RU2747646C2 - Способ получения эпопростенола натрия повышенной стабильности - Google Patents
Способ получения эпопростенола натрия повышенной стабильности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747646C2 RU2747646C2 RU2018136065A RU2018136065A RU2747646C2 RU 2747646 C2 RU2747646 C2 RU 2747646C2 RU 2018136065 A RU2018136065 A RU 2018136065A RU 2018136065 A RU2018136065 A RU 2018136065A RU 2747646 C2 RU2747646 C2 RU 2747646C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- epoprostenol
- sodium hydroxide
- solution
- salt
- Prior art date
Links
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 229960003013 epoprostenol sodium Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 135
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 claims abstract description 52
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 17
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 17
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 5
- CWLQVJJNUZJEBW-UHFFFAOYSA-L disodium iodate iodide Chemical compound [Na+].I(=O)(=O)[O-].[I-].[Na+] CWLQVJJNUZJEBW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 claims description 4
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 10
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229940001440 flolan Drugs 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N PGF2alpha methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC PJDMFGSFLLCCAO-NVRZHKMMSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 6-Keto-prostaglandin F1a Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC(=O)CCCCC(O)=O KFGOFTHODYBSGM-IJCBKZNRSA-N 0.000 description 4
- -1 6-oxo-PGF 1alpha methyl ester Chemical class 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 150000002084 enol ethers Chemical group 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEBGZWIHITZOJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,8,8-trimethyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(Br)C(=O)C2(C)CCC1C2(C)C IKEBGZWIHITZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188012 Bromoether Natural products 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UEJQQMLXZQUJHF-UHFFFAOYSA-L [K+].[I+].[I-].[I-] Chemical compound [K+].[I+].[I-].[I-] UEJQQMLXZQUJHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical group CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N bromo hypobromite Chemical compound BrOBr HJCMMOODWZOXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I pentasodium;[oxido(phosphonatooxy)phosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O HWGNBUXHKFFFIH-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композиции на основе стабильного эпопростенола натрия, обладающей сосудорасширяющим и ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов, которая состоит из натриевой соли эпопростенола и гидроксида натрия в соотношении 3-7,5 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола, а также к способу ее получения. Технический результат: получена новая стабильная композиция на основе эпопростенола натрия, которую можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Объектом настоящего изобретения является стабильный эпопростенол натрия, который можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания ( 20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет, и способ его получения.
Эпопростенол натрия формулы I представляет собой полученную синтетическим путем натриевую соль природного простациклина формулы IV. Названия «простациклин Na» и «эпопростенол Na» являются равнозначными.
Основной терапевтической областью применения эпопростенола Na является лечение легочной гипертензии (PAH) (European Heart J., 2004, 25, 2243-2278).
С тех пор, как в 1976 году был выделен простациклин (Nature, 1976, 263, 663-665), стало известно, что он представляет собой метаболит арахидоновой кислоты и оказывает сильное сосудорасширяющее и ингибирующее действие в отношении агрегации тромбоцитов.
Кроме того, вскоре стало ясно, что по химическим свойствам молекула является крайне нестабильной, причем в нейтральных или кислых водных растворах она преобразуется в биологически неактивный 6-оксо-PGF1альфа формулы V (схема 1).
Схема 1.
Причина ее чрезвычайно быстрого разрушения (ее время полужизни в водном растворе при физиологическом значении pH составляет 3-4 минуты) заключается не только в енолэфирной структуре, но и в карбоксильной группе на конце цепи, которая ускоряет разложение как в случае протонированной формы, так и ионизированной (J. C.S. Chem. Comm., 1979, 129-130). Первый синтез, к тому же с подтверждением структуры, был осуществлен Corey и его группой, которые начинали с THP2-PGF2α (J. A. Chem. Soc., 1977, 99, 2006-2008). Способ показан на схеме 2.
Схема 2
В данном способе THP2-PGF2альфа формулы VI вводили в реакцию с N-бромсукцинимидом с получением диастереомеров бромзамещенного простого эфира формул VII и VIII. После удаления THP-группы (тетрагидропиранильной группы) диастереомеры формул IX и X разделяли посредством хроматографии. Изомер формулы IX, который содержит заместитель, представляющий собой бром, в пространственно менее затрудненном (экзо) положении, при обработке с помощью третичного бутилата калия в трет-бутаноле превращался в ходе элиминирования бромистого водорода в простой енольный эфир формулы IV за 1,5 часа. Простой енольный эфир отделяли от слабокислотного водного раствора посредством быстрой экстракции с помощью эфира и затем преобразовывали с помощью диазометана в сложный метиловый эфир формулы XI.
Изомер формулы X, который содержит заместитель, представляющий собой бром, в пространственно затрудненном (эндо) положении, вступал в реакцию при вышеуказанных условиях лишь в незначительной степени.
Сложный метиловый эфир формулы XI в кислой среде преобразуется в сложный метиловый эфир 6-оксо-PGF1альфа формулы XII, однако данное преобразование происходит более медленно, чем гидролиз простациклина (схема 3).
Схема 3
После первого синтеза практически одновременно следовали другие многочисленные способы получения. Ключевыми стадиями синтеза являются галогенциклизация PGF2альфа или его производного с последующим элиминированием галогенводорода под воздействием основания. Из-за химической нестабильности свободной кислоты продукт всегда выделяли и хранили в форме его соли.
Tömösközi и его соавторы были первыми, кто доказал (Tetrahedron Letters, 1977, 30, 2627-2628), что
- реакцию бромо- и йодоциклизации также можно провести с не содержащим защитную группу PGF2альфа и его сложным метиловым эфиром,
- оба диастереомера простого галогенэфира преобразуются в производное простого цис-винилового эфира (простациклин) под воздействием оснований,
- элиминирование галогенводорода происходит быстрее в случае йодпроизводного, причем йодистый водород элиминирует из йодпроизводного даже под воздействием карбоната калия.
В реакции галогенциклизации
- в качестве источника йода применяли KIO3+KI в смеси уксусная кислота-вода в качестве растворителя, или I2 в пиридине, или ICl в ацетонитриле,
- в качестве источника брома применяли N-бромсукцинимид в дихлорметане, или дибромдиметилгидантоин в дихлорметане и ацетонитриле, или N-бромкамфоримид в дихлорметане.
Элиминирование галогенводорода осуществляли с помощью оснований, представляющих собой этилат калия или третичный бутилат калия, в подходящем спирте. В случае заместителя, представляющего собой йод, элиминирование происходит даже под воздействием карбоната калия.
Johnson и его соавторы (J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 4182-4184) были первыми, кто получил лиофилизированную натриевую соль простациклина посредством гидролиза сложного метилового эфира формулы XI с помощью эквивалентного количества гидроксида натрия в смеси метанол:вода=1:1 с последующей лиофилизацией полученной реакционной смеси, содержащей натриевую соль эпопростенола. Лиофилизат, белый порошок, оставался стабильным в течение по меньшей мере двух месяцев при -30°C.
Сложный метиловый эфир получали из сложного метилового эфира PGF2альфа, применяя в качестве источника йода реагент KI-I2 в воде или в растворителе на основе дихлорметана, при этом в присутствии карбоната натрия.
Условия реакции элиминирования йодистого водорода:
- с применением карбоната серебра в тетрагидрофуране в присутствии небольших количеств перхлорной кислоты;
- с применением основания 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN) в бензоле;
- с применением надпероксида калия (KO2) в диметилформамиде в присутствии 18-краун-эфира.
Whittaker (Tetrahedron Letters, 1977, 32, 2805-2808) получил диастереомеры йодзамещенного простого эфира формулы XIV из сложного метилового эфира PGF2альфа. Источник йода, водный реагент KI-I2, по каплям добавляли к раствору сложного метилового эфира PGF2альфа в простом эфире, причем простой эфир предварительно насыщали с помощью водного раствора гидрокарбоната натрия. Лучшие результаты были достигнуты при растворении йода в простом эфире или дихлорметане.
Диастереомеры йодзамещенного простого эфира обрабатывали в метаноле с помощью 10 экв. метилата натрия. После элиминирования йодистого водорода сложноэфирную группу подвергали гидролизу с помощью 1 н. раствора гидроксида натрия. Из концентрированной водной реакционной смеси натриевая соль эпопростенола кристаллизовалась в виде тонких иголок.
Соль отфильтровывали, промывали с помощью 1 н. гидроксида натрия и высушивали на воздухе, вместе с тем поверхность кристаллов приблизительно на 3,5% становилась покрытой карбонатом натрия, который защищал продукт енолэфирной структуры. Натриевую соль хранили в закрытой пробирке.
Способ представлен на схеме 4.
Схема 4
Nicolau и его соавторы (J. C. S. Chem. Comm., 1977, 630-631) вводили в реакцию сложный метиловый эфир PGF2альфа формулы XIII с йодом в дихлорметане в присутствии карбоната калия. Элиминирование йодистого водорода из диастереомеров формулы XIV осуществляли в толуоле при 110°C с помощью основания 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-5-ена (DBU) или, что является более предпочтительным, в метаноле в присутствии метилата натрия.
Если диастереомеры йодзамещенного простого эфира формулы XIV обрабатывали с помощью метилата натрия в метаноле, содержащем 5% воды, то помимо элиминирования йодистого водорода происходил также гидролиз сложноэфирной группы (схема 5), и полученная в результате натриевая соль эпопростенола оставалась стабильной в растворе. Для биологических исследований исходный раствор простациклина Na использовали после дополнительного разбавления.
Схема 5
Johnson и его соавторы в их публикации в 1978 году (J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 7690-7705) описали получение простациклина Na и его изомерных примесей. Наиболее подробное описание синтеза было опубликовано в 1982 году (Methods in Enzymology, 1982, 86, 459-446). Оно относится к синтезу простациклина Na.
Исходный материал, представляющий собой сложный метиловый эфир PGF2альфа формулы XIII, растворяли в дихлорметане, к полученному раствору добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и к полученной в результате суспензии при интенсивном перемешивании при 0°C добавляли раствор йода в дихлорметане. По завершении реакции фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью дихлорметана, объединенную органическую фазу сначала промывали раствором сульфита натрия, затем насыщенным солевым раствором, далее высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Продукт представлял собой смесь диастереомеров йодзамещенного простого эфира формулы XIV в соотношении 10:1.
Диастереомеры йодзамещенного простого эфира растворяли в не содержащем воду диэтиловом эфире и осуществляли элиминирование йодистого водорода с применением основания DBN или DBU. По завершении реакции простой эфир отгоняли в вакууме, продукт экстрагировали с помощью смеси простой эфир:гексан:триэтиламин=1:1:0,02 и очищали посредством хроматографии. Выпаренную основную фракцию, представляющую собой сложный метиловый эфир простациклина, можно сразу же перенести на следующую стадию или подвергнуть кристаллизации из смешанного растворителя, состоящего из простого эфира, гексана и 0,01% триэтиламина. Выход: 60%, т. пл.: 56-58°C.
Полученный сложный метиловый эфир простациклина растворяли в не содержащем диоксид углерода метаноле, добавляли эквимолярное количество 1 н. раствора гидроксида натрия и смесь подвергали реакции в инертной атмосфере при 40°C в течение 3 часов. По завершении гидролиза добавляли метанол и реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде и подвергали кристаллизации с помощью ацетонитрила. Полученные в результате рассыпчатые кристаллы простациклина Na хранили в вакуумном эксикаторе.
Выход: 82%.
Согласно способу, изложенному в описании патента GB 1583961, сложный метиловый эфир PGF2альфа формулы XIII растворяли в диэтиловом эфире, к данному раствору сначала добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем по каплям добавляли водный раствор йодида калия - йода. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли простой эфир, смесь промывали водным тиосульфатом натрия, далее водой, высушивали и выпаривали. Остаток (диастереомеры йодзамещенного простого эфира формулы XIV) вводили в реакцию с метилатом натрия в метаноле в инертной атмосфере, затем метанол удаляли в вакууме. Остаток (метиловый эфир простациклина формулы XI, аморфный твердый материал) промывали бензолом и обрабатывали с помощью 1 н. гидроксида натрия, при этом он преобразовывался в бесцветные иголки простациклина Na.
Авторы упрощали способ посредством исключения стадии выпаривания диастереомеров йодзамещенного простого эфира, но вместе с тем они добавляли водный 1 н. раствор гидроксида натрия в раствор метилата натрия в метаноле. По завершении гидролиза удаляли метанол и проводили кристаллизацию простациклина натрия из оставшегося водного раствора в виде тонких иголок.
Из приведенной литературы следует, что касательно химической структуры вопрос получения эпопростенола Na (простациклина Na) из PGF2альфа является решенным.
Однако остается проблема, каким образом хранить лекарственное вещество и лекарственный продукт по причине химической нестабильности эпопростенола.
Согласно вышеописанным способам
- лиофилизированную натриевую соль хранили при -30°C в течение двух месяцев, или
- ее выделяли посредством кристаллизации, и поверхность кристаллов покрывали и стабилизировали с помощью карбоната натрия, затем ее хранили в закрытой пробирке, защищенной от воздуха, или
- из натриевой соли готовили основной раствор и его хранили в виде раствора, или
- кристаллическую соль хранили в вакуумном эксикаторе.
Важной задачей является улучшение стабильности лекарственного вещества и готового продукта на основе эпопростенола Na, поскольку ожидается, что в стерильной фармацевтической композиции будет сохраняться содержащееся в ней лекарственное вещество при комнатной температуре в течение 12 часов или, если это не может быть достигнуто, оно должно быть стабильным при 4°C в течение 12 часов.
Стабильность фармацевтического продукта FLOLAN® (GlaxoSmithKline, 1995), который содержит лекарственное вещество на основе эпопростенола Na, «предназначенная для инъекции стерильная натриевая соль, составленная для внутривенного применения», обеспечивается посредством корректирования pH данного продукта до значения прим. 10,5.
FLOLAN® представляет собой белый или практически белый порошок. Каждая ампула содержит количество натриевой соли, эквивалентное 0,5 мг или 1,5 мг эпопростенола, 3,76 мг глицина, 2,93 мг хлорида натрия, 50 мг маннита, а еще гидроксид натрия для регулирования pH.
Для внутривенного применения FLOLAN® должен быть растворен в специальной смеси для растворения (50 мл бесцветного буферного раствора, содержащего 94 мг глицина, 73,3 мг хлорида натрия, воду, пригодную для подготовки инъекционного раствора, и гидроксид натрия).
pH раствора FLOLAN® составляет 10,2-10,8. Если приготовленный раствор FLOLAN® используют не сразу, то его можно хранить, защищая при этом от света, при 2-8°C не более 2 дней, при этом его можно не подвергать повторному низкотемпературному замораживанию.
При более низком значении pH стабильность раствора FLOLAN® значительно ухудшается.
Новизна способа, описанного в заявке на патент WO2007/092343, заключается в том, что в присутствии по меньшей мере одного подщелачивающего средства при высоком значении pH, pH > 11, стабильность раствора эпопростенола значительно улучшается по сравнению со стабильностью FLOLAN®.
В описании изложено получение раствора в объеме, который содержит эпопростенол или соль эпопростенола, одно подщелачивающее средство и вспомогательные вещества, при этом pH раствора корректируют до значения pH > 11, предпочтительно до 12,5-13,5, предпочтительно до 13. Полученный таким образом раствор затем подвергают лиофилизации, причем параметры процесса лиофилизации также указаны в описании.
Перед внутривенным применением лиофилизат растворяют, причем pH полученного (разбавленного) раствора также составляет > 11.
Данный раствор с высоким значением pH можно применять для терапевтических целей, равно как и раствор FLOLAN®. Из-за более высокого значения pH, в растворе при комнатной температуре в течение 14-48 часов сохраняется 90% содержащегося в нем активного ингредиента.
Благодаря данной повышенной стабильности, для растворения не требуется специальный растворитель, а может применяться любой из коммерчески доступных растворов для внутривенного применения.
Раствор является более устойчивым в отношении микроорганизмов.
Согласно описанию к патентному документу
- соотношение количеств эпопростенола или соли эпопростенола и подщелачивающего средства может составлять 1:25-1:200;
подщелачивающее средство обеспечивает щелочную среду, но не содержит основную гидроксильную группу, при этом может представлять собой аргинин, лизин, меглюмин, N-метил-глюкозамин, аминокислоту с pKa > 9,0, трифосфат натрия, карбонат натрия, тетранатриевую соль EDTA;
- количество вспомогательного вещества составляет 1-10%;
вспомогательное вещество может представлять собой гидроксиэтилкрахмал, сорбит, лактозу, декстран, мальтозу, маннозу, рибозу, сахарозу, маннит, трегалозу, циклодекстрин, глицин и поливинилпирролидон;
- соль эпопростенола предпочтительно представляет собой натриевую соль;
- значение pH раствора корректируется с помощью неорганических или органических оснований;
неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния или гидроксид аммония;
органическое основание представляет собой ароматический амин или ароматический спирт;
- раствор лиофилизируется в стерильном флаконе.
Композицию наиболее предпочтительного состава составляют из 0,5 мг эпопростенола (или эквивалентное количество соли), 50 мг аргинина и 50 мг маннита, затем pH раствора корректируют до 13 и раствор лиофилизируют.
Лиофилизат растворяют в 50 мл растворителя, pH полученного раствора составляет > 11 (согласно примерам: 11,58-11,6).
Полученный таким образом раствор эпопростенола является более стабильным, чем раствор FLOLAN® после корректирования pH до аналогичного значения (pH=13).
Согласно настоящему изобретению эпопростенол натрия получают кратчайшим путем, за две стадии реакции, начиная с не содержащего защитную группу PGF2альфа (формула III) (схема 6).
Схема 6
Преимущество способа по настоящему изобретению по сравнению с более ранними способами заключается в том, что в нем не предусмотрены галогенированные или другие экологически вредные растворители.
Обе стадии реакции проводят в тетрагидрофуране, поэтому после первой стадии достаточно концентрировать реакционную смесь, а продолжительное, времязатратное полное выпаривание, которое может негативно отразиться на слабоустойчивом производном йода формулы II, является нежелательным.
Источником йода для йодциклизации является реакция йодида натрия - йодата натрия, происходящая в кислой среде.
В ходе реакции йодид натрия, который образуется наряду с продуктом, непрерывно реагирует с йодатом натрия, и полученный в результате йод применяется в йодциклизации.
Если выбрать реакционную смесь с соотношением PGF2альфа:NaI:NaIO3=3:2:1, то использование йода составляет почти 100%, а это означает, что способ по настоящему изобретению не является загрязняющим окружающую среду.
Элиминирование йодистого водорода осуществляется с помощью реагента, представляющего собой метилат натрия. По завершении реакции тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, к остатку добавляют раствор гидроксида натрия и кристаллизуют соль эпопростенола Na. Осажденную натриевую соль растворяют в воде и лиофилизируют.
Авторы изучили влияние количества гидроксида натрия, применяемого для образования соли, на стабильность чувствительного к кислоте эпопростенола Na.
С этой целью избыток щелочи, который может присутствовать в составе соли эпопростенола Na, удаляли с помощью сильнокислотной катионообменной смолы DOWEX, к водному раствору соли, не содержащей избыток щелочи, добавляли разные количества гидроксида натрия и полученные растворы лиофилизировали.
Измеряли pH 1% водных растворов лиофилизата и начинали ускоренные исследования стабильности при комнатной температуре в закрытых стеклянных сосудах.
Изменение содержания активного ингредиента в проверяемых на стабильность образцах отслеживали посредством HPLC через 0, 24, 48 и 144 часа.
Исходя из измеренных значений содержания активного ингредиента, рассчитывали скорости разложения эпопростенола Na (таблица 1).
1. Таблица 1
Скорость разложения эпопростенола Na
| NaOH, мас. % (добавлено) |
pH (1% водный раствор) |
Разложение PGI2Na (%/месяц) |
| 0,25 | 9,98 | 34,9 |
| 0,25 | 10,14 | 34,6 |
| 2,5 | 11,64 | 10,6 |
| 2,5 | 11,64 | 10,9 |
| 3,0 | 11,70 | 8,8 |
| 4,0 | 11,78 | 4,5 |
| 5,0 | 11,86 | 1,7 |
| 5,5 | 11,90 | 1,3 |
| 6,0 | 11,92 | 1,7 |
| 7,5 | 12,00 | 3,1 |
| 12,5 | 12,15 | 3,5 |
Неожиданно было обнаружено, что под воздействием добавленного в избытке гидроксида натрия стабильность эпопростенола Na значительно увеличивается до прим. 5,5 мас. %, а затем она начинает уменьшаться в незначительной степени.
Для достижения такой повышенной стабильности нет необходимости в присутствии аминокислот или других вспомогательных веществ, обладающих буферным действием.
На основе этих неожиданных экспериментальных результатов авторы настоящего изобретения модифицировали их новую технологию; отфильтрованные с помощью воронки влажные кристаллы натриевой соли эпопростенола они растворяли в воде, к водному раствору добавляли 2 M раствор NaOH в таком количестве, что продукт после лиофилизации содержал гидроксид натрия в избытке, составляющем 4 мас. %.
Стабильность эпопростенола Na, полученного посредством данного нового способа, является превосходной, при этом его можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет. В отношении количества примеси, представляющей собой 6-оксо-PGF1альфа, что характерна для разложения продукта, не было отмечено какого-либо изменения в течение времени хранения (таблица 2).
Таблица 2.
Изменение содержания 6-оксо-PGF1альфа во время хранения в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20 ± 5°C)
| Месяц | 0 | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 |
| HPLC [мас. %] | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
Эпопростенол Na, полученный посредством нового способа, можно хранить в холодильнике (5 ± 3°C) в течение по меньшей мере 6 месяцев (таблица 3).
Таблица 3.
Изменение содержания 6-оксо-PGF1альфа во время хранения в холодильнике (5 ± 3°C)
| Месяц | 0 | 1 | 3 | 6 |
| HPLC [мас. %] | 0,2 | 0,3 | 0,4 | 0,2 |
Согласно новому способу по настоящему изобретению PGF2альфа растворяют в тетрагидрофуране. Источником йода для йодциклизации является реакция йодида натрия - йодата натрия, протекающая в кислой среде. По завершении реакции циклизации к реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида натрия и продукт экстрагируют с помощью смеси тетрагидрофуран-гексан. Избыток йода удаляют с помощью раствора метабисульфита натрия. Раствор, являющийся продуктом, промывают, высушивают, концентрируют до определенного веса и без дополнительного очищения переносят на следующую стадию элиминирования йодистого водорода.
Элиминирование йодистого водорода осуществляют в растворе тетрагидрофурана с применением основания, представляющего собой метилат натрия. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют 2 M раствор гидроксида натрия, тетрагидрофуран удаляют посредством дистилляции и проводят кристаллизацию продукта, представляющего собой эпопростенол Na. Кристаллы отфильтровывают, промывают и добавляют к продукту такое количество 2 M раствора NaOH, чтобы натриевая соль после лиофилизации содержала гидроксид натрия в избытке, составляющем 4 мас. %. Затем раствор лиофилизируют.
Лиофилизат представляет собой белый или практически белый порошок, который можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет, в холодильнике (5 ± 3°C) в течение по меньшей мере 6 месяцев.
В соответствии с вышеизложенным объект настоящего изобретения представляет собой стабильный эпопростенол натрия, который можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет, характеризующийся тем, что эпопростенол натрия и неорганическое основание или неорганическая соль, обеспечивающая основный гидролиз, в количестве 3-7,5 мас. % относительно эпопростенола натрия хранятся в лиофилизированной форме.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ получения стабильного эпопростенола натрия, который можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет, характеризующийся тем, что водный раствор натриевой соли эпопростенола лиофилизируют в присутствии неорганического основания или неорганической соли, обеспечивающей основный гидролиз, которые обеспечивают в среде pH > 11.
В качестве неорганического основания или неорганической соли, обеспечивающей основный гидролиз, которые обеспечивают в среде pH > 11, применяют содержащие катион натрия основание или соль.
Неорганическое основание, содержащее катион натрия, может представлять собой гидроксид натрия или карбонат натрия, предпочтительно гидроксид натрия, неорганическая соль, обеспечивающая основный гидролиз, может представлять собой ортофосфат натрия.
Согласно настоящему изобретению лиофилизат эпопростенола натрия содержит неорганическое основание или неорганическую соль, обеспечивающую основный гидролиз, в количестве 3-7,5 мас. % относительно натриевой соли.
В способе подразумевается, что водный раствор натриевой соли эпопростенола лиофилизируют в присутствии такого количества добавленного раствора гидроксида натрия, что лиофилизат содержит гидроксид натрия в избытке, составляющем 3-7,5 мас. %, предпочтительно 4-6 мас. %. Было обнаружено, что предпочтительные значения избытка NaOH в 4-5-6% являются в равной степени целесообразными в практике хранения.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения стабильного эпопростенола натрия посредством йодциклизации и элиминирования йодистого водорода, согласно которому:
a.) в качестве исходного материала применяют не содержащий защитную группу PGF2α,
b.) в качестве источника йода применяют смесь йодида натрия - йодата натрия,
c.) циклизацию и элиминирование йодистого водорода осуществляют в одном и том же растворителе,
d.) водный раствор натриевой соли эпопростенола лиофилизируют в присутствии неорганического основания или неорганической соли, обеспечивающей основный гидролиз, которые обеспечивают в среде pH > 11.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения применяют реакционную смесь с соотношением PGF2α:йодид натрия:йодат натрия =3:2:1.
В качестве растворителя применяют тетрагидрофуран.
Дополнительные подробности настоящего изобретения предоставлены в примерах без ограничения настоящего изобретения данными примерами.
Примеры.
5ξ-Йод-9-дезокси-6ξ,9α-эпоксипростагландин F1α
(
5-I-PGI
1
)
C20H34O5 C20H33IO5
Mr: 354,48 Mr: 480,38
PGF
2
альфа
5-I-PGI
1
1 M раствор гидросульфата натрия получали из 3 л воды, 87,7 мл конц. серной кислоты и 247 г сульфата натрия. К раствору добавляли 1,2 л воды, затем при перемешивании добавляли раствор 95,1 г йодата натрия в 1,2 л воды, раствор 473,4 г простагландина F2альфа в 1,5 л тетрагидрофурана и наконец раствор 148,1 г йодида натрия в 0,44 л воды. По завершении реакции в реакционную смесь выливали насыщенный раствор хлорида натрия и смесь тетрагидрофуран:гексан=1:1. Фазы разделяли, водную фазу экстрагировали с помощью смеси тетрагидрофуран:гексан=1:1. Объединенную органическую фазу промывали 5%-ным раствором метабисульфита натрия, затем разбавленным и насыщенным солевыми растворами, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали до прим. 1 кг.
Промежуточное соединение 5-I-PGI1 переносили на следующую стадию реакции без дополнительного очищения.
Натриевая соль (5Z,9α,11α,13E,15S)-6,9-эпокси-11,15-дигидроксипроста-5,13-диен-1-овой кислоты
(
5-I-PGI
1
)
C20H33IO5 C20H31NaO5
Mr: 480,38 Mr: 374,45
5-I-PGI
1
PGI
2
-Na
К полученному на предыдущей стадии промежуточному соединению 5-I-PGI 1 (концентрированному до прим. 1 кг) добавляли 12,4 л не содержащего воду тетрагидрофурана и 721 г метилата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре. В конце реакции к реакционной смеси добавляли 2 M раствор гидроксида натрия и тетрагидрофуран отгоняли в вакууме. Смесь перемешивали при комнатной температуре до осаждения большого количества кристаллов, затем ее охлаждали до 0°C для завершения осаждения кристаллов. Кристаллы отфильтровывали, промывали 2 M раствором гидроксида натрия, а затем 1 M раствором гидроксида натрия. После этого кристаллы растворяли в таком количестве 2 M раствора гидроксида натрия, чтобы продукт содержал гидроксид натрия в избытке, составляющем 4 мас. %. Раствор лиофилизировали.
Выход: 250 г (50%), как рассчитано касательно PGF2a, при этом продукт представлял собой белый порошок.
Claims (12)
1. Композиция на основе стабильного эпопростенола натрия, обладающая сосудорасширяющим и ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов, которую можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет, отличающаяся тем, что она состоит из натриевой соли эпопростенола и гидроксида натрия в соотношении 3-7,5 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит гидроксид натрия в соотношении 4 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит гидроксид натрия в соотношении 5 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит гидроксид натрия в соотношении 6 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола.
5. Способ получения композиции на основе стабильного эпопростенола натрия по любому из пп.1-4, которую можно хранить в морозильном аппарате низкотемпературного замораживания (-20±5°C) в течение по меньшей мере 3 лет, отличающийся тем, что водный раствор натриевой соли эпопростенола лиофилизируют в присутствии такого количества гидроксида натрия, что лиофилизат содержит гидроксид натрия в соотношении 3-7,5 г, предпочтительно 4-6 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола.
6. Способ получения композиции на основе стабильного эпопростенола натрия по любому из пп.1-4 посредством циклизации при помощи йода и посредством элиминирования йодистого водорода, отличающийся тем, что
a) в качестве исходного материала применяют не содержащий защитную группу PGF2α,
b) в качестве источника йода применяют смесь йодида натрия - йодата натрия,
c) циклизацию и элиминирование йодистого водорода осуществляют в одном и том же растворителе,
d) водный раствор натриевой соли эпопростенола лиофилизируют в присутствии такого количества гидроксида натрия, что лиофилизат содержит гидроксид натрия в соотношении 3-7,5 г гидроксида натрия на 100 г натриевой соли эпопростенола.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что применяют реакционную смесь с молярным соотношением PGF2α:йодид натрия:йодат натрия=3:2:1.
8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяют тетрагидрофуран.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600211A HU231031B1 (hu) | 2016-03-23 | 2016-03-23 | Megnövelt stabilitású epoprostenol nátrium és eljárás előállítására |
| HUP1600211 | 2016-03-23 | ||
| PCT/EP2017/056690 WO2017162668A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-03-21 | Process for the preparation of epoprostenol sodium of enhanced stability |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018136065A RU2018136065A (ru) | 2020-04-23 |
| RU2018136065A3 RU2018136065A3 (ru) | 2020-06-01 |
| RU2747646C2 true RU2747646C2 (ru) | 2021-05-11 |
Family
ID=89992124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018136065A RU2747646C2 (ru) | 2016-03-23 | 2017-03-21 | Способ получения эпопростенола натрия повышенной стабильности |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10981884B2 (ru) |
| EP (1) | EP3433241B1 (ru) |
| JP (1) | JP6871942B2 (ru) |
| KR (1) | KR102376668B1 (ru) |
| CN (1) | CN109153660B (ru) |
| CY (1) | CY1123966T1 (ru) |
| DK (1) | DK3433241T3 (ru) |
| ES (1) | ES2853699T3 (ru) |
| HU (2) | HU231031B1 (ru) |
| RU (1) | RU2747646C2 (ru) |
| TW (1) | TWI738746B (ru) |
| WO (1) | WO2017162668A1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2423130C2 (ru) * | 2006-02-03 | 2011-07-10 | Актелион Уан Са | Композиция, содержащая эпопростенол, и способ ее получения |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1583961A (en) | 1976-05-11 | 1981-02-04 | Wellcome Found | Prostacyclin and derivatives thereof |
| ZA787353B (en) | 1978-05-17 | 1980-08-27 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| JP5415771B2 (ja) * | 2006-02-03 | 2014-02-12 | アクテリオン ワン エスエー | 新規なエポプロステノール製剤およびその製造方法 |
| CN103585119A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-19 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种包含依前列醇及其药用盐的稳定化制剂及其制备方法 |
-
2016
- 2016-03-23 HU HU1600211A patent/HU231031B1/hu unknown
-
2017
- 2017-03-21 DK DK17712755.2T patent/DK3433241T3/da active
- 2017-03-21 ES ES17712755T patent/ES2853699T3/es active Active
- 2017-03-21 WO PCT/EP2017/056690 patent/WO2017162668A1/en active Application Filing
- 2017-03-21 HU HUE17712755A patent/HUE053193T2/hu unknown
- 2017-03-21 TW TW106109275A patent/TWI738746B/zh active
- 2017-03-21 US US16/087,388 patent/US10981884B2/en active Active
- 2017-03-21 CN CN201780031475.9A patent/CN109153660B/zh active Active
- 2017-03-21 JP JP2018549828A patent/JP6871942B2/ja active Active
- 2017-03-21 RU RU2018136065A patent/RU2747646C2/ru active
- 2017-03-21 KR KR1020187030229A patent/KR102376668B1/ko active IP Right Grant
- 2017-03-21 EP EP17712755.2A patent/EP3433241B1/en active Active
-
2021
- 2021-02-11 CY CY20211100118T patent/CY1123966T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2423130C2 (ru) * | 2006-02-03 | 2011-07-10 | Актелион Уан Са | Композиция, содержащая эпопростенол, и способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TOMOSKOZI ET AL, "A SIMPLE SYNTHESIS OF PGI2", TETRAHEDRON LETT., т. 30, стр. 2627 - 2628, 1977. JOHNSON ET AL., "SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF PROSTACYCLIN, 6-ETOPROSTAGLANDINF1ALPHA, PROSTAGLANDIN I1, AND PROSTAGLANDIN I3", J. AM. CHEM. SOC., т. 100, no. 24, стр. 7690 - 7705, 1978. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6871942B2 (ja) | 2021-05-19 |
| WO2017162668A1 (en) | 2017-09-28 |
| EP3433241A1 (en) | 2019-01-30 |
| HU231031B1 (hu) | 2019-12-30 |
| RU2018136065A (ru) | 2020-04-23 |
| CN109153660B (zh) | 2022-10-11 |
| US20200123124A1 (en) | 2020-04-23 |
| ES2853699T3 (es) | 2021-09-17 |
| US10981884B2 (en) | 2021-04-20 |
| HUP1600211A2 (en) | 2017-09-28 |
| DK3433241T3 (da) | 2021-02-15 |
| EP3433241B1 (en) | 2020-11-25 |
| CY1123966T1 (el) | 2022-05-27 |
| TW201808303A (zh) | 2018-03-16 |
| HUE053193T2 (hu) | 2021-06-28 |
| KR20180127426A (ko) | 2018-11-28 |
| JP2019510765A (ja) | 2019-04-18 |
| CN109153660A (zh) | 2019-01-04 |
| KR102376668B1 (ko) | 2022-03-21 |
| RU2018136065A3 (ru) | 2020-06-01 |
| TWI738746B (zh) | 2021-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4056558B2 (ja) | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 | |
| US20190202831A1 (en) | Process for producing crystals of a diazabicyclooctane derivative | |
| US4775751A (en) | Process for cephalexin hydrochloride alcoholates | |
| FR2626003A1 (fr) | Sels de cephalosporine, melanges contenant ces sels et procede de preparation du sel d'addition d'acide sulfurique | |
| CN112358427A (zh) | 一种三氟甲硫酯类化合物的合成方法 | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| US20170342018A1 (en) | Procedure for the preparation of 4-phenyl butyrate and uses thereof | |
| RU2747646C2 (ru) | Способ получения эпопростенола натрия повышенной стабильности | |
| KR20130090472A (ko) | 디플루오로메틸티오아세트산의 신규한 염, 이의 제조방법 및 상기 염을 이용한 （７Ｒ）―벤즈히드릴 ７―（２―（디플루오로메틸티오）아세트아미노）―３―（클로로메틸）―７―메톡시―８―옥소―５―옥사―１―아자―비시클로［４.２.０］ｏｃｔ―２―엔―２―카르복실레이트의 제조방법 | |
| CN106661052B (zh) | 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 | |
| FI65069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| US20230088326A1 (en) | Process for preparation of arthropodicidal anthranilamide compounds | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| DE60316459D1 (de) | Verfahren zur herstellung von ceftiofur | |
| JPS5835992B2 (ja) | 天然プロスタグランジン及びプロスタグランジンの合成類縁体の精製法 | |
| GB2094301A (en) | Improvements in or relating to organic compounds | |
| FI72973B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-oxabicyklo/3.3.0/oktanderivat. | |
| CZ301166B6 (cs) | Zpusob chlormethylace thiofenu | |
| ES2246274T3 (es) | Procedimiento de isomerizacion de los 6-beta-fluoesteroides en los derivados 6-alfa correspondientes. | |
| KR840000036B1 (ko) | 옥사-β-락탐 2산 화합물의 D-세스퀴나트륨염의 제조방법 | |
| US4588713A (en) | Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPS59110649A (ja) | α−ビニルプロピオン酸エステルの製法 | |
| KR910002686B1 (ko) | 2-디에틸아미노-1-메틸에틸 시스-1-히드록시-(비시클로헥실)-2-카르복실산염 유도체의 제조방법 | |
| US20220041574A1 (en) | Pyrazole amine reactive crystallization | |
| JPS62238238A (ja) | ブテノン酸誘導体 |