületnél mért értékekkel.

Az összehasonlító vizsgálatok során %-ban kapott összes:,hozamértékeket a 2. számú táblázatban soroljuk ml.

A kapott eredmények alapján megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított 1-7. számú vegyületet lényegesen jobb hozammal lehetett előállítani, mint az összehasonlításhoz használt ismert módszerrel, ahol is a pentaklór-fenilt (8-13. számú vegyületeknél) 2klór-etil-származékot (14-20. számú vegyületeknél) és 2,2,2-triklór-etiÍ-származékot alkalmaztunk (21. számú vegyületeknél) kiindulási anyagként.

HU 207 732 Β

2. táblázat

Összehasonlító vizsgálatok eredménye

	Találmány szerint	A 240 687 számú japán szabadalmi bejelentésben
r₂ / -N \ R₃ csoport jelentése	vegyület száma	hozam (%)	vegyület száma	hozam (%)	vegyület száma	hozam (%)	vegyület száma	hozam (%)
(a) képletű csoport. — lO-CH₃	1	67,1	8	23,0	14	0	21	11,8
(b) képletű csoport. —NHCH?-/1	2	68,2	9	20,9	15	0
(c) képletű csoport. — nhch₂-£)	3	69,0	10	26,6	16	0
(e) képletű csoport. — IH \_/	4	62,0	11	20,9	17	0
(f) képletű csoport. —hOl—CH₂CH₂OH	5	72,6	12	30,1	18	0
(g) képletű csoport. — N~N	6	62,9	13	18,1	19	0
-nhch₃	7	68,4	-	-	20	0

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (III) általános képletű lankacidin-karbamát-származékok és ezek sóinak előállítására, a képletben

Rj jelentése hidroxil- vagy 2-6 szénatomos alkanoiloxi-csoport,

R₂ és R₃ jelentése hidrogénatom, fenilcsoport vagy adott esetben egy piridilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy

R₂ és R₃ együttes jelentése a közbezárt nitrogén- 60

50 atommalegyüttmorfolino,pirrolidino-,piperidinovagy piperazino-csoport, amely utóbbi adott esetben a szabad nitrogénatomján 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)- vagy piridilcsoporttal lehet helyettesítve,

55 azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - R[ jelentése a fentiekben megadottal azonos, X jelentése halogénatom, Y jelentése halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy trihalogén-(l-6 szénatomos alkil)-csoport - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a fentiekben

HU 207 732 Β megadott - reagáltatunk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, így diklór-metánban, kloroformban, 1,2-diklór-etánban, tetrahid- 5 rofuránban, 1,4-dioxánban, acetonitrilben, etil-acetátban vagy metil-acetátban végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport és R₂ és R₃ közül az egyik szubsztituens jelentése hidrogénatom, és a másik szubsztituens jelentése adott esetben piridil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az adott esetben piridil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil- vagy n-hexilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rí jelentése hidroxil- vagy acetoxicsoport, továbbá R₂ és R₃ jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt, adott esetben a szabad nitrogénatomon hidroxi-etil-, vagy piridilcsoporttal szubsztituált peperazinocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rj jelentése hidroxi- vagy acetoxicsoport, továbbá R₂ és R₃ jelentése a közbezárt nitrogénatommal együtt a szabad nitrogénatomon metilcsoporttal szubsztituált piperazino-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.