JPH03130290A

JPH03130290A - ランカシジンカルバメート誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH03130290A
Application number: JP2195724A
Authority: JP
Inventors: Akio Miyake; 三宅　昭夫; Tatsuhiko Kawai; 河合　龍彦
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-07-25
Filing date: 1990-07-23
Publication date: 1991-06-04
Anticipated expiration: 2013-05-18
Also published as: DK0410320T3; DE69022660T2; ATE128467T1; CA2021881C; DE69022660D1; US5210224A; HU207732B; HUT54369A; HU904596D0; KR910002860A; KR0147058B1; CA2021881A1; ES2076995T3; EP0410320A1; JP2752236B2; EP0410320B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は抗微生物作用を有するランカシジンカルバメー
ト誘導体の製造法に関する。

（ロ）従来の技術と発明が解決しようとする課題ランカ
シジン類（Ｌａｎｋａｃｉｄｉｎｅｓ）はストレプトミ
セス属菌の培養により生成蓄積される抗生物質で、下記
一般式で示されろ構造を有する。

上記一般式で、Ｒａ　”　ＣＯ”ＣＲ３の化合物はラン
カシノンＡを、Ｒａ＝Ｈの化合物はランカシジンＣを示
す。ランカシジン類の誘導体としては、たとえばランカ
シジンＣの８位または／および１４−位のエステル体［
化学と生物、第１５巻、第３３７〜３４２頁（１９７７
年）；武田研究所報（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　ｔｈｅ　Ｔ
ａｋｅｄａ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ）、第４１巻、第８１−１１３頁（１９８２年）参
照］、８位または／および１４−位のアンルオキシ等の
誘導体［ザ・ジャーナル・オン・アンティビオテックス
（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ）第２６巻、６４７頁（１９７３年）参照］、８位
の置換アルキルエステル、炭酸エステルおよび置換カル
バメート誘導体［特開昭６２−２４０６８７号公報）が
知られている。

ランカンジンＡカルバメートの製造法は、特開昭６２−
２４０６８７号公報にランカシジンＡとイソシアネート
類との反応及びランカシジンＡのペンタクロロフェノキ
シあるいは２，４．５−　トリクロロフェノキシ炭酸エ
ステル類とアミン類との反応か記載されているが、公知
の方法では毒性の強いイソシアネートや、高価なポリハ
ロゲノフェノキシカルボニルクロリドを用いなければな
らない。また収率ら十分とはいえない。

（ハ）課題を解決するための手段本発明によれば、優れた抗微生物活性を有する８−ラン
カシジンカルバメート誘導体を、工業的に有利に製造す
る方法を提供するものである。

かくして本発明によれば、一般式［［］００式％［式中、Ｒ１はヒドロキシ基またはアルカノイルオキシ
基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは水素原子、低級アルキ
ル基またはトリハロゲノアルキル基を示す２で表わされ
る化合物と、一般式［１１］［式中、Ｒ１およびＲ１は
それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アル
キル基、シクロアルキル基、フェニル基であるか、また
はＲ，とＲ３とがそれらの結合する窒素原子と共に置換
基を有していてもよい複素環基を形成するコて表わされ
て化合物とを反応させることを特徴とする一般式［［式中、Ｒｔ　、　ＲｔおよびＲ１は前記と同意義を示
す］で表やされる化合物またはその塩の製造法が提供さ
れろ。

上記の一般式で用いた“低級アルキル基“とは、炭素原
子１〜６個を含有し、直鎖状らしくは分枝鎖状のアルキ
ル基を意味する。その具体例としては、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルが
挙げられる。

用語“シクロアルキル基”は、炭素原子３〜６個を含有
するシクロアルキル基を意味する。その具体例としては
、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルが挙げられる。

用語“アルカノイルオキシ基”は、炭素原子２〜６のア
ルカノイルオキシ基を意味する。その具体例としては、
アセチルオキン、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、バレリルオキシ、ヘキサノイルオキシか挙げられる。

Ｒ２またはＲ３で表わされる置換基を有していてもよい
低級アルキル基の置換基としては、ヒドロキシ、アミノ
、モノ低級アルキルアミノ、低級アルコキシ、ハロゲン
、複素環が挙げられる。

Ｒ７とＲ１が、それらの結合する窒素原子とと乙に複素
環基を形成した場合、その複素環基は、少なくともｔａ
の窒素原子と、任意に酸素原子及び／または硫黄原子を
含有する４〜７員環を意味する。通常５〜６員環が好ま
しい。５〜６員環の具体例としては、ピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジノが挙げられる。これら
の５〜６員環は、低級アルキル（例：メチル、エチル、
プロピル等）、置換フェニル（例：クロロフェニル等）
または複素環（例：ピリジル）で置換されていてもよい
。特に好ましい一般式［１］におけるＹとしては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、トリクロロメチルまた
はトリブロモメチルであるのが望ましい。特にメチルま
たはトリクロロメチルが好ましい。さらにハロゲン原子
としては塩素、臭素、ヨウ素が望ましい。

本発明によれば、一般式［［［３の化合物が、−般式［
１］の化合物と一般式［［［］のアミン類とを反応させ
て製造することができる。反応は有機溶媒中で好適に行
われる。この際、水を共存させてもよい。有機溶媒とし
ては、ジクロロメタン、クロロホルム、１．２−ジクロ
ロエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、
アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸メチルなどが挙げら
れる。用いろアミン類［■］の量は一般式［【］の化合
物に対し、約１−１０モル当量が好適である。反応温度
、反応時間はアミン類の種類により異なり、各々約Ｏ℃
〜１００℃、約３０分〜２４時間である。

かくして得られた目的物［、ＩＩ［］は、自体公知の手
段たとえばａＭ１溶媒抽出、クロマトグラフィ、結−晶
化、再結晶などにより単離、精製することができる。ま
たＲ２．Ｒ１の部分にアミノ基、置換アミノ基などの塩
基性基を有している場合は酸付加塩を形成することがあ
り得る。かかる酸付加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩
、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩などがあげられる。

このようにして得られた化合物［［１１］はダラム陽性
菌に強い抗菌活性を示し、一部のダラム陰性菌に対して
も抗菌活性を示す。また化合物は、マクロライド耐性の
スタフィロコッカス　アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）やメチシリン、セフェム耐
性のスタフィロコッカス　アウレウス（ＭＲＳＡ）にも
強い抗菌力を示す。また、化合物［Ｉ［Ｉ］は、マイク
プラズマ、豚赤痢菌に対しても抗菌作用を有し、毒性ら
低い。

このように化合物［■コは、優れた抗微生物活性を有し
、しかも毒性は低いので、ｍ菌による感ネコ、ウサギ、
豚、牛、馬、猿、ヒト）の細菌感染症の治療やマイコプ
ラズマによる感染をひきおこされた動物治療を目的とし
て、抗菌剤として用いろことができるほか、動物の微生
物感染予防のためあるいは成育促進のための飼料添加剤
としても用いろことができる。

化合物［ＩＩ［］またはその塩の１日投与量は、投与方
法、投与対象となる動物の種および投与目的によって異
なるが、通常化合物［１］として約０．０１〜１０００
ｍｇ／　ｋｇ、さらに好ましく約０．１〜３００ｍｇ／
　ｋｇとなる量である。

化合物［ＩＩ［］を投与するには、化合物［用コまたは
その薬理学的に許容され得る塩を常套手段によって、適
宜の薬理的許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、
例えば錠剤、　粒剤、カプセル剤、ドロップ剤などの剤
型にして経口的に投与することができ、または常套手段
によってたとえば注射剤に成型し、常套手段によって製
造さイ；た滅菌性担体中に配合して非経口的に投与する
ことが上ｇ２２Ｏ製剤、例えば錠剤を製造する際には、
結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、マクロゴールなと）、崩
壊剤（例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウムなど）、賦形剤（例、乳糖、デンプンなど）、滑
沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）な
どを適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マク
ロゴ−ル、塩化ナトリウムなど）防腐剤（例、ベンジル
アルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メ
チル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、緩衝剤（例
、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液など）などを
適宜配合することかできる。

（ニ）実施例以下に参考例、実施例で本発明をさらに詳しく説明する
。しかしこれらは単ぼろ例であって本発明を何ら限定す
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにお
ける溶出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観
察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレー
トとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ　＊ｓ４
を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出
溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器
を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製の
キーゼルゲル６０　（２３０〜４００メツシユ）を用い
た。

ＮＭＲスペクトルは内部または外部基準としてテトラメ
チルシランを用いてＸＬ−１００Ａ（ｌＯＱＭＨｚ）、
ＥＭ３６０　（６０ＭＨｚ　）、ＥＭ３９０（９０ＭＨ
ｚ）またはＴｓｏ（６０ＭＨｚ）型スペクトロメーター
で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において
（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。参考
例、実施例中の記号は次のような意味を有する。

Ｓ　　　　　：シングレットｄ　　　　：ダブレットｔ　　　　　ニトリプレットｑ　　　　　、クワルテットＡＢｑ　　　　：ＡＢ型クりルテブトｄｄ　　　　：ダブル　ダブレットｍ　　　　：マルチプレットｂｒ、　　　　　：幅広いＪ　　　　：カップリング定数参考例１　ランカシジンＡ８−（１−クロロエチル）カ
ルボネートランカシジンＡ３０ｇをジクロロメタン９５０ｍＱに溶
解、水冷下クロロギ酸　ｌ−クロロエチルＥンンセシス
（Ｓｙｎｓｅｓｉｓ）、６２７（１９８６）参照１１９
ｇのジクロロメタン４０ｍ１２溶液を加え、ついでピリ
ジン１０．３ｇを滴下した。滴下後、室温で１時間撹拌
後、さらにクロロギ酸　ｌ−クロロエチル２−とピリジ
ン１．５ｍ２を順次加えて、１時間撹拌した。反応族を
ＩＮＨｃＩ、水、希重曹水、水で逐次洗浄後、Ｍｇ５Ｏ
，で乾燥。減圧下溶媒を留去し、残留物をエーテル−ヘ
キサン（１：　１）の混液５００−から結晶化させると
標記化合物５’３．７ｇが得られた。

ＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ：　１．３２　（
ｄ　。

３８、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．４０　（ｓ　、　３Ｂ
）　、　１．５７　（ｓ　、　３Ｈ）　。

１．８２（ｄ　、　３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　１．９３　
（ｓ　、　３Ｈ）　、　２．０５（ｓ　。

３Ｈ）、　２．２〜２．７（ｍ、　５Ｈ）、　２．４７
　（ｓ　、　３Ｈ）　、　４．４２（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ
＝３＆１２）１ｚ）　、　４．４７（ｄ　、　ＬＨ，Ｊ
＝ｌｌＨｚ）。

４．８〜５．２　（ｍ、　ｌ■）　、　５．３〜６．１
　（ｍ、　６Ｈ）　、　６．３０（ｄ　、　ｔＨ，」＝
ｔ５Ｈｚ）、　６．４０（ｑ　、　ＬＨ，Ｊ＝６＋１ｚ
）、　８．１０（ｄ　、　　ＬＨ，Ｊ＝ｌｌＨｚ）実施例１　ランカシジンＡ　　８−（４−メチルピペラ
ジノ）カルボキシレートランカシジンＡ８−（１−クロロエチル）カルボネート
６ｇをジクロロメタン４０ｍＱに溶解させ、水冷下でＮ
−メチルピペラジン６ｇのジクロロメタン溶液２０村を
滴下した。４０分間撹拌後ＩＮ−ＨＣｌで洗浄し過剰の
アミンを除去、ついで希重曹水、水で逐次洗浄した。Ｍ
　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥後減圧下で溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３
００ｇ）に付し、クロロホルム−メタノール（３０：ｌ
）で溶出し、目的物を含む分画を集めて濃縮後、得られ
た油状物をエーテル−ヘキサン（１：　ｌ）の混合液か
ら結晶化させると準記化合物４．７ｇが得られた。

融点　２０３〜２０７’（分解）元素分１’ｒ　　Ｃ，，３Ｈ−ｓＮａｏｌＨｔＯとして
計算値：　Ｃ，６１，８３：　Ｈ，７，３３：　Ｎ、　
６．５１実測値：　Ｃ，６１，７１，Ｈ，７，２５，Ｎ
、　６．７９ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）δ：１
．３２（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　　１．３８（ｓ、　３ｔ＋）　
、　　１．５５（ｓ、３Ｈ）　。

１．９２（ｓ、　３８）　、　２．０３（ｓ、　３Ｈ）
　、　２．１〜２．７（ｍ。

９Ｈ）　、　２．３０　（ｓ　、　３Ｈ）　、　　２．
４６（ｓ　、　３Ｈ）、　３．４〜３．７（ｍ、　４Ｈ
）　、　　４．４３　（ｄ、ｄ、　　１８．　　Ｊ＝３
＆１２Ｈｚ）　、　　４．７２（ｄ　、　　ＩＨ，Ｊ＝
ｌｋＨｚ）　、　４．２〜５．２　（ｍ、　　ＩＨ）　
、　５．２〜５．９　（ｍ、　６８）　、　６．３２（
ｄ　、　　ＩＨ，Ｊ：１５Ｈｚ　）、　８．０８（ｄ　
、　ｌ）Ｉ、　Ｊ＝ｌｔＨｚ）実施例２ランカシジンＡ　８−クロロメチルカルボネート（特開
昭６２−２４０８８７号記載の方法で合成）３００ｍｇ
をテトラヒドロフラン１０ｍ１２に溶解し、室温でＮ−
メチルピペラジン１００ａ＋ｇを加え、３時間撹拌した
。反応液に酢酸エチル５０ｍｆ２を加え、飽和食塩水６
０ｍ１２で洗浄し、有機層をＭｇ５Ｏ＋で乾燥後、減圧
下で濃縮、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル６０ｇ）に付し、クロロホルム−メタノ
ール（３０：　１）で溶出した。目的物を含む分画を集
めて濃縮後、残留物をエーテル−ヘキサン（ｌ　：　ｌ
）から結晶化させろと実施例１°と同一化合物が１８０
ｍｇ得られた。

実施例３ランカシジンＡ　８−ヨードメチルカルボネート（特開
昭６２−２４０６８７号記載の方法で合成）３４２ｍｇ
をテトラヒドロフラン１０＋１１７２に溶解し、室温で
Ｎ−メチルピペラジン１２０ｍｇを添加した。室温下、
３０分間撹拌後、反応液に酢酸エチル５０ｍｆ２を加え
、飽和食塩水６０＋ｎｆ２で洗浄、有機層をＭ　ｇ　Ｓ
　Ｏ４で乾燥した。減圧下で溶媒を留去後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０ｇ
）に付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶
出した。目的物を含む分画を集めて濃縮後、残留物をエ
ーテル−ヘキサン（ｌ：１）から結晶化させると実施例
１と同一の化合物が１９３ｍｇ得られた。

実施例４−１３ランカシジンＡ８−（１−クロロエチル）カルボネート
と種々のアミンより実施例１と同様にして表１に示す化
合物を得た。

（以下余白）表１ランカシジンＡ８位カルバメート誘導体実施例１４ランカシジンＣ３−（４−メチルピペラジノ）カルボキ
ンレートランカシジンＣ８−ヨードメチルカルボネート（特開昭
６２−２４０６８７号）３００ｍｇをテトラヒドロフラ
ンＩＯ−に溶解し、室温でＮ−メチルビペラジン１１０
ｍｇを添加した。室温で３０分間撹拌後、反応液に酢酸
エチル５０ｍ１２を加え、飽和食塩水６０−で洗浄、有
機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥、ついで減圧下で溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル６０ｇ）に付し、クロロホルム−メタノール（
３０：１）で溶出し、目的物を含む分画を集め減圧下で
濃縮すると標記化合物が２３０ｍｇ得られた。

融点　２０１〜２０３゜元素針Ｆｆｒ　Ｃ３，Ｈ，３Ｎ３０．−３／２８１０と
して計算値：　Ｃ，６０，７７、Ｈ，７，５７、Ｎ、　
６．８６実測値：　Ｃ，６Ｑ、８２．Ｈ，７ＪＯ；　Ｎ
、６．６７ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）δ：　１
．２５　（ｄ　。

３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）　、　１．３８（ｓ、　３Ｈ）　、
　１．５４（ｓ、　３Ｈ）　。

１．９２　（ｓ　、　３Ｈ）　、　２．１〜２．７　（
ｍ、　９■）、２．４６（ｓ。

３■）　、　３．３〜３．７　（ｍ、　４Ｈ）　、　４
．２〜４．６　（ｍ、　２Ｈ）　。

４．７０　（ｄ　、　ＩＨ，Ｊ＝ｌＩＨｚ）　、　４．
８〜６．０　（ｍ、　６Ｈ）　。

６．１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　８．０７
（ｄ、　ＬＨ，Ｊ−１１Ｈｚ）（ホ）発明の効果本発明によれば、浸れた抗微生物活性を有する８−ラン
カシジンカルバメート誘導体が、安価で安定な反応剤を
用いて効率よく製造される。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１はヒドロキシ基またはアルカノイルオキ
シ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｙは水素原子、低級アル
キル基またはトリハロゲノアルキル基を示す］で表わさ
れる化合物と、一般式［II］▲数式、化学式、表等があ
ります▼ ［式中、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ水素原子、置換
基を有していてもよい低級アルキル基、シクロアルキル
基、フェニル基であるか、またはＲ＿２とＲ＿３とがそ
れらの結合する窒素原子と共に置換基を有していてもよ
い複素環基を形成する］で表わされる化合物とを反応さ
せることを特徴とする一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同意義を
示す］で表わされる化合物またはその塩の製造法。